專利名稱：用于防治惡絲蟲侵襲的組合物的制作方法
用于防治惡絲蟲侵襲的組合物發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及改進的用于防治動物對象中的惡絲蟲侵襲的抗寄生蟲組合物。本發(fā)明還提供涉及新型的施用途徑和方案。
背景技術(shù)：
惡絲蟲是一種寄生性線蟲動物(特別是犬心絲蟲(Dirofilaria immitis)和匍行惡絲蟲(Dirofilaria repens)),其通過蚊蟲盯咬在宿主之間傳播。終宿主是狗,但它也可以感染貓、狼、山狗、狐貍和其他動物，如雪貂、海獅甚至牛和人。該寄生蟲通常稱為"惡絲蟲〃，因為它的生命周期的成體生殖期主要在它可以生活許多年的宿主的右心室中。惡絲蟲感染可以導致宿主的嚴重疾病。當蚊蟲叮咬受感染動物時，稱為微絲蝴的幼惡絲蟲進入該蚊蟲系統(tǒng)。在兩周內(nèi)，該微絲蝴在蚊蟲內(nèi)發(fā)育成感染性幼蟲；當蚊蟲進食其下一血液大餐時，這些感染性幼蟲可以被送到另一動物。在進入狗的循環(huán)系統(tǒng)后，所述幼蟲發(fā)育并遷移至狗的心臟，在那里它們成熟并繁殖。惡絲蟲幼體，稱為“微絲蝴”在整個宿主的循環(huán)系統(tǒng)中移動，其中它們可以通過受感染宿主喂食的蚊蟲攝取。當被攝取的微絲蝴在蚊蟲中成熟為感染性幼蟲時,惡絲蟲生命周期完成。在狗中幼蟲發(fā)育成成蟲花約180天。
犬心絲蟲呈現(xiàn)為白色絲狀線蟲,對于成體雄蟲達到長達20cm(12-20cm)并且對于成體雌蟲達到長達31cm(25-31cm)，其中平均直徑為1mm。它們的特征在于相對平滑的外皮。惡絲蟲主要發(fā)現(xiàn)于具有低寄生蟲負擔(〈50條蟲)的狗的肺動脈。在具有高寄生蟲負擔(>50條蟲)的侵襲中，它們可以到達右心室、右心房和偶爾可以到達大靜脈。初始反應(yīng)包括小肺動脈腫脹和血液凝結(jié)。惡絲蟲寄生蟲在肺動脈和狗心臟右心室中的物理存在，以及所導致的組織破壞，引起呼吸和循環(huán)問題，其在壓力或劇烈鍛煉條件下可能是致命的。可能導致肺性高血壓和右側(cè)充血性心力衰竭。由于它使大量惡絲蟲在很大程度堵塞血流，所以惡絲蟲在引起臨床病兆之前可以在心臟內(nèi)存在2或3年。隨著疾病進展，肺組織可能被破壞，導致惡化咳嗽，并且可能發(fā)生肝和腎損傷，因為至這些器官的血流減少。如果維持不治療，則惡絲蟲病可以導致死亡。在成體惡絲蟲交配并生產(chǎn)未成熟惡絲蟲之后，被未感染蚊蟲叮咬的受感染狗將微絲蝴轉(zhuǎn)到該蚊蟲，再次開始所述周期。惡絲蟲的生命周期大約6個月。已經(jīng)證實惡絲蟲寄生蟲是人類的病灶肺、肝、眼和皮膚病變的病因(Hamilton，R.G.，etal., Exper.ParasitoL, 56:298-313(1983))。
雖然在過去的二十年已經(jīng)可獲得安全、高度有效且方便的預防劑，但是由于犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲所致的惡絲蟲病在世界許多地方的狗和其他動物(貓，牛，人，豚鼠和雪貂)中繼續(xù)引起嚴重疾病。此外，該寄生蟲和載體蚊蟲繼續(xù)傳播到它們之前還沒有被報道的地區(qū)。這樣的寄生蟲的防治已被認為是人和動物健康計劃的重要方面。盡管大量防治侵襲的備選方案在使用中，但是這些存在各種各樣的問題，包括有限的活性譜，需要重復治療(缺乏順應(yīng)性)以及在某些罕見情況下，寄生蟲的抗藥性。
目前對于治愈性治療，僅兩種砷衍生物可用于臨床感染的狗，即硫乙胂胺(CaparsoIatek,由Abbott laboratories銷售),其是老的藥物,具有嚴重的有害作用；和美拉索明二鹽酸鹽(melarsomine dihydrochloride) ( Immiticide"-由 Merial 銷售),其是更近期的藥物，具有較少的副作用。
對于化學預防，兩種替代方案有可能預防狗中的惡絲蟲病:每日施用枸櫞酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)或每月施用大環(huán)內(nèi)酯。
大量大環(huán)內(nèi)酯已商業(yè)化，例如由Merial銷售的名稱為iwmee 或Heartgarcf的伊維菌素(ivermectin)，多拉克汀(doramectin) ( Dectomax ',由 Pfizer Animal Health銷售)，莫昔克丁(moxidectin)和阿巴克丁(abamectin) ( Avomec.' 由 Merial 銷售)。
而且，一種皮下注射的莫昔克丁浸潰脂質(zhì)微球的緩慢釋放制劑，在超過六個月中提供單劑量持續(xù)保護，已由Fort Dodge以名稱Moxidectin SR' ProHeart 或Guardian SR'銷售。然而，這種產(chǎn)品由于涉及安全性的問題而在2004年9月從美國市場主動地撤出，并且目前再次由FDA以風險最小化和受限分布程序批準。
如美國專利N0.4，199，569中描述的，伊維菌素由兩種同系化合物22，23-二氫阿維菌素B la(H2B la，不低于80%)和22，23-二氫阿維菌素Blb (H2Blb，不高于20%)的混合物組成。本發(fā)明涉及上述混合物的用途。
伊維菌素已被銷售用于治療動物中的各種蠕蟲腸寄生蟲，包括惡絲蟲。目前批準的HeaitgarcT"1咀嚼片以每月時間間隔口服施用，推薦的最小劑量水平為6.0mcg伊維菌素/千克體重(2.72mcg/lb)。對于不同重量的狗，HeartgarcT似三種劑量強度獲得(68，136和272mcgs)。對于其他物種如豬、 牛、羊和馬，伊維菌素可以10mg/ml和2.7mg/ml注射形式、0.153%和1.87%糊劑形式、10mg/ml液體口服形式獲得。
然而，高血漿總伊維菌素濃度被認為對于狗的神經(jīng)系統(tǒng)的疾病是危險因子。在其中以0.5和2.0mg/kg體重(bw) 口服施用伊維菌素的獵犬中的36天研究中，血漿中H2Bla的濃度在第二天和第八天之間顯著增高并且在約三周后達到穩(wěn)定狀態(tài)。所述劑量的四倍增加導致血漿水平平均八倍的增高。已觀察到這樣的高血漿水平在狗中引起有害作用。在獵犬中，瞳孔擴大是毒性的最靈敏指示。更嚴重的病征包括共濟失調(diào)和顫抖。死亡之前是昏迷狀態(tài)。大約30%的柯利狗對伊維菌素是高度敏感的(如根據(jù)來自所述藥物的非推薦使用估算的)。在獵犬的14周口服研究(4/性別/組)中,在1.0和2.0mg/kg bw下觀察到瞳孔擴大和輕微體重減輕。在2.0mg/kg bw組中的四只狗發(fā)展成為顫抖、共濟失調(diào)、厭食和脫水并且在該研究結(jié)束之前被殺死。未觀察到效果水平(NOEL)為0.5mg/kg bw?，F(xiàn)在已報道柯利狗是最經(jīng)常受感染的狗。
已知的是，在人和多種動物中，改變的P-糖蛋白表達或功能可信地允許伊維菌素的腦濃度升高并且產(chǎn)生嚴重神經(jīng)毒性。作為用于伊維菌素的正常用藥方案的后果，治療過的動物必需接受相對較大量的藥物，其在長時間上仍然是有效的。這又意味著在治療后不久，該動物在它的血流中具有極高濃度的伊維菌素，其中這個濃度在剩下的時間期間逐漸減小。
而且，目前銷售的伊維菌素制劑伴隨對于使用的某些預防。美國惡絲蟲協(xié)會(AHS)認識到一些大環(huán)內(nèi)酯，特別是伊維菌素的凈安全(safety-net)(或回憶效果)和殺成蟲性。然而，惡絲蟲-陽性工作狗可能更多地處于形成嚴重血栓栓塞和死亡的風險。具有很大受限鍛煉的惡化放射照相和超聲心動圖照片表明，這樣的治療受限制。此外，即使在無癥狀狗中，應(yīng)當謹慎和由獸醫(yī)人員檢查下僅每4-6個月至少一次施用。同樣地，伊維菌素在比其他狗品種更易感其神經(jīng)毒性作用的柯利狗和相關(guān)牧羊犬中必須謹慎使用。
因此，為了克服前述問題，為了增大阿維菌素在惡絲蟲根除中的效力，以及提供這種藥物的更多可預期性能，本領(lǐng)域?qū)τ谶@樣的劑型存在需要，該劑型提供改進的阿維菌素吸收和生物利用度，以及更精確地在較低最大血漿濃度下的伊維菌素。
此外，本發(fā)明的目的在于提供新型制劑，其更易于施用且能夠在至少6個月、12個月或至少18個月至24個月的長時間期內(nèi)維持有效血漿濃度。通常局部應(yīng)用是期望的，因為許多制劑在局部使用可接受地是安全的，但在體內(nèi)使用是不是安全的。然而，各種局部藥物制劑的開發(fā)形成了大量缺陷。一些制劑需要應(yīng)用于動物的巨大體積。這可引起相當大的混亂并且可導致不愉快的氣味。另外，如果局部制劑的劑量為大體積，則它可容易地被動物抖落，由此降低該制劑的效力。而且，當動物是家養(yǎng)寵物時，更為復雜，因為該制劑對于人接觸應(yīng)是安全的。還不應(yīng)導致污染家具、地毯等。最后，即使安全，局部制劑還不應(yīng)是刺激性的或者導致皮疹、落發(fā)或表現(xiàn)出其他不愉快的副作用。發(fā)明內(nèi)容
因此，對于用于治療內(nèi)寄生蟲和外寄生蟲的克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷的改進制劑存在需要。本發(fā)明在此提供這樣的改進制劑，特別是作為能夠單獨或聯(lián)合至少一種外寄生或內(nèi)寄生劑遞送伊維菌素的植入物，由此至少6個月至18個月并且直至約24個月提供針對內(nèi)寄生蟲和/或外寄生蟲的長期有效活性。
本發(fā)明進一步涉及伊維菌素，最優(yōu)選地配制為對寵物和家養(yǎng)動物施用的植入物。這些改進的制劑更快且在更低藥物濃度下達到有效血漿水平，儲存穩(wěn)定，并且表現(xiàn)出良好的耐受性特性。而且，這些制劑提供針對寄生蟲的長期保護，達到至少6個月，至少12個月或18個月并且直至24個月，同時沒有常規(guī)制劑的二次有害作用的風險。優(yōu)選的制劑是植入物并且一年至少兩次、一年一次、兩年一次并且優(yōu)選18個月至少一次地施用。
本發(fā)明提供一種防治惡絲蟲侵襲如例如犬心絲蟲病(dirofilariosis)的改進方法，通過施用足以在對象中實現(xiàn)犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲的減少的有效劑量的阿維菌素，其中相比于經(jīng)由常規(guī)阿維菌素制劑獲得的血漿阿維菌素濃度，處于更低的阿維菌素血漿濃度。
本發(fā)明還提供一種防治惡絲蟲侵襲的方法，包括向非人動物對象施用包含有效劑量的伊維菌素的組合物以防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵`襲，其中所述伊維菌素組合物為植入物形式，并且所述組合物一年至少兩次、一年一次、18個月一次或24個月一次地施用。
本發(fā)明進一步提供對于防治惡絲蟲侵襲具有顯著殺寄生蟲活性的阿維菌素制劑，當相比于常規(guī)阿維菌素制劑其處于更低的血漿濃度。這些制劑使用安全并且避免常規(guī)制劑的許多常見的有害副作用。
本發(fā)明還提供包含有效劑量的阿維菌素的植入物，其可以有效防治惡絲蟲侵襲，并且相比于常規(guī)阿維菌素制劑，其處于較低血漿濃度。相比于其他制劑，來源于本文的組合物也可以用于提高結(jié)果的速度并降低復發(fā)率。優(yōu)選地，所述植入物包含有效劑量的伊維菌素。
根據(jù)本發(fā)明的局部制劑為植入物的形式，其可以一年至少兩次、一年一次、18個月或24個月至少一次地施用。
本發(fā)明還進一步提供一種抗寄生蟲組合，包含有效劑量的阿維菌素如伊維菌素，用于單獨或聯(lián)合或組合至少一種外寄生蟲或內(nèi)寄生蟲(防治)劑來防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲。
具體實施方式
定義
如本文使用的，阿維菌素是指已知的最有效的抗蠕蟲、殺蟲和殺螨化合物。已經(jīng)開發(fā)了多種阿維菌素，包括伊維菌素、阿巴克丁、多拉克汀、依立諾克丁和司拉克丁。伊維菌素優(yōu)選在根據(jù)本發(fā)明的皮內(nèi)和/或皮下組合物如植入物和方法中使用。
〃常規(guī)阿維菌素制劑〃是指由Merial銷售的Heartgarcf^嚼片，Heartgarcf10mg/ml和2.7mg/ml注射形式；0.153%和1.87%糊劑形式和10mg/ml液體口服形式。
〃對象〃或〃動物對象〃是指能夠形成涉及惡絲蟲病狀的任何非人動物如例如寵物動物。犬類可以是本發(fā)明的優(yōu)選對象。所述對象通常是非人動物，并且可以是本文中提及的任何這樣的動物。
〃惡絲蟲〃通常可以包括典型地在其生命周期的最終生殖期期間存在于宿主心臟內(nèi)的線蟲動物。一些具體惡絲蟲可以包括犬心絲蟲和匐行惡絲蟲，以及相同類或亞類的任何其他類似蠕蟲。
如本文使用的，〃組合〃可以廣義地包括物理、化學和/或其他方式合適地彼此耦合以產(chǎn)生期望結(jié)果的兩種或更多種元素或化合物。組合的兩種組分可以同時或順序地施用并且可以為單獨進行或者可以為相同劑型的一部分。
如本文使用的，〃組合〃可以廣義地可以包括物理、化學和/或其他方式合適地彼此耦合以產(chǎn)生期望結(jié)果的兩種或更多種元素或化合物。組合的兩種組分可以同時或順序地施用并且可以為單獨進行或者可以為相同劑型的一部分。
因此，本發(fā)明的目的在于開發(fā)阿維菌素，特別是伊維菌素的改進制劑，其克服現(xiàn)有治療的缺點和局限，以及提供一種防治侵襲的方法和可以方便且安全施用以對許多易感惡絲蟲侵襲/感染的物種 產(chǎn)生有效反應(yīng)的劑型。
目前批準的伊維菌素的劑量為口服約6mcg/kg或皮下約200mcg/kg。通常報道的是，以6mcg/kg本身施用的伊維菌素能夠殺滅一月齡惡絲蟲幼蟲的效力。Cunningham CP等(Am.J.Vet.Res.，2006, 67)提供以下證據(jù)，即這種有效率在血衆(zhòng)中可能約0.2ng/mL的伊維菌素。
技術(shù)背景沒有教導或啟示一種伊維菌素的方法或制劑，提供相對于從常規(guī)伊維菌素制劑施用導致的較低有效濃度的活性伊維菌素藥物，同時維持效力和表現(xiàn)出改進的安全分布。本發(fā)明的發(fā)明人令人驚訝地建立了血漿中約0.1ng/mL的伊維菌素的有效率。而且，根據(jù)本發(fā)明的制劑提供針對由寄生蟲引起的感染的長期保護，例如至少6個月、12個月、或18個月直至24個月。
因此，在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供一種防治惡絲蟲侵襲的方法，通過施用有效劑量的伊維菌素，其實現(xiàn)對象中的犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲的減少，相比于經(jīng)由由Cunningham CP等(Am.J.Vet.Res.，2006，67)定義的常規(guī)伊維菌素制劑獲得的血漿伊維菌素濃度，處于更低的伊維菌素血漿濃度。在一個優(yōu)選實施方式中，所述較低血漿伊維菌素濃度為低于 0.2ng/mL,或低至 0.15ng/mL,范圍為 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,約 0.09ng/mL,0.08ng/mL, 0.07ng/mL, 0.06ng/mL,或約0.1ng/mL。在一個最優(yōu)選實施方式中，所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約5-95%，特別優(yōu)選的血漿濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約50%。
在另一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供一種用于防止對象中的惡絲蟲侵襲的組合物或組合物用于防治惡絲蟲侵襲的用途，其中所述組合物相比于常規(guī)伊維菌素制劑在較低血漿濃度的伊維菌素下是有效的，并且相比于常規(guī)制劑表現(xiàn)出降低的副作用分布。在一個優(yōu)選實施方式中，所述較低血衆(zhòng)伊維菌素濃度低于0.2ng/mL,或低至0.15ng/mL,范圍為0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,約 0.09ng/mL, 0.08ng/mL, 0.07ng/mL, 0.06ng/mL,或約 0.1ng/mL。在一個最優(yōu)選實施方式中，所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約5-95%，特別優(yōu)選的血漿濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約50%。
本發(fā)明還提供用于防治或根除對象中的犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的新型活性組合物，包括阿維菌素，優(yōu)選伊維菌素和至少一種其他外寄生或內(nèi)寄生蟲(防治)劑的組合。所述組合物可以以本文對其他組合物描述的方式，包括劑量、時間期或(植入)形式進行施用和使用。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選經(jīng)由成形制品施用于皮內(nèi)和/或皮下應(yīng)用。最優(yōu)選地，成形制品是植入物。
當相比于現(xiàn)有治療選擇，例如每月施用的咀嚼片，長期作用即6-12個月的注射混懸劑時，所述植入物制劑不含有任何攻擊性溶劑(與產(chǎn)品上的斑點相反)，具有長的作用持續(xù)時間。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的植入物制劑包含治療有效量的具有全身作用的伊維菌素和/或針對內(nèi)寄生蟲有活性的試劑，并且以6個月、12個月至少一次，或18個月一次直至每兩年一次地施用于動物。
本發(fā)明的組合物可以為植入物的形式，該植入物包含的伊維菌素的量足以在至少6個月、12個月、或至少18個月和直至24個月的時間期內(nèi)達到低于0.2ng/mL、或低至0.15ng/mL,范圍為 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,約 0.09ng/mL,0.08ng/mL,0.07ng/mL,0.06ng/mL,或約0.1ng/mL的血衆(zhòng)濃度。
本發(fā)明的植入物制劑可以為已被擠出的棒形式。替代地，所述植入物可以配制在分散基質(zhì)結(jié)構(gòu)中。棒狀形狀是優(yōu)選的。這樣的棒狀形狀可以為圓柱體、棱柱體和橢圓柱體。當植入物使用注射器型設(shè)備施用時，圓柱體裝置是優(yōu)選的。這樣的植入物可以為實心或中空裝置，可以具有幾個mm2的不同尺寸，并且因此具有例如0.2mm至4mm的橫截面直徑，約0.2至30mm,優(yōu)選0.5至15mm,并且更優(yōu)選約I至IOmm的軸向長度。
棒狀植入物可以具有用于在動物對象中植入的不同長度和尺寸，并且可以包含足夠量的伊維菌素以便在至 少6個月、12個月或18個月和直至24個月的時間期內(nèi)實現(xiàn)上述的伊維菌素血漿濃度。每個動物中可以植入一個以上的棒。而且，這些棒可以設(shè)置成提供阿維菌素，優(yōu)選伊維菌素的延遲或延緩或受控釋放，并且在至少6個月、12個月或18個月和直至24個月的時間期內(nèi)在常規(guī)阿維菌素制劑的一半血漿濃度下是有效的。
所述基質(zhì)配制植入物注射或其他方式手術(shù)地植入到身體內(nèi)，在那里它保持為化合物從其緩慢溶解并且通過擴散釋放的儲庫?；|(zhì)制劑可以包含蠟狀半固體如植物蠟和高分子量聚乙二醇。通過向動物對象中引入含有有效量伊維菌素的植入物而獲得非常有效的緩釋作用。
這樣的植入物目前在獸用領(lǐng)域是熟知的并且可以由生物相容性或生物降解材料形成.生物相容性材料可以是聚酯、聚氨基酸、硅樹脂、纖維素、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇和有機硅材料。這樣的有機硅材料可以是多孔硅或生物硅材料。優(yōu)選的植入物由硅橡膠或其他聚合塑料如甲基丙烯酸酯制成。生物降解材料可以由水溶性材料形成。水溶性材料可以例如是合成聚合物如聚乙二醇、聚乙烯丙二醇或糖類、多糖如葡聚糖、氨基酸、礦物鹽、有機鹽或蛋白質(zhì)(明膠和膠原)。
根據(jù)本發(fā)明的植入物可以包括額外的載體或賦形劑、潤滑劑、填料、增塑劑、粘合齊U、顏料和穩(wěn)定劑。合適填料可以例如是滑石、二氧化鈦、淀粉、高嶺土、纖維素(粗晶體的或粉末狀的)和/或它們的混合物。粘合劑可以包括聚乙烯吡咯烷、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素和它們的混合物。
活性成分通過實心植入物分散或容納在中空植入物內(nèi)?；钚猿煞滞ㄟ^首先溶解或與聚合物混合而分散，或溶解在載體中或與其混合，其被分散在聚合物內(nèi)。在植入后，活性成分擴散或浸出到實心或中空植入物外部進入到所治療動物的體液中。伊維菌素從植入物釋放的速率，以及由此植入物保持有效期間的時間長度，通過適當調(diào)節(jié)植入物中伊維菌素的濃度、植入物中載體量的外部面積、植入物的外部面積、制成植入物的聚合物的配方、中空植入物的壁厚度而以良好精度控制，或者通過特殊設(shè)計的聚合物端塞或形成植入物的一個或多個表面的其他膜控制，或者通過由身體水吸收到中空植入物的第二隔室中的滲透活性部件中激活的滲透泵而被迫通過多 孔膜或空隙進行控制。
伊維菌素借助于植入物的施用是進一步特別優(yōu)選的實施方式。這樣的施用高度經(jīng)濟且有效，因為適當涉及的植入物在宿主動物的組織中維持恒定的化合物濃度，并且易于插入到動物體內(nèi)。在植入物插入后不需要進一步的動物控制或劑量關(guān)注。所述植入物可以是可腐蝕的/可溶的或生物降解的，并因此可以留在動物組織中，或者它可以是不溶的/非可腐蝕的并且在耗盡伊維菌素后適于手術(shù)去除。
以上劑型可以在單個時間(例如，作為一個劑量)或在分開的時間點(例如作為分開劑量)施用。根據(jù)本發(fā)明，制劑在分開時間點作為植入物劑型施用，分開施用之間的間隔為至少6個月、12個月，優(yōu)選每18個月直至每24個月。事實上，伊維菌素植入物的施用在至少6個月、12個月、至少18個月至至少24個月的時間提供針對寄生蟲的長期保護。
在一個另外優(yōu)選實施方式中，這些量的化合物可以組合其他外寄生蟲或內(nèi)寄生蟲防治劑。
在一個特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供可用于防治(治療和/或預防)對象中的惡絲蟲侵襲的試劑盒，其包括在對象中實現(xiàn)犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲的減少或侵襲的防治劑量的伊維菌素，相比于經(jīng)由常規(guī)伊維菌素制劑獲得的血漿伊維菌素濃度，處于更低的伊維菌素血漿濃度，可選地組合外寄生蟲(蜱，蚤…)或內(nèi)寄生蟲(蛔蟲，鉤口線蟲屬…)藥，可選地載體，以及用于治療或防治寄生蟲侵襲的說明書。
實施例
實施例1:含有伊維菌素的植入物的制備
制備如下表I中所列的含有伊維菌素的伊維菌素植入物。
表1:
權(quán)利要求
1.一種防治惡絲蟲病的方法，包括向非人動物對象施用包含有效劑量的伊維菌素的組合物以防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲，其中所述伊維菌素組合物為植入物的形式，并且所述組合物一年至少兩次、一年一次、18個月一次或24個月一次地施用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述動物對象是寵物，如犬。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物包含的伊維菌素的量，在至少6個月、12個月、至少18個月和直至24個月的時間，足以實現(xiàn)伊維菌素在所述動物中的血衆(zhòng)濃度低于 0.2ng/mL,低至 0.15ng/mL,或從 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,或約 0.1ng/mL。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，包括向動物對象施用包含有效劑量的伊維菌素的組合物以防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲，其中伊維菌素的血漿濃度低于經(jīng)由常規(guī)伊維菌素制劑獲得的血漿伊維菌素濃度。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為約常規(guī)伊維菌素制劑的5-95%。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為約常規(guī)伊維菌素制劑的50%。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿濃度在至少6個月、12個月、至少18個月、直至24個月的時間，低于0.2ng/mL,低至0.15ng/mL,或從0.1ng/mL至0.15ng/mL，或約 0.1ng/mL。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿伊維菌素濃度低于0.2ng/mL。
9.一種用于防治非人動物對象中的惡絲蟲病或犬心絲蟲病的獸藥組合物，其中所述組合物為植入物形式，其中所述組合物包含有效劑量的伊維菌素，并且一年至少兩次、一年一次、18個月一次、直至24個月一次地施用。
10.一種用于防治非人動物對象中的犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的獸藥組合物，其中所述組合物為植入物形式，其中所述組合物包含有效劑量的伊維菌素，并且一年至少兩次、一年一次、18個月一次、直至24個月一次地施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的組合物，其中所述對象是寵物，如犬。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11中任一項所述的組合物，包含足以防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的伊維菌素的有效劑量，其中伊維菌素的血漿濃度低于經(jīng)由常規(guī)伊維菌素制劑獲得的血漿伊維菌素濃度。
13.根據(jù)權(quán)利要求9至12中任一項所述的組合物，包含相比于常規(guī)伊維菌素制劑足以產(chǎn)生較低伊維菌素血漿濃度的有效劑量的伊維菌素。
14.根據(jù)權(quán)利要求12和13中任一項所述的組合物，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約5-95%。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約50%。
16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含的伊維菌素的量，在至少6個月、12個月、至少18個月至直至24個月的時間，足以實現(xiàn)伊維菌素在所述動物對象中的血衆(zhòng)濃度低于0.2ng/mL,低至0.15ng/mL,或從0.1ng/mL至0.15ng/mL,或約0.1ng/mL。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述較低血漿濃度在至少6個月、12個月、至少18個月、直至24個月的時間為約0.1ng/mL。
18.根據(jù)權(quán)利要求9至17中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含其他外寄生和/或內(nèi)寄生劑，并且其中可選地所述伊維菌素可以被治療有效量的另一種阿維菌素替代，用于治療和/或預防犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲。
19.一種用于防治非人動物對象中的惡絲蟲的寄生性侵襲的試劑盒，其包括用于防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的有效劑量的伊維菌素，其中伊維菌素的血漿濃度低于經(jīng)由常規(guī)伊維菌素制劑獲得的血漿伊維菌素濃度，以及用于所述對象中的治療和/或預防的說明書。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的試劑盒，其中進一步包括外寄生和/或內(nèi)寄生防治劑和可選的載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求19和20中任一項所述的試劑盒，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約5-95%。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的試劑盒，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約50%。
23.根據(jù)權(quán)利要求17至22中任一項所述的試劑盒，其中所述較低血漿伊維菌素濃度在至少6個月、12個月、至少18個月、以及直至24個月的時間低于0.2ng/mL，低至0.15ng/mL,或 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,或約 0.1ng/mL。
24.根據(jù) 權(quán)利要求23所述的試劑盒，其中所述較低血漿濃度為約0.1ng/mL。
全文摘要
本發(fā)明進一步涉及用于施用于寵物和家養(yǎng)動物的伊維菌素，最優(yōu)選配制為移植物。這些制劑針對惡絲蟲屬寄生蟲提供長期的保護，同時沒有常規(guī)制劑的二次不利情況。優(yōu)選的制劑為植入物并且一年至少兩次，一年一次，或18個月直至24個月至少一次地施用。
文檔編號A61K45/06GK103153313SQ201180046642
公開日2013年6月12日 申請日期2011年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者帕特里克·福格特, 瓦西利奧斯·卡萊特賽特斯, 斯蒂芬·瓦蘭 申請人:法國詩華動物保健公司