包括封裝在硬膠囊內的片劑的復合制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包括具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間的膠囊；以及封裝在所述膠囊內的一種或多種片劑的硬膠囊復合制劑，其中所述一種或多種片劑作為整體具有符合所述膠囊內部空間的形狀。所述硬膠囊復合制劑可將藥物組合物有效填充入所述膠囊的有限內部空間內，因此，它允許將大劑量的藥物組合物填充入相對小尺寸的膠囊，這提高了生產(chǎn)率和患者依從性。而且，所述復合制劑顯示出良好的溶解速率，因為所述膠囊內包含的藥物活性成分彼此分離，因此，這些組分較少地受到彼此溶解速率的影響，從而得到可優(yōu)化療效的良好的存儲穩(wěn)定性。
【專利說明】包括封裝在硬膠囊內的片劑的復合制劑
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及包括封裝在硬膠囊內的片劑的復合制劑。
【背景技術】
[0002]藥學領域的進步已經(jīng)改善了生活質量并提高了人類的預期壽命。然而，在治療患有醫(yī)學失調的患者時單一藥物活性成分的功效具有局限性。因此，常見的是同時或依次給予具有不同作用機制(模式)的多種藥物用于協(xié)同作用。例如，諸如高血壓等這樣的慢性心血管疾病的危險因素是眾所周知的，但大多數(shù)患者由于他們的危險因素管理上的困難而接受藥物治療。由于他們對服藥的低順從性，對他們的治療也比較困難。在其中一致地和持續(xù)地用藥似乎不可避免的情況下，建議使用具有不同作用機制的多種藥物，以便提供有效的預防和治療，以及減少潛在的不希望的副作用，這可歸因于長期使用單一藥物。根據(jù)高血壓預防、檢測、評估和治療聯(lián)合國家委員會第七次報告(JNC7)，建議在給予單一藥物未能有效控制血壓的情況下使用具有不同作用機制的多種藥物。
[0003]然而，給予兩種或更多不同藥物會降低患者的服藥順從性，給接受持續(xù)藥物治療的患者帶來很大不便。此外，患者通常不得不隨身攜帶這些單獨藥物。它也會給患者日常生活帶來很大的不便。
[0004]為了糾正這些問題，已經(jīng)提出將多種藥物包裝在單一包裝中的方法。例如，Torrent Pharmaceuticals Ltd (印度)公司已經(jīng)發(fā)布了復合制劑“CVpill”,為包含用于治療心血管疾病的膠囊和片劑的單一試劑盒。Cvpill是由含有IOmg粉末形式的阿托伐他汀、粉末形式的雷米普利和75mg的腸溶包衣的阿司匹林片劑的膠囊，以及含有50mg緩釋美托洛爾片劑組成。膠囊和片劑必須每天一次同時服用。但這種由簡單試劑盒組成的共同包裝產(chǎn)品幾乎不能改善患者的服藥順從性，然而這在復合制劑中可能是期望的。因此，對于特定活性成分的“組合藥物或復合制劑”的開發(fā)研究的需求日益增加。
[0005]本文中使用的術語“復合制劑”是指單一單位劑量的兩種或更多種不同活性成分或藥物的組合，諸如片劑或膠囊。然而，由于以下原因對于特定活性成分的復合制劑的開發(fā)有時非常困難。
[0006]首先，用于復合制劑的特定活性成分的組合應易于制造。而且，包含活性成分和藥學上可接受的賦形劑的組合物應具有適于其施用的大小和重量。然而，開發(fā)這種復合制劑并不總是容易的。如果有待使用的藥量過多或不足，將很難將組合物的重量調節(jié)至合適水平。而且，在用不同條件處理的過程中由于藥物的藥代動力學和藥學性能將會遇到意想不到的問題。
[0007]第二，在復合制劑的制備中活性成分之間的化學相互作用會降低藥物穩(wěn)定性。特別地，如果它們的穩(wěn)定性可能由于它們結合時的化學相互作用而降低，開發(fā)針對藥物組合具有足夠物理化學穩(wěn)定性的固定組合劑型甚至更加困難。
[0008] 當制備片劑的復合制劑時，可使用雙層或三層壓片機將活性成分分離。然而，這種方法不僅需要專門設備，而且由于在這些層的界面處會發(fā)生不希望的反應，通過機械方式將每層中的主要成分完全分離也是不可能的。
[0009]對于膠囊，常規(guī)的硬膠囊是用粉末、顆?；蛐×Ｐ问降乃幬锾畛洹Ｍǔ５?，一般通過單個填充步驟僅將單一活性成分填入硬膠囊。而且，粉末、顆粒或小粒形式的藥物的密度低于片劑的密度，因為前者沒有經(jīng)受高壓壓縮步驟。因此，在有待填入膠囊的粉末、顆粒或小粒形式的藥物的數(shù)量上存在限制。為了在單個硬膠囊中填入大劑量的主要成分或多于一種的活性成分，必須增加膠囊的大小以適應這種變化。待填入硬膠囊的藥物重量與硬膠囊的內部體積特別是膠囊本體的體積成比例。內部體積隨硬膠囊大小而變化:N0.0O(0.95mL)、N0.0 (0.68mL)、N0.1 (0.47mL)、N0.2 (0.37mL)、N0.3 (0.27mL)和 N0.4 (0.20mL)(見Suheung Capsule主頁)。如果膠囊的大小變得過大以容納大量的藥物,它可能會導致吞咽困難，例如，吞咽障礙。特別地，具有N0.00 (膠囊帽直徑8.5mm以及膠囊長度23.3mm)和N0.0 (膠囊帽直徑7.6mm以及膠囊長度21.7_)的大尺寸膠囊會導致老年人或兒童難以吞咽它們。由于它們的大尺寸攜帶它們也不太方便。
[0010]因此，本發(fā)明人盡力解決復合制劑的缺點并開發(fā)了包括封裝在硬膠囊內的片劑并具有符合膠囊本體形狀的復合制劑。

【發(fā)明內容】

[0011]本發(fā)明的一個目的是提供具有良好存儲穩(wěn)定性和溶解速率的復合制劑，它具有適當尺寸以便服用，并在膠囊內具有高填充率。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的一個目的，提供了包括具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間的膠囊，以及置于膠囊內的片劑的硬膠囊復合制劑，其中片劑的形狀符合膠囊內部空間。
[0013]本發(fā)明的硬膠囊復合制劑可在膠囊的有限內部空間中有效充滿藥物組合物。因此，可將大劑量的藥物組合物裝入相對小尺寸的膠囊，從而提高生產(chǎn)率并使其易于患者服用。膠囊具有良好的溶解速率，因為膠囊內包含的藥物活性成分彼此分離；因此，成分的溶解速率對彼此的影響較小。因為復合制劑具有良好的穩(wěn)定性，還可以將藥物活性成分的療效最大化。
[0014]本發(fā)明的其他特性和實施方式將從以下描述和隨附權利要求中顯而易見。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]當與附圖結合時，本發(fā)明的上述目的以及其他目的和特性將從本發(fā)明的以下描述中顯而易見,其中:
[0016]圖1示出依照本發(fā)明的實例I和2的硬膠囊復合制劑的示意圖。
[0017]圖2示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式具有水平條帶的片劑的示意圖，其中將片劑填入硬膠囊。
[0018]圖3示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式具有垂直條帶的片劑的示意圖，其中將片劑填入硬膠囊。
[0019]圖4示出根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式具有斜條帶的片劑的示意圖，其中將片劑填入硬膠囊?！揪唧w實施方式】[0020]本發(fā)明的實施方式將在以下詳細說明。
[0021]在一個【具體實施方式】中，本發(fā)明提供了包括具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間的膠囊，以及置于膠囊內的片劑的硬膠囊復合制劑，其中片劑的形狀符合膠囊內部空間。
[0022] 硬膠囊復合制劑的第一個實施方式的示意圖在圖1左側示出。硬膠囊復合制劑具有膠囊和片劑。膠囊可以是在制藥工業(yè)中使用的任何常規(guī)膠囊。它具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間。在常規(guī)膠囊中，通常使用粉末、顆?；蛐×Ｌ畛鋬炔靠臻g。然而，本發(fā)明的復合制劑是使用具有符合膠囊內部空間形狀的片劑進行填充。
[0023]在另一【具體實施方式】中，本發(fā)明提供了包括第一片劑和第二片劑的硬膠囊復合制劑，其中第一片劑和第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體，并且片劑定位于膠囊內，它們的平末端面向彼此。
[0024]硬膠囊復合制劑的第二個實施方式的示意圖在圖1中部示出。硬膠囊復合制劑具有膠囊和兩個片劑。膠囊可以是在制藥工業(yè)中使用的任何常規(guī)膠囊。它具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間。在常規(guī)膠囊中，通常使用粉末、顆?；蛐×硖畛鋬炔靠臻g。然而，復合制劑是使用具有符合膠囊內部空間一半的形狀的兩個片劑來填充。分別制備片劑并將其填入膠囊內部空間，使它們的平末端面向彼此。
[0025]在另一【具體實施方式】中，本發(fā)明提供了包括第一片劑、第二片劑和第三片劑的硬膠囊復合制劑，其中第一片劑和第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體，第三片劑具有擁有兩個平末端的圓柱形本體并定位于第一片劑和第二片劑之間，它們的平末端面向彼此。
[0026]硬膠囊復合制劑的第三個實施方式的示意圖在圖1右側示出。硬膠囊復合制劑具有膠囊和三個片劑。膠囊可以是在制藥工業(yè)中使用的任何常規(guī)膠囊。它具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間。在常規(guī)膠囊中，通常使用粉末、顆?；蛐×硖畛鋬炔靠臻g。然而，復合制劑中填入三個片劑，其中第一片劑具有擁有半球形末端(所述半球形末端符合膠囊內部空間的半球形末端)，以及平末端的圓柱形本體；第二片劑具有擁有兩個平末端的圓柱形本體；以及第三片劑具有擁有與第一個片劑類似的半球形末端和平末端的圓柱形本體。
[0027]在本發(fā)明的復合制劑中，片劑可通過利用壓片機將藥物活性成分和藥學上可接受的賦形劑的混合物或顆粒進行壓縮步驟而制備。在這種情況下，片劑的硬度由壓縮壓力的大小決定。當片劑的硬度改變時，片劑的密度也會改變，即使組合物的密度同樣也會這樣。通常，片劑密度為0.8g/mL或更大。片劑能夠以圓柱形、矩形或橢圓形的形式制備。在將具有所述形狀的片劑填入膠囊內部空間的情況下，由于膠囊內的片劑之間產(chǎn)生過多空隙，盡管片劑本身具有相對較高的密度，也不能填入用于產(chǎn)生所希望的藥效的足夠量的片劑。相反地，由于根據(jù)本發(fā)明的片劑具有符合膠囊內部空間的形狀，即子彈形，它可以完全填充到硬膠囊的內部空間中而不在膠囊內形成任何空隙。因此，甚至在較小的膠囊內也可裝入較大量的藥物組合物。
[0028]在本發(fā)明的復合制劑中，子彈形片劑的直徑應比將片劑填入其中的硬膠囊的內徑更小。如果子彈形片劑的直徑比硬膠囊的內徑更大，則片劑不能填入膠囊。此外，如果子彈形片劑的直徑比硬膠囊的內徑小得多，則在片劑和膠囊之間產(chǎn)生的空隙會太大，從而影響膠囊的填充率。因此，子彈形片劑的直徑優(yōu)選在硬膠囊本體內徑的0.5至0.95倍的范圍內調整。
[0029]進一步的，在本發(fā)明的復合制劑中，膠囊的半球形末端的半徑與片劑的半球形末端的半徑的比率為1:0.8至1:0.99。如果片劑的半球形末端的半徑比膠囊的半球形末端的半徑小20%以上，則膠囊的填充率將不令人滿意。
[0030]在包含膠囊和兩個片劑的本發(fā)明的復合制劑中，片劑的兩個平末端可以稍微彎曲，而不是完全平的。在這種情況下，每個稍微彎曲末端的半徑是片劑的半球形末端的半徑的兩倍以上，從而使膠囊內形成空隙降至最低。
[0031]進一步地，在本發(fā)明的復合制劑的一個【具體實施方式】中，片劑可具有水平、垂直或螺旋圖案的條帶(見圖2-4)。圖2-4說明了具有這種圖案的片劑的實例；然而，圖案并不限于以上所述的條帶，只要它用于維持硬膠囊包含的活性成分釋放即可。其各種變更也落在本發(fā)明的范圍之內。
[0032]與常規(guī)的顆粒狀或小粒類型硬膠囊相比本發(fā)明的復合制劑顯示增強的填充率。在一個實施方式中，在本發(fā)明的復合制劑中材料填充率是0.6g/mL至1.0g/mL ο在另一實施方式中，在本發(fā)明的復合制劑中填充率是0.7g/mL至0.9g/mL。
[0033]膠囊的填充率可通過膠囊內填充材料的重量除以膠囊本體的體積來計算。例如，當N0.2膠囊(體積:0.37mL)中填充150mg組合物時，填充率約為0.41g/mL。一般地，如果填充顆粒狀或小粒材料，由于填充材料的低密度或小粒中存在的空隙將很難獲得0.6g/mL或更大的填充率。
[0034]相反地，根據(jù)本發(fā)明的復合制劑具有0.6g/mL或更大的填充率，這可以降低硬膠囊的大小，并使其易于患者服用。
[0035]進一步地，本發(fā)明的膠囊復合制劑內部孔隙率(空白空間的比率)為20%或更低?？紤]到常規(guī)顆粒狀或小粒類型硬膠囊通常具有25%或更大孔隙率的事實，本發(fā)明的復合制劑具有能夠降低其孔隙率的優(yōu)點。
[0036]在本發(fā)明的復合制劑中，片劑可包含除了活性成分之外的藥學可接受的稀釋劑作為添加劑。稀釋劑的實例包括微晶纖維素、乳糖、ludipress、甘露醇、磷酸二氫鈣、淀粉、低取代羥丙基纖維素，和它們的混合物。使用的稀釋劑的量可以是基于組合物總重量的約I到99%，優(yōu)選約為5到95%。進一步地，根據(jù)本發(fā)明的片劑可進一步包含藥學上可接受的添加劑，例如，崩解劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、著色劑，等等。本發(fā)明中的崩解劑包括在液體環(huán)境中安全地溶脹的任何材料，它選自由交聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、海藻酸鹽或它的鈉鹽，或它們的混合物組成的組。在一個實施方式中，崩解劑是低取代羥丙基纖維素、交聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或它們的混合物。使用的崩解劑的量可以是基于片劑總重量的約I到30wt%，優(yōu)選約為2到15wt%。在本發(fā)明中可用于片劑的粘合劑的具體實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚維酮、聚乙二醇、輕質無水硅酸、合成硅酸鋁、二氧化硅衍生物諸如硅酸鈣或偏硅酸 鋁酸鎂、磷酸鹽諸如磷酸氫二鈣、碳酸鹽諸如碳酸鈣，以及它們的混合物。穩(wěn)定劑的實例包括抗氧化劑、酸化劑和堿化劑。抗氧化劑的具體實例包括丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸、抗壞血酸基棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亞硫酸鈉，以及它們的混合物；特別地，優(yōu)選丁基化羥基甲苯。酸化劑的實例包括有機酸如富馬酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、甲苯磺酸酯、草酸、抗壞血酸、谷氨酸、海藻酸、馬來酸、己二酸等；無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、硼酸等，以及它們的混合物，優(yōu)選富馬酸、檸檬酸、酒石酸、和磷酸。堿化劑的實例包括精氨酸、賴氨酸、組氨酸、葡甲胺、硅酸鎂鋁、偏硅酸鋁鎂，或堿性礦物質，如NaHC03、CaCO3> MgCO3> KH2PO4, K2HPO3和磷酸三鈣等，優(yōu)選NaHC03、CaC03、MgCO3或它們的混合物?？筛鶕?jù)藥物活性成分的性質選擇穩(wěn)定劑。使用的穩(wěn)定劑的量可以是基于所選擇的藥物活性成分的0.01到10%。潤滑劑的具體實例包括硬脂酸，硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂、滑石粉、膠體二氧化硅、脂肪酸的蔗糖酯、氫化植物油、高熔點蠟、甘油脂肪酸酯、甘油二山崳酸酯和它們的混合物。
[0037]在膠囊中包含兩個或更多片劑的本發(fā)明復合制劑有效地分離藥物活性成分，確保溶解速率有所改進以及在長期存儲時良好的穩(wěn)定性。復合制劑的穩(wěn)定性可通過涂覆片劑而改善得甚至更多。在一個【具體實施方式】中，復合制劑可包含涂有聚合物薄膜層的片劑，從而在物理上防止兩種或更多種活性成分之間任何可能的相互作用。可以使用可形成薄膜包衣的任何常規(guī)聚合物。具體的實例包括水溶性聚合物，如聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等；以及非水溶性聚合物，如羥丙甲纖維素酞酸酯、聚醋酸乙烯
酯(例如，KolMeoaf SR30D)、非水溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物[例如，聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(例如，EudragItii NE30D)，聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲
基丙烯酸三甲基氨基乙基氯)共聚物(例如，Eudragit?RSPO),等等]、乙基纖維素、纖維素
酯、纖維素醚、酰化纖維素、二酰化纖維素、三酰化纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素，以及它們的混合物，但不限于此。能夠以有效方式調整聚合物的量以便提供具有合適大小的片劑，基于片劑的總重量，聚合物的量優(yōu)選為約I到20wt%，更優(yōu)選為約I到10wt%o每個片劑是完全分離的并形成獨立的劑型，防止了片劑之間的任何相互作用。而且，在根據(jù)本發(fā)明制備的活性成分的穩(wěn)定性的分析中，通過用于分析單一藥物的常規(guī)方法，而不用針對其的任何專門方法，足以分析膠囊中包含的每個片劑的穩(wěn)定性。
[0038]進一步地，在一方面，本發(fā)明提供了用于制備硬膠囊復合制劑的方法，其包含以下步驟:
[0039](i)制備具有符合膠囊內部空間形狀的片劑；以及
[0040](ii)將步驟(i)中制備的片劑填充入膠囊的內部空間中。
[0041]在另一方面，本發(fā)明提供了用于制備硬膠囊復合制劑的方法，其包含以下步驟:
[0042](i)制備第一片劑和第二片劑，其中第一片劑和第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體；以及
[0043](ii)將步驟⑴中制備的片劑填充入膠囊的內部空間中，使得片劑定位于膠囊內，它們的平末端面向彼此。
[0044]在又一方面， 本發(fā)明提供了用于制備硬膠囊復合制劑的方法，其包含以下步驟:
[0045](i)制備第一片劑、第二片劑和第三片劑，其中第一片劑和第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體；并且第三片劑具有擁有兩個平末端的圓柱形本體；以及
[0046](ii)將步驟⑴中制備的片劑填充入膠囊的內部空間中，使得第三片劑定位于膠囊內第一片劑和第二片劑之間，它們的平末端面向彼此。[0047]以上方法可進一步包含涂覆每個片劑的步驟。
[0048]實施例
[0049]在下文中，通過以下實例更具體地描述本發(fā)明，但提供這些僅用于說明目的，并且本發(fā)明不限于此。
[0050]實施例1:復合制劑I的制備
[0051]氯沙坦層
[0052]
【權利要求】
1.一種包括具有在每個末端處的半球形封閉和內部空間的膠囊，以及置于所述膠囊內的一種或多種片劑的硬膠囊復合制劑，其中所述一種或多種片劑作為整體具有符合所述膠囊內部空間的形狀。
2.根據(jù)權利要求1所述的硬膠囊復合制劑，其中所述片劑由第一片劑和第二片劑組成；所述第一片劑和第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體；并且所述片劑定位于所述膠囊內，它們的平末端面向彼此。
3.根據(jù)權利要求1所述的硬膠囊復合制劑，其中所述片劑由第一片劑、第二片劑和第三片劑組成；所述第一片劑和所述第二片劑各自具有擁有半球形末端和平末端的圓柱形本體；所述第三片劑具有擁有兩個平末端的圓柱形本體；并且所述第三片劑定位于所述膠囊內的所述第一片劑和第二片劑之間，它們的平末端面向彼此。
4.根據(jù)權利要求1所述的硬膠囊復合制劑，其中所述膠囊的半球形末端的半徑與所述片劑的半球形末端的半徑的比率為1:0.8至1:0.99。
5.根據(jù)權利要求1所述的硬膠囊復合制劑，其中每種片劑具有水平、垂直或螺旋圖案的凸起或凹陷條帶。
6.根據(jù)權利要求1所述的硬膠囊復合制劑，其中膠囊的填充率為0.6g/mL至1.0g/mL。
7.根據(jù)權利要求1所述的硬膠囊復合制劑，其中所述膠囊的內部孔隙率為20%或更低。
8.根據(jù)權利要求1所述的硬膠囊復合制劑，其中每種片劑包含活性成分和藥學上可接受的添加劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的硬膠囊復合制劑，其中所述添加劑選自由藥學上可接受的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑組成的組。
10.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的硬膠囊復合制劑，其中對每種片劑都進行了涂覆。
【文檔編號】A61K9/54GK103906507SQ201280048904
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年10月15日 優(yōu)先權日:2011年10月13日
【發(fā)明者】金京洙, 章起寧, 樸承才, 金用鎰, 樸宰賢, 禹鐘守 申請人:韓美藥品株式會社