專利名稱：含充液膠囊的藥物片劑的制作方法
含充液膠囊的藥物片劑相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本專利申請(qǐng)要求于2009年6月四日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/221，182的優(yōu)先權(quán)。上述相關(guān)美國(guó)專利申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容以引用方式并入本文以用于各種目的。
背景技術(shù)：
壓制片劑是已知可用于遞送藥物活性劑的性價(jià)比、消費(fèi)者友好性和便利性最好的劑型之一。然而，當(dāng)將各必要成分(例如各藥物活性劑)在片劑內(nèi)組合在一起時(shí)，它們可能不相容(例如會(huì)共同反應(yīng)和/或需要以液體形式施用的成分)。此外，在單一片劑中，藥物活性劑或感覺(jué)成分(例如感覺(jué)劑(sensate)和矯味劑)的順序遞送(例如局部和全身遞送)也可能難以實(shí)現(xiàn)。通過(guò)視覺(jué)傳達(dá)的方式讓消費(fèi)者或患者知道某一遞送形式可遞送兩種類型的活性藥物活性劑，這也可能是有利的。此外，某些藥物活性劑由于在含水基料或脂質(zhì)基料中具有提高的溶解度或改善的穩(wěn)定性，因此優(yōu)選地以液體形式遞送，并在某些情況下會(huì)使胃腸系統(tǒng)中的吸收速率提高。本發(fā)明涉及包含壓制片芯和充液膠囊的片劑，其可用于容納最好以液體形式施用的成分和/或可局部施用到口腔或咽喉的成分。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含壓制片芯和充液膠囊的片劑，其中壓制片芯包含第一藥物活性劑，該壓制片芯具有暴露在片芯表面上的腔體，而膠囊則容納在該腔體內(nèi)，使得在片劑表面上可見(jiàn)到膠囊的一部分，其中膠囊的直徑為至少500微米。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制造這種片劑的方法，步驟如下(a)向片劑模具中加入包含藥用載體和第一藥物活性劑的粉料；(b)將粉料在片劑模具內(nèi)壓制以形成壓制片芯； 以及(c)將膠囊插入壓制片芯的腔體內(nèi)以形成片劑。通過(guò)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見(jiàn)。


圖IA為具有壓制片芯20和充液膠囊50的片劑10的透視圖。圖IB為沿著具有壓制片芯20和充液膠囊50的片劑10的線1B-1B，的截面圖。圖2A為具有壓制片芯20和充液膠囊50和55的片劑10的透視圖。圖2B為沿著具有壓制片芯20和充液膠囊50和55的片劑10的線2B-2B，的截面圖。圖3為具有壓制片芯20、充液膠囊50和透明薄膜90的片劑的截面圖。
具體實(shí)施例方式據(jù)信，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)本文的描述最大程度地利用本發(fā)明。下面的具體實(shí)施例可理解為僅為示例性的，并且無(wú)論如何都不以任何方式限制本公開(kāi)內(nèi)容的其余部分。除非另有規(guī)定，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的相同含義。此外，本文提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其他參考文獻(xiàn)均以引用方式并入。除非另外指明，否則本文所用的所有百分比均按重量計(jì)。如上所討論，本發(fā)明涉及包含壓制片芯和充液膠囊的片劑，其中壓制片芯包含第一藥物活性劑，該壓制片芯具有暴露在片芯表面上的腔體，而膠囊則容納在該腔體內(nèi)，使得在片劑的表面上可見(jiàn)到膠囊的一部分。上述片劑的有益效果包括但不限于(i)不相容的藥物活性劑(或其他成分)相互分離，并以視覺(jué)的方式將這種分離傳達(dá)給消費(fèi)者，(ii)能夠?qū)⒃谝后w(如含水液體或脂質(zhì)液體)中更穩(wěn)定的某些活性成分置于固體片劑中，(iii)能夠?qū)⒃谝后w形式中表現(xiàn)出改善的溶解性和吸收度的某些藥物活性劑置于固體片劑中(例如，藥物活性劑可能不需要在胃液介質(zhì)中進(jìn)一步溶解，或可加快從胃部排空活性劑，使其進(jìn)入到吸收該活性劑的十二指腸和小腸內(nèi))，以及(iv)能夠在單一片劑內(nèi)具有差異的溶解曲線，從而使得充液膠囊與壓制片芯相比可具有不同的溶解曲線(例如，可對(duì)膠囊包衣，以延遲膠囊的溶解，繼而延遲膠囊內(nèi)所含藥物活性劑的吸收，或反過(guò)來(lái)，可使膠囊比壓制片芯更快溶解，在一個(gè)例子中，壓制片芯可包含包衣粒子，從而延遲藥物活性劑從壓制片芯的釋放)。在一個(gè)實(shí)施例中，膠囊含有藥物活性劑，其可以是與壓制片芯內(nèi)所含的藥物活性劑相同或不同的藥物活性劑。壓制片芯的制造如上所討論，在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及制造本發(fā)明片劑的方法，其包括以下步驟向片劑模具(即模腔)中加入包含藥用載體和第一藥物活性劑的粉料；然后在片劑模具內(nèi)壓制粉料以形成壓制片芯。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，粉料的平均粒度為約50微米至約500微米，例如在50微米和300微米之間。在這個(gè)大小范圍的粒子特別適用于直接壓片工藝。在實(shí)施例中，將粉料的各組分共混在一起，例如作為干粉共混，然后送入設(shè)備的片劑模具中，該設(shè)備施加壓力以形成片劑?？墒褂萌魏魏线m的壓片設(shè)備，包括但不限于常規(guī)的單沖式或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)。在一個(gè)實(shí)施例中，可通過(guò)用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(例如，如可Wi^ette America Inc. (Rockaway, N. J.)或 Manesty Machines LTD (Liverpool, UK)商購(gòu)獲得的些壓片機(jī))進(jìn)行壓片來(lái)形成片劑。通常，將計(jì)量體積的粉料充填進(jìn)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的片劑模具中，其中粉料從進(jìn)料器重力式送料或機(jī)械式送料，而模腔則作為“模具臺(tái)”的一部分從填充位置旋轉(zhuǎn)至壓片位置。在壓片位置，粉料在上沖頭和下沖頭之間被壓實(shí)，然后所得的片劑被下沖頭從片劑模具推出，接著通過(guò)靜止的“引離棒(take-off bar)”引導(dǎo)至出片斜槽。有利的是，直接壓片工藝使得能盡量少用或不用可能會(huì)對(duì)溶出有不利影響的水溶性非糖類聚合物粘結(jié)劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖會(huì)佳·ο在另一個(gè)實(shí)施例中，可通過(guò)在美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No. 20040156902中所述的壓片方法和設(shè)備來(lái)制備片劑。具體地講，可用單臺(tái)設(shè)備中的包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清除區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓片模塊來(lái)制備片劑，該單臺(tái)設(shè)備具有雙排模具構(gòu)造。然后可借助真空來(lái)填充壓片模塊的模具，每個(gè)模具中或附近設(shè)置有過(guò)濾器。壓片模塊的清除區(qū)包括任選的粉料回收系統(tǒng)，以從過(guò)濾器回收多余的粉料并將粉料送回模具。在另一個(gè)實(shí)施例中，可通過(guò)濕法制粒方法制備片劑，該方法將賦形劑和濕粘結(jié)劑溶液或分散體(如含水熟淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。適用于濕法制粒的設(shè)備包括低剪切混合機(jī)(如行星混合機(jī))、高剪切混合機(jī)和流化床(包括旋轉(zhuǎn)式流化床)。 然后可對(duì)所得的?；牧线M(jìn)行干燥，并任選與另外的成分(如賦形劑，例如潤(rùn)滑劑、著色劑等)進(jìn)行干式混合。最終的干共混物則適于通過(guò)前面段落中描述的方法進(jìn)行壓制。直接壓片和濕法制粒工藝的方法是本領(lǐng)域已知的。在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)公布的美國(guó)專利No. 6，767，200 (將該專利的公開(kāi)內(nèi)容以引用方式并入本文)中所述的壓片方法和設(shè)備來(lái)制備片劑。具體地講，用具有雙排模具構(gòu)造的單臺(tái)設(shè)備中的包括填充區(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓片模塊來(lái)制備片劑，如該專利的圖6 所示。優(yōu)選借助真空對(duì)壓片模塊的模具進(jìn)行填充，每個(gè)模具之中或附近帶有過(guò)濾器。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，片劑可以是由基本上不含水溶性聚合物粘結(jié)劑和水合聚合物的粉料制成的直接壓制片。如本文所用，所謂“基本上不含”是指少于5%，例如少于 1%，例如少于0. 1%，例如完全不含(如，0% )。該組合物對(duì)于保持速釋溶出特性、使加工和材料成本降至最低以及使片劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性最佳是有利的。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑的密度大于約0. 9g/cc。片劑可具有多種不同形狀中的其中一種。例如，可將片劑成形為多面體，如立方體、棱椎、棱柱等；或者可具有帶一些非平坦表面的空間外形的幾何形狀，如圓錐體、截頭圓錐體、圓柱體、球體、圓環(huán)體等。在某些實(shí)施例中，片劑具有一個(gè)或多個(gè)主表面。例如，片劑表面通常具有通過(guò)與壓片機(jī)器中的上沖頭表面和下沖頭表面接觸而形成的相對(duì)的上表面和下表面。在這類實(shí)施例中，片劑表面通常還包括位于上表面和下表面之間的“腹帶”，其通過(guò)與壓片機(jī)中的模具壁接觸而形成。片劑還可以是多層片。腿如上所論述，通過(guò)壓制含有可藥用載體的粉料來(lái)制造片劑。載體可含有一種或多種適用于配制片劑的賦形劑。合適的賦形劑的例子包括但不限于填充劑、吸附劑、粘結(jié)劑、 崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、調(diào)釋賦形劑、甜味劑、超級(jí)崩解劑、風(fēng)味劑和芳香劑、抗氧化劑、質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑以及它們的混合物。合適的填充劑包括但不限于水溶性可壓縮碳水化合物例如糖類(如，右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖)、淀粉類(如，玉米淀粉)、糖醇類(如，甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和木糖醇)、淀粉水解物(如，糊精和麥芽糊精)和水不溶性塑性變形性材料(如，微晶纖維素或其他纖維素衍生物)，以及它們的混合物。合適的吸附劑包括但不限于水不溶性吸附劑，如磷酸二鈣、磷酸三鈣、硅化微晶纖維素(例如，如以商品名 PR0S0LV (PenWest Pharmaceuticals, Patterson, NY)分銷的)、偏硅酸鋁鎂(例如，如以商品名 NEUSILIN(Fuji Chemical Industries(USA)Inc., Robbinsville,NJ)分銷的)、粘土、二氧化硅、膨潤(rùn)土、沸石、硅酸鎂、水滑石、veegum以及它們的混合物。合適的粘結(jié)劑包括但不限于干粘結(jié)劑如聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素； 濕粘結(jié)劑如水溶性聚合物，包括親水膠體如阿拉伯膠、海藻酸鹽、瓊膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、卡拉膠、羧甲基纖維素、他拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海帶多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威蘭膠(whelan)、鼠李膠 (rhamsan)、菌膠團(tuán)(zooglan)、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、 蔗糖和淀粉；以及它們的混合物。合適的崩解劑包括但不限于羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素，以及它們的混合物。合適的潤(rùn)滑劑包括但不限于長(zhǎng)鏈脂肪酸以及它們的鹽(例如硬脂酸鎂和硬脂酸)、滑石、甘油酯蠟，以及它們的混合物。合適的助流劑包括但不限于膠態(tài)二氧化硅。合適的調(diào)釋賦形劑包括但不限于溶脹性可溶蝕親水性材料、不溶性可食用材料、 PH依賴性聚合物，以及它們的混合物。供用作調(diào)釋賦形劑的合適的溶脹性可溶蝕親水性材料包括但不限于水可溶脹纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、丙烯酸聚合物、親水膠體、粘土、膠化淀粉、溶脹交聯(lián)聚合物以及它們的混合物。合適的水可溶脹纖維素衍生物的例子包括但不限于羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基乙基纖維素以及它們的混合物。合適的聚亞烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包括但不限于聚環(huán)氧乙烷。合適的丙烯酸聚合物的例子包括但不限于甲基丙烯酸鉀-二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、可以商品名“CARB0P0L”從Noveon Chemicals購(gòu)得的高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物(如，當(dāng)分散于堿性溶液中，用Brookfield RVT粘度計(jì)在25°C下，以7號(hào)轉(zhuǎn)子測(cè)試時(shí)，具有大于50，000厘泊的粘度)。合適的親水膠體的例子包括但不限于海藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆膠、k角叉菜膠、I角叉菜膠、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海帶多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、 菊粉、果膠、明膠、威蘭膠、鼠李膠、菌膠團(tuán)、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖以及它們的混合物。合適的粘土的例子包括但不限于綠土如膨潤(rùn)土、高嶺土和合成鋰皂石(Iaponite)；三硅酸鎂；硅酸鎂鋁；以及它們的混合物。合適的膠化淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉、溶脹淀粉(例如羥基乙酸淀粉鈉及其衍生物)，以及它們的混合物。合適的溶脹交聯(lián)聚合物的例子包括但不限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，以及它們的混合物。供用作調(diào)釋賦形劑的合適的不溶性可食材料包括但不限于水不溶性聚合物和低熔點(diǎn)疏水材料、它們的共聚物以及它們的混合物。合適的水不溶性聚合物的例子包括但不限于乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、乙酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、它們的共聚物，以及它們的混合物。合適的低熔點(diǎn)疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蠟，以及它們的混合物。合適的脂肪的例子包括但不限于氫化植物油(例如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化向日葵油和氫化大豆油)、游離脂肪酸和它們的鹽，以及它們的混合物。合適的脂肪酸酯的例子包括但不限于蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油基二十二烷酸酯、甘油基棕櫚酰硬脂酸酯、甘油基單硬脂酸酯、甘油基三硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、
7GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，以及它們的混合物。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸以及它們的混合物。合適的蠟的例子包括但不限于巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力，以及它們的混合物。供用作調(diào)釋賦形劑的合適的pH依賴性聚合物包括但不限于腸溶纖維素衍生物， 如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，如紫膠和玉米醇溶蛋白；腸溶乙酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；以及腸溶丙烯酸衍生物，如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 2(可以商品名 EUDRAGIT S從Rohm Pharma GmbH商購(gòu)獲得)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 1(可以商品名EUDRAGIT L從Rohm Pharma GmbH商購(gòu)獲得)，以及它們的混合物。合適的甜味劑的例子包括但不限于合成或天然的糖類、三氯蔗糖、糖精、糖精鈉、 天冬甜素、安賽蜜K或安賽蜜、安賽蜜鉀、非洲甜果素、甘草素、二氫查耳酮、阿力甜、奇異果素、應(yīng)樂(lè)果甜蛋白、甜菊糖以及它們的混合物。超級(jí)崩解劑的例子包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑含有最多約5重量％的這種超級(jí)崩解劑。合適的風(fēng)味劑和芳香劑的例子包括但不限于精油，包括含有醇、酯、醛和內(nèi)酯的混合物的切碎花朵、葉子、果皮或打漿全果的蒸餾物、溶劑萃取物或冷榨出物；香精，包括精油的稀釋溶液，或者經(jīng)共混以匹配水果(例如草莓、樹莓和黑加侖)的天然香味的合成化學(xué)品的混合物；釀造酒和蒸餾酒(例如法國(guó)白蘭地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、 波爾多紅葡萄酒和葡萄酒)的人造和天然香料；煙草、咖啡、茶葉、可可和薄荷；果汁，包括從洗擦過(guò)的水果如檸檬、橙和萊母酸橙榨出的果汁；薄荷；姜；肉桂；可可；香草；甘草；薄荷醇；桉樹；大茴香；堅(jiān)果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可樂(lè)果)；杏仁；葡萄干；和粉末、面粉或植物材料部分，包括煙草植物部分(例如煙草屬(Mcotiana)，其量不顯著導(dǎo)致治療性尼古丁的水平)，以及它們的混合物?？寡趸瘎┑睦影ǖ幌抻谏?、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、依地酸和依地酸鹽，以及它們的混合物。防腐劑的例子包括但不限于檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，以及它們的混合物。質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑的例子包括但不限于果膠、聚環(huán)氧乙烷和卡拉膠，以及它們的混合物。 在一個(gè)實(shí)施例中，質(zhì)構(gòu)增強(qiáng)劑以約0.1重量％至約10重量％的含量使用。腔體的形成如上所討論，壓制片芯具有一個(gè)或多個(gè)用于容納一個(gè)或多個(gè)充液膠囊的腔體。在一個(gè)實(shí)施例中，所述一個(gè)或多個(gè)腔體在壓制片芯的壓制過(guò)程中由片劑模具形成(例如，模具的成形方式使得形成腔體，例如芯棒模具)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述一個(gè)腔體或多個(gè)腔體延伸穿過(guò)壓制片劑從片劑的一面至相對(duì)面。例如，如圖IA和圖IB所示，片劑10具有壓制片芯20，其具有帶圓形腔壁60的單個(gè)腔體。充液膠囊50 (充有液體40)被保持在具有粘結(jié)劑30的腔體內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述一個(gè)腔體或多個(gè)腔體只部分地延伸穿過(guò)片劑。例如，如圖2A和2B所示，具有壓制片芯20的片劑10具有兩個(gè)腔體，它們分別由腔壁60和65限定。 這些腔體均偏離片劑最長(zhǎng)軸的中心。分別用粘結(jié)劑30和粘結(jié)劑35來(lái)保持充液膠囊50 (充有液體40)和充液膠囊55 (充有液體45)。在一個(gè)實(shí)施例中，壓制片劑為多層片，例如雙層片或三層片。在其中片劑為雙層片的一個(gè)實(shí)施例中，第一層包括用于第一充液膠囊的腔體。在其中片劑為雙層片的一個(gè)實(shí)施例中，第一層包括用于第一充液膠囊的腔體，第二層包括用于第二充液膠囊的腔體。片布丨的組裝在一個(gè)實(shí)施例中，使用取放系統(tǒng)，其中將膠囊以機(jī)械的方式置入腔體內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，膠囊緊貼在腔體內(nèi)以防止膠囊在腔體內(nèi)的基本上任何移動(dòng)，腔體的直徑基本上等于膠囊的直徑，從而使膠囊固定在腔體內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，用可食用粘結(jié)劑材料將膠囊附加到腔體，以將充液膠囊附加到壓制部分。在一個(gè)實(shí)施例中，可食用的粘結(jié)劑樣材料包括選自明膠、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚己內(nèi)酯、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、歐巴諾爾(oppanol)、紫膠蠟以及蜂蠟的成分。在一個(gè)實(shí)施例中，利用本領(lǐng)域熟知的噴霧包衣方法在腔體表面上包覆薄膜包衣。在另一個(gè)實(shí)施例中，腔體表面例如浸涂上明膠包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，將可食用粘結(jié)劑材料進(jìn)行預(yù)熔化(例如在約35°C至約100°C之間的溫度下)，然后將其加到腔體。在另一個(gè)實(shí)施例中，將粘結(jié)劑作為粉末加到腔體并在之后進(jìn)行加熱。在一個(gè)實(shí)施例中，壓制片芯含有具有低熔融溫度的賦形劑，例如聚乙二醇(PEG) 或蠟。在將膠囊置入腔體后，將所得的組件暴露于足以使腔體內(nèi)的該低熔點(diǎn)賦形劑的一部分熔融的熱量，該賦形劑在冷卻時(shí)在腔體內(nèi)的膠囊/壓制片芯界面處與膠囊形成粘結(jié)。在另一個(gè)實(shí)施例中，如下施用粘結(jié)劑先將糖和/或聚合物(例如聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)在水溶液中混合，然后將約0. ImL至約5mL的該溶液(例如以約1 %至約50%的固含量制備)加到腔體。然后將充液膠囊置入腔體，接著讓片劑干燥。在一個(gè)實(shí)施例中，粘結(jié)劑為水，其被加到腔體并通過(guò)溶解一小部分的片芯和/或膠囊壁來(lái)使膠囊粘結(jié)到壓制片芯，當(dāng)讓片劑干燥后形成粘結(jié)。在一個(gè)實(shí)施例中，如下施用粘結(jié)劑將聚合物混合到有機(jī)溶劑溶液中，然后按照以上針對(duì)水溶液所述的方式施用所得的溶液。在一個(gè)實(shí)施例中，聚合物羥丙基纖維素在乙醇、 甲醇、異丙醇或它們的混合物的溶液中制備。在一個(gè)實(shí)施例中，按片劑的總重量計(jì)，可將約0. 05%至約40%，例如約0. 5%至約 10%的可食用粘結(jié)劑材料加到片劑。在一個(gè)實(shí)施例中，用于將膠囊固定在腔體內(nèi)的可食用粘結(jié)劑材料含有泡騰材料， 例如碳酸鹽(例如碳酸鈣或碳酸氫鈉)。在這樣的實(shí)施例中，在將泡騰材料暴露于酸性環(huán)境中(例如，暴露于PH為約1至3的介質(zhì)中，更優(yōu)選地暴露于pH為約2的介質(zhì)中)時(shí)，粘結(jié)劑中的碳酸鹽與酸性介質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，從而形成二氧化碳?xì)馀荩⒛z囊從腔體釋放到介質(zhì)中。任選地，可食用粘結(jié)劑材料還可以含有酸性組分，當(dāng)暴露于中性PH的含水介質(zhì)時(shí)，其會(huì)加快二氧化碳?xì)馀莸姆懦龌蚴古蒡v材料發(fā)揮作用。在某些實(shí)施例中，膠囊從腔體的釋放或遞送以及從腔體發(fā)出的二氧化碳?xì)馀莸呐蒡v作用會(huì)對(duì)該劑型賦予轉(zhuǎn)動(dòng)動(dòng)量，特別是當(dāng)腔體被設(shè)置成偏離壓制片芯的中心時(shí)。轉(zhuǎn)動(dòng)動(dòng)量可使劑型的溶解加快。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)片芯進(jìn)行壓制時(shí)，將充液膠囊結(jié)合到片芯中。在此實(shí)施例中，將膠囊放入含有粒料的模具內(nèi)，然后以低到中等壓制力進(jìn)行壓制，以避免膠囊破裂。從而使膠囊嵌入到片芯中。向模具內(nèi)填充粉料之前或之后將膠囊加入到模具，能確?？蓮乃脛┬偷谋砻嫔峡吹侥z囊的至少一部分。在一個(gè)實(shí)施例中，將充液膠囊50放入腔體中并通過(guò)覆蓋腔體60的透明薄膜90將其保持在腔體中，例如，如圖3所示。在一個(gè)實(shí)施例中，透明薄膜90是透光的。可食用透明薄膜為本領(lǐng)域人員所熟知，采用加熱、粘結(jié)劑或水分可將其粘附到片劑的表面。在一個(gè)實(shí)施例中，可食用薄膜具有自粘性。在一個(gè)實(shí)施例中，將膠囊完全置于腔體內(nèi)，薄膜覆蓋腔體的開(kāi)口(未示出)。在另一個(gè)實(shí)施例中，膠囊從腔體凸出并被透明薄膜包覆，如圖3所示。在一個(gè)實(shí)施例中，進(jìn)一步強(qiáng)化所得的劑型，方法是進(jìn)行包衣，例如噴涂或浸涂包衣，或通過(guò)暴露于熱量而進(jìn)一步燒結(jié)劑型，該劑型任選含有具有低熔融溫度的賦形劑，例如聚乙二醇(PEG)。充液膠囊如上所述，本發(fā)明的片劑包含一個(gè)或多個(gè)充液膠囊。所謂“充液膠囊”是指具有含液態(tài)芯的外殼的膠囊。充液膠囊的外殼可由多種材料制成，包括但不限于成膜材料，例如明膠、結(jié)冷膠、羥丙甲纖維素、淀粉、改性淀粉和果膠；樹膠和粘度調(diào)節(jié)劑，例如黃原膠、刺槐豆膠和瓜耳膠；增塑劑，例如聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、菜籽油、橄欖油和芝麻油；表面活性劑，例如聚山梨醇酯、 十二烷基硫酸鈉和二辛基硫化琥珀酸鈉；甘油的乙酸酯，例如甘油的單、雙和三乙酸酯；甘油三乙酸酯；乙酰檸檬酸三丁酯；草酸二乙酯；馬來(lái)酸二乙酯；富馬酸二乙酯；丙二酸二乙酯；酞酸二辛酯；丁二酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氫化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯，以及它們的混合物。膠囊殼內(nèi)所含的液體可含有多種材料，包括增溶劑、載體、粘度調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)物質(zhì)(例如堿化劑、酸或緩沖劑)在內(nèi)。增溶劑和載體可為水基的或脂質(zhì)基的?？砂谝簯B(tài)芯中的藥物活性劑可溶解或懸浮在液體中。合適的增溶劑和載體包括但不限于植物油、 植物油甘油三酯和三?；视?例如玉米油)；聚乙二醇化甘油酯(例如月桂基聚乙二醇 32-甘油酯和硬脂?；垡叶?2-甘油酯，包括Gattefosse USA Corporation (Paramus, NJ)以商品名Gelucire 44/14和Gelucire 50/13出售的那些)；脂肪酸甘油酯(例如 Gattefosse Corporation以商品名Gelucire 33/0l、Gelucire 39/0l和Gelucire 43/01 出售的那些)；中性油和甘油三酯(例如中鏈甘油三脂、分級(jí)椰子油、辛酸和癸酸甘油三酯)；聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯(例如BASF Corporation(Florham Park,NJ)以商品名 Solutol HS 15出售的聚乙二醇15羥基硬脂酸酯)；植物、大豆和蛋黃卵磷脂(例如磷脂酰膽堿和 1,2-二?；?Sn-甘油基-3-磷酸膽堿，例如 American Lecithin Company (Oxford, CT)以商品名Phospholipon 90 G出售的那些)；丙二醇中結(jié)合的卵磷脂(例如磷脂酰膽堿、丙二醇、單和雙甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸和抗壞血酸棕櫚酸酯的標(biāo)準(zhǔn)化混合物，例如 American Lechitin Coporation (Oxford, CT)以商品名Phosal 50 PG 出售的那些)；癸?；?己酰基聚乙二醇-8-甘油酯(例如Gattefosse Corporation (Paramus, NJ)以商品名 Labrasol 出售的那些)；聚乙氧基化氫化蓖麻油(例如甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯，例如 BASF Coporation 以商品名Cremophor RH 40 和Cremophor EL 出售的那些)。充液膠囊中的pH調(diào)節(jié)劑的例子包括但不僅限于堿化劑，其選自例如氫氧化鉀、 氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸鎂、碳酸鈣、氧化鈣、磷酸鈣、碳酸鎂、 氧化鎂、磷酸鎂、堿式碳酸鎂、硅酸鎂鋁、鎂鋁水合物、膨潤(rùn)土、沸石、硅酸鎂、水滑石、碳酸二羥鋁鈉、氫氧化銨、碳酸氫銨、碳酸銨、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、氫氧化鋁、磷酸鎂、乙二胺四乙酸四鈉及其水合物的堿化劑；以及酸，例如檸檬酸、 馬來(lái)酸、富馬酸、磷酸和抗壞血酸。在一些實(shí)施例中，可將防腐劑加到液體填充物，其包括但不限于苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。在一些實(shí)施例中，將粘度調(diào)節(jié)劑加到液體填充物，其包括但不限于黃原膠、角叉菜膠、羥丙甲纖維素、瓜耳膠、刺槐豆膠和羥丙基纖維素。膠囊制劑還可包含其他合適的添加劑，例如防腐劑和/或著色劑，其可用于使膠囊穩(wěn)定和/或賦予膠囊特定的特性，例如顏色或外觀。膠囊還可以包含香味劑；感覺(jué)劑；流涎誘導(dǎo)劑；芳香劑；酸化劑，例如檸檬酸、富馬酸或蘋果酸；涼爽劑，例如薄荷醇或非揮發(fā)性涼爽劑；以及甜味劑，例如但不僅限于三氯蔗糖、天冬甜素、糖精、安賽蜜鉀和相關(guān)的鹽以及它們的衍生物。在一個(gè)實(shí)施例中，膠囊的直徑(即，最大直徑)為至少500微米，例如約500微米至約10，000微米，例如約500微米至約5000微米。在一個(gè)實(shí)施例中，膠囊包含選自以下的成分第二藥物活性劑、潤(rùn)滑劑、流涎誘導(dǎo)齊 、溫?zé)岣杏X(jué)劑、清涼感覺(jué)劑和風(fēng)味劑。潤(rùn)滑劑的例子包括但不限于脂肪酸、卵磷脂、硅油、橄欖油、礦物油和可可脂。流涎誘導(dǎo)劑的例子包括但不限于匹魯卡品、N, N- 二取代-2-苯基環(huán)丙胺、螺氧硫雜環(huán)戊烷奎寧環(huán)、長(zhǎng)柄日光菊(Heliopsis longipes)根部、膽堿酯酶抑制劑、烯烴羧酸 N-烷基酰胺、反式墻草堿、從 hternational Flavors &Fragrances (Hazlet, NJ)商購(gòu)獲得的Suceulenee 感覺(jué)劑，以及它們的混合物。刺痛感覺(jué)劑的例子包括但不限于Jambu Oleoresin、Zanthoxylum peperitum saanshool_I、千 13 、山 1 ) 基山椒素禾口墻草堿。溫?zé)岣杏X(jué)劑的例子包括但不限于辣椒堿、胡椒堿、二氫辣椒堿、胡椒脂堿、合成辣椒堿、順式墻草堿、乙醚、香蘭基丙醚、香蘭素丙二醇縮醛、乙基香蘭素丙二醇縮醛、姜辣素、香蘭基丁醚、4-α-薄荷氧基-甲基)-2-苯基-1，3- 二氧戊環(huán)、4-α-薄荷氧基-甲基)-2-(3'，4' - 二羥基-苯基)-1，3_ 二氧戊環(huán)、4-α-薄荷氧基-甲基)-2- '-羥基-3'-甲氧基-苯基)-1，3_二氧戊環(huán)、4-(1-薄荷氧基-甲基)-2- '-甲氧苯基)-1， 3-二氧戊環(huán)、4-(I-薄荷氧基-甲基)-2-(3' 4'-亞甲基二氧基-苯基)-1，3_ 二氧戊環(huán)、 辣椒油、辣椒油樹脂、姜油樹脂、壬酸香蘭基酰胺和4-(1-薄荷氧基-甲基)-2-(3'-甲氧基-4'-羥基苯基)-1，3_ 二氧戊環(huán)。清涼感覺(jué)劑的例子包括但不限于異蒲勒醇、3-(1-薄荷氧基)丙-1，2-二醇、對(duì)薄荷烷_(kāi)3，8- 二醇、6-異丙基-9-甲基-1，4- 二氧雜螺-G，5)-癸烷-2-甲醇、薄荷基琥珀酸酯、薄荷基琥珀酸酯的堿土金屬鹽、三甲基環(huán)己醇、N-乙基-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷甲酰胺、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基-丙烷-1，2- 二醇、薄荷油、椒薄荷油、冬青、薄荷酮、
11薄荷酮甘油縮酮、乳酸薄荷酯、[l' R，2' S,5' R]-2-(5'-甲基_2'-(甲基乙基)環(huán)己氧基)乙-1-醇、[Γ R,2' S,5' R]-3-(5'-甲基_(甲基乙基)環(huán)己氧基) 丙-1-醇、[Γ R,2' S,5' R]-4-(5'-甲基_(甲基乙基)環(huán)己氧基)丁醇、 留蘭香、N-2- 二甲基-N-苯基丁酰胺(gardamide)、N-取代的對(duì)薄荷烷甲酰胺、薄荷氧基丙一1，2-二醇、薄荷醇禾口薄荷酉旨，例如得自 International Flavors & Fragrances (Hazlet，
NJ)的Cooler # 2 。在一個(gè)實(shí)施例中，膠囊包含第二藥物活性劑。在一個(gè)實(shí)施例中，第二藥物活性劑與第一藥物活性劑相同。在一個(gè)實(shí)施例中，第二藥物活性劑與第一藥物活性劑不同。在一個(gè)實(shí)施例中，充液膠囊為圓形。在一個(gè)實(shí)施例中，使用一個(gè)以上的膠囊，例如一片片劑中包含2個(gè)膠囊和3個(gè)膠囊。在一個(gè)實(shí)施例中，至少10%，例如至少20%或至少 40%的膠囊表面是可見(jiàn)的(例如暴露于片劑的表面上)。在一個(gè)實(shí)施例中，第一膠囊包含第一顏色，第二膠囊包含第二顏色(例如，為了識(shí)別充填液的組分)。在一個(gè)實(shí)施例中，壓制片芯的顏色為一種顏色(例如白色)，而膠囊的顏色為非白色(例如紅色、藍(lán)色、粉紅色或綠色)。在兩個(gè)充液膠囊位于片劑的相對(duì)面上的實(shí)施例中，這兩個(gè)充液膠囊偏離中心。此偏移構(gòu)造的有利之處在于，可將多個(gè)膠囊置于一片片劑中，然而片劑可保持比兩個(gè)膠囊彼此疊放時(shí)的厚度小的總厚度。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑的表面基本上無(wú)膠囊(例如，膠囊基本上或完全被壓制片芯包圍)。充液膠囊可采購(gòu)而得或利用本領(lǐng)域已知的任何方法制成。制備充液膠囊的機(jī)器的例子包括但不限于 Liqfil Super 40(Shionogi Qualicaps (Whitsett，NJ))、 Capsugel (Greenwood, SC)液體包封微噴密封(LEMQ生產(chǎn)級(jí)機(jī)器。在一個(gè)實(shí)施例中，可利用如美國(guó)專利5，330，835中所示的液滴形成方法來(lái)制備充液膠囊。在另一個(gè)實(shí)施例中，可利用流體注射器方法來(lái)制備充液膠囊，如美國(guó)專利公布20050161844中所示，或可利用制備多層充液膠囊的方法，如美國(guó)專利6，426，089中所示。在另一個(gè)實(shí)施例中，可如美國(guó)專利 6，949，256中所述，將外殼澆鑄成條帶或薄片而制造充液膠囊。藥物活性劑本發(fā)明的片劑包含至少一種藥物活性劑?！八幬锘钚詣笔侵附?jīng)美國(guó)食品與藥物管理局(U. S. Food and Drug Administration)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或它們的任何繼承實(shí)體許可或批準(zhǔn)的用于口服治療病癥或疾病的制劑(如化合物)。合適的藥物活性劑包括但不限于鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗組胺藥、抗生素(如抗菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑)、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管治療藥(如他汀類藥物)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療藥、鎮(zhèn)咳劑、減充血?jiǎng)?、利尿劑、祛痰劑、胃腸治療齊U、麻醉劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松治療劑、興奮劑、尼古丁以及鎮(zhèn)靜劑。合適的胃腸治療劑的例子包括但不限于抗酸劑，例如含鋁的藥物活性劑(如碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸二羥鋁鈉和磷酸鋁)、含碳酸氫鹽的藥物活性劑、含鉍的藥物活性劑 (如鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍以及堿式硝酸鉍)、含鈣的藥物活性劑 (如碳酸鈣)、甘氨酸、含鎂的藥物活性劑(如鎂鋁水合物、硅酸鋁鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂和三硅酸鎂)、含磷酸鹽的藥物活性劑(如磷酸鋁和磷酸鈣)、含鉀的藥物活性劑(如碳酸氫鉀)、含鈉的藥物活性劑(如碳酸氫鈉)以及硅酸鹽；瀉藥，例如軟便劑(如多庫(kù)酯)和刺激性瀉藥(如比沙可啶)；H2受體拮抗劑，例如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁以及尼扎替丁 ；質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑和蘭索拉唑；胃腸細(xì)胞保護(hù)劑，例如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動(dòng)力藥，例如普卡必利；針對(duì)幽門螺旋桿菌的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素以及甲硝唑；止瀉藥，例如堿式水楊酸鉍、高嶺土、苯乙哌啶以及洛派丁胺；吡咯糖；鎮(zhèn)痛劑，例如美沙胺；止吐藥，例如昂丹司瓊、賽克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、異丙嗪以及羥嗪；益生菌，包括但不限于乳酸桿菌；乳糖酶；消旋卡多曲；以及排氣劑，例如聚二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括美國(guó)專利No. 4，906，478、 No. 5，275，822以及No. 6，103，260中所述的那些)；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥(如酯)。合適的止痛劑、抗炎劑和解熱劑的例子包括但不限于非留體抗炎藥(NSAID)，如丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制劑，如塞來(lái)考昔；對(duì)乙酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美丁 ；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯(lián)苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康類，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥?？菇M胺藥和減充血?jiǎng)┑睦影ǖ幌抻阡灞侥敲簟⒙拳h(huán)嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙醇胺、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羥甲唑啉、孟魯斯特、丙己君、苯丙烯啶、克立馬丁、阿伐斯汀、普魯米近、奧索馬嗪、 美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、賽洛唑啉、氯雷他定、 脫羧氯雷他定以及西替利嗪；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和酯。止咳劑和祛痰劑的例子包括但不限于苯海拉明、右美沙芬、諾斯卡品、氯苯達(dá)諾、 薄荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、莨菪類生物堿、索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創(chuàng)甘油醚；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。肌肉松弛劑的例子包括但不限于環(huán)苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奧芬那君、美索巴莫；它們的異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽和前藥。興奮劑的例子包括但不限于咖啡因。鎮(zhèn)靜劑的例子包括但不限于安眠藥，例如抗組胺藥(如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦，以及它們的可藥用鹽和前藥。食欲抑制劑的例子包括但不限于苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮以及它們的可藥用鹽和前藥。麻醉劑(如用于治療咽喉痛)的例子包括但不限于達(dá)克羅寧、苯佐卡因和果膠以及它們的可藥用鹽和前藥。合適的他汀類藥物的例子包括但不限于阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它們的可藥用鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑內(nèi)所包含的藥物活性劑選自去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻黃堿、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸鈣、西甲硅油和薄荷醇以及它們的可藥用鹽和前藥。
在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑選自去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻黃堿、撲爾敏、美索巴莫、氯苯達(dá)諾、抗壞血酸、薄荷醇、果膠、達(dá)克羅寧和苯佐卡因以及它們的可藥用鹽和前藥。如上所討論，本發(fā)明的藥物活性劑還可以以可藥用鹽的形式存在，例如酸式/陰離子鹽或堿式/陽(yáng)離子鹽?？伤幱盟崾?陰離子鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、 二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸酯、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)羥乙酰氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲酯硝酸鹽、甲酯硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽以及三乙基碘?？伤幱脡A式/陽(yáng)離子鹽包括但不限于鋁、芐星、鈣、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、葡甲胺、鉀、普魯卡因、鈉和鋅。如上所述，本發(fā)明的藥物活性劑還可以以藥物活性劑的前藥形式存在。通常， 此類前藥將是藥物活性劑的官能衍生物，該官能衍生物在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化成所需的藥物活性劑。例如，在“Design of Prodrugs”，ed. H. Bundgaard, Elsevier，1985 (《前藥設(shè)計(jì)》， H. Bundgaard編輯，Elsevier，1985年)中描述了用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)程序。除了鹽外，本發(fā)明還提供所述化合物的酯、酰胺以及其他受保護(hù)的或衍生的形式。如果根據(jù)本發(fā)明的藥物活性劑具有至少一個(gè)手性中心，則它們可作為對(duì)映異構(gòu)體存在。如果藥物活性劑具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心，則它們還可作為非對(duì)映異構(gòu)體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有的這類異構(gòu)體及其混合物均涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，藥物活性劑的某些晶體形式可作為多晶型物存在，并且此類多晶形物同樣旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外， 某些藥物活性劑可與水形成溶劑化物(如水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，而這些溶劑化物也旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑以治療有效量存在于片劑中，治療有效量為口服后能產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量，可容易由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定該量時(shí)，如本領(lǐng)域所知，必須考慮所施用的具體藥物活性劑、藥物活性劑的生物利用度特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素。藥物活性劑可以各種形式存在。例如，藥物活性劑可以在片劑內(nèi)在分子水平上分散(如熔化)，或者可以為顆粒形式，顆粒繼而可進(jìn)行包衣或不進(jìn)行包衣。如果藥物活性劑為顆粒形式，則顆粒(不管是否進(jìn)行包衣)的平均粒度通常為約1至約2000微米。在一個(gè)實(shí)施例中，這類顆粒為具有約1至約300微米的平均粒度的晶體。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒為小?；蛐⊥?，其平均粒度為約50至約2000微米，例如約50至約1000微米，例如約100 至約800微米。在一個(gè)實(shí)施例中，壓制片芯內(nèi)含有較大劑量的藥物活性劑，而充液膠囊部分含有較小劑量的藥物活性劑。在一個(gè)實(shí)施例中，將至少IOOmg劑量，例如至少200mg劑量的藥物活性劑置于壓制片芯中，同時(shí)將劑量小于50mg，例如小于30mg的藥物活性劑置于充液膠囊中。在一個(gè)實(shí)施例中，在充液膠囊中存在著只在室內(nèi)溫度和壓力下作為液體存在的藥物活性劑。在一個(gè)實(shí)施例中，充液膠囊內(nèi)存在著西甲硅油。在一個(gè)具體實(shí)施例中，壓制片芯包含胃腸活性成分，例如碳酸鈣、氫氧化鋁、氫氧化鎂、法莫替丁、西咪替丁、比沙可啶、多潘立酮、洛哌丁胺或氧洛哌丁胺，而充液膠囊包含西甲硅油。如本領(lǐng)域所知，如果藥物活性劑味道不好，則可以用掩味包衣包覆該藥物活性劑。 合適的掩味包衣的例子在美國(guó)專利No. 4，851，226、美國(guó)專利No. 5，075，114以及美國(guó)專利 No. 5，489，436中有描述。也可采用可商購(gòu)獲得的經(jīng)掩味處理的藥物活性劑。例如，通過(guò)凝聚法用乙基纖維素或其他聚合物包封的對(duì)乙酰氨基酚顆?？捎糜诒景l(fā)明。凝聚包封的對(duì)乙酉先氨基酚可從 Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio)或 Circa Inc. (Dayton, Ohio)商購(gòu)獲得。在添加掩味包衣之前，藥物活性劑可以純晶體形式存在，或者以顆粒形式存在?？梢允褂弥屏＜夹g(shù)來(lái)改善藥物活性劑的流動(dòng)性或粒度，使其更適于壓片或后續(xù)包衣。適用于制粒的粘結(jié)劑包括但不限于淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。包含藥物活性劑的顆?？捎帽绢I(lǐng)域已知的任何制粒方法通過(guò)將藥物活性劑與合適的基質(zhì)顆粒共同制粒而成。此類制粒方法的例子包括但不限于高剪切濕法制粒和流化床制粒如旋轉(zhuǎn)流化床制粒，有關(guān)這些方法的細(xì)節(jié)在“!"he Theory and Practice of Industrial Pharmacy”(《工業(yè)藥劑學(xué)的理論和實(shí)踐》)，第3版，第11章，LachmaruLeon等人，1986年中公開(kāi)。在一個(gè)實(shí)施例中，片芯包含凝膠包覆的充液小珠，其可含有香味劑、藥物活性劑或它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，將凝膠填充的小珠用某些材料包衣，這些材料包括但不限于親水膠體(例如金合歡膠、海藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆膠、卡拉膠、羧甲基纖維素、 塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威蘭膠、鼠李膠、菌膠團(tuán)、甲蘭膠、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、蔗糖、淀粉，以及它們的混合物)和增塑劑(例如丙二醇、甘油或它們的混合物)。在一個(gè)實(shí)施例中，由于本文所公開(kāi)的片劑不經(jīng)歷壓制步驟，因此該凝膠包覆的充液小珠不太可能破裂。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑摻有調(diào)釋包衣顆粒(例如含有至少一種藥物活性劑的顆粒，所述顆粒傳導(dǎo)這種藥物活性劑的調(diào)釋特性)。本文所用的“調(diào)釋”應(yīng)適用于活性劑在溶出介質(zhì)(例如胃腸液)中的受改變的釋放或溶出。調(diào)釋的類型包括但不限于延釋或遲釋。 通常，將調(diào)釋片劑配制成使得活性劑在攝取后在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可以利用，這因而使得與常規(guī)片劑中相同活性劑的給藥相比，給藥頻率減少。調(diào)釋片劑還使得能使用活性劑組合，其中一種藥物活性劑的持續(xù)時(shí)間可與另一藥物活性劑的持續(xù)時(shí)間不同。在一個(gè)實(shí)施例中，該片劑含有一種以即釋方式釋放的藥物活性劑和以調(diào)釋方式釋放的另外活性劑或與第一活性劑相同的活性劑的第二部分。在一個(gè)實(shí)施例中，將壓制片芯中的至少一種藥物活性劑或該藥物活性劑的一部分包覆上調(diào)釋包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，壓制片芯以調(diào)釋方式釋放藥物活性劑，而充液膠囊則以速釋方式釋放藥物活性劑。在一個(gè)實(shí)施例中，壓制片芯包含調(diào)釋基質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，在添加充液膠囊之前，將壓制片芯包覆上調(diào)釋包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，在添加充液膠囊之前，將壓制片芯包覆上即釋包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，隨后將包含充液膠囊的壓制片芯包覆上速釋包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，隨后將包含充液膠囊的壓制片芯包覆上速釋包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，充液膠囊包括調(diào)釋包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，調(diào)釋包衣顯示出與壓制片芯中的活性成分不同的釋放速率。用作在壓制片芯和/或調(diào)釋包衣中使用的調(diào)釋賦形劑的溶脹性可溶蝕親水材料， 包括水可溶脹的纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、丙烯酸聚合物、親水膠體、 粘土和膠凝淀粉。水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基乙基纖維素。聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包括聚環(huán)氧乙烷。丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物。用作在壓制片芯、充液膠囊或調(diào)釋包衣中使用的調(diào)釋賦形劑的合適的pH依賴性聚合物，包括腸溶纖維素衍生物，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯和醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，如蟲膠和玉米朊；腸溶醋酸酯衍生物，如聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯和乙醛乙酸二甲基纖維素；和腸溶丙烯酸酯衍生物如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 2(可以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 1(可以商品名 EUDRAGIT L得自 Rohm Pharma GmbH)。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纖維素或乙基纖維素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚維酮、聚甲基丙烯酸共聚物(例如Rohm America以商品名Eudragit E-100銷售的那些)以及羥丙基纖維素)的組合來(lái)進(jìn)行包衣。 在該實(shí)施例中，水不溶性成膜聚合物與水溶性聚合物的比率為水不溶性聚合物占約50 %至約95%，而水溶性聚合物占約5%至約50%，并且以掩味包衣顆粒的重量計(jì)，包衣的重量百分比為約5%至約40%。在一個(gè)實(shí)施例中，可以將一種或多種藥物活性劑或該藥物活性劑的一部分結(jié)合至離子交換樹脂，以對(duì)藥物活性劑進(jìn)行掩味或以調(diào)釋方式遞送該活性劑。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑能夠在接觸例如水、胃酸、腸液等流體時(shí)溶出。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑內(nèi)藥物活性劑的溶解特性符合包含該藥物活性劑的即釋片劑的USP規(guī)范。例如，對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚片劑，USP對(duì)規(guī)定，在PH 5.8磷酸緩沖液中，以50印!11使用 USP裝置2 (槳式)，在給藥后30分鐘內(nèi)片劑中所含的對(duì)乙酰氨基酚有至少80%從該片劑釋放，對(duì)于布洛芬片劑，USP對(duì)規(guī)定，在pH 7. 2磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2 (槳式)，在給藥后60分鐘內(nèi)片劑中所含的布洛芬有至少80%從該片劑釋放。參見(jiàn)USP 24,2000 版，第19-20頁(yè)和第856頁(yè)(1999)。在另一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑的溶出特性受到調(diào)節(jié) 如控釋、緩釋、延釋、阻釋、長(zhǎng)效、遲釋等。片劑包衣在一個(gè)實(shí)施例中，片劑包括另外的外包衣(例如半透明包衣，如透光包衣)。半透明包衣的合適材料包括但不限于羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物，以及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，在添加充液膠囊之前，將片劑浸涂上明膠或淀粉基包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，在添加充液膠囊之后，將片劑浸涂上明膠或淀粉基包衣。片布丨的用涂可將片劑用作吞服型、咀嚼型、口腔崩解型片劑來(lái)施用藥物活性劑。就咀嚼型或口腔崩解型片劑而言，膠囊可適于咀嚼、吞服或口腔溶解。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療疾病的方法，該方法包括口服給予上述片劑，其中該片劑包含一定量的對(duì)治療該疾病有效的藥物活性劑。此類疾病的例子包括但不限于疼痛(例如頭痛、偏頭痛、咽喉痛、絞痛、背痛和肌痛)、發(fā)燒、炎癥、上呼吸道疾病(例如咳嗽和充血)、感染(例如細(xì)菌和病毒感染)、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥、心血管疾病(例如高膽固醇、高三甘油酯和高血壓)、胃腸疾病(例如惡心、痢疾、過(guò)敏性腸綜合征和氣脹)、睡眠障礙、骨質(zhì)疏松和尼古丁依賴。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法用于治療上呼吸道疾病，其中藥物活性劑選自去氧腎上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達(dá)諾和偽麻黃堿。在此實(shí)施例中，“單位劑量”通常附有給藥說(shuō)明，該說(shuō)明指導(dǎo)患者根據(jù)例如該患者的年齡或體重服用一定量的藥物活性劑，該量可以是多個(gè)該單位劑量。通常，單位劑量體積將含有對(duì)最小的患者而言在治療上有效的量的藥物活性劑。例如，合適的單位劑量體積可包括一片片劑。在一個(gè)實(shí)施例中，該片劑用作與充血的減輕相關(guān)的過(guò)敏病癥的治療劑，其中充液膠囊包含非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑，而壓制部分包含減充血?jiǎng)?。在此?shí)施例的一種形式中，非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑為西替利嗪，而減充血?jiǎng)槿パ跄I上腺素或偽麻黃堿。在此實(shí)施例的一種形式中，西替利嗪以12至M小時(shí)時(shí)長(zhǎng)的速釋劑型遞送，而減充血?jiǎng)﹦t以延釋或緩釋的方式遞送 12至24小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施例中，充液膠囊包含唯一標(biāo)識(shí)或識(shí)別屬性，以防止片劑造假。在此實(shí)施例中，標(biāo)識(shí)可以是充液膠囊表面上的或作為其一部分的顏色、印刷或微起伏。充液膠囊表面中的其他標(biāo)識(shí)可包括懸浮薄片、粒子、紫外光顏料或其他效應(yīng)顏料。在其中單粒充液膠囊的表面在片劑的兩面均可見(jiàn)的某些實(shí)施例中，可將片劑對(duì)著光線拿著，使得光線穿過(guò)片劑時(shí)可以看見(jiàn)識(shí)別屬性。在另一個(gè)實(shí)施例中，充液膠囊包括粒子或閃光薄片，這些粒子或閃光薄片在不同的角度或光線下會(huì)顯示獨(dú)立的效應(yīng)或者衍射或反射光線。在將粒子或薄片加到外殼的實(shí)施例中，粒子或薄片采用例如但不限于以下材料制成二氧化鈦、鋁色淀、鎂色淀、鈣色淀、云母、珠光色料、熒光材料和香味劑。鍾本發(fā)明的具體實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)例來(lái)展示。本發(fā)明并不受限于這些實(shí)例中所示出的具體限制。實(shí)例1 壓制膠囊形片劑片芯粒料的制備將4. Okg的表1中各材料在Glatt GCPG 5/9頂噴流化床包衣機(jī)(Glatt，Ramsey， NJ)中共混。將27. 3重量％的鹽酸去氧腎上腺素在USP級(jí)純化水中的溶液以大約IOg/分鐘的速率、28-32°C的產(chǎn)品溫度以及2巴的霧化氣壓，噴到Glatt 5/9中的制粒材料上。將 7. 0重量％的NF級(jí)玉米淀粉在純化水中的制粒溶液以大約20g/分鐘的速率和25-30°C的產(chǎn)品溫度噴到流化床制粒機(jī)中的共混物上，然后干燥至35°C的溫度。
表1 制粒材料
權(quán)利要求
1.一種包含壓制片芯和充液膠囊的片劑，其中所述壓制片芯包含第一藥物活性劑，所述壓制片芯包括暴露于所述片芯表面上的腔體，而所述膠囊則容納在所述腔體內(nèi)，使得所述膠囊的一部分在所述片劑的所述表面上可見(jiàn)，其中所述膠囊的直徑為至少500微米。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述片劑包含多個(gè)充液膠囊，其中所述片芯的所述表面包括一個(gè)或多個(gè)腔體，而所述膠囊則容納在所述一個(gè)或多個(gè)腔體內(nèi)，使得每個(gè)所述膠囊的一部分在所述片劑的所述表面上可見(jiàn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其中所述片劑具有第一表面和第二表面，其中所述第二表面在所述片劑的所述第一表面的相對(duì)側(cè)上，其中所述第一表面包括至少一個(gè)腔體，該腔體包含所述膠囊的其中一個(gè)，并且其中所述第二表面包括至少一個(gè)腔體，該腔體包含所述膠囊的其中一個(gè)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述壓制片芯的密度為至少0.9g/cc。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述膠囊的直徑為約500至約10，000微米。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述膠囊包含選自以下的成分第二藥物活性劑、 潤(rùn)滑劑、流涎誘導(dǎo)劑、溫?zé)岣杏X(jué)劑、清涼感覺(jué)劑和風(fēng)味劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的片劑，其中所述膠囊包含選自以下的潤(rùn)滑劑脂肪酸、橄欖油、礦物油和可可脂。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的片劑，其中所述膠囊包含流涎誘導(dǎo)劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的片劑，其中所述膠囊包含第二藥物活性劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的片劑，其中所述第一藥物活性劑選自抗組胺劑、減充血?jiǎng)┖挽钐祫?，而所述第二藥物活性劑為麻醉劑?br> 11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述片劑包含另外的半透明包衣。
12.一種給受試者施用藥物活性劑的方法，所述方法包括口服施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述片劑包含多個(gè)充液膠囊，其中所述片芯的所述表面包括一個(gè)或多個(gè)腔體，而所述膠囊則容納在所述一個(gè)或多個(gè)腔體內(nèi)，使得每個(gè)所述膠囊的一部分在所述片劑的所述表面上可見(jiàn)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的片劑，其中所述片劑具有第一表面和第二表面，其中所述第二表面在所述片劑的所述第一表面的相對(duì)側(cè)上，其中所述第一表面包括至少一個(gè)腔體， 該腔體包含所述膠囊的其中一個(gè)，并且其中所述第二表面包括至少一個(gè)腔體，該腔體包含所述膠囊的其中一個(gè)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的片劑，其中所述膠囊包含選自以下的成分第二藥物活性齊IJ、潤(rùn)滑劑、流涎誘導(dǎo)劑、溫?zé)岣杏X(jué)劑、清涼感覺(jué)劑和風(fēng)味劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述膠囊包含第二藥物活性劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述第一藥物活性劑選自抗組胺劑、減充血?jiǎng)┖挽钐祫?，而所述第二藥物活性劑為麻醉劑?br> 18.—種制造根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑的方法，所述方法包括如下步驟(a)將包含藥用載體和所述第一藥物活性劑的粉料加到片劑模具中；(b)壓制所述片劑模具內(nèi)的所述粉料以形成所述壓制片芯；以及(c)將所述膠囊插入所述壓制片芯的所述腔體中以形成所述片劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述腔體在步驟(b)的壓制過(guò)程中通過(guò)所述片劑模具形成。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述方法還包括在步驟(c)之前將粘結(jié)劑施加到所述腔體的步驟。
全文摘要
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含壓制片芯和充液膠囊的片劑，其中壓制片芯包含第一藥物活性劑，壓制片芯具有暴露在所述片芯表面上的腔體，而膠囊則容納在所述腔體內(nèi)，使得在片劑表面上可見(jiàn)到膠囊的一部分，其中膠囊的直徑為至少500微米。
文檔編號(hào)A61K31/167GK102470111SQ201080034479
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月29日
發(fā)明者F·布尼克, H·索登, J·盧伯, L·B·克里克桑諾夫 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司