專利名稱：鼻和鼻竇失調(diào)的治療的制作方法
鼻和鼻竇失調(diào)的治療
發(fā)明人伊拉〃桑德爾斯(Ira Sanders),醫(yī)學(xué)博士。
優(yōu)先權(quán)要求本申請要求對于在2009年12月15日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/286，513，題目“鼻和鼻竇失調(diào)的治療”的優(yōu)先權(quán)，其披露以其全文通過引用被結(jié)合。
關(guān)于參考的聲明在此援弓I的所有參考以其全文通過弓I用結(jié)合在此。
背景技術(shù)：
鼻的解剖學(xué) 外鼻在前額開始并且向下朝下唇延伸。鼻的上半部窄并且由骨構(gòu)成，鼻的下半部是軟骨并且向前突出并且橫向加寬形成鼻孔。這些鼻骨處于中線上，它們的側(cè)面是上頜骨的鼻突，然后是淚骨，并且然后是在眼的一側(cè)的篩骨。這些骨板通過稱作縫的小間隙而被分開，對于藥物通過而言，這些縫是相對較小的障礙。這些骨板還具有用于血管和神經(jīng)的齒孔，這些齒孔還用作用于藥物遞送的軟組織導(dǎo)管。薄軟骨板給予鼻翼其形狀。這些軟骨具有在它們之間的間隙，如果局部應(yīng)用或當(dāng)通過注射遞送時(shí)，藥物可以擴(kuò)散通過這些間隙。鼻中隔、中央隔的骨以及軟骨將鼻腔分成對稱的兩半；每邊經(jīng)由鼻孔在面部開放并且在鼻咽處與口腔連接。鼻前庭是起始空間，并且其內(nèi)部表面覆蓋著皮膚。在鼻前庭后空氣通進(jìn)鼻腔，鼻腔大部分由典型的呼吸上皮覆蓋，除了存在專門嗅上皮的上部。鼻粘膜與鼻竇粘膜在鼻竇開口(孔)處是連續(xù)的。
鼻牛理學(xué)鼻的主要功能是溫暖、濕潤以及過濾吸入的空氣。另外專門嗅粘膜體驗(yàn)吸入空氣的氣味。在主要的鼻腔導(dǎo)氣管中，這些通道是窄的，通常僅有寬，并且這一窄結(jié)構(gòu)使鼻能夠行使其主要功能。在吸氣過程中，空氣進(jìn)入與該鼻粘膜緊密接觸，并且各顆粒(例如灰塵與細(xì)菌)被捕獲在該粘液中。另外，隨著通過該粘膜，吸入的空氣被溫暖與濕潤；并且為了執(zhí)行這些功能，在鼻上皮中有高血量供給。鼻腔的外側(cè)壁包括三個(gè)稱作鼻甲的皺襞結(jié)構(gòu)上面的、中間的以及下面的。這些鼻甲引導(dǎo)氣流并且可以膨脹以減少氣流。該呼吸上皮通常描述為一種假分層的纖毛柱狀上皮。在該呼吸上皮中所見的四種主要的細(xì)胞類型是纖毛柱狀細(xì)胞、無纖毛柱狀細(xì)胞、杯狀細(xì)胞以及基底細(xì)胞。這些不同細(xì)胞類型的比例在鼻腔的不同區(qū)域變化。在下部鼻甲區(qū)域，細(xì)胞總數(shù)中大約15%-20%是纖毛的并且60%-70%是無纖毛的上皮細(xì)胞。這些纖毛細(xì)胞的作用是向咽運(yùn)送粘液。朝向鼻咽，纖毛細(xì)胞的數(shù)目增加，無纖毛細(xì)胞相應(yīng)地減少。兩種柱細(xì)胞類型都具有很多微絨毛(每一細(xì)胞大約300-400根)。大量的微絨毛增加了表面積并且這是鼻腔的相對高的吸收能力的主要原因之一。鼻腔前部的大量的無纖毛細(xì)胞說明，這一區(qū)域?qū)τ诳绫巧掀さ奈斩韵鄬Ω鼮橹匾?。基底?xì)胞的數(shù)量和形狀變化都很大，它們絕不延達(dá)導(dǎo)氣管腔。這些細(xì)胞是低分化的并且作為干細(xì)胞以替代其他上皮細(xì)胞。在這些鼻甲中大約5%-15%的粘膜細(xì)胞是杯狀細(xì)胞，它們包含很多充滿粘蛋白的分泌粒。與鼻腺相連接，這些杯狀細(xì)胞產(chǎn)生分泌液，這些分泌液形成粘液層。已經(jīng)報(bào)道，大于IOiim的粒度被積留在鼻腔中。2至IOiim的顆?？梢员Ａ粼诜沃?，并且小于Ium的顆粒被呼出。
鼻失調(diào)鼻炎是內(nèi)科中最常見的失調(diào)之一。每年大約6，000萬美國人患有鼻炎。鼻炎的癥狀是I)鼻漏、后鼻滴涕以及流鼻涕；2)充血；以及3)過敏性鼻炎中的噴嚏與搔癢。這些鼻炎充血可以導(dǎo)致水腫與鼻息肉。另外，它可以引起咽鼓管梗阻，從而引起漿液性中耳炎。而且，它可以阻塞這些鼻竇的開口，由而導(dǎo)致細(xì)菌性鼻竇炎。僅在美國，鼻炎治療的年度費(fèi)用是大約100億美元。這些治療包括鼻腔 11W 劣(Rhinocort 、Flonase 、Beconase 、Astelin 、Atrovent )，抗組胺藥(Allegra 、Claritin 、Zyrtec 、Singulair )以及許多似也處方和柜臺藥品。鼻炎的典型治療要求使用多于一種的藥物以具有治療效果。這些中有一些一天要使用數(shù)次。然而，益處通常是不可預(yù)知的，同時(shí)這些藥物會引起令人厭煩的副作用。隨著變態(tài)反應(yīng)病在工業(yè)化國家漸增，與它們相關(guān)的失調(diào)和并發(fā)癥也漸增。例如，因哮喘的死亡現(xiàn)在事實(shí)上比20年前更高。另外，所有大型制藥公司在這一類別都具有至少一種主要的藥物產(chǎn)品，并且這些藥品產(chǎn)品中有許多已經(jīng)失去或即將失去其專利保護(hù)?？偠灾颊?、醫(yī)生以及制藥產(chǎn)業(yè)全都在尋找安全且有效的療法，這些療法是可預(yù)知的并且引發(fā)患者更少的不適。
肉毒桿菌毒素(BoNT)肉毒桿菌毒素(“BoNT”)阻斷從神經(jīng)傳到至肌肉的信號并且引起肌肉麻痹。當(dāng)食用被肉毒梭狀芽胞桿菌污染的食物時(shí)，會引起肉毒桿菌中毒，這是一種進(jìn)行性麻痹，可以導(dǎo)致呼吸衰竭與死亡。在肉毒桿菌中毒中，毒素進(jìn)入循環(huán)并且全身性地分布。然而，長久以來已經(jīng)知道，局部注射少量的BoNT可以發(fā)揮不會全身性擴(kuò)散的局部效果。在二十世紀(jì)60年代末，斯密斯-艾特威爾眼科研究基金會(Smith-KettIewelIEye Research Foundation)的阿蘭〃 B 〃斯科特(Alan B. Scott)醫(yī)師與威斯康辛大學(xué)食品微生物學(xué)與毒理學(xué)主任愛德華 J 斯華茲(EdwardJ. Schantz)博士合作,率先認(rèn)識到BoNT可能的臨床有用性。他表明，小量注射進(jìn)入患者痙攣的眼瞼肌肉可以消除痙攣。肉毒桿菌毒素注射的獨(dú)特的一方面是其非常長的效果持續(xù)期，持續(xù)3個(gè)月到6個(gè)月之間。自此BoNT被應(yīng)用于多種痙攣肌肉失調(diào)，比如眼瞼痙攣、面肌痙攣、書寫痙攣、痙攣性發(fā)音困難、以及頸部肌張力障礙。由于注射的毒素的量是如此之小，以至于身體的免疫系統(tǒng)識別不出，患者可以無限期地接受重復(fù)注射。使用BoNT的副作用是罕見的并且FDA生物藥物的負(fù)責(zé)人已經(jīng)聲明，它是市場上最為安全的生物產(chǎn)品之一。肉毒桿菌毒素治療鼻炎的用途介紹于U. S. 5，766，605，該公開教授了在一種稱為血管運(yùn)動性鼻炎的疾病中肉毒桿菌毒素治療鼻漏的鼻內(nèi)用途。這一方法通過以其全文通過引用結(jié)合在此的臨床前與臨床研究證實(shí)有效(沙銳(Shaari)等人，《耳鼻咽喉頭頸外科》(Otolaryngol Head Neck Surg. ) 1995 年 4 月；112 (4) : 566-71.;羅哈巴徹(Rohrbach)等人，ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2001 年 11 月-12 月；63(6) :382-4 ;莊林(LinChuang)《耳鼻咽喉科雜志》(Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. )2003 年 11 月；17(11) :643_5)。伊拉 桑德爾斯(I. Sanders)的美國專利申請?zhí)?0/535，504披露了使用BoNT治療過敏性鼻炎與其他疾病。后續(xù)研究已經(jīng)證實(shí)，當(dāng)注射進(jìn)入鼻粘膜時(shí)，BoNT在治療過敏性鼻炎上非常有效(《耳鼻咽喉頭頸外科》2008年9月；139(3) :367_71)。在醫(yī)學(xué)上需要用于鼻與鼻竇疾病的改進(jìn)改進(jìn)的藥物與藥物遞送用方法。在此披露的是鼻藥的新組合物以及遞送這些藥物的方法。目前，BoNT已經(jīng)通過注射進(jìn)入鼻腔粘膜或通過用浸潰BoNT溶液的紗布填塞鼻子來進(jìn)行施用。由于疼痛、出血以及污染的風(fēng)險(xiǎn)，注射是不希望的。浸潰BoNT的紗布會從鼻漏出并且實(shí)際遞送量是不可預(yù)知的。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種治療鼻或鼻竇疾病、或其癥狀的方法，該方法包括將一種治療有效量的肉毒桿菌毒素(BoNT)給藥至患有鼻或鼻竇疾病、或其癥狀的哺乳動物 的鼻腔外部的一個(gè)選定位點(diǎn)，其中該鼻或鼻竇疾病、或其癥狀得到治療。本發(fā)明的一個(gè)另外的目標(biāo)是提供一種治療鼻或鼻竇疾病、或其癥狀的方法，該方法包括通過噴射注射或壓力注射將一種治療有效量的肉毒桿菌毒素(BoNT)給藥至罹受鼻或鼻竇疾病、或其癥狀痛苦的哺乳動物的一個(gè)選定位點(diǎn)，其中該鼻或鼻竇疾病、或其癥狀得到治療。在某些實(shí)施方案中，該BoNT是通過針注射、微針注射、噴射注射或壓力注射、或局部應(yīng)用來進(jìn)行給藥。在某些實(shí)施方案中，該選定的位點(diǎn)是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成覆蓋鼻軟骨、鼻骨、上頜骨、淚骨、篩骨、或額骨的鼻部皮膚；鼻尖；外鼻孔；鼻翼；成梨狀孔的觸診骨邊緣；淚囊或管；唇下；牙齦粘膜；蝶腭孔；以及眶下孔。在某些實(shí)施方案中，該BoNT是利用針注射通過鼻骨、篩骨、額骨、上頜骨、或腭骨進(jìn)行遞送。在其他實(shí)施方案中，該BoNT是利用噴射注射或壓力注射穿過上頜竇的前壁進(jìn)行遞送。在一些實(shí)施方案中，該鼻或鼻竇疾病是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成鼻炎、傳染性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻鼻竇炎、哮喘、C0PD、偏頭痛、腦血流量受損、睡眠呼吸失調(diào)以及視覺失調(diào)。在某些實(shí)施方案中，該癥狀是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成鼻充血、噴嚏、鼻漏、后鼻滴涕、鼻或鼻竇疼痛、頭痛、咳嗽、喘鳴、搔癢、發(fā)紅、鼻粘膜增稠、以及鼻息肉。在一些實(shí)施方案中，該BoNT的劑量是從大約0. I單位至大約100，000單位。在另外的實(shí)施方案中，該BoNT的劑量是從大約I單位至大約100單位。在某些實(shí)施方案中，該BoNT是與一種皮膚滲透增強(qiáng)劑組合。在一些實(shí)施方案中，該BoNT是與一種凝膠組合。在另外的實(shí)施方案中，在給藥之后該凝膠的粘度增加。在另外的實(shí)施方案中，該凝膠是一種溫度敏感的泊洛沙姆。在某些實(shí)施方案中，該BoNT是與一種滲透增強(qiáng)劑一起施用。在一些實(shí)施方案中，該滲透增強(qiáng)劑是選自由變態(tài)反應(yīng)原、組胺以及電刺激組成的組。在一些實(shí)施方案中，使用一種梭菌神經(jīng)毒素(CnT)而非BoNT，替代BoNT。在其他實(shí)施方案中，另外的CnT是與BoNT組合使用。


圖1A、1B、1C、以及ID描述了鼻解剖學(xué)的不同方面。圖ID標(biāo)識了眉間I、鼻根2、鼻縫點(diǎn)3、鼻翼4、鼻面槽或接合處5、鼻尖6、尖定義點(diǎn)7 (tip-defining points)、以及人中8。圖2A、2B、以及2C描述了鼻解剖學(xué)的不同視圖。圖2A描述了縱分面的側(cè)視圖。圖2B描述了額平面的正面視圖。圖2C描述了軸平面的下方視圖。參考編號21標(biāo)識了成梨狀孔。參考編號22標(biāo)識了中隔。參考編號23標(biāo)識了下鼻甲。圖3描述了鼻骨與軟骨的的側(cè)視圖。具體標(biāo)識的是鼻骨31、鼻根(鼻額縫線)32、鼻骨間縫線33、鼻上頜縫線34、向上進(jìn)行的上頜骨35 (ascending process of maxilla)、鼻縫點(diǎn)或骨軟骨的接合處36、上外側(cè)軟骨37、上外側(cè)軟骨的尾側(cè)邊緣38、前間隔角39、下外 側(cè)軟骨外側(cè)腳40、內(nèi)側(cè)腳踏板41 (medial crural footplate)、中間腳42、籽狀軟骨43、以及成梨狀孔44。圖4描述了鼻中隔。具體標(biāo)識的是鼻中隔軟骨45，鼻棘46，后中隔角47，中部中隔角48，前中隔角49，犁骨50，篩骨垂直板51，上頜嵴、上頜骨組成部分52，以及上頜嵴、腭骨組成部分53。圖5描述了鼻解剖學(xué)的深層骨。圖6描述了淚系統(tǒng)。具體標(biāo)識的是淚點(diǎn)61、淚小管62、淚總管63、中鼻甲64、鼻淚管末端瓣膜65 (valve of Hasner)、下鼻甲66、淚囊67、以及鼻淚管68。該淚系統(tǒng)從眼表面排出眼淚。眼淚在眼瞼內(nèi)側(cè)方面進(jìn)入淚點(diǎn)61并且排入淚囊67，然后先下以排入下鼻甲66下面的鼻腔。圖7描述了鼻腔的冠狀縫切面。具體標(biāo)識的是上鼻甲71、鼻竇引流腔(sinusdrainage cavities)72、中鼻甲73、下鼻甲74、顱前窩75、眼眶76、上鼻道77、中鼻道78、以及上頜骨孔79。圖8描述了鼻的皮膚區(qū)域(用網(wǎng)狀線指示)，在此區(qū)域局部可以施用可擴(kuò)散的BoNT。圖8A是一個(gè)側(cè)視圖，圖8B是一個(gè)正面視圖，圖8C是一個(gè)下面視圖，以及圖8D是一個(gè)側(cè)視圖。圖8D陰影區(qū)域表示鼻內(nèi)區(qū)域的底層皮膚。圖9描述了至鼻腔的示例性的針的路徑。該針孔的較暗區(qū)域指示該針位于皮膚之外的部分。該針孔的較亮區(qū)域位于內(nèi)部或已經(jīng)穿過了組織。注射可以在從鼻腔外部穿刺皮膚后進(jìn)行，或針尖可以直接推進(jìn)至鼻粘膜。圖9A展示了穿過皮膚并且在鼻骨之間或者通過鼻骨的在鼻根中注射的側(cè)視圖。圖9B是在鼻軟骨間注射的正面視圖。在角度上細(xì)微變化可以達(dá)到中隔和任一鼻外側(cè)壁的任一側(cè)。圖9C展示了一個(gè)進(jìn)入并且穿過鼻翼達(dá)到下鼻甲的針的下方視圖。針位置91展示了一種穿過皮膚并且在鼻骨之間或者通過鼻骨的鼻根中注射。針位置92展示了一種在鼻軟骨間的注射。在角度上細(xì)微變化可以達(dá)到中隔和任一鼻外側(cè)壁的任一側(cè)。針位置93展示了進(jìn)入并且穿過鼻翼達(dá)到下鼻甲的針。針位置94展示了進(jìn)入唇下粘膜并且穿過鼻空間達(dá)到下鼻甲的針。針位置95展示了進(jìn)入面頰皮膚并且穿過梨狀邊緣達(dá)到下鼻甲的針。圖10描述了示例性的透過皮膚的鼻壓力注射。圖10A描述了至下鼻甲的透皮膚壓力注射的側(cè)視圖。圖IOB展示了至下鼻甲的透皮膚壓力注射的正面視圖。圖IOC展示了至下鼻甲的透皮膚壓力注射的下方視圖。圖IOD展示了至鼻中隔的注射的側(cè)視圖。圖IOE展示了至鼻中隔的注射的正面視圖，圖IOF展示了至鼻中隔的注射的下方視圖。圖11描述了通過鼻內(nèi)噴霧的示例性遞送。鼻內(nèi)噴霧可以利用包含BoNT的微滴或顆粒來包被內(nèi)部粘膜。圖IlA展示了通過鼻內(nèi)噴霧遞送的側(cè)視圖。圖IlB展示了通過鼻內(nèi)噴霧遞送的正面視圖。圖IlC展示了通過鼻內(nèi)噴霧遞送的下方視圖。圖12描述了利用鼻內(nèi)壓力注射的示例性遞送。圖12A展示了利用鼻內(nèi)壓力注射的側(cè)視圖。圖12B展示了利用鼻內(nèi)壓力注射的正面視圖。圖12C展示了利用鼻內(nèi)壓力注射的下方視圖。
詳細(xì)描述 定義肉毒桿菌毒素(BoNT)指肉毒桿菌血清型A、B、C、D、E、F、G。BoNT還包括這些毒素 所有經(jīng)修飾的或經(jīng)取代的變體，它們對snare蛋白具有相同的阻斷效果。這些包括自然產(chǎn)生的毒素或利用重組技術(shù)產(chǎn)生的新穎毒素的至少I個(gè)氨基酸的任何取代或修飾。還包括結(jié)合結(jié)構(gòu)域和/或轉(zhuǎn)位結(jié)構(gòu)域被除去或取代的毒素。還包括藥物遞送的方法，這些方法包括脂質(zhì)體、蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域、陽離子蛋白、酸性溶液以及很多其他在本領(lǐng)域內(nèi)已知的方法。這些變體討論于WO 2004/1076634與US 7，491，799，其全文通過引用而被結(jié)合。在此描述的BoNT的劑量是使用由加利福尼亞州歐文市(Irvine, CA)的愛力根公司(Allergan Inc)生產(chǎn)的肉毒桿菌毒素A( Botox )的那些劑量。其他毒素具有已知的相對于Botox的生物學(xué)等效比率。來自易普森公司(Ipsen LTD)(英國巴斯(Bath, England))的Dysport具有Botox 的每單位1/3的生物等效性。至點(diǎn)神經(jīng)科學(xué)公司(SolsticeNeuroscience)(賓夕法尼亞州馬爾文(Malvern, PA))的Myobloc (B型肉毒桿菌毒素)具有Botox 的1/40的生物等效性。梭菌神經(jīng)毒素(CnT)指一種衍生自梭菌的一個(gè)種的神經(jīng)毒素，這些種包括但不限于肉毒桿菌(包括如以上描述的BoNT)、丁酸梭菌、巴氏梭菌以及破傷風(fēng)芽孢梭菌。微針注射指極細(xì)且短的實(shí)心或空心針。微針是比皮下注射針細(xì)很多的實(shí)心或空心針結(jié)構(gòu)。合適地，它們在厚度上是I微米至100微米并且它們可以很小或沒有疼痛地刺透粘膜或皮膚。該BoNT可以包被在這些針的表面，由此它們身體上地穿過粘膜并且然后從該針的表面擴(kuò)散進(jìn)入組織。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該肉毒桿菌毒素可以局部地施用于粘膜，并且然后可以使用微針以進(jìn)行微穿刺，通過此該BoNT可以擴(kuò)散。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些微針可以是空心的并且作為管道，通過這些管道BoNT可以被遞送(US 6，558，361，以其全文通過引用結(jié)合在此)。微針的管道極細(xì)，因此I至IOml的體積需要許多微針(從I至1，000, 000)和/或經(jīng)過延長時(shí)期(I秒至I周)的遞送。這些空心微針可以附加至藥物溶液的儲存器(例如，US 3，964，482)。藥物流可以通過施加壓力(每平方英寸大約 001至大約100磅)(例如US20090030365)或一種電場(例如 US 6，256，533)來增加。針注射指皮下注射針。優(yōu)選小規(guī)格針(例如規(guī)格27-36)。壓力注射或噴射注射指一種注射方法，在這種方法中壓力注射器通過高度加壓的氣體的短暫脈沖來推進(jìn)藥物。壓力注射器的實(shí)例是J-tip無針注射器(國家醫(yī)藥產(chǎn)品公司(National Medical Products Inc),加利福尼亞州歐文市)，以及SyriJet (米茲公司(Mizzy),新澤西州樓桃山(Cherry Hill, NJ)) (. 2ml) US 5，049，125披露了一種用于壓力注射的裝置并且以其全文結(jié)合在此。US 5，630，796 (以其全文通過引用結(jié)合在此)描述了一種無針注射器，該注射器遞送在從I馬赫至8馬赫的超聲氣流中攜帶的藥物顆粒。對于透皮遞送而言，最適合的顆粒密度范圍在大約0. lg/cm3與25g/cm3之間，并且,并且最佳的速度范圍在100m/sec與300m/sec之間。US 7, 060, 048 (以其全文通過引用結(jié)合在此)描述了一種無針注射器，憑借該注射器藥物通過不超過10巴的壓力得以加速并且穿透10至500微米。Yamada (《麻醉進(jìn)展》(Anesth Prog) 51:56-612004)描述了使用壓力注射器注射小藥物(像腎上腺素)進(jìn)入鼻粘膜。
局部施用表不施用于身體表面，比如皮膚或粘膜。可擴(kuò)散的配制品表示可以跨粘膜或皮膚以及皮下組織擴(kuò)散的BoNT。這些可以是懸浮在脂質(zhì)體中或由轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白包被的BoNT。W02006/094263描述了此類配制品并且以其全文通過引用而特此結(jié)合。過敏性鼻炎(花粉熱)、非過敏性鼻炎、傳染性鼻炎、鼻竇炎、哮喘、COPD (支氣管炎與肺氣腫)、偏頭痛、腦血流量受損、頭痛、睡眠呼吸失調(diào)以及視覺失調(diào)每一種都可以通過施用BoNT至鼻或鼻竇，或至支配這些結(jié)構(gòu)的神經(jīng)而進(jìn)行治療。本發(fā)明的部分是，BoNT可以出乎意料地施用于這些結(jié)構(gòu)周圍的區(qū)域，例如離開從大約Imm至大約100mm，并且仍具有治療效果。BoNT的劑量可以例如從大約0. I單位至大約1000單位變動，或從大約I單位至大約100單位變動。不被具體的理論束縛，與本治療相關(guān)的成功可以是由于過敏性反應(yīng)降低，粘膜細(xì)薄化，病理性的粘膜纖維變性逆轉(zhuǎn)的或減少，以及鼻、鼻竇與肺的反射變化。粘膜的細(xì)薄化增加了粘液引流并且允許更多空氣流。BoNT引起氣道反射方面的改變，這些改變改善了睡眠失調(diào)的呼吸、哮喘以及C0PD。BoNT還引起血管舒縮反射與張力方面的改變，這些改變改善了腦血管循環(huán)與張力。BoNT可以通過局部組合物、針注射、微針注射、或通過壓力注射而透皮膚遞送至鼻或鼻竇粘膜。該BoNT可以穿過皮膚、皮下組織，并且如果必要，穿過骨與軟骨。當(dāng)注射BoNT時(shí)，注射可以執(zhí)行至硬顎，特別是神經(jīng)孔。哮喘可以通過施用BoNT至鼻內(nèi)的或鼻竇的粘膜、或支配這些結(jié)構(gòu)的神經(jīng)來進(jìn)行治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，該BoNT是施用至鼻囟門。腦血管循環(huán)減少可以通過BoNT的鼻內(nèi)的或鼻竇的施用來治療。鼻和鼻竇的大表面區(qū)域和血管分布分配BoNT至許多血管神經(jīng)元。BoNT逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至分布到頭部其他區(qū)域的中樞神經(jīng)元引起伴隨流量增加的血管松弛。通過該相同的松弛效應(yīng)，血管性頭痛得以降低。在一些實(shí)施方案中，BoNT被給藥至蝶腭神經(jīng)節(jié)，這些血管神經(jīng)元中有許多在這里集中。
穿過皮膚至鼻腔或鼻竇的藥物遞送在醫(yī)學(xué)上需要改進(jìn)的藥物與藥物遞送方法用于鼻與鼻竇疾病。在此披露的是鼻藥的新穎組合物以及遞送這些藥物的方法。目前，BoNT已經(jīng)通過注射進(jìn)入鼻腔粘膜或通過用浸潰BoNT溶液的紗布填塞鼻子來進(jìn)行施用。由于疼痛、出血以及污染的風(fēng)險(xiǎn)，用針注射進(jìn)入粘膜是不希望的。浸潰BoNT的紗布會從鼻漏出并且實(shí)際遞送量是不可預(yù)知的。另外，在鼻中的任何程序(無論是針注射或局部的)都需要一名耳鼻以及喉專家(耳鼻喉科醫(yī)師)，由此使得該程序比如果讓普通從業(yè)醫(yī)生來進(jìn)行更昂貴并且更難獲得。令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物(BoNT是一個(gè)非限制性的實(shí)例)可以通過鼻腔外施用來遞送至鼻粘膜。這可以安全地完成，比鼻內(nèi)注射具有更少的疼痛與副作用。而且，這一方法允許更廣泛的使用與更大的患者接受性。通過本發(fā)明遞送的藥物可以是治療鼻與鼻竇失調(diào)的那些(類固醇、抗組胺藥、色甘酸鈉、抗生素)。另外，本發(fā)明包括遞送至該鼻和這些鼻竇意欲用以全身性分配的藥物；前胰島素；以及疫苗。
允許外部施用的這些區(qū)域是覆蓋鼻軟骨、鼻骨、上頜骨、淚腺、篩骨以及額骨的皮膚。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)淚系統(tǒng)可以用于遞送藥物至鼻腔以及至眼瞼與結(jié)膜。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)還可以轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)地遞送藥物至鼻的和鼻竇的腔。注射可以穿過上唇下的牙齦粘膜來執(zhí)行。牙齦的上邊緣幾乎與鼻腔底部在同一水平上。更迂回地，注射可以穿過牙齦粘膜與上頜竇的前壁來完成，特別是在眶下孔區(qū)域。另外，注射可以進(jìn)入硬顎的口腔粘膜來完成，鼻腭神經(jīng)的延伸在這里終止。注射還可以在神經(jīng)交叉，特別是孔的地方完成。
局部施用外部的鼻皮膚重疊于或接近于鼻內(nèi)粘膜。所以，可以通過軟組織擴(kuò)散的藥物可以進(jìn)行局部施用并且到達(dá)粘膜。能夠如此的物質(zhì)包括脂質(zhì)體與蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，以及陽離子蛋白，以及納米乳液(參見例如，US20090163412、US20070077259、US20100150994以及US20100172943，它們的每一個(gè)都以其全文通過引用而被結(jié)合)。優(yōu)選地，該局部的藥物被放置在覆蓋粘膜的皮膚上，比如鼻翼。在這種情況下，該擴(kuò)散僅需經(jīng)過該皮膚的厚度，大約lmm-2mm。然而，擴(kuò)散還可以側(cè)向運(yùn)動，因此該藥物可以放置在鼻尖上以及鼻周圍的皮膚上。所以，擴(kuò)散的距離可以從大約Imm至大約2cm變化。
穿過粘膜的藥物遞送BoNT還可以通過噴霧液體、凝膠狀材料或附著于粘膜的固體來進(jìn)行鼻內(nèi)遞送。這些顆粒，無論是滴劑、凝膠或固體，如果是被霧化或被吸入，在直徑上可以從大約I微米至大約1_，因?yàn)樗鼈冏匀坏爻练e在鼻腔壁上。另外，可以使用一個(gè)壓力源朝向鼻壁推進(jìn)這些液體、凝膠或固體顆粒。該壓力注射可以在大約Imm至大約200mm的距離處，由此這些顆粒在撞擊該粘膜前穿過空氣。當(dāng)通過壓力推進(jìn)時(shí)，粒度的更低范圍可以是在直徑上大約I皮米至大約I微米。BoNT可以包含在顆粒之內(nèi)并且可以再施用后溶解。這允許一種遞送該藥物至鼻粘膜或鼻竇粘膜的簡單方式。BoNT可以用噴射注射、微針或通過變態(tài)反應(yīng)原、化學(xué)藥品或能量的伴隨施用而破壞該粘膜屏障來跨粘膜遞送。噴射注射利用壓力高速推進(jìn)液體或顆粒。注射器的管口通常保持直接對向粘膜并且該壓力物理性地推進(jìn)這些顆粒穿過該粘膜。穿透深度取決于該管口的設(shè)計(jì)并且這些參數(shù)在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。BoNT在該鼻粘膜上的通道可以通過施用變態(tài)反應(yīng)原、化學(xué)藥品、滲透壓或能量以打開粘膜屏障來促進(jìn)。在過敏性個(gè)體中，變態(tài)反應(yīng)原引起鼻粘膜細(xì)胞之間的開口并且允許蛋白質(zhì)跨該粘膜擴(kuò)散。任何引起炎癥的物質(zhì)也打開該粘膜屏障。已知某些化學(xué)藥品能引起該相同效果。合適的試劑包括陽離子聚合物、生物粘附試劑、表面活性劑、脂肪酸、螯合齊U、溶粘蛋白劑、環(huán)糊精、微球制劑或其組合物。(US 5,629,011, US 10/596,817以及US7，696，343，它們中的每一個(gè)都以其全文通過引用而結(jié)合在此)。滲透壓有助于跨粘膜轉(zhuǎn)移藥物(US 6，767，901、US20050019314，它們中的每一個(gè)都以其全文通過引用而結(jié)合在此)。還可以使用遞送的能量，如電脈沖、電穿孔(US 6，692，456，以其全文通過引用結(jié)合在此)、超聲或熱。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選地，該BoNT載體是生物粘附的，由此它可以粘著于粘膜而不是漏去。生物粘附的組合物在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的(US 7，846，478，以其全文通過引用結(jié)合在此)。
實(shí)例
實(shí)例I :局部的鼻施用
一位30歲女性患有反映為后鼻滴涕、充血與噴嚏的過敏性鼻炎。她還患有反映為喘鳴與咳嗽的過敏性哮喘。將200單位的于2cc的凝膠載體中的可擴(kuò)散BoNT置于外鼻孔上30分鐘并且然后擦去。該BoNT跨皮膚擴(kuò)散達(dá)到內(nèi)部的鼻粘膜。I周之后，該患者注意到噴嚏與鼻癢減少。肺功能測驗(yàn)顯示支氣管反應(yīng)與咳嗽減少?？商娲兀梢詫⒋蠹sIcc的凝膠載體置于鼻前庭的皮膚上?？梢允┯肂oNT的真皮區(qū)域顯示于圖8中。對于過敏性鼻炎優(yōu)選的粘膜是鼻腔最前部。
實(shí)例2 :針注射針注射可以在顯示于圖8中的任何網(wǎng)狀線區(qū)域跨外部的鼻皮膚進(jìn)行。一旦穿過皮膚，可以將BoNT注射進(jìn)入軟組織并且允許BoNT擴(kuò)散至鼻粘膜。然而，如果該針前進(jìn)至一個(gè)粘膜目標(biāo)，則對擴(kuò)散與更高效遞送的需要更低。在一些實(shí)施方案中，該針可以直接前進(jìn)至鼻粘膜。在其他實(shí)施方案中，該針可以然后通過鼻粘膜并且由此進(jìn)入鼻腔，在這里它可以重新定向以注射多個(gè)區(qū)域。一位20歲男性抱怨季節(jié)性噴嚏與充血并且被診斷患有過敏性鼻炎。他的醫(yī)師將與.5cc生理鹽水混合的20單位BoNT注射進(jìn)入每一下鼻甲的前尖端。具體地，該醫(yī)師觸摸該患者的面部找到鼻孔的骨邊緣。然后將一個(gè)具有I" 32規(guī)格注射針的Icc注射器充滿40單位的BoNT。將該針插在或插入成梨狀孔的觸診骨邊緣。下鼻甲的水平剛剛高于鼻翼與面部的連接處。將該針插入4mm深并且將BoNT/鹽水混合物經(jīng)I分鐘進(jìn)行注射。將該針撤出并且在對側(cè)進(jìn)行相同的注射。然后將該患者送回家。2周后的預(yù)約隨訪顯示，該患者的噴嚏與充血已經(jīng)大幅改善。
實(shí)例3 :透皮的壓力注射壓力注射器通過高度加壓的氣體的短暫脈沖推進(jìn)藥物。出乎意料地，大分子(比如BoNT)可以被推進(jìn)穿過皮膚、皮下組織、骨、脂肪以及粘膜。注射可以是直線進(jìn)入組織或者以一個(gè)角度。注射可以保持在組織之中或穿過進(jìn)入鼻腔。注射深度可以從.Imm至20_變化。注射體積可以從.Olml至IOml變化。壓力范圍、粒度以及速度教授于以上援引的參考文獻(xiàn)中。壓力注射器的管口能以面向鼻內(nèi)粘膜的角度在外鼻孔處進(jìn)行施用；以面向鼻內(nèi)粘膜的角度在成梨狀孔處進(jìn)行施用；利用穿過鼻骨的注射在這些骨的上方進(jìn)行施用；利用穿過皮膚并且進(jìn)入這些結(jié)構(gòu)的注射在淚囊或管的上面進(jìn)行施用；利用朝向內(nèi)部鼻粘膜的角度在對著牙齦的唇下進(jìn)行施用；利用直接面向通過上頜竇的前壁(或定向于通過孔)的角度在對著粘膜的唇下進(jìn)行施用；以及利用行向蝶腭神經(jīng)節(jié)的注射在蝶腭孔處對著硬腭進(jìn)行施用。一位50歲男性患有慢性鼻炎。將壓力注射器管口在鼻外放置在鼻翼上，將柄橫指向梨狀骨邊緣(pyriform bony margin), 20巴壓力脈沖發(fā)射 Iml的10單位BoNT進(jìn)入皮膚并且通過皮下組織至下鼻甲中與下鼻甲周圍的鼻粘膜末端。如圖10中所展示，該管口角度可以變化。
實(shí)例4:鼻內(nèi)噴霧由于霧化的液體顆粒可以被吸入肺中，關(guān)于肉毒桿菌毒素，氣霧噴霧的使用是不實(shí)際的。然而，加壓的直接從管口推進(jìn)至目標(biāo)粘膜的微滴或顆粒繞開了這個(gè)霧化的藥物的問題。術(shù)語噴霧代替氣霧更好地表征了本發(fā)明。很像一種噴漆，液體微滴或凝膠或干燥顆粒是被噴霧進(jìn)入鼻孔。該方法是局部施用的一種變體。這些噴霧由處于一種載體(例如一種生物粘附凝膠或顆粒，包括納米顆粒)中的BoNT構(gòu)成。噴灑冷卻(包括處于一種熔化的載體中的藥物分散體的霧化)是一種無溶劑技術(shù)，該技術(shù)可以有利于粘膜粘附微顆粒的制備。殼聚糖、羧甲基纖維素鈉以及泊洛沙姆是載體材料的實(shí)例。周(Zhou)與多諾萬(Donovan)使用公認(rèn)的生物粘附聚合物(比如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚羧乙烯934P、殼聚糖谷氨酸鹽以及普流尼克F127)用于利用大鼠模型的粘膜纖毛清除研究。這些聚合物凝膠從鼻腔的粘膜纖毛清除是通過以下微球的去除來確定的，這些微球是被熒光標(biāo)記的并且結(jié)合在該配制品中。發(fā)現(xiàn)普流尼克F127以及其他聚合物凝膠配制品具有更長的停留時(shí)間并且因此減少了粘膜纖毛清除。這些顆?？梢跃偷厝芙獠⑶裔尫臖oNT。類似的由包含BoNT的生物粘附凝膠構(gòu)成的噴霧可以到達(dá)粘膜上并釋放BoNT。作為總劑量，這些可以遞送.I至100單位，優(yōu)選I至20單位。一位10歲男性患有帶鼻充血噴嚏與流鼻涕的過敏性鼻炎?；颊呋加蓄l繁的需要抗生素的鼻竇炎發(fā)作。他的醫(yī)師將一種浸潰有10單位BoNT的泊洛沙姆凝膠噴霧進(jìn)入每一鼻孔。該粘稠凝膠被分散成顆粒并且到達(dá)中壁與側(cè)壁的表面上。該BoNT從這些顆粒溶解并且到達(dá)粘膜。在I個(gè)月后的預(yù)約隨訪中，該患者報(bào)告噴嚏與充血減少。無鼻鼻竇炎發(fā)作持續(xù)了 5個(gè)月。
實(shí)例5 :鼻內(nèi)的壓力注射本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是壓力注射在鼻之中的用途。這優(yōu)于針注射，因?yàn)闆]有粘膜穿刺。這與鼻噴霧之間的不同是，壓力注射保持對向組織并且使用更高的壓力以迫使藥物進(jìn)入組織。在一些情況中，使用該壓力以迫使藥物通過狹隘的空間，比如鼻竇孔。仍在其他的實(shí)施方案中，該壓力注射器是用以跨薄骨注射。一位40歲男性抱怨帶有明顯充血與后鼻滴涕的常年性鼻炎。該患者已經(jīng)使用局部類固醇但沒有緩解。檢查顯示雙側(cè)粘膜腫脹以及粘液性鼻漏該醫(yī)師使用一種6cm管口的壓力注射器。該注射器被設(shè)置為注射一種包含處于普通生理鹽水中的50單位BoNT的.5cc藥丸。該醫(yī)師用1%的新福林噴霧解除了兩個(gè)鼻腔的充血。然后用1%的利多卡因?qū)Ρ钦衬みM(jìn)行噴霧。直視下，將該管口前進(jìn)至后上鼻腔并且壓擠粘膜。該脈沖驅(qū)使該BoNT溶液通過薄骨進(jìn)入翼腭空間。在該空間之內(nèi)，蝶腭神經(jīng)節(jié)被阻斷，由此引起至鼻與鼻竇的輸出型神經(jīng)支配幾乎完全阻斷。2周之后，該患者報(bào)告鼻充血與后鼻滴涕減少。
實(shí)例6 :淚系統(tǒng)淚系統(tǒng)說明于圖6中。淚系統(tǒng)通過位于眼瞼內(nèi)面處的點(diǎn)從眼睛排出眼淚。這些反過來連接至淚囊，并且然后通過一個(gè)管排出以釋放進(jìn)入鼻外側(cè)壁。淚系統(tǒng)是一種方便的用于遞送BoNT到鼻腔的管道。淚囊是一個(gè)方便的場所，用于長期淋洗藥物的藥物儲藏處、大容積處或藥物存貯器。BoNT能以多種方式被遞送至淚系統(tǒng)。可以將它溶解在排入淚點(diǎn)的眼淚中?？梢?將它注射或壓力注射通過淚點(diǎn)?？梢酝ㄟ^如在中間照片中所顯示的特殊的淚點(diǎn)針(punctumneedles)來進(jìn)行遞送?？梢詫⑺⑸浠驍U(kuò)散穿過皮膚進(jìn)入淚囊或鼻淚管。對一位患有過敏性鼻炎與過敏性結(jié)膜炎的40歲男性將在.Icc普通生理鹽水中的10單位BoNT壓力注射穿過皮膚進(jìn)入每一淚囊。在一周之內(nèi)，他的癥狀減少了 50%并且這持續(xù)了4個(gè)月。
實(shí)例7 :鼻竇的外部遞送令人驚訝的，對鼻粘膜具有效果的藥物可以首先遞送至鼻旁竇。鼻旁竇自身是治療的目標(biāo)，然而，隨著它們排入鼻腔，它們還遞送藥物至鼻粘膜。而且，隨著它們排經(jīng)鼻竇孔，當(dāng)鼻竇孔縮小或狹窄是一個(gè)問題時(shí)這尤為重要。最后，鼻竇具有大的表面區(qū)域，這在某些情況下有益處。在一個(gè)實(shí)施方案中，針注射可以通過鼻骨、篩骨、額骨、上頜骨、或腭骨來進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，壓力注射可以穿過上頜竇的前壁來進(jìn)行，特別是在眶下孔位置。該注射可以穿過包括面頰的或唇下的皮膚以及穿過口內(nèi)粘膜來完成。一位患有鼻炎與左上頜骨慢性鼻鼻竇炎的40歲男性。將Icc的包含50單位的BoNT的BoNT溶液在眶下孔區(qū)域壓力注射穿過上頜竇的前壁。
實(shí)例8 :哮喘本發(fā)明的另一部分是通過施用BoNT至頭與頸，優(yōu)選是上呼吸道并且最優(yōu)選是鼻粘膜，治療哮喘與其他肺病。BoNT的施用量可以是.I單位至1000單位，最優(yōu)選I單位至100單位。BoNT可以單側(cè)或雙側(cè)、局部或通過針或壓力注射來施用。描述于本申請與引用的申請中的這些方法可以用以遞送該毒素指鼻粘膜。一位20歲男性患有10年病史的哮喘。他多數(shù)時(shí)日都患有呼吸末喘鳴并且在去年已經(jīng)不得不去了急診室3次。他目前在采用吸入性類固醇。將處于Icc的普通生理鹽水溶液中的五十單位的BoNT放置在明膠海綿(gelfoam)墊上，將該墊放置于每一鼻腔中?？商娲?，可以將二十單位的BoNT注射進(jìn)入每一下鼻甲，或可以將二十單位的BoNT壓力注射穿過鼻壁進(jìn)入蝶腭神經(jīng)節(jié)。I周之后，該患者的喘鳴減少。I個(gè)月之后，他停用其吸入性類固醇并且注意到并無增加的呼吸困難。一位10歲男性患有過敏性哮喘。癥狀包括喘鳴與咳嗽?；颊呙吭露加袊?yán)重的急性發(fā)作，需要去急診室。他的醫(yī)師將一種浸潰有10單位BoNT的泊洛沙姆凝膠噴霧進(jìn)入每一鼻孔。該粘稠凝膠被分散成顆粒并且到達(dá)中壁與側(cè)壁的表面上。該BoNT從這些顆粒溶解并且到達(dá)粘膜。在I月后的預(yù)約隨訪中，該患者報(bào)告喘鳴與咳嗽減少。這個(gè)月沒有急性發(fā)作。改善持續(xù)了 5個(gè)月。本發(fā)明進(jìn)行說明在范圍上不被披露于這些實(shí)例中的具體實(shí)施方案所限制，這些實(shí)施方案意在作為本發(fā)明的一些方面的說明，并且功能上相當(dāng)?shù)娜魏螌?shí)施方案是處在本發(fā)明 的范圍之內(nèi)。事實(shí)上，除了在此顯示并描述的那些之外，本發(fā)明的不同變體對本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員將成為顯而易見的并且意在落于所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療鼻或鼻竇疾病、或其癥狀的方法，該方法包括將一種治療有效量的肉毒桿菌毒素(BoNT)對患有一種鼻或鼻竇疾病、或其癥狀的哺乳動物的鼻腔外部的一個(gè)選定位點(diǎn)進(jìn)行給藥，其中該鼻或鼻竇疾病、或其癥狀得到治療。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該BoNT是通過針注射、微針注射、噴射注射或壓力注射、或局部施用來進(jìn)行給藥的。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所選定的位點(diǎn)是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成覆蓋鼻軟骨、鼻骨、上頜骨、淚骨、篩骨、或額骨的鼻部皮膚；鼻尖；外鼻孔；鼻翼；梨狀孔的觸診骨性邊緣；淚囊或管；眼瞼；唇下部；牙齦粘膜；蝶腭孔；以及眶下孔。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該BoNT是利用針注射通過鼻骨、篩骨、額骨、上頜骨、或腭骨進(jìn)行遞送的。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該BoNT是利用噴射注射或壓力注射穿過上頜竇的前壁進(jìn)行遞送的。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該鼻或鼻竇疾病是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成鼻炎、傳染性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻竇炎、哮喘、C0PD、偏頭痛、腦血流量受損、睡眠呼吸失調(diào)、以及視覺失調(diào)。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該癥狀是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成鼻充血、噴嚏、鼻漏、后鼻滴涕、鼻或鼻竇疼痛、頭痛、咳嗽、喘鳴、搔癢、發(fā)紅、鼻粘膜增厚、以及鼻息肉。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該BoNT的劑量是從大約0.I單位至大約100，000單位。
9.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該BoNT的劑量是從大約I單位至大約100單位。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該BoNT是與一種皮膚滲透增強(qiáng)劑組合在一起。
11.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該BoNT是與一種凝膠組合在一起。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中在給藥之后該凝膠的粘度增加。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該凝膠是一種溫度敏感的泊洛沙姆。
14.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該BoNT是與一種滲透增強(qiáng)劑一起施用的。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中該滲透增強(qiáng)劑是選自由變態(tài)反應(yīng)原、組胺以及電刺激組成的組。
16.一種治療鼻或鼻竇疾病、或其癥狀的方法，該方法包括通過噴射注射或壓力注射將一種治療有效量的肉毒桿菌毒素(BoNT)給藥至患有鼻或鼻竇疾病、或其癥狀的哺乳動物的一個(gè)選定位點(diǎn)，其中該鼻或鼻竇疾病、或其癥狀得到治療。
全文摘要
在此披露了利用肉毒桿菌毒素(BoNT)的用于治療鼻或鼻竇疾病、及其癥狀的組合物與方法。
文檔編號A61K39/08GK102781467SQ201080062998
公開日2012年11月14日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者艾拉·桑德斯 申請人:艾拉·桑德斯