專利名稱：一種ErbB2的小分子選擇性抑制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及ERbB2家族抑制劑，具體涉及一種ErbB2的小分子選擇性抑制劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥(俗稱腫瘤)，被譽(yù)為人類稱為“世紀(jì)之魔”。它是一種由于人體組織細(xì)胞惡性增生而產(chǎn)生的疾病。癌癥已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的常見病，多發(fā)病。據(jù)2008世界衛(wèi)生組織的調(diào)查結(jié)果表明，全球2006年有630萬人死于癌癥一起相關(guān)導(dǎo)致的并發(fā)癥，此數(shù)字占1996年全年死亡人數(shù)的12%。據(jù)估計。未來幾年全球患癌癥的患者將突破4000萬。據(jù)我國衛(wèi)生部門統(tǒng)計，我國近幾年的癌癥發(fā)病率一直呈現(xiàn)著上升趨勢，我國近20年來癌癥發(fā)病率上升了 69%。死亡率上升了四％，每年癌癥新發(fā)病例為220萬，因癌癥死亡人數(shù)為160萬。癌癥已成為嚴(yán)重威脅人類生存的惡性疾病之一。對癌癥的預(yù)防和治療已經(jīng)成為人類共同努力的目標(biāo)。美國的癌癥死亡率繼心血管疾病之后排行第二。癌癥藥物治療過去一直排在外科手術(shù)，放射治療之后，居于輔助的地位。隨著近代生命科學(xué)和合成化學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了一批有代表性的常用抗腫瘤藥物等等。但是，現(xiàn)有的多數(shù)抗癌藥不僅對癌細(xì)胞有殺傷作用，而且也是對正常的人體組織細(xì)胞有較大的破壞作用， 產(chǎn)生很大的副作用，患者生質(zhì)量明顯下降。簡而言之，人類對新型有效而安全的抗癌藥的急切需求日益增加。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，以及從細(xì)胞受體及增殖的分子水平對腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解和認(rèn)識，人們開始了針對關(guān)鍵基因、細(xì)胞受體和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療方法的研究，稱其為“靶向治療”。相比之下，靶向治療能夠直接針對靶標(biāo)給藥，有針對性的治療癌癥組織，降低對正常人體組織的傷害。因為靶向抗癌藥具有高靶向性、對正常人體細(xì)胞組織低毒性的優(yōu)點(diǎn)，使得靶向抗癌藥的治療效果大大提高。靶向治療分為三個層次，器官靶向、細(xì)胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治療中特異性的最高層次，它是針對腫瘤細(xì)胞里面的某一個蛋白質(zhì)的分子，一個核苷酸的片段，或者一個基因產(chǎn)物進(jìn)行治療。腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼ā７肿影邢蛑委熓乾F(xiàn)在腫瘤治療領(lǐng)域的突破性和革命性的發(fā)展，代表了腫瘤生物治療目前的最新的發(fā)展方向。分子靶向治療是以病變細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療，相對于手術(shù)、放化療三大傳統(tǒng)治療手段更具有“治本”功效。分子靶向治療具有較好的分子選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對正常組織的損傷，而這正是傳統(tǒng)化療藥物治療難以實(shí)現(xiàn)的臨床目標(biāo)，雖然近些年來有一些新型的藥物上市，但仍然無法滿足不斷增長的臨床病人的治療需要。因此，開發(fā)新型的靶向抗腫瘤藥物已經(jīng)成為藥物研發(fā)的重中之重。人表皮生長因子2 (erbB2/Her-2/neu)是一種人表皮生長因子(EGF)受體 (EGFR)家族，還包括erbBl(表皮生長因子受體，HER-1)的成員，ErbB3的(HER-3)和ERBB4 (HER-4)。這種類型的家族受體酪氨酸激酶(RTK)，erbBl，尤其是ERBB2信號，調(diào)解的生存，增殖，分化和正常細(xì)胞是至關(guān)重要的。在人類惡性腫瘤中，經(jīng)常被觀察到ERBB2的放大及過度表達(dá)。它在致癌的轉(zhuǎn)化和腫瘤的發(fā)生有非常重要的關(guān)聯(lián)。這個現(xiàn)象已引起了廣泛的努力去尋找可可以防止/擾亂ERBB2受體介導(dǎo)的生長信號，阻止腫瘤的生長的化合物。 目前已研發(fā)了一些不同的治療方法來阻止ERBB2激活，如一種人源化抗體，它可以綁定到 pl85erbB2來防止被受體調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，還有小分子抑制劑，阻止ATP結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的erbB2的受體。目前在市場上銷售的用于臨床治療P185ErbB2高表達(dá)的轉(zhuǎn)移型乳腺癌人源化單克隆抗體是曲妥珠單抗(赫賽汀)，是第一個針對P185erbB2受體被批準(zhǔn)用于臨床的抗體用藥，并可以顯著提高ERBB2過表達(dá)的乳腺癌患者的成活質(zhì)量和整體壽命。但不幸的是，大量的患者腫瘤過度表達(dá)ERBB2，不回應(yīng)單抗赫賽汀，以及最響應(yīng)最終產(chǎn)生耐藥性治療。此外，許多患者的腫瘤在1至2年內(nèi)開始再生，他們再找不到比較有效的治療選擇。另外曲妥珠單抗的用藥方式，每周需要靜脈注射，長期治療是非常不方便也是相當(dāng)昂貴的。因此，目前迫切需要研發(fā)一種非常有效并且有選擇性，能夠長期口服的ErbB2RTK抑制劑。IfifW^ # ^ % #is 13 (signaltransducersandactivatorsoftranscriptio η, STATs)是一類由細(xì)胞因子(cytokine)、生長因子(growthfactor)等多肽配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，主要介導(dǎo)細(xì)胞生長、分化、遷移和凋亡等生理功能，其異常激活與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、腫瘤增殖、分化和凋亡障礙密切相關(guān)。EGFR家族包括EGFR(HER1/ERBB1)，HER2 (neu/ERBB2)， HER3 (ERBB3)和HER4 (ERBB4)，調(diào)控異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種ErbB2的小分子選擇性抑制劑，以實(shí)現(xiàn)提高癌癥的療效。本發(fā)明的另一目的是提供上述分子選擇性抑制劑的制備方法。本發(fā)明還有一面的是提供上述分子選擇性抑制劑的應(yīng)用。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種ErbB2的小分子選擇性抑制劑，該抑制劑為化合物M以及藥學(xué)上能接受的化合物M的鹽；化合物M的結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1. 一種ErbB2的小分子選擇性抑制劑，其特征在于該抑制劑為化合物M以及藥學(xué)上能接受的化合物M的鹽； 化合物M的結(jié)構(gòu)通式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ErbB2的小分子選擇性抑制劑，其特征在于R1為以下基團(tuán)中的任一種氧，鹵素，CV8烷基，C"烯基，C2_8炔基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，鹵代h-CV8烷基，輕"C^8焼基，Ch焼氧基焼基，氛基-Cu焼基，M基-Cu焼基，方基-Cu焼基，雜方基-(V8烷基，雜環(huán)基-Cp8烷基，鹵代m-CV8烯基，羥基-c2_8烯基，C1^4烷氧基-c2_8烯基，氰基-C2-8 烯基，氨基-C 2-8火布基，方基"C2_8 烯基雜芳基-C2_8烯基,雜環(huán)基-c2_8烯基,鹵代h-C2-s 炔基，羥基-c2_8炔基，CV4烷氧基-c2_8炔基，氰基-c2_8炔基，氨基-c2_8炔基，芳基-c2_8炔基， 雜芳基-C2_8炔基，雜環(huán)基-c2_8炔基，C1^8烷酰基，芳基-Cp8烷?；s芳基-Cp8烷?；s環(huán)基-Ch8烷?；珻1^8烷氧羰基，芳基-CV8烷氧羰基，雜芳基-CV8烷氧羰基，雜環(huán)基-Ch8烷氧羰基，CV8烷亞磺?；?，C1^8烷磺酰基，芳磺酰基，芳基-Ch8烷磺酰基，雜芳基-Cp8烷磺?；?，雜環(huán)基-C"烷磺?；?，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，CV8烷氧基，C2_8烯氧基，C2-8炔氧基，C1^8烷硫基，N-Cp8烷基-氨甲?；?，N, N- 二 -CV8 烷基-氨甲?；?，C1^8烷酰氧基，C1^8烷酰胺基，C3_8炔酰胺基，N-Cp8烷基-氨磺?；琋, N-二-CV8烷基-氨磺?；?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的ErbB2的小分子選擇性抑制劑，其特征在于所述的氨基、氨基-Ci_8烷基、氨基-c2_8烯基或氨基-c2_8炔基被以下基團(tuán)中的任意兩個自由取代氧，C1^8 焼基，C2—8 烯基， 炔基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的ErbB2的小分子選擇性抑制劑，其特征在于所述的芳基、雜芳基或雜環(huán)基含有1-3個以下取代基鹵素，三氟甲基，氰基，硝基，羥基，氨基，羧基，氨甲酰基，C1^4焼基，C2-4 烯基， 炔基， 烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ErbB2的小分子選擇性抑制劑，其特征在于在所述R中的芳基或雜芳基上含有以下基團(tuán)中的1-3個取代基鹵素，C"烷基，C2_8烯基，C2-8炔基，氰基， 硝基，羥基，氨基，羧基，氨甲酰基，Ci_8烷氧基，C2_8烯氧基，C2-8炔氧基，CV8烷硫基，Ci_8烷亞磺?；珻1^8烷磺?；?，C1^8烷氧羰基，N-CV8烷基-氨甲?；?，N, N- 二 -Cp8烷基-氨甲?；?，鹵代h-Cp8烷基，鹵代h-CV8烷氧，羥-Cb烷基，CV4烷氧基-Cb烷基，氰基-Cb烷基，氨基-C1-S燒基,芳基,芳基-C1-S燒基,雜芳基,雜芳基-C1-S燒基,雜環(huán)基,雜環(huán)基-C1-S燒基，C2-8烷?；?，C2-8烷酰氧基，c2_8烷酰胺基，C3_8烷酰胺基，C3_8炔酰胺基，N-Cp8烷基-氨磺?；?，N, N- 二 -CV8烷基-氨磺酰基，C1^8烷磺酰基，CV3烷撐二氧基，-Y-R4 ；其中，Y為0、 S、NR5、SO、SO2, CO、C0NR5、NR5C0、S02NR5 或 NR5S02, R5 是氫或 C1^4 烷基，R4 是鹵素-C1^8 烷基，輕基_〇卜8燒基，CH燒氧基-C^8燒基，氛基-C1-S燒基，氛基"C1^燒基，C1-S燒氛基"C^8 烷基或雙-[Cp8烷基]氨-Cp8烷基，芳基，芳基-Cp8烷基，雜芳基，雜芳基-Cp8烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-C"烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ErbB2的小分子選擇性抑制劑，其特征在于所述的R是飽和或不飽和的芳基，或，飽和或不飽和的雜芳基。
7.權(quán)利要求1所述的ErbB2的小分子選擇性抑制劑在制備用于治療酪氨酸激酶調(diào)節(jié)性疾病藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的酪氨酸激酶調(diào)節(jié)性疾病包括腦癌、 肺癌、鱗細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、、食道癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、腫瘤血管生成以及它們的并發(fā)癥。
9.一種用于治療酪氨酸激酶調(diào)節(jié)性疾病的藥物，其特征在于由有效成分和藥學(xué)上能接受的載體組成，其中有效成分為權(quán)利要求1所述的ErbB2的小分子選擇性抑制劑化合物 M，藥學(xué)上能接受的載體為水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、樹膠、酒精、凡士林和/或他們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種ErbB2的小分子選擇性抑制劑及其應(yīng)用，該抑制劑為化合物M以及藥學(xué)上能接受的化合物M的鹽。該應(yīng)用為在制備用于治療酪氨酸激酶調(diào)節(jié)性疾病藥物中的應(yīng)用。該ErbB2的小分子選擇性抑制劑作為新型的靶向藥，對特定的癌細(xì)胞有殺傷作用，尤其是乳腺癌有很好的治療功效。
文檔編號A61P35/00GK102516232SQ20111041686
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者趙緒妙 申請人:無錫美克賽醫(yī)藥科技有限公司