用于治療慢性骨髓性白血病的n-甲基-2-〔3-((e)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1h-吲唑-6-基 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明關于治療受試者的慢性骨髓性白血病的方法，其包含給予該受試者抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的T315l突變的化合物，諸如N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還關于包含抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的T315l突變的化合物，諸如N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
【專利說明】用于治療慢性骨髓性白血病的N-甲基-2- (3-((E)-2-吡
啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基〕-苯甲酰胺
【發(fā)明領域】
[0001]本發(fā)明關于治療受試者的慢性骨髓性白血病的方法，其包含給予該受試者抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的T3151突變的化合物，諸如N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還關于包含抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的T3151突變的化合物，諸如N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
[0002]【發(fā)明背景】
[0003]慢性骨髓性白血病(CML)為由骨髓中骨髓細胞增加和無序生長以及過多白血球積累所引起的血液學干細胞病癥。阿伯爾森(Abelson)酪氨酸激酶(ABL)為一種參與細胞生長及增殖且通常受到嚴格控制的非受體酪氨酸激酶。然而，95%的慢性骨髓性白血病患者具有與來自22號染色體的斷點簇基因(BCR)融合的來自9號染色體上的ABL基因，產(chǎn)生稱為費城染色體的短染色體。此費城染色體負責產(chǎn)生BCR-ABL融合蛋白，此為一種導致細胞增殖失控的組成性活性酪氨酸激酶。美國FDA核準使用ABL抑制劑，伊馬替尼(imatinib)治療慢性骨髓性白血病且目前是作為第一線治療劑使用。據(jù)報導，80%的CML患者對伊馬替尼有反應，5年內(nèi)疾病惡化的比率在3%以下(Schwartz, P.A.，et al., BioorgChem39:192(2011))。然而，臨床反應的持久性因為顯現(xiàn)出對藥物療法的抗性而受到不利的影響。2001年中報導第一種伊馬替尼耐藥性突變株，稱為T3151 BCR-ABL “守門者(gatekeeper) ”突變。隨后的分析透露在整個催化和調(diào)節(jié)域中發(fā)生的超過55個記錄的點突變中再次發(fā)生時有很大的百分比是位于G-環(huán)及守門者位置(同上)上。臨床治療的成功已在大多數(shù)突變上取得，但并無批準的針對守門者T3151突變株的藥劑(O’Hare，T.，etal., Clin Cancer Resl7:212(2011))。
[0004]具以下結構的化合物，N-甲基-2-[3-((E)_2-吡啶-2-基-乙烯基)-1Η-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或6- [2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E- [2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑:
[0005]
【權利要求】
1.治療受試者的慢性骨髓性白血病的方法，包括給予該受試者抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的T3151突變的化合物，其中該化合物為N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶_2_基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
2.如權利要求1的方法，其中該受試者為人類。
3.治療受試者的慢性骨髓性白血病的方法，包括給予該受試者化合物，其是N-甲基-2- [3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
4.如權利要求3的方法，其中該受試者為人類。
5.治療受試者的慢性骨髓性白血病的方法，該受試者具有BCR-ABL酪氨酸激酶的T3151突變，包括給予該受試者抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的T3151突變的化合物，其中該化合物為N-甲基-2-[3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求5的方法，其中該受試者為人類。
7.治療受試者的慢性骨髓性白血病的藥物組合物，其包含抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的T3151突變的化合物，其中該化合物為N-甲基-2-[3- ((E) -2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
【文檔編號】A61K31/4439GK103917234SQ201280055067
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年11月5日 優(yōu)先權日:2011年11月11日
【發(fā)明者】B·W·默里 申請人:輝瑞大藥廠