專利名稱：骨移植物材料的制作方法
骨移植物材料相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年10月四日提交的且題目為“骨移植物材料”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/256，287的優(yōu)先權(quán)，將其以其全部引入文中作為參考。本申請(qǐng)還涉及共同待決的2009年5月7日提交且題目為“動(dòng)態(tài)生物活性的納米纖維支架”的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2/437,531，該申請(qǐng)要求題目相同的2008年5月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?61/127，172的優(yōu)先權(quán)。MM本發(fā)明一般性地涉及骨修復(fù)和恢復(fù)的材料，以及利用所述材料的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及纖維性骨移植物材料、由所述材料形成的植入物及相關(guān)使用方法。^M,一直存在對(duì)改善的骨移植物材料的持續(xù)需求。已知的自體移植材料具有可接受的物理和生物學(xué)性質(zhì)，并顯示適合于骨生長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)。然而，自體的骨的應(yīng)用需要患者歷經(jīng)多次或長(zhǎng)時(shí)間的外科手木，由此延長(zhǎng)患者在麻醉狀態(tài)下的時(shí)間，并引起相當(dāng)大的疼痛，増加供體位置的感染和其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)病率?；蛘撸蓪⑼N異體移植裝置用于骨移植。同種異體移植裝置是從供體骨加工的。 同種異體移植裝置可具有合適的結(jié)構(gòu)，以及降低患者風(fēng)險(xiǎn)和疼痛帶來(lái)的益處，但是同樣存在由疾病傳染和排斥的可能性引起的増加的風(fēng)險(xiǎn)。自體移植物和同種異體移植裝置還受限于形狀和大小的變化。不幸的是，自體移植和同種異體移植裝置的質(zhì)量本身是易變的，因?yàn)樗鲅b置是由收集的天然材料制成的。類(lèi)似地，自體移植物供應(yīng)者還受到可安全地從患者抽取多少骨的限制，并且在嚴(yán)重疾病或虛弱情況下，所述量會(huì)嚴(yán)重受限。目前，多種合成的骨移植物材料是可用的。最近，新材料例如基于生物活性玻璃 (“BAG”)微粒的材料已越來(lái)越成為天然骨衍生的移植材料的可行的替代物或補(bǔ)充物。這些新的(非骨衍生的)材料具有避免患者在收集程序的疼痛和固有風(fēng)險(xiǎn)的益處。并且，非骨衍生的材料的應(yīng)用能夠降低疾病傳染的風(fēng)險(xiǎn)。與自體移植和同種異體移植材料類(lèi)似，所述新的人造材料可作為促進(jìn)骨再生的骨傳導(dǎo)支架。優(yōu)選地，移植材料是可吸收的并最終被新的骨組織替換。如今可得到的許多人造骨移植物包含具有類(lèi)似于天然骨性質(zhì)的材料，例如含有磷酸鈣的組合物。示例性磷酸鈣組合物包含B型碳羥基磷灰石(Qi5 (PO4) & (CO3)x (OH))。已裝配了磷酸鈣陶瓷并以各種形式植入哺乳動(dòng)物中，所述形式包括但不限于成形的主體和粘固劑。不同的化學(xué)計(jì)量的組合物例如羥磷灰石(HA)、磷酸三鈣(TCP)、磷酸四鈣(TTCP)和其他磷酸鈣(CaP)鹽，以及礦物質(zhì)都已得到應(yīng)用，以期匹配天然骨的適應(yīng)性、生物相容性、結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度。盡管基于磷酸鈣的材料得到廣泛接受，但是它們?nèi)鄙儆糜趶V泛臨床應(yīng)用所必需的易于處理、柔性和作為液體載體/貯存介質(zhì)的能力。磷酸鈣材料本身是堅(jiān)硬的，并且為了便于處理，通常作為與載體材料的混合物的一部分提供；所述混合物通常具有大約50 50 的活性磷酸鈣成分與載體的比率，并可具有低至10 90的比率。
已將孔隙率、孔的大小和孔的尺寸分布在促進(jìn)骨的血管再形成、愈合和重塑中的作用認(rèn)為是成功的骨移植物材料的重要作用因素。然而，目前能得到的骨移植物材料仍然缺乏理想的骨移植材料所必需的必要化學(xué)和物理性質(zhì)。例如，目前可得到的移植材料趨于過(guò)快的再吸收，然而由于材料的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)，有ー些材料需要很長(zhǎng)時(shí)間再吸收。例如， 由羥基磷灰石制成的某些材料會(huì)需要非常長(zhǎng)的時(shí)間再吸收，而由硫酸鈣或B-TCP制成的材料會(huì)非常快地再吸收。此外，如果材料的孔隙率過(guò)高(例如大約90%)，那么再吸收發(fā)生后， 將沒(méi)有足夠的基底材料剩余以支持骨傳導(dǎo)。相反，如果材料的孔隙率過(guò)低(例如30%)，那么必須再吸收太多的材料，造成比較慢的再吸收速率。此外，過(guò)量的材料意味著在殘留的移植材料中可能沒(méi)有足夠剩余的空間用于細(xì)胞浸潤(rùn)。其他方面，移植材料可能太軟，因此臨床使用期間任何一種施加在它們上面的物理壓カ可導(dǎo)致它們失去其所保持的液體。因此，存在著對(duì)改善的骨移植物材料的持續(xù)需求，其需要提供最佳骨移植所必需的必要的生物材料、結(jié)構(gòu)和臨床操作。還需要的是為骨移植提供改善的作用機(jī)制的骨移植物材料，其通過(guò)生理學(xué)過(guò)程而不是僅從模板保證要實(shí)現(xiàn)的新組織形成。同樣，存在對(duì)人造骨移植物材料的持續(xù)需求，所述材料可按要求生產(chǎn)，以具有不同水平的孔隙率，例如納、微、中和大孔隙率。此外，需要能夠選擇性構(gòu)建和構(gòu)造的骨移植物材料，以具有不同的或階段性的再吸收能力，并可按照不同手術(shù)和解剖應(yīng)用所需而容易地模制或定型為臨床相關(guān)的形狀。 具體地講，非常需要提供包括下述特性的骨移植物材料具有不同程度的孔隙率、差別的生物再吸收性、壓縮抵抗力和射線不透性，并且其還能使活性成分含量相對(duì)于載體材料例如膠原最大化。甚至更期望的是具有上述所有優(yōu)點(diǎn)的骨移植物材料，并且所述材料包括抗菌性以及允許在臨床環(huán)境中容易操作的藥物遞送。本發(fā)明的實(shí)施方案符合了這些需求和其他需求。簡(jiǎn)述本發(fā)明提供骨移植物材料和由所述材料形成的骨移植植入物。還提供的是利用所述骨移植物材料和植入物治療骨缺損的方法。所述骨移植物材料通過(guò)提供最佳骨移植所必需的生物材料、結(jié)構(gòu)和臨床操作而符合上述未滿足的需求。此外，所述骨移植物材料提供改善的骨移植作用機(jī)制，通過(guò)誘導(dǎo)和形成的生理過(guò)程而不是僅從模板和置換方面來(lái)保證要實(shí)現(xiàn)的新組織形成。此外，可按照需求生產(chǎn)所述人造骨移植物材料，以具有不同水平的孔隙率，例如納、微、中和大孔隙率。可將骨移植物材料選擇性構(gòu)建和構(gòu)造，以具有不同的或階段性的再吸收能力，并可按照不同手術(shù)和解剖應(yīng)用中所需而容易地模制或定型為臨床的相關(guān)形狀。此外，所述骨移植物材料可具有不同程度的孔隙率、差別的生物再吸收性、壓縮抵抗力和射線不透性的特性，并且還能使活性成分含量相對(duì)于載體材料例如膠原最大化。所述骨移植物材料還具有抗菌性，并允許藥物遞送。該材料還可在臨床環(huán)境中容易地處理。在一個(gè)實(shí)施方案中，骨移植植入物包含大孔基質(zhì)，所述基質(zhì)含有多個(gè)重疊和交鎖的生物活性玻璃纖維以及在基質(zhì)中分布的多個(gè)的孔，其中所述纖維的特征為具有大約5納米至大約100微米的纖維直徑?？卓删哂写蠹s100納米至大約1毫米的直徑。能夠?qū)⒅踩胛锼茉斐膳R床應(yīng)用需要的形狀。還可將生物活性玻璃顆粒分布于基質(zhì)中。在另ー實(shí)施方案中，提供治療骨缺損的方法。該方法包括提供骨移植植入物，其中骨移植植入物含有多孔支架，所述支架具有多個(gè)重疊和交鎖的生物活性玻璃纖維，以及遍布支架的多個(gè)的孔，其中所述纖維的特征為具有大約5納米至大約100微米的纖維直徑，且孔的特征為具有大約100納米至大約1毫米的孔直徑。準(zhǔn)備所要治療的解剖學(xué)位點(diǎn)，以便接受骨移植植入物。然后，將骨移植植入物弓I入骨缺損處。附圖簡(jiǎn)述對(duì)于本發(fā)明涉及的領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，通過(guò)參照附圖理解下述的示例性實(shí)施方案，本發(fā)明的上述特征和其他特征將變得很明顯。在這些圖中圖IA是根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案的動(dòng)態(tài)纖維性生物活性玻璃基質(zhì)的說(shuō)明。圖IB是圖IA的基質(zhì)的放大視圖。圖2A是

圖1的纖維狀生物活性玻璃基質(zhì)形成的第一個(gè)交鎖、纏繞的多孔結(jié)構(gòu)的透視圖。圖2B是圖1的纖維狀生物活性玻璃基質(zhì)形成的第二個(gè)交鎖、纏繞的多孔結(jié)構(gòu)的透視圖。圖2C是圖1的纖維狀生物活性玻璃基質(zhì)形成的第三個(gè)交鎖、纏繞的多孔結(jié)構(gòu)的透視圖。圖3A是根據(jù)本發(fā)明的另ー個(gè)實(shí)施方案的具有纖維和微粒的動(dòng)態(tài)纖維生物活性玻璃基質(zhì)的說(shuō)明。圖加是圖3A基質(zhì)的放大視圖。圖4A是根據(jù)本發(fā)明的示例性生物活性玻璃纖維骨移植物材料的說(shuō)明，所述材料具有有組織的平行纖維排列，具有與交互的纖維層交叉定向關(guān)系的下行的纖維層。圖4B是含有生物活性玻璃微粒的隨機(jī)排列的玻璃纖維結(jié)構(gòu)的示例性生物活性玻璃纖維骨移植物材料示意圖。圖4C是示例性生物活性玻璃纖維骨移植物材料示意圖，其構(gòu)建為具有下行纖維層的網(wǎng)孔，所述下行纖維層排列成相對(duì)于前ー層的纖維層具有不同程度的孔隙率，由此提供細(xì)胞濾器功能。圖5A是根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)學(xué)藥盒實(shí)施方案的包裝容器的透視圖。圖5B是包含置于藥盒中的纖維狀生物活性骨移植物材料的圖5A的實(shí)施方案的透視圖。圖5C是從藥盒中取出的圖5B的骨移植物材料的透視圖。圖6A圖解顯示了基于其孔徑大小分布的骨移植物材料的實(shí)施方案的體積作用。圖6B圖解顯示了基于其孔徑大小分布的骨移植物材料的實(shí)施方案的表面積作
ο圖7顯示1天和3天后本發(fā)明實(shí)施方案的纖維的慢速拍攝顯微照片。圖8顯示3天后本發(fā)明實(shí)施方案的纖維的慢速拍攝顯微照片。圖9顯示在不同時(shí)間間隔，本發(fā)明實(shí)施方案的纖維的細(xì)胞生長(zhǎng)特性的慢速拍攝顯微照片。圖10顯示在不同時(shí)間間隔，本發(fā)明實(shí)施方案的纖維在測(cè)試期間呈現(xiàn)的成骨細(xì)胞生長(zhǎng)圖。圖11顯示已接種間質(zhì)干細(xì)胞的纖維的顯微照片。圖12顯示對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行測(cè)試的一系列放射影像，比較不同時(shí)間間隔的骨移植物材料的實(shí)施方案與其他材料的性能。
圖13顯示在哺乳動(dòng)物測(cè)試期間，圖12的骨移植物材料的實(shí)施方案與其他材料所顯示的新骨生長(zhǎng)的組織形態(tài)測(cè)定比較。圖14顯示在哺乳動(dòng)物測(cè)試期間，圖12的骨移植物材料的實(shí)施方案與其他材料所顯示的新骨生長(zhǎng)的圖解比較。圖15顯示在哺乳動(dòng)物測(cè)試期間，圖12的骨移植物材料的實(shí)施方案與其他材料所剰余的殘留材料相對(duì)于時(shí)間的圖解比較。圖16顯示在哺乳動(dòng)物測(cè)試期間，圖12的骨移植物材料的實(shí)施方案與其他材料所顯示的機(jī)械強(qiáng)度的圖解比較。實(shí)施方案的詳述本發(fā)明提供由所述材料制成的骨移植物材料和骨移植植入物。所述骨移植物材料提供最佳骨移植必需的生物材料、結(jié)構(gòu)和臨床處理。此外，所述骨移植物材料提供改善的骨移植作用機(jī)制，經(jīng)生理學(xué)過(guò)程而不是僅從模板實(shí)現(xiàn)新組織的形成。此外，可根據(jù)需要生產(chǎn)所述骨移植物材料，以具有各種水平的孔徑，例如納、微、中和大孔徑。可將骨移植物材料進(jìn)行選擇性地構(gòu)造和構(gòu)建，以具有不同的或階段性的再吸收能力，同時(shí)可按照不同手術(shù)和解剖應(yīng)用中所需而容易地模制或定型為臨床的相關(guān)形狀。此外，所述骨移植物材料可具有不同程度的孔隙率、不同的生物再吸收性、壓縮抵抗力和射線不透性的特性，并且還可使活性成分含量相對(duì)于載體材料例如膠原最大化。所述骨移植物材料還具有抗菌性，并保證藥物遞送。該材料還可在臨床環(huán)境中容易地處理。本發(fā)明的實(shí)施方案可利用多孔(例如具有納、微、中和大孔徑)骨移植物材料。骨移植物材料可含有生物活性(“BAG”)纖維或者BAG纖維與材料顆粒的組合。由于纖維的大小和長(zhǎng)度，骨移植物材料是可模制或可填充到期望的形狀中的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，同時(shí)維持其多孔結(jié)構(gòu)。骨移植物材料可以是骨傳導(dǎo)和/或骨刺激的。通過(guò)改變實(shí)施方案中所用成分的直徑和化學(xué)組成，骨移植物材料可具有不同的再吸收性，其可促進(jìn)進(jìn)一歩的功能如藥物(包括抗生素)遞送。骨移植物材料的實(shí)施方案可包括具有相對(duì)小的并且特別是小于100納米直徑的 BAG纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，纖維直徑可以是小于10納米，并且在另ー實(shí)施方案中，纖維直徑可以是大約5納米。因?yàn)閷?shí)施方案中所用的材料是生物活性的材料，所以當(dāng)其與體液互相作用吋，骨移植物材料可在其表面形成CaP層。在另外的實(shí)施方案中，骨移植物材料可包含與纖維組合的顆粒。顆粒物質(zhì)的存在可用于調(diào)整或控制骨移植物材料的再吸收速率和再吸收性能，以及提供機(jī)械強(qiáng)度和壓縮抵抗力。顆?？梢允巧锘钚缘牟Ａ?、硫酸鈣、磷酸鈣或羥基磷灰石。顆粒可以是固體的或者其可以是多孔的。骨移植物材料可以是可模制的，并可以將其包裝在功能模具中，以方便臨床處理。 此外，可將骨移植物材料與其他添加劑如膠原等混合，例如以更方便處理。骨移植物材料和膠原復(fù)合物可以是泡沫形式，并且可另外將泡沫形式塑造成條狀、連續(xù)的碾壓板、海綿狀或栓狀。然而，應(yīng)該理解泡沫可采取任何結(jié)構(gòu)，具有任何多種形狀和尺寸。此外，骨移植物材料和膠原復(fù)合物可采用油灰或其他可模制的材料形式。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，可將BAG纖維和顆粒與膠原漿體混合，倒入所需形狀的模具中，并凍干以得到需要的泡沫形狀。在另ー實(shí)例中，根據(jù)所用膠原類(lèi)型，泡沫材料可具有固定的形狀或者
7可在加入流體例如鹽水、血液或骨髄抽出物后將泡沫材料轉(zhuǎn)化成油灰形式。例如，可通過(guò)將骨移植物材料與其他添加劑例如CMC、透明質(zhì)酸或藻酸鈉混合來(lái)生產(chǎn)油灰。能提供油灰形式的骨移植物材料的能力可使材料易于使用，因?yàn)榭赏ㄟ^(guò)注射或涂抹而將油灰直接應(yīng)用至損傷位置。并且，油灰組合物的易于處理和成型性使臨床醫(yī)生能容易和快速地將材料塑成任何需要的形狀?，F(xiàn)在，參考引用附圖所解釋的實(shí)施方案。雖然如此，應(yīng)該理解這并不意味著限制本發(fā)明的范圍，在圖解的裝置中進(jìn)行變更和其他修改以及文中解釋的本發(fā)明原理的其他應(yīng)用，對(duì)本發(fā)明所涉及的領(lǐng)域的技術(shù)人員而言應(yīng)該是正常發(fā)生的。本發(fā)明涉及人造骨移植物材料，所述材料可以多種組成和結(jié)構(gòu)形式生產(chǎn)，用于以移植物形式引入生物相容的、生物可吸收的結(jié)構(gòu)基質(zhì)，從而用于骨缺損的治療。骨移植物材料可以是具有不同生物再吸收性的骨刺激和/或骨傳導(dǎo)的植入物。在一些實(shí)施方案中，骨移植物材料可主要由BAG纖維構(gòu)成。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)控制組成和生產(chǎn)變量例如生物活性玻璃纖維直徑、大小、 形狀和表面特性，以及生物活性玻璃顆粒的含量和結(jié)構(gòu)特性和加入其他添加劑例如磷酸三鈣、羥基磷灰石等，可選擇性地確定骨移植物材料。通過(guò)選擇性控制所述生產(chǎn)變量，能夠提供具有可選擇的程度的特性(例如孔隙率、生物吸收度、組織和/或細(xì)胞穿透性、鈣生物利用率、柔性、強(qiáng)度、壓縮性等)的人造骨移植物材料。下文更詳細(xì)地討論所公開(kāi)的骨移植物材料的這些和其他特性。骨移植物材料中所用的生物活性玻璃可具有類(lèi)似于45S5 (46. Imol % SiO2, 26. 9mol % CaO, 24. 4mol % Na2O 和 2. 5mol % P2O5)、58S (60mol % SiO2, 36mol % CaO和 4mol % P205)>S70C30(70mol% Si02 , 30mol% CaO)等的組成。可將骨移植物材料調(diào)制，以具有特定的所需特性，例如提高的X-射線不透光性(例如通過(guò)加入鍶)、降低的或加快的體內(nèi)溶出速
率、表面構(gòu)造等。骨移植物材料可作為骨缺損部位的骨骼活動(dòng)的支架。骨移植物中所用的支架材料可以是生物活性玻璃，例如45S5玻璃，所述生物活性玻璃能夠是骨傳導(dǎo)和骨刺激的。本發(fā)明的骨移植物材料可以是彈性的、可塑的或者可使該材料模仿、増加或置換特定形狀的結(jié)構(gòu)。例如，可將骨移植物材料制成外科手術(shù)操作中所用的髖臼杯和其他骨骼模型組件?？蓪⒐且浦参锊牧现瞥扇魏闻R床可用的形狀例如條狀、塊狀、楔狀等?？赏ㄟ^(guò)模制而成型，如下文更詳細(xì)地描述的；或者簡(jiǎn)單地通過(guò)切、撕、折疊而成型或?qū)⒗w維狀材料分成需要的構(gòu)型，用于臨床使用。在實(shí)施方案中，骨移植物材料是由活性玻璃纖維制成的，可將其生產(chǎn)成具有所需大小的預(yù)定橫截面直徑。例如可通過(guò)電動(dòng)旋壓或激光旋壓來(lái)形成纖維，以生成連續(xù)均勻的纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，可由均勻直徑的纖維支架制成骨移植物材料。此外，可形成具有不同直徑和/或橫截面形狀的生物活性玻璃纖維，并且甚至可將生物活性玻璃纖維拉成空心的管狀。另外，可將纖維織網(wǎng)、編織、纏繞等，用于提供各種形狀。例如，由于材料中各玻璃纖維的隨機(jī)關(guān)系形成的大量空的空間，各纖維并列或不與其他纖維成直線而生產(chǎn)的生物活性玻璃纖維骨移植物材料可產(chǎn)生具有玻璃絨或“棉球” 外觀的骨移植物材料。所述生產(chǎn)使骨移植物材料具有整體上軟的或柔順的質(zhì)地，使外科醫(yī)生能用手將材料制成任何需要的完整形狀，以滿足特定患者的外科手術(shù)操作的手術(shù)或解剖學(xué)的需求。所述材料還可容易地引入添加劑，該添加劑可隨機(jī)分散于整個(gè)骨移植物材料中， 例如包含的生物活性玻璃顆粒，抗菌纖維，顆粒狀藥物，微量元素例如鍶、鎂、鋅等，礦物性鈣源等。此外，生物活性玻璃纖維還可包被有機(jī)酸(例如甲酸、透明質(zhì)酸等)，礦物性鈣源 (例如磷酸三鈣、羥基磷灰石、硫酸鈣等)，抗微生物劑，抗病毒劑，維生素，χ-射線遮光劑或其他這些材料。正如生物活性玻璃纖維一祥，可以利用具有各種尺寸和構(gòu)型的顆粒實(shí)現(xiàn)生物活性玻璃顆粒的引入，以包括粗糙的表面、非常大的表面積等。例如，可將顆粒調(diào)制，以包括有孔的內(nèi)腔，以實(shí)現(xiàn)顆粒內(nèi)表面積的暴露。這類(lèi)顆粒能更快的吸收，保證調(diào)制的材料的特征為不同的再吸收性。例如，穿孔或多孔的顆?？梢跃鶆虻闹睆交蚓鶆虻拇┛壮叽鐬樘卣鳌？蓪㈩w粒提供的孔徑視為賦予骨移植物材料或骨移植物材料形成的植入物的第二種孔徑范圍。通過(guò)改變生物活性玻璃纖維和顆粒(如果包括的話)的大小、橫切面直徑、表面構(gòu)造和構(gòu)型， 制造商有能力提供具有選擇性的可變特性的生物活性骨移植物材料，在植入患者之前和之后，所述特性可顯著影響材料的功能。圖IA和IB說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案的生物活性纖維狀支架10。支架 10是由限定三維多孔支持物支架或基質(zhì)10的多個(gè)交鎖纖維15構(gòu)成的。支持基質(zhì)10是由互相交鎖或互相編織的、但不是必需在交叉點(diǎn)17融合的生物活性玻璃纖維10構(gòu)成的。因此，至少ー些纖維15可互相移動(dòng)，具有一定程度的自由，形成本質(zhì)上是動(dòng)態(tài)的支持網(wǎng)10。用作所形成的動(dòng)態(tài)纖維支架10的小連接體19的纖維15的組成通常是生物活性玻璃、陶瓷或玻璃-陶瓷配方，以便在纖維直徑和結(jié)構(gòu)尺寸范圍內(nèi)，支架纖維15通常以具有生物活性屬性為特征。限定動(dòng)態(tài)支架10的纖維15的直徑通常是足夠小，以保證通過(guò)其所形成的三維支架10的固有的交鎖，而不需要燒結(jié)、融合或其他將纖維15連接在所述交叉點(diǎn)17的手段，但是如果需要，可采用ー些這類(lèi)融合或連接，以進(jìn)ー步加強(qiáng)支架10。因此，支架10是自束縛的，不會(huì)完全崩裂，然而限定支架小連接體19的單個(gè)纖維15是自由的，能互相移動(dòng)ー小段距離，賦予了支架10的動(dòng)態(tài)性質(zhì)，因此支架10保持柔性，而同時(shí)又為其上面的組織形成和生長(zhǎng)提供足夠的支持。正如下文將詳細(xì)描述的，以基本具有低于1微米(1000納米)直徑為特征的多個(gè)纖維15是足夠形成動(dòng)態(tài)支架10的，以基本具有低于100納米直徑為特征的多個(gè)纖維15也一祥。支架10還可由多個(gè)具有多種直徑分布的纖維15構(gòu)建，其中可利用直徑的組合來(lái)產(chǎn)生動(dòng)態(tài)柔性、結(jié)構(gòu)支持、內(nèi)部空隙大小、空隙分布、壓縮性、溶出或再吸收速率等的特定組合。 例如，一些纖維15可以是迅速反應(yīng)并快速再吸收至骨骼，以誘導(dǎo)起始骨生長(zhǎng)。此外，可將ー 些骨移植物材料的殘留物例如其他的纖維15或微粒設(shè)計(jì)成歷經(jīng)更長(zhǎng)的時(shí)間再吸收，其能在以前被吸收的材料消失后繼續(xù)支持骨生長(zhǎng)。所述分層或階段性的再吸收在第一次骨生長(zhǎng)活動(dòng)發(fā)生后，對(duì)還未完全愈合的外科手術(shù)位置是非常重要的。通過(guò)提供不同水平的再吸收的發(fā)生，所述材料使愈合過(guò)程得到更好的控制，避免了 “全有或全無(wú)”的情形。通常，構(gòu)建物范圍內(nèi)的纖維直徑范圍從納米水平(其中將納米纖維定義為具有低于1微米(亞微米)直徑的纖維)開(kāi)始到至多大約100微米；更典型地，纖維直徑范圍是大約0. 005微米至大約10微米；還更典型地，纖維直徑范圍是大約0. 05微米至大約6微米； 還更典型地，纖維直徑范圍是大約0. 5微米至大約20微米；還更典型地，纖維直徑范圍是大約1微米至大約6微米。在所有情況下，可加入預(yù)定量的較大纖維，以按照需要改變所得到的支架10的ー種或多種性質(zhì)。應(yīng)該指出當(dāng)較小(通常低于10微米)直徑的纖維15的量減少且更多的支架結(jié)構(gòu)10含有相對(duì)較大直徑的纖維15吋，整個(gè)構(gòu)建物10通常趨向于變成更低的自束縛。因此，通過(guò)改變結(jié)構(gòu)纖維15的相對(duì)直徑和長(zhǎng)寬比，可調(diào)整產(chǎn)生的支架結(jié)構(gòu) 10，以具有更大或更小的柔性和更小或更大的承載剛度。此外，可將纖維15在特定尺寸例如納米級(jí)大小的尺寸上構(gòu)建，以提高用于細(xì)胞附著和反應(yīng)的表面積。在一個(gè)實(shí)施方案中，骨移植物材料包含至少ー種納米纖維。一種影響動(dòng)態(tài)支架10的機(jī)制的因素是引入相對(duì)小直徑的纖維15和產(chǎn)生的植入物 20?？衫酶鞣N方法制造多孔纖維支架10，形成交鎖、纏繞、定向的三維纖維植入物20。如圖IA和IB所說(shuō)明的，所述纖維15不是必需連續(xù)的，但是可以是短的和不連續(xù)的，或者是長(zhǎng)的連續(xù)纖維15和短的不連續(xù)纖維15的某些組合。纖維15接觸而限定交叉點(diǎn) 17并且限定孔或空隙37。通過(guò)改變纖維直徑和相互作用模式，可控制產(chǎn)生的植入物的孔隙率，以及其孔徑分布。這能控制植入物的總孔隙率(至多約95%或甚至更高)，以及控制孔徑大小和分布，保證材料用預(yù)定的納_(孔直徑低于大約1微米，并小到100納米或者甚至更小)、微_(孔直徑大約1微米至大約10微米)、中-(孔直徑大約10微米至大約100微米)和大_(孔直徑超過(guò)大約100微米，并大到Imm或者甚至更大)孔隙率制造?？?7通常是具有大約100納米至大約Imm大小的孔徑大小范圍，具有作為選定的纖維尺寸范圍和尺寸分布以及選定的形成エ藝的函數(shù)的孔徑范圍和孔徑分布。然而，應(yīng)該理解纖維和孔徑大小不限于所述范圍，并且當(dāng)說(shuō)明書(shū)涉及納米纖維和納米孔時(shí)，很好理解本發(fā)明的骨移植物材料可同樣含有較大尺寸的纖維和孔，以產(chǎn)生纖維和孔的直徑的范圍。參考圖6A和6B，顯示了示例性植入物20中的一種孔徑大小的分布及其體積分布和表面積分布作用的例子，其在下文還將進(jìn)一歩描述。因此，所得的植入物或裝置20可以是經(jīng)紡粘法(spunlaid)或紡吹法(spun blown)、熔吹法、濕粘法(wet laid matt)或“玻璃組織(glass tissue)”方法等制造的無(wú)紡織物，并且可將其形成具有毛毯、薄紗、棉球、棉花糖等特征。通常，大-、中-和微孔同時(shí)存在于裝置20中，并且更通常地，大-、中-和微孔是互聯(lián)的。此處，過(guò)多地定量每種類(lèi)型的孔是不必要的，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員可利用各種技術(shù)例如汞侵入孔法、氦測(cè)比重法、掃描電鏡等容易地表征孔隙率。盡管在規(guī)定尺寸范圍內(nèi)超過(guò)少數(shù)的孔的存在是需要的，以便使裝置20具有基本程度的所述特定類(lèi)型的孔隙率，但不必要求具體的數(shù)目或百分?jǐn)?shù)。相反，應(yīng)將本領(lǐng)域技術(shù)人員的定性評(píng)價(jià)用于測(cè)定大_、中-、微-和 /或納孔。在一些實(shí)施方案中，按照孔體積的測(cè)定，多孔的纖維狀植入物20的總孔隙率應(yīng)是相對(duì)高的，并通常表示為百分?jǐn)?shù)。0%的孔隙體積指完全的或理論上的致密材料。換句話說(shuō)，具有0孔隙率的材料完全沒(méi)有孔隙。同樣地，100%的孔隙體積應(yīng)指“完全孔隙”或空氣。 本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟悉孔隙體積的概念的，井能容易地計(jì)算和使用它。骨移植植入物20通常具有超過(guò)大約30%的孔體積，并且更通常地，可具有超過(guò) 50 %的孔體積或者60 %也是可常規(guī)實(shí)現(xiàn)的。在一些實(shí)施方案中，支架植入物20可具有至少大約70%的孔體積，而其他實(shí)施方案通常可具有超過(guò)大約75%或者甚至80%的孔體積。 甚至可制備具有大于大約90% 97%的孔體積的骨移植植入物。對(duì)于ー些骨移植植入物20來(lái)講，具有包括大_、中-和微孔并且在某些情況下還有
10納孔的孔徑梯度是有利的。當(dāng)浸濕骨移植植入物20吋，保持產(chǎn)生適當(dāng)?shù)膲嚎s抵抗力和柔性的纖維和顆粒的組合。骨移植植入物20通常還以互聯(lián)的孔徑為特征，因?yàn)檫@與増加的毛細(xì)管作用和芯吸能力相關(guān)。所述骨移植植入物20應(yīng)當(dāng)能迅速地芯吸并保持液體物質(zhì)，用于隨時(shí)間緩慢釋放。纖維15通常具有非融合的連接體35，其響應(yīng)于環(huán)境例如生理波動(dòng)、細(xì)胞壓カ差異、搏動(dòng)性愈合環(huán)境中的流體動(dòng)力學(xué)等的改變而提供支架10的精細(xì)柔性和移動(dòng)。所述體內(nèi)環(huán)境能夠并將隨愈合過(guò)程的進(jìn)程改變，所述改變可持續(xù)幾個(gè)月或者甚至更長(zhǎng)的時(shí)間。整個(gè)愈合過(guò)程中，支架10通常維持其適當(dāng)?shù)闹С中阅芎涂讖?7的分布，以便不會(huì)抑制愈合機(jī)制。愈合過(guò)程中，經(jīng)交鎖和纏繞的纖維15所限定的孔徑37可起到運(yùn)載生物液體和構(gòu)建骨的材料至新骨生長(zhǎng)位點(diǎn)的作用。同樣，液體緩慢溶解由生物活性玻璃等制造的纖維15，以便在愈合過(guò)程的動(dòng)態(tài)應(yīng)答中支架10、特別是孔徑37在大小和形狀方面發(fā)生變化。通常，支架10提供足夠細(xì)胞、小分子、蛋白質(zhì)、生理體液、血液、骨髄、氧氣等滲透的三維微結(jié)構(gòu)，以流過(guò)支架10的整個(gè)體積。此外，支架10的動(dòng)態(tài)性質(zhì)賦予其檢測(cè)或響應(yīng)微環(huán)境并根據(jù)微環(huán)境中的力和壓カ施加因素而調(diào)整其結(jié)構(gòu)20的能力。此外，當(dāng)物理地置于不規(guī)則形狀缺損部位，例如通常發(fā)現(xiàn)于骨、組織或類(lèi)似的生理位置的空隙、孔或組織平面中吋，支架10通常具有足夠的三維幾何學(xué)，以順應(yīng)骨移植植入物或裝置20。當(dāng)插入缺損部位吋，裝置20通常經(jīng)歷某種程度的壓縮，同時(shí)維持支架10的可滲透性。通常，當(dāng)與任何骨空隙填充物一起放置吋，裝置20保持在缺損壁的天然組織的 2mm 內(nèi)。由支架10制造的骨移植植入物或裝置20可看起來(lái)類(lèi)似于毛毯、棉球、紡織物、紗布等。所述形式能芯吸、黏附和含有液體、蛋白質(zhì)、骨髓抽吸物、細(xì)胞，并將所述實(shí)體維持在有效的體積內(nèi)，但不必都是全部保留的；例如如果壓縮，ー些液體可從結(jié)構(gòu)中排出。骨移植植入物或裝置20的另ー個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們能用多種載體或改性劑修飾動(dòng)態(tài)纖維支架10或者將動(dòng)態(tài)纖維支架10與多種載體或改性劑混合，以改善處理、可注射性、放置、 最小化的侵入性注射、位點(diǎn)順應(yīng)性和保持等，同時(shí)維持相同的“母體”微結(jié)構(gòu)。所述載體可理想地改變裝置20的宏觀操作性能，并保持支架10的微觀(通常在低于100微米的級(jí)別) 結(jié)構(gòu)。所述載體迅速(通常在少于大約兩周內(nèi)；更通常在少于大約兩天內(nèi))再吸收，基本不改變支架的形狀、微結(jié)構(gòu)、化學(xué)和/或生物活性性質(zhì)。所述載體包括泊洛沙姆、甘油、堿性氧化物共聚物、骨髓抽吸物等。圖2A顯示例如條狀或片狀形式的植入物20的實(shí)施方案。圖2B顯示例如類(lèi)似于棉球的三維結(jié)構(gòu)形式的植入物20的實(shí)施方案。在一個(gè)實(shí)例中，將多個(gè)交鎖的纖維15旋轉(zhuǎn)或吹成隨機(jī)朝向的裝配物20，其具有棉球狀的常規(guī)外表。纖維15通常以具有小于大約IOOOnm(1 微米)至大約10，OOOnmdO微米)的直徑為特征?？蓪a(chǎn)生的棉球狀裝置20成形為通常大約1至大約6厘米未壓縮的直徑，但也可形成任何常規(guī)尺寸，并且可壓縮至其起始尺寸的大約1/2至1/4。在一些情況下，一旦除去壓力，裝置20可基本回歸至原始大小和形狀(除非將其用液體潤(rùn)濕，該種類(lèi)型液體將裝置固定成需要的形狀和密度或者是真空壓縮的)。然而，在一些情況下，裝置20可保持不變形。通過(guò)改變一些纖維15的相對(duì)直徑，可產(chǎn)生“棉球”至“棉花糖”狀的結(jié)構(gòu)，具有小于大約IOnm至大于大約10微米的不同范圍的纖維直徑。圖2C顯示例如織網(wǎng)或織物形式的植入物20的實(shí)施方案。在一個(gè)實(shí)施中，可將纖維15紡織、編織或另外地成型為具有紗布樣稠度的纖維裝置20。纖維15的直徑通常是大于約1微米，并且其直徑可以是大到約100微米。纖維15的微觀朝向通常是隨機(jī)的，但纖維可以是某種程度的或完全有序的。在宏觀上，纖維15通常更為有序。所述裝置20可引入不同量的較小的纖維15，以維持自束縛作用。圖3A和;3B解釋本發(fā)明的另ー個(gè)實(shí)施方案，相應(yīng)于上文圖IA和IB所述的生物活性納米纖維支架110，但是其間分布有玻璃微球或顆粒140。玻璃顆粒140通常由與纖維115 相同的通用組合物制成，但是也可替代地由其他不同的組合物構(gòu)成。植入物120中存在顆粒140的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其有助于植入物120的整體抗壓性。因?yàn)橹踩胛?20的一種功能通常是吸收和維持供給骨再生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)液，向植入物提供某種水平的抗壓性是有利的，以便液體不被過(guò)早地“擠出”。無(wú)論是球狀或顆粒狀，顆粒物140使植入物變硬，而植入物主要是由纏繞的纖維115構(gòu)成的多孔支架。通常，玻璃顆粒140是常規(guī)的球狀，但是可具有其他規(guī)則或不規(guī)則的形狀。玻璃顆粒140通常大小可變，直徑范圍從大約為纖維115(更通常是小連接體119)的寬度至比通常的纖維寬度更大的量級(jí)。按照需要，顆粒140還可以是不同形狀的，從常規(guī)的球狀至類(lèi)球狀或者橢圓形至不規(guī)則形。甚至可將顆粒140塑造成常見(jiàn)的扁平的血小板狀；此外，可將血小板狀物(或其他形狀)塑造成具有孔或內(nèi)部孔隙，以增加有效表面積和溶出速率。類(lèi)似地，可改變顆粒140的形狀，以影響骨細(xì)胞黏附、顆粒包被性等因素。在一個(gè)實(shí)施方案中，玻璃顆粒140可具有大約20微米至大約1毫米的平均直徑。 在另ー實(shí)施方案中，顆粒140可具有大約300微米至大約500微米的平均直徑。在另ー實(shí)施方案中，顆粒140可具有大約350微米的平均直徑。對(duì)于纖維，可將生物活性玻璃顆粒140包被有機(jī)酸(例如甲酸、透明質(zhì)酸等)、礦物質(zhì)鈣源(例如磷酸三鈣、羥基磷灰石、硫酸鈣等)、抗微生物劑、抗病毒劑、維生素、X-射線遮光劑或其他這類(lèi)物質(zhì)。雖然較小的顆粒可趨向于停留在纖維交叉點(diǎn)117中或在其周?chē)?，但是較大的顆粒趨向于包埋在支架120自身中，并借助纖維115的網(wǎng)而保持位置。孔大小的微球可趨向于停留在孔137中。玻璃顆粒140可由預(yù)定的生物活性材料構(gòu)成，并且當(dāng)將支架110體外放置時(shí)，將其調(diào)整為經(jīng)過(guò)預(yù)定的時(shí)間而溶解，以便按照預(yù)定的速率釋放預(yù)先選擇的礦物質(zhì)、骨生長(zhǎng)介質(zhì)等?？筛淖儾Ａьw粒140的組成、大小和形狀，以調(diào)整生物活性玻璃的再吸收速率，并由此調(diào)整礦物質(zhì)等進(jìn)入體內(nèi)的速率(并且類(lèi)似地，調(diào)整顆粒140能為支架植入物20提供増加的抗壓性的時(shí)間)。例如，對(duì)于給定的生物活性玻璃組成和顆粒體積而言，不規(guī)則形狀的顆粒 140具有比球狀顆粒140更大的表面積，并因此更快速的溶解。此外，玻璃顆粒140可以是空心的生物活性玻璃、聚合體或類(lèi)似的微球，其填充了藥物、抗生素、抗病毒劑、維生素等的特定混合物，以便在骨再生長(zhǎng)位點(diǎn)和其周?chē)搭A(yù)定速率釋放并持續(xù)預(yù)定的時(shí)間長(zhǎng)度。釋放速率和釋放持續(xù)時(shí)間可以是顆粒尺寸、孔隙率和壁厚度以及其分布函數(shù)的函數(shù)。如上文所討論的，可隨機(jī)構(gòu)造骨移植物材料的形狀和質(zhì)地，以使其總體積、表面積和柔性最大化或者完全相反，可以以非常嚴(yán)格和均一的排布例如以網(wǎng)狀或矩陣型裝配方式，用生物活性玻璃纖維生產(chǎn)骨移植物材料。如圖4A-4C的非限制性示例所解釋的，在網(wǎng)狀或矩陣裝配中，可將玻璃纖維以疊加的排列布置，以定向方式限制柔性；或者纖維可以是層狀的，其中交替的層互相是交叉關(guān)系。在圖4A中，顯示基質(zhì)裝配體110，其具有不連續(xù)的含有纖維115和顆粒140的層的有序構(gòu)型。圖4B中，顯示纖維115和分散在其中的顆粒140 的隨機(jī)排列構(gòu)型的基質(zhì)裝配體。圖4C中，顯示各層具有不同孔隙度的構(gòu)型，所述不同的孔隙度歸因于各層的纖維115和顆粒140的間隔差異。也就是說(shuō)，由于不均衡間隔的纖維115 和顆粒140，孔徑137的大小在整個(gè)基質(zhì)裝配體中是不同的。應(yīng)該理解盡管為了解釋文中的概念，圖4A和4C顯示了分散對(duì)齊的纖維115，但是材料110的各層可包含無(wú)組織的和隨機(jī)排列的纖維115和顆粒140。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是多種可選擇的構(gòu)型和結(jié)構(gòu)排布，其同樣產(chǎn)生外科大夫要用的不同功能的材料。如圖4A-C所示的，本發(fā)明的骨移植物材料可包含包埋在生物活性玻璃纖維結(jié)構(gòu)中的生物活性玻璃顆粒。通過(guò)確定顆粒的數(shù)量、大小和性質(zhì)，所述顆粒的引入可影響生成的骨移植物材料的壓縮性、生物吸收度和孔隙率。還可將其他的添加劑例如磷酸鈣 (CaP)、硫酸鈣(CaS)、羥基磷灰石(HA)、羧甲基纖維素(CMC)、膠原、甘油、明膠等引入生物活性玻璃纖維骨移植物材料的多種不同的構(gòu)造的任ー種中，以輔助骨發(fā)生和患者恢復(fù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將骨移植物材料的表面積最大化，以增加向材料的結(jié)構(gòu)基質(zhì)內(nèi)的骨生長(zhǎng)。另ー個(gè)有用的變量是能選擇性構(gòu)成和構(gòu)造骨移植物材料的能力，以提供不同孔隙度例如納_、微_、中-或大-孔隙度的層，以便起細(xì)胞濾器的作用，控制所選擇的細(xì)胞向材料內(nèi)滲透的深度。因?yàn)榭蛇x擇性改變骨移植物材料的制備來(lái)包括具有不同橫截面直徑、形狀和/或組成物的生物活性玻璃纖維和/或顆粒，所以可調(diào)配材料的性質(zhì)，以產(chǎn)生具有不同吸收能力的骨移植物材料。所述特征讓外科大夫可特異性選擇滿足特定情形或特定患者需求的骨移植物材料?？刂乒窍蛩霾牧系纳锘钚圆ＡЩ|(zhì)內(nèi)生長(zhǎng)的速度使外科大夫在為個(gè)體患者的特定需求選擇適當(dāng)?shù)墓且浦参锊牧蠒r(shí)能實(shí)現(xiàn)幾乎無(wú)限的靈活性。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，用鍶部分地代替鈣配制生物活性玻璃。用鍶部分代替鈣生產(chǎn)具有降低的再吸收/反應(yīng)速率和増加的放射密度或輻射不透明度的生物活性玻璃。因此，生物活性玻璃保持存在于體內(nèi)一段較長(zhǎng)的時(shí)間，并還提供更容易看見(jiàn)的χ-射線靶點(diǎn)。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，可將銀(或其他抗菌材料)加入到生物活性玻璃纖維支架的結(jié)構(gòu)基質(zhì)中。銀是抗菌物質(zhì)并提高生物活性玻璃材料的內(nèi)在抗菌性質(zhì)。通常，將銀作為摻雜劑加到非常精細(xì)的生物活性玻璃纖維中，以便非常精細(xì)的纖維在植人位點(diǎn)溶解時(shí)快速釋放銀，使銀作為抗菌劑預(yù)防外科手術(shù)后的即發(fā)感染，同時(shí)，剩余的支架材料繼續(xù)發(fā)揮功能。 或者，將Ag作為纖維引入，并與生物活性玻璃纖維編織在一起，或者作為與上文討論的玻璃顆粒類(lèi)似的顆粒等。當(dāng)然，改變生物活性玻璃的組成以使纖維成形而產(chǎn)生堿性(8-10的高PH值)玻璃，也可提供具有抗菌性質(zhì)的材料。本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可方便地將其模制成各種形狀。通過(guò)將材料包裝在功能托盤(pán) (其中托盤(pán)作為模具)中，可在手術(shù)室中將材料以各種形狀提供。尤其是，當(dāng)加入流體例如血液、鹽水、骨髄、其他天然體液吋，材料成為粘合物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如圖5A至5D所示，將骨移植物材料作為手術(shù)盒200的組件提供。盒200包括具有凹槽或孔212的托盤(pán)部分210，或者更通常地，ー套用于貯存、保持和操作骨移植物材料10、110的成套凹槽和用于密封托盤(pán)部分210的蓋部分220。托盤(pán)和蓋部分 210,220通常由熱塑性塑料構(gòu)成，但是也可由任何方便的材料制成。最深的凹室212通常具有簡(jiǎn)單的幾何形狀，例如矩形塊或楔形，以便所裝載的骨移植物材料同樣具有簡(jiǎn)單的幾何形狀。通常，將骨移植物材料10、110作為生物活性玻璃纖維的纏繞的或互相編織的團(tuán)塊提供?？蓪⑸锘钚圆ＡЮw維用易于在手術(shù)中置于骨空穴中的形式提供(例如紡織物或網(wǎng)狀形式)或者將其以置入前需要另外制備的形式提供(例如更疏松的纏繞形式)，所述另外的制備需要加入液體例如鹽水、甘油、明膠、血漿或膠原凝膠或者薄片，以幫助使生物活性玻璃物質(zhì)更柔順和結(jié)構(gòu)單一?？扇芜x地將所述液體包含于試劑盒包裝200中或者単獨(dú)提供。在一個(gè)實(shí)例中，提供試劑盒200，其包括托盤(pán)主體210及與托盤(pán)主體連接的蓋子 200。托盤(pán)主體210包括一個(gè)或多個(gè)凹槽212，以便容納ー份生物活性玻璃纖維10。這份生物活性玻璃纖維可以是紡織的、編織的、纏繞的或作為松散的堆積物提供。這份生物活性玻璃纖維可任選地包括其他組成的纖維，例如抗菌劑銀、聚合物或替代的玻璃組合物，并還任選地包括顆粒物或者相同生物活性玻璃組合物的微粒，或者替代組合物例如替代的玻璃、 金屬、金屬氧化物、藥物、營(yíng)養(yǎng)劑和/或抗菌劑等。試劑盒還可任選地包括液體例如用干與生物活性玻璃混合的鹽水或膠原凝膠。在操作中，外科醫(yī)生移去試劑盒200的蓋子220并移出一部分所包含的生物活性玻璃材料10。然后，外科醫(yī)生可將生物活性玻璃材料成形并確定大小以插入骨空穴中。所述過(guò)程可包括將適當(dāng)?shù)囊后w例如鹽水、膠原凝膠、血漿、血液等加入到生物活性玻璃材料中， 以達(dá)到所需程度的柔性和/或結(jié)構(gòu)完整性。一旦根據(jù)需要確定生物活性玻璃材料的大小和形狀，就將其插入到骨空穴中?？蓪⑺鲞^(guò)程作為單步操作或者作為一系列步驟進(jìn)行。圖6A和6B用圖解說(shuō)明基于孔徑大小分布的骨移植物材料實(shí)施方案的體積作用和表面積作用。按照所示的，在一個(gè)實(shí)施方案中，植入物20的骨移植物材料可具有不同孔徑例如納_、微_、中-和大-孔徑的結(jié)構(gòu)。如圖6A和6B所示的，盡管中孔和微孔占據(jù)骨移植物材料的大部分體積，但是納孔占據(jù)骨移植物材料提供的大部分表面積。也就是說(shuō)，對(duì)于給定的體積，實(shí)施方案可利用包括納孔的孔徑分布，以獲得給定體積下的更大表面積。當(dāng)然， 所述實(shí)施方案可提供所述的及其他的特征和優(yōu)點(diǎn)。圖7顯示1天和3天后，本發(fā)明的實(shí)施方案的纖維的慢速拍攝顯微照片，而圖8顯示浸沒(méi)在37°C的模擬體液中3天后，本發(fā)明的實(shí)施方案的纖維的慢速拍攝顯微照片。圖9顯示一系列慢速拍攝掃描電子顯微照片(SEM)，表明在本發(fā)明的玻璃纖維支架上培育2天、4天和6天的成骨細(xì)胞。如所顯示的，6天培養(yǎng)期間具有提高的細(xì)胞密度。圖 10顯示每支架起始接種100，000 MC3T3-E1細(xì)胞后2天、4天和6天吋，圖9玻璃纖維支架上所顯示的成骨細(xì)胞生長(zhǎng)圖。圖11顯示接種間質(zhì)干細(xì)胞的纖維的顯微照片。所述細(xì)胞可有助于成骨細(xì)胞増殖和分化的骨刺激作用。可基于測(cè)定DNA含量、以及出現(xiàn)增高的骨鈣蛋白和堿性磷酸酶水平來(lái)測(cè)量所述作用。比較性動(dòng)物研究圖12-16顯示在哺乳動(dòng)物(尤其是在兔子上)上，本發(fā)明纖維狀骨移植物材料的實(shí)施方案的一些測(cè)試結(jié)果。在測(cè)試中，制造具有大約5mm直徑和IOmm長(zhǎng)度的雙側(cè)遠(yuǎn)端股骨缺損。在比較研究中，除了本發(fā)明骨移植物材料的實(shí)施方案之外，用市售骨移植物替代物(產(chǎn)品1號(hào)和2號(hào))進(jìn)行所述測(cè)試。產(chǎn)品1號(hào)是硅酸鹽取代的骨移植物材料(ACTIFUSE ，從ApaTech，Inc. of Foxborough, ΜΑ.獲得的)，并且產(chǎn)品2號(hào)是合成的骨移植物替代物 (VITOSS ，從Orthovita of Malvern, PA獲得的)。具體地講，圖12顯示一系列完成測(cè)試的放射影像，比較骨移植物材料的實(shí)施方案與產(chǎn)品1和2在第4周、第6周和第12周的性能。圖13顯示另一系列在哺乳動(dòng)物上完成測(cè)試的圖象，比較骨移植物材料的實(shí)施方案與產(chǎn)品1和2的性能。圖14顯示哺乳動(dòng)物測(cè)試期間，骨移植物材料的實(shí)施方案與產(chǎn)品1和2呈現(xiàn)的新骨生長(zhǎng)的組織形態(tài)學(xué)比較。圖15顯示哺乳動(dòng)物測(cè)試期間，骨移植物材料的實(shí)施方案與產(chǎn)品1和2剰余的殘留材料隨時(shí)間的組織形態(tài)學(xué)比較。圖16顯示哺乳動(dòng)物測(cè)試期間，骨移植物材料的實(shí)施方案與產(chǎn)品1和2呈現(xiàn)的機(jī)械強(qiáng)度的組織形態(tài)學(xué)比較。盡管將本文的骨移植物材料描述為用于骨移植，但是認(rèn)為還可將本文的移植材料用于軟組織或者軟骨修復(fù)。因此，文中提供的纖維狀移植材料的應(yīng)用可包括許多不同的醫(yī)療用途，尤其是其中需要新結(jié)締組織形成吋。雖然已用附圖和前面的描述詳細(xì)解釋和描述了本發(fā)明，但是這應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是示例性而非限制性的。應(yīng)該理解在前面的說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)以滿足最佳模式和能夠滿足要求而顯示和描述了實(shí)施方案。應(yīng)該理解本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地對(duì)上述實(shí)施方案進(jìn)行幾乎無(wú)限的非實(shí)質(zhì)性修改和變更，并且試圖在本說(shuō)明書(shū)中描述所有這些實(shí)施方案變體是不現(xiàn)實(shí)的。因此，應(yīng)該理解意味著保護(hù)所有在本發(fā)明的主旨范圍內(nèi)的所有修改和變更。
權(quán)利要求
1.骨移植植入物，其包含基質(zhì)，所述基質(zhì)含有多個(gè)重疊和交鎖的生物活性玻璃纖維，以及在基質(zhì)中分布的多個(gè)的孔；其中所述纖維以大約5納米至大約100微米的纖維直徑為特征； 其中所述孔以大約100納米至大約1毫米的孔直徑為特征；和其中將植入物形成臨床應(yīng)用需要的形狀。
2.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其中纖維具有大約500納米至大約20微米的直徑。
3.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其中纖維以均勻的直徑為特征。
4.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其中孔以均勻的直徑為特征。
5.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其還包括多個(gè)在基質(zhì)分布的顆粒。
6.權(quán)利要求5的骨移植植入物，其中顆粒包含有孔的內(nèi)腔，并提供植入物的第二種孔隙率范圍，而多個(gè)基質(zhì)的孔提供第一種孔隙率范圍。
7.權(quán)利要求5的骨移植植入物，其中顆粒包括生物活性玻璃、硫酸鈣、磷酸鈣或羥基磷灰石。
8.權(quán)利要求5的骨移植植入物，其中顆粒包括粗糙的表面。
9.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其中基質(zhì)的組分是抗菌的。
10.權(quán)利要求9的骨移植植入物，其中抗菌組分是堿性的。
11.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其中玻璃纖維至少部分地包被ー種或多種包衣植入物，所述包衣植入物選自有機(jī)酸、礦物性鈣源、抗菌劑、抗病毒劑、維生素、甘油、膠原、鹽水和χ-射線遮光劑。
12.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其還包括在基質(zhì)中分布的添加剤，其中所述添加劑選自微量元素、有機(jī)酸、礦物性鈣源、藥物、抗菌劑、抗病毒劑、維生素和χ-射線遮光劑。
13.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其還包括在多孔基質(zhì)中的孔徑梯度。
14.權(quán)利要求13的骨移植植入物，其中將孔徑梯度設(shè)計(jì)成可變地影響部分骨移植植入物的再吸收。
15.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其還含有膠原。
16.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其中植入物是泡沫形式的。
17.權(quán)利要求16的骨移植植入物，其中泡沫形式是條狀、連續(xù)的碾壓板、海綿狀或栓狀。
18.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其中植入物是油灰形式的。
19.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其中纖維是中空管狀的。
20.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其還包含磷酸鈣。
21.權(quán)利要求20的骨移植植入物，其中磷酸鈣是多孔的。
22.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其還包含磷酸三鈣。
23.權(quán)利要求22的骨移植植入物，其中磷酸三鈣是多孔的。
24.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其還包含銀。
25.權(quán)利要求1的骨移植植入物，其還包含羧甲基纖維素或藻酸鈉。
26.治療骨缺損的方法，所述方法包括提供骨移植植入物，其中骨移植植入物含有多孔支架，多孔支架包含多個(gè)重疊和交鎖的生物活性玻璃纖維，以及多個(gè)在支架中分布的孔，其中所述纖維以大約5納米至大約100 微米的纖維直徑為特征，并且所述孔以大約100納米至大約1毫米的孔直徑為特征； 準(zhǔn)備要治療的解剖學(xué)位點(diǎn)，以接受所述骨移植植入物；和將骨移植植入物引入到骨缺損中。
27.權(quán)利要求沈的方法，其還包含處理骨移植植入物的多孔支架，以使其是可模制的。
28.權(quán)利要求27的方法，其中處理多孔支架包括用可流動(dòng)的溶液潤(rùn)濕支架。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中可流動(dòng)的溶液是鹽水。
30.權(quán)利要求四的方法，其中可流動(dòng)的溶液是天然的體液。
31.權(quán)利要求30的方法，其中天然的體液包含血細(xì)胞。
32.權(quán)利要求觀的方法，其還包括將潤(rùn)濕的多孔支架模制為需要的形狀，以形成適合于引入骨缺損處的骨移植植入物。
全文摘要
本發(fā)明涉及骨移植物材料和由所述材料形成的骨移植植入物。在某些實(shí)施方案中，骨移植植入物含有多孔基質(zhì)，所述基質(zhì)含有多個(gè)重疊和交鎖的生物活性玻璃纖維，以及在基質(zhì)中分散的多個(gè)的孔，其中所述纖維以大約5納米至大約100微米的纖維直徑為特征，并且所述孔以大約100納米至大約1毫米的孔直徑為特征。將植入物塑造成臨床應(yīng)用需要的形狀。可將實(shí)施方案用于治療骨缺損。例如，可將骨移植物材料潤(rùn)濕并模制成適合于植入的形式。然后，可將植入物引入準(zhǔn)備的解剖學(xué)位點(diǎn)中。
文檔編號(hào)A61F2/28GK102596102SQ201080049479
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月29日
發(fā)明者C·S·巴加, H·W·裴, T·E·戴 申請(qǐng)人:普羅斯蒂安公司