專利名稱：用于治療肝細(xì)胞癌的抗腫瘤劑或手術(shù)后輔助化學(xué)治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種為了治療實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者而使用的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑。詳細(xì)而言，涉及一種可對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施手術(shù)后2周內(nèi)給藥的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑。
背景技術(shù)：
肝細(xì)胞癌的治療方法包括外科切除、肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)(以下記為“TAE”)、經(jīng)皮局部療法(經(jīng)皮乙醇注入療法、經(jīng)皮無(wú)線電波燒灼療法等)、化學(xué)療法、放射線療法、肝移植等多種方法。TAE是指向肝細(xì)胞癌患者的肝動(dòng)脈中注入明膠海綿等栓塞物質(zhì)而阻塞營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈，由此選擇性地誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌壞死的外科治療方法。TAE也包括在外科處置時(shí)將抗腫瘤劑給藥于患部的肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞療法(以下記為“TACE”)。TAE是初次治療例或復(fù)發(fā)例中使用最多的治療方法，特別是推薦對(duì)外科切除或經(jīng)皮局部療法的非適應(yīng)例或復(fù)發(fā)病例實(shí)施手 術(shù)，其發(fā)揮的作用較大(非專利文獻(xiàn)I)。作為T(mén)AE的課題，可以舉出在治療后腫瘤達(dá)到完全壞死的情況稀少，大多情況下在邊緣部殘留腫瘤，這導(dǎo)致在數(shù)月后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，一般認(rèn)為只要可抑制該復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，則可更有助于生命預(yù)后的延長(zhǎng)。另外，迄今為止，以肝細(xì)胞癌作為對(duì)象，嘗試有各種抗腫瘤劑的開(kāi)發(fā)。例如蒽環(huán)類抗腫瘤劑、鉬型抗腫瘤劑、生物堿類抗腫瘤劑、核酸代謝拮抗劑等。但是，治療原則上并不推薦這些抗腫瘤劑的給藥(非專利文獻(xiàn)I、非專利文獻(xiàn)2)。這些也可用作TACE中所使用的化學(xué)治療劑，但也存在尚未發(fā)現(xiàn)可作為T(mén)ACE用所特別推薦的優(yōu)異的藥劑，并且，TAE和TACE在抗腫瘤效果方面沒(méi)有顯著差異的報(bào)告(非專利文獻(xiàn)3)。進(jìn)而，近年來(lái)，根據(jù)關(guān)于癌的分子生物學(xué)水平的闡明而創(chuàng)造有以癌中發(fā)現(xiàn)的血管新生相關(guān)因子或者細(xì)胞增殖相關(guān)因子等特定的分子作為標(biāo)靶的各種分子標(biāo)靶抗腫瘤劑，這些分子標(biāo)靶抗腫瘤劑與以往的抗腫瘤劑的作用機(jī)理或毒性方面不同，因此有可能有助于肝細(xì)胞癌的治療，故備受關(guān)注。作為分子標(biāo)靶抗腫瘤劑之一的(Z) _5-[ (1，2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚_3_亞基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸(以下記為“TSU-68”)是通過(guò)阻礙作為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(以下記為“VEGF”)受體的FIK-1(也稱為“KDR”)的酪氨酸的磷酸化，抑制腫瘤組織中的血管的新生而切斷氧和營(yíng)養(yǎng)的供給，抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移的低分子化合物。另外，由體外可確認(rèn)除VEGF受體以外，也阻礙參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的源自血小板的生長(zhǎng)因子(以下記為“TOGF”)受體、FGF受體等的酪氨酸的磷酸化。對(duì)皮下移植有各種人體癌細(xì)胞株的裸小鼠體內(nèi)模型中的TSU-68單獨(dú)口服給藥時(shí)的抗腫瘤效果的結(jié)果進(jìn)行研究，結(jié)果對(duì)肺癌、大腸癌、子宮癌等確認(rèn)到腫瘤增殖抑制效果(非專利文獻(xiàn)4)。報(bào)告有TSU-68在臨床試驗(yàn)中對(duì)肝細(xì)胞癌等癌種具有治療效果(非專利文獻(xiàn)5)。與TSU-68同樣地，作為VEGF受體抑制劑，已知有舒尼替尼、索拉非尼，雖然已嘗試將這些用于實(shí)施TAE后的輔助治療的臨床試驗(yàn)，但迄今為止完全沒(méi)有確認(rèn)到治療效果的報(bào)告(非專利文獻(xiàn)6)。
報(bào)告有肝細(xì)胞癌在實(shí)施TAE第二天開(kāi)始暫時(shí)的VEGF等血管新生因子的表達(dá)進(jìn)一步亢進(jìn)(非專利文獻(xiàn)7、非專利文獻(xiàn)8、非專利文獻(xiàn)9)。這是伴隨TAE的腫瘤壞死引起的低氧應(yīng)答，一般認(rèn)為這些血管新生因子的上升是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的主要原因之一。但是，對(duì)TAE而言，可期待對(duì)癌細(xì)胞的效果，另一方面，也已知有影響肝功能。與實(shí)施TAE前相比，在實(shí)施TAE后，除膽紅素、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等肝損傷標(biāo)記以外，報(bào)告有作為肝功能損傷的綜合判定指標(biāo)的Child-pugh分級(jí)也進(jìn)一步顯著上升(非專利文獻(xiàn)10、非專利文獻(xiàn)1/1)。索拉非尼在以無(wú)法切除的肝細(xì)胞癌患者作為對(duì)象的索拉非尼的臨床試驗(yàn)中，分別在32%、45%的患者中產(chǎn)生等級(jí)3以上的膽紅素上升、AST上升，并且肝功能降低(非專利文獻(xiàn)12)。因此，實(shí)施TAE后早期的抗腫瘤劑給藥進(jìn)一步關(guān)系到肝功能降低，擔(dān)心副作用表達(dá)率的上升，故不優(yōu)選。如上所述,對(duì)肝細(xì)胞癌的治療體系而言，可作為標(biāo)準(zhǔn)療法的治療方法尚未確立，另夕卜，未確立實(shí)施TAE后的輔助化療方法的有效性，因此，特別期待可在實(shí)施TAE后早期給藥的藥劑。 非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn) I :National Comprehensive Cancer Network Clinical PracticeGuidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v. 2,2009.非專利文獻(xiàn)2:Ann Surg Oncol 15 :1008,2008.非專利文獻(xiàn)3 :Expert Rev Anticancer Ther 8 1623, 2008.非專利文獻(xiàn)4 :Cancer Res 60 :4152,2008.非專利文獻(xiàn)5:Euro J Cancer Suppl6(12) 17#43,2008.非專利文獻(xiàn)6 BMC Cancer 8 :349,2008.非專利文獻(xiàn)7:Lnt J Oncol 14 :1087-1090，1999.非專利文獻(xiàn)8 J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 27 :58,2007非專利文獻(xiàn)9 :Cancer Sci 99 :2037,2008.非專利文獻(xiàn)10 :Radiology 215 :123,2000.非專利文獻(xiàn)11 :Hepatogastroenterology 54 :1499, 2007.非專利文獻(xiàn)12 :Cancer 115 :428,2009.

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供一種為了治療實(shí)施TAE后的肝細(xì)胞癌患者而使用的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑。用于解決課題的方法本發(fā)明人等為了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)有助于患者的治療效果、特別對(duì)延長(zhǎng)壽命效果的癌癥治療方法進(jìn)行了反復(fù)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌患者的治療中，實(shí)施TAE后早期的TSU-68給藥發(fā)揮優(yōu)異的治療效果，直至完成本發(fā)明。即本發(fā)明涉及以下的⑴ (12)。[I] 一種抗腫瘤劑，含有(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其特征在于，為了對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療，以對(duì)該肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥(Z)-5-[(l，
2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的方式進(jìn)行使用。[2]如[I]所述的抗腫瘤劑，其中，肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)為肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞手術(shù)。[3] 一種藥盒，其包括記載有對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥(Z) _5_[ (I, 2-二氫-2-氧代-3H-口引哚-3-亞基)甲基]2,4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的使用說(shuō)明書(shū)，且含有[I]或[2]所述的抗腫瘤劑。[4] 一種手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑，含有(Z)-5_[(l，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其特征在于，為了對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療，以對(duì)該肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周 內(nèi)開(kāi)始給藥(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的方式進(jìn)行使用。[5]如[4]所述的手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑，其中，肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)為肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞手術(shù)。[6] 一種藥盒，其包括記載有對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者于肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的使用說(shuō)明書(shū)，且含有[4]或[5]所述的手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑。[7] 一種治療針對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者的肝細(xì)胞癌的方法，其包括對(duì)該肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥含有(Z)-5-[(l，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的抗腫瘤劑。[8]如[7]所述的方法，其中，肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)為肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞手術(shù)。[9] 一種治療針對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者的肝細(xì)胞癌的方法，其包括對(duì)該肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥含有(Z)-5-[(l，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑。[10]如[9]所述的方法，其中，肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)為肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞手術(shù)。[11] 一種⑵-5-[(1，2_ 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其在針對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者的肝細(xì)胞癌的治療中，對(duì)該肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)使用。[12]如[11]所述的(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，
4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其中，肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)為肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞手術(shù)。本說(shuō)明書(shū)包括作為本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)的日本專利申請(qǐng)2009-295909號(hào)的說(shuō)明書(shū)和/或附圖
中所記載的內(nèi)容。發(fā)明效果對(duì)本發(fā)明而言，在未確立標(biāo)準(zhǔn)治療方法的實(shí)施TAE后肝細(xì)胞癌患者的治療中，帶來(lái)無(wú)惡化生存期的延長(zhǎng)，另一方面，未伴隨副作用的增加，起到優(yōu)異的治療效果。進(jìn)而，對(duì)本發(fā)明而言，可對(duì)實(shí)施TAE后的肝細(xì)胞癌患者于手術(shù)后早期給藥抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑，可有效地治療肝細(xì)胞癌或預(yù)防肝細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)。
在實(shí)施TAE后的肝細(xì)胞癌患者的治療中，通過(guò)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)治療持續(xù)性高、且治療效果高的抗腫瘤劑和手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及一種含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑及手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑。所謂“抗腫瘤劑”是出于治療腫瘤的目的而給藥的化學(xué)治療劑。所謂“手術(shù)后的輔助化學(xué)治療齊U”是在通過(guò)手術(shù)等進(jìn)行腫瘤患部的外科治療處置后，出于預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的目的而給藥的化學(xué)治療劑。所謂“TSU-68”是(Z)_5_[ (1，2_ 二氫 _2_ 氧代 _3H_ 吲哚 _3_ 亞基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-卩比咯-3-丙酸所不的公知的VEGF受:體等的抑制劑，已知有對(duì)肝癌、肺癌、大腸癌、子宮癌等實(shí)體癌產(chǎn)生腫瘤增殖抑制效果。TSU-68或其鹽可以通過(guò)公知的方法，例如日本特表2002-516310號(hào)公報(bào)中記載的方法來(lái)制造。作為T(mén)SU-68的鹽，只要為藥學(xué)上所容許的鹽就沒(méi)有特別限制，可例示通過(guò)與例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸或甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等有機(jī)酸的反應(yīng)而得到的鹽。作為含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑的給藥形態(tài)沒(méi)有特別限定，可根據(jù)治療目的適宜選擇，具體而言，可例示口服劑(片劑、包衣片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等)、注射劑、栓劑、貼劑、軟膏劑等，優(yōu)選口服劑。含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑使用藥理學(xué)上所容許的載體，可通過(guò)通常公知的方法進(jìn)行制備。作為這種載體，可例示通常的藥劑中所廣泛使用的各種載體，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、增溶劑、懸浮劑、張力調(diào)整劑、PH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等。作為賦形劑，例如可以舉出乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、麥芽糖、甘露醇、赤蘚醇、木糖醇、麥芽糖醇、肌醇、葡聚糖、山梨糖醇、白蛋白、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸、甲基纖維素、甘油、海藻酸鈉、阿拉伯樹(shù)膠及這些的混合物等。作為潤(rùn)滑劑，例如可以舉出精制滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇及這些的混合物等。作為粘合劑，例如可以舉出單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基卩比咯烷酮、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、乙基纖維素、水、乙醇、磷酸鉀及這些的混合物等。作為崩解劑，例如可以舉出干燥淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖及這些的混合物等。作為稀釋齊U，例如可以舉出水、乙醇、聚已二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類及這些的混合物等。作為穩(wěn)定劑，例如可以舉出焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸、硫代乙醇酸、硫代乳酸及這些的混合物。作為張力調(diào)整劑，例如可以舉出氯化鈉、硼酸、葡萄糖、甘油及這些的混合物。作為PH調(diào)節(jié)劑及緩沖劑，例如可以舉出檸檬酸鈉、檸檬酸、醋酸鈉、磷酸鈉及這些的混合物等。作為鎮(zhèn)痛劑，例如可以舉出鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因及這些的混合物等。成為本發(fā)明對(duì)象的患者為經(jīng)歷實(shí)施TAE的肝細(xì)胞癌患者。TAE為向?qū)δ[瘤細(xì)胞 供給營(yíng)養(yǎng)的肝動(dòng)脈中注入明膠海綿等栓塞物質(zhì)而阻塞營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈，由此選擇性地誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌壞死的夕卜科治療方法(National Comprehensive Cancer Network Clinical PracticeHuidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v. 2, 2009)。另外，本發(fā)明中的 TAE 包括同時(shí)進(jìn)行抗腫瘤劑給藥的TACEJtS TACE，例如可以舉出在注入栓塞物質(zhì)前將碘化油等油性造影劑和抗腫瘤劑的混合物注入營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈中的方法或使用抗腫瘤劑溶出性微球代替抗腫瘤劑的方法(即 DEB-TACE) (J Hepatol. 2007 Mar ；46(3) :474-81)等。另外，作為T(mén)ACE中使用的抗腫瘤劑，只要可用于肝細(xì)胞癌的物質(zhì)就沒(méi)有特別限制，可例示阿霉素、表阿霉素、順氯氨鉬等。成為本發(fā)明對(duì)象的患者優(yōu)選特別是肝儲(chǔ)備功能良好的患者。在此，肝儲(chǔ)備功能以例如谷草轉(zhuǎn)氨酶(也稱為“GOT”)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(也稱為“GPT”)、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(也稱為“ Y-GTP”)、堿性磷酸酶(也稱為“ALP”)、HBs抗原、總蛋白、白蛋白、麝香草酚濁度反應(yīng)(也稱為“TTT”)、硫酸鋅渾濁試驗(yàn)(也稱為“ZTT”)、肌酸磷酸激酶(也稱為“CPK”)、白蛋白/球蛋白比值(也稱為“A/G比”)、淀粉酶、膽堿酯酶、亮氨酸氨基肽酶(也稱為“LAP”)、乳酸脫氫酶(也稱為“LDH”)、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間(％)(也稱為“PT”)、腦病、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、腹水、昏睡度、吲哚氰綠(LCG)試驗(yàn)等作為指標(biāo)，可通過(guò)單獨(dú)或組合來(lái)評(píng)價(jià)。優(yōu)選通過(guò) Child 分類(Saunders Philadelphia (III ed) S50,1965)或 Child-Pugh 分類(臨床、病理原發(fā)性肝癌處理章程第4版(2000年11月))進(jìn)行評(píng)價(jià)，進(jìn)一步優(yōu)選通過(guò)Child-pugh分 類進(jìn)行評(píng)價(jià)。另外，作為肝儲(chǔ)備功能良好，例如通過(guò)Child-pugh應(yīng)該分類優(yōu)選等級(jí)A或B，更優(yōu)選等級(jí)A。含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑通常單獨(dú)給藥，但也可以與其它的抗腫瘤劑并用給藥。與其它的抗腫瘤劑并用給藥時(shí)，作為配合劑(含有多成分的制劑)可以配制成單一劑型(I劑型制劑)的制劑，也可以為以同時(shí)或空開(kāi)間隔分別使用的方式將上述有效成分作為單劑(含有單一有效成分的制劑)配制成多種劑型的制劑(多劑型制劑)。另外，含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑可以將每個(gè)上述制劑分別各自進(jìn)行制造、包裝、流通，另外也可以將上述制劑的全部或一部分以適于并用給藥的單一包裝(藥盒制劑)進(jìn)行制造、包裝、流通。另外，在配制成多種劑型時(shí)，該制劑可以為各自不同的給藥方式也可以為相同的給藥方式。含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑的給藥計(jì)劃根據(jù)患者的年齡、性別、體重、病期、有無(wú)轉(zhuǎn)移、治療史等條件適宜選擇，在實(shí)施TAE后約2周內(nèi)例如14天內(nèi)、10天內(nèi)、5天內(nèi)、3天內(nèi)、2天內(nèi)、I天內(nèi)開(kāi)始給藥?；蛘撸部梢栽趯?shí)施TAE的同時(shí)進(jìn)行給藥。已知肝細(xì)胞癌患者血清中的VEGF量暫時(shí)的持續(xù)亢進(jìn)至TAE后第2周，其VEGF量亢進(jìn)幅度越大的患者其預(yù)后越不良。因此，更優(yōu)選在被認(rèn)為VEGF亢進(jìn)幅度大的期間內(nèi)(即，實(shí)施TAE后約2周內(nèi))開(kāi)始給藥含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療齊U。目前，考慮到對(duì)于實(shí)施手術(shù)后的肝臟的負(fù)擔(dān)及伴隨其的副作用表達(dá)率的上升，無(wú)法在實(shí)施TAE后早期的階段(例如實(shí)施TAE后約一個(gè)月內(nèi)，優(yōu)選約3周內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選約2周內(nèi))進(jìn)行給藥。另一方面，本發(fā)明中的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑如以下實(shí)施例中所詳細(xì)敘述那樣，可在實(shí)施TAE后早期的階段且不會(huì)產(chǎn)生副作用地進(jìn)行給藥，可以有效地治療肝細(xì)胞癌和預(yù)防其的復(fù)發(fā)，故是有利的。含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑的給藥量可根據(jù)患者的年齡、性別、體重、病期、有無(wú)轉(zhuǎn)移、治療史其它的抗腫瘤劑的有無(wú)等條件適宜選擇，例如優(yōu)選100 3000mg/天，更優(yōu)選200 1600mg/天，特別優(yōu)選400 800mg/天。另外，該抗腫瘤劑的給藥時(shí)間可根據(jù)患者的年齡、體重、性別、病期、有無(wú)轉(zhuǎn)移、治療史等條件適宜選擇，例如優(yōu)選分成I天I次或2 4次而連日給藥。本發(fā)明還涉及一種用于治療經(jīng)歷實(shí)施TAE后的肝細(xì)胞癌患者的肝細(xì)胞癌的抗腫瘤劑藥盒。該抗腫瘤劑藥盒包括含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑及記載有在實(shí)施TAE后2周內(nèi)給藥含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑的使用說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明還涉及一種用于治療經(jīng)歷實(shí)施TAE后的肝細(xì)胞癌患者的肝細(xì)胞癌的手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑藥盒。該手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑藥盒包括含有TSU-68或其鹽的手術(shù)后化學(xué)治療劑和記載有在TAE后2周內(nèi)給藥含有TSU-68或其鹽的手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑的使用說(shuō)明書(shū)。在此，所謂“使用說(shuō)明書(shū)”只要是對(duì)TSU-68的給藥方法、給藥標(biāo)準(zhǔn)所記載的內(nèi)容就不論是否具有法律約束力，具體而言，可列示藥品說(shuō)明書(shū)、小冊(cè)子等。另外，“使用說(shuō)明書(shū)”可以印刷、添附在抗腫瘤劑藥盒或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑藥盒的包裝上，也可以與抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑同時(shí)封裝在抗腫瘤劑藥盒或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑藥盒的包裝中。本發(fā)明涉及一種通過(guò)在實(shí)施TAE后2周內(nèi)給藥含有TSU-68或其鹽的抗腫瘤劑來(lái) 治療經(jīng)歷實(shí)施TAE后的肝細(xì)胞癌患者的肝細(xì)胞癌的方法。本發(fā)明還涉及一種通過(guò)在實(shí)施TAE后2周內(nèi)給藥含有TSU-68或其鹽的手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑來(lái)預(yù)防經(jīng)歷實(shí)施TAE后的肝細(xì)胞癌患者的肝細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。實(shí)施例以下，示出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。以實(shí)施TACE后的肝細(xì)胞癌患者作為對(duì)象的TSU-68治療方法除外肝儲(chǔ)備功能以Child-pugh分類診斷為C的病例以外，以無(wú)法適應(yīng)肝切除術(shù)及經(jīng)皮局部療法而經(jīng)實(shí)施TACE的病例作為對(duì)象，實(shí)施TSU-68給藥組和非給藥組的比較臨床試驗(yàn)。在此，TACE中使用的抗腫瘤劑為表阿霉素。將對(duì)象病例隨機(jī)分配成TSU-68給藥組和非給藥組。分配成TSU-68給藥組的病例在實(shí)施TACE后2周內(nèi)開(kāi)始給藥TSU-68。TSU-68的給藥是I次200mg，在早飯后和晚飯后I天2次進(jìn)行連日口服。非給藥組是在實(shí)施TACE后，不進(jìn)行進(jìn)一步的治療而進(jìn)行過(guò)程觀察。無(wú)惡化生存期間是設(shè)為自實(shí)施TACE日作為起算日，直至確認(rèn)到如下所示的情況之日中的最早之日的期間。I、用最佳綜合效果的判定確認(rèn)疾病惡化(以下記為“PD”)之日(檢查日)。2、由于各種原因?qū)е率茉囌咚劳龅那闆r(死亡日)。3、即使用最佳綜合效果的判定未確認(rèn)到PD，臨床上也判斷為明顯的惡化或需要施行后期治療的情況(判斷日)。最佳綜合效果是通過(guò)New Guideline to Evaluate the Response to Treatmentin Solid Tumor (評(píng)價(jià)對(duì)實(shí)體腫瘤的治療的應(yīng)答的新指引)(以下記為“RECIST”)(J NatlCancer Inst 92 :205，2000)，利用CT測(cè)定腫瘤直徑并測(cè)定腫瘤標(biāo)記(AFP、PIVKA-II和AFP-L3分級(jí))來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。將該試驗(yàn)中的實(shí)施TACE后的肝細(xì)胞癌患者的TSU-68給藥組、非給藥組的治療效果不于表I。表I
實(shí)施TACE后肝細(xì)胞癌患者的TSU-68給藥組和非給藥組的治療效果
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤劑，含有(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其特征在于，為了對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療，以對(duì)該肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥(Z)-5-[(l，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的方式進(jìn)行使用。
2.如權(quán)利要求I所述的抗腫瘤劑，其中，肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)為肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞手術(shù)。
3.一種藥盒，其包括記載有對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥(Z) -5-[ (I，2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的使用說(shuō)明書(shū)，且含有權(quán)利要求I或2所述的抗腫瘤劑。
4.一種手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑,含有(Z)-5-[(I，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其特征在于，為了對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療，以對(duì)該肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的方式進(jìn)行使用。
5.如權(quán)利要4所述的手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑，其中，肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)為肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞手術(shù)。
6.一種藥盒，其包括記載有對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者于肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥(Z)-5-[(1,2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的使用說(shuō)明書(shū)，且含有權(quán)利要求⑷或(5)所述的手術(shù)后輔助化學(xué)治療劑。
7.一種治療針對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者的肝細(xì)胞癌的方法，其包括對(duì)該肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥含有(Z)-5-[(l，2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的抗腫瘤劑。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)為肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞手術(shù)。
9.一種治療針對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者的肝細(xì)胞癌的方法，其包括對(duì)該肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)開(kāi)始給藥含有(Z) -5- [ (I，2- 二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽的手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)為肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞手術(shù)。
11.一種(Z)-5-[(l，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]2，4_ 二甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其在針對(duì)實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后的肝細(xì)胞癌患者的肝細(xì)胞癌的治療中，對(duì)該肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)后2周內(nèi)使用。
12.如權(quán)利要求11所述的(2)-5-[(1，2-二氫-2-氧代-311-吲哚-3-亞基)甲基]2，4-甲基-IH-吡咯-3-丙酸或其鹽，其中，肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)為肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞手術(shù)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種針對(duì)經(jīng)歷實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者的抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑。所述抗腫瘤劑或手術(shù)后的輔助化學(xué)治療劑含有可對(duì)經(jīng)歷實(shí)施肝動(dòng)脈栓塞手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者于實(shí)施手術(shù)后2周以內(nèi)給藥的TSU-68或其鹽。
文檔編號(hào)A61K31/404GK102781444SQ20108006299
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日
發(fā)明者岡俊范 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社