片劑和其制備方法【專利摘要】片劑和其制備方法。本發(fā)明的特征在于制備具有降低的內(nèi)部裂紋的片劑的方法。在一個(gè)方面中，該方法包括以下的步驟：(1)在模具中擠壓預(yù)壓片材料而形成片劑，其中模具的內(nèi)表面用至少一種潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑，和所述預(yù)壓片材料包括至少一種治療劑和至少一種藥用可接受的聚合物；和(2)從所述模具中推出所述片劑。在另一方面中，該方法使用粒狀或粉狀預(yù)壓片材料，其包括至少一種治療劑和至少一種藥用可接受的聚合物，其中在預(yù)壓片材料中90％的顆粒小于400μm?！緦＠f(shuō)明】片劑和其制備方法[0001]本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)日為2009年2月27日的發(fā)明名稱為“片劑和其制備方法”的PCT/US2009/035481號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段獲得的國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?00980107060.0并且其要求US臨時(shí)申請(qǐng)61/032145的權(quán)益，該臨時(shí)申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2008年2月28日，其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0002]本發(fā)明涉及片劑劑型(tabletdosageforms)和制備其的方法?！?br>背景技術(shù)：
】[0003]制造片劑的典型的方法包括在模具或模塑中擠壓活性的藥物成分和賦形劑的混合物而得到具有期望的形態(tài)和硬度的片劑。在片劑擠壓設(shè)備中的常用機(jī)械單元包括下模沖，其從底部配入(fitinto)模具，和上模沖，其從頂部進(jìn)入模具腔。通過在模沖上施加的壓力擠壓片劑。[0004]潤(rùn)滑劑可以被添加到預(yù)壓片混合物來(lái)幫助降低模具和其相關(guān)的部件的摩擦磨損。粘結(jié)劑還可能被添加來(lái)幫助促進(jìn)混合物中的不同的成分的粘合。崩解劑幫助片劑體內(nèi)分解并且因此幫助輸送片劑中所含的活性藥物成分。片劑還可通過在沒有使用任何賦形劑的情況下緊密地?cái)D壓活性藥物成分來(lái)制備。[0005]有時(shí)令人期望的是包衣片劑。包衣例如可以是薄膜以防止片劑的分解。薄膜還可具有其它目的，使得掩蔽片劑的討厭味覺或延遲片劑的分解或溶解。[0006]片劑和其制備方法的更詳細(xì)說(shuō)明可見于以下文獻(xiàn)中:E.RudnicandJ.Schwartz,"OralSolidDosageForms,''REMINGTON’SPHARMACEUTICALSCIENCE(18thedition,1990),chapter89,pp.1633-1658，其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0007]本發(fā)明的特征在于在潤(rùn)滑的模具中制備片劑的方法。本發(fā)明基于如下的出乎意料的發(fā)現(xiàn):當(dāng)與潤(rùn)滑劑混合并且在未潤(rùn)滑的模具中擠壓時(shí)，含聚合物的預(yù)壓片材料可以形成含內(nèi)部裂紋(fractures)的片劑。這些內(nèi)部裂紋是形成主要的片劑質(zhì)量缺陷的前兆，如封蓋(capping)或?qū)訅?lamination)。使用潤(rùn)滑的模具令人驚訝地降低或消除這些內(nèi)部裂紋，由此產(chǎn)生了具有改善的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和物理完整性的片劑。[0008]使用潤(rùn)滑的模具也降低或消除了由擠壓前沒有混合任何潤(rùn)滑劑的預(yù)壓片材料制成的片劑中的內(nèi)部裂紋。因此，本發(fā)明特征在于這樣的壓片方法，其不需要在擠壓前的潤(rùn)滑劑混合。混合不足(under-blending)和過度混合(over-blending)是與潤(rùn)滑劑混合方法有關(guān)的常見問題。例如，過度混合可能導(dǎo)致用潤(rùn)滑劑層物理排列或〃包衣"混合的顆粒。這可能導(dǎo)致延遲的溶解曲線，降低的片劑硬度，提高的包衣缺陷，或變壞的體內(nèi)結(jié)果。使用潤(rùn)滑的模具允許消除潤(rùn)滑劑混合方法，同時(shí)改善所得的片劑的物理完整性和產(chǎn)品質(zhì)量。由于消除潤(rùn)滑劑混合，新方法減少了操作步驟，這又可以改善制造周期時(shí)間，簡(jiǎn)化連續(xù)制造方法的執(zhí)行，提高方法處理量，和降低制造成本。此外，所得的片劑的改善的物理完整性可以降低在更魯棒的下游操作如包衣和箱運(yùn)輸期間進(jìn)一步形成片劑缺陷的可能性。[0009]在一個(gè)方面中，本發(fā)明特征在于一種制造片劑的方法，該方法包括以下的步驟:[0010]在模具中擠壓預(yù)壓片材料而形成片劑，其中模具的至少一個(gè)內(nèi)表面用至少一種潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑，和預(yù)壓片材料包括至少一種治療劑和至少一種藥用可接受的聚合物；和[0011]從所述模具中推出所述片劑。[0012]預(yù)壓片材料不包括(I)當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)任何變質(zhì)或鈍化的治療劑，(2)任何低分子量活性成分，當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)其的洗脫被延遲，或(3)受所述至少一種潤(rùn)滑劑影響的任何治療劑。[0013]優(yōu)選地，該方法不包括任何潤(rùn)滑劑混合步驟。預(yù)壓片材料還優(yōu)選地不包括任何潤(rùn)滑劑，或包含僅僅微量的(一種或多種)潤(rùn)滑劑。在很多情況下，預(yù)壓片材料包括小于0.5￥1:%的(一種或多種)潤(rùn)滑劑。更優(yōu)選地，預(yù)壓片材料包括小于0.2wt%,0.lwt%,0.05wt%,0.01wt%或更少的(一種或多種)潤(rùn)滑劑。[0014]預(yù)壓片材料可以包括，例如并且沒有限制地，至少30wt%的所述至少一種藥用可接受的聚合物(包括兩種或更多種藥用可接受的聚合物的共混物)。例如，預(yù)壓片材料可以包括至少40wt*%,50wt%,60wt%,70wt%或80wt*%的所述至少一種藥用可接受的聚合物。本發(fā)明還預(yù)期預(yù)壓片材料的用途，所述預(yù)壓片材料包含小于30wt%的所述至少一種藥用可接受的聚合物。例如，預(yù)壓片材料可以包括至少25wt%,20wt%,15wt%*10wt%的所述至少一種藥用可接受的聚合物。[0015]在一種實(shí)施方案中，所述至少一種藥用可接受的聚合物中的每一種是親水的(或水溶性的)。優(yōu)選地，所述至少一種藥用可接受的聚合物中的每一種的Tg為至少50°C。合適的聚合物的非限制性實(shí)例包括N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，如共聚維酮(copovidone),或輕丙基甲基纖維素(HPMC)。[0016]還可以使用不溶于水的或微溶于水的聚合物。[0017]任何合適的潤(rùn)滑劑可被用于本發(fā)明。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑的非限制性實(shí)例是硬脂富馬酸鈉。[0018]在通過下模沖和上模沖擠壓預(yù)壓片材料的情況下，下模沖的上表面和/或上模沖的下表面還可以被潤(rùn)滑。模具和模沖可以用相同的(一種或多種)潤(rùn)滑劑或不同的潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑。[0019]在一種實(shí)施方案中，預(yù)壓片材料中所含的治療劑被配制為在基質(zhì)中的固體分散體，所述基質(zhì)包括所述至少一種藥用可接受的聚合物。在預(yù)壓片材料包括兩種或更多種治療劑的情況中，治療劑可以被配制在相同的固體分散體或不同的固體分散體中。[0020]基質(zhì)可以進(jìn)一步包括至少一種藥用可接受的表面活性劑。在一種實(shí)施方案中，所述至少一種藥用可接受的表面活性劑中的每一個(gè)的HLB值為4-10。優(yōu)選地，所述至少一種藥用可接受的表面活性劑包括失水山梨糖醇單脂肪酸酯，如失水山梨糖醇單月桂酸酯。[0021]在一種實(shí)施方案中，預(yù)壓片材料包括利托那韋，或利托那韋和洛匹那韋的組合。由這種預(yù)壓片材料制成的片劑優(yōu)選地顯示出至少g?h/ml/100mg的在非禁食狀況下在狗中的利托那韋血漿濃度的劑量-調(diào)節(jié)的AUC，和/或至少15iig-h/ml/lOOmg的在非禁食狀況下在狗中的洛匹那韋血漿濃度的劑量-調(diào)節(jié)的AUC。在另一實(shí)施方案中，預(yù)壓片材料包括利托那韋和另一治療劑，該另一治療劑是由細(xì)胞色素P450氧化酶(例如CYP3A4)代謝的或者由P-糖蛋白運(yùn)輸?shù)?。[0022]在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明特征在于一種制造片劑的方法，該方法包括以下的步驟:[0023]在模具中擠壓預(yù)壓片材料而形成片劑，其中模具的內(nèi)表面用至少一種潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑，和預(yù)壓片材料包括至少一種治療劑在基質(zhì)中的固體分散體，所述基質(zhì)包括至少一種藥用可接受的聚合物，和所述至少一種治療劑包括利托那韋；和[0024]從所述模具中推出所述片劑。[0025]預(yù)壓片材料可以包括，例如，至少30%，40%，或5(^七％的所述至少一種藥用可接受的聚合物。優(yōu)選地，所述至少一種藥用可接受的聚合物的每一個(gè)是親水的(或水溶性的)并且Tg為至少50°C。更優(yōu)選地，所述至少一種藥用可接受的聚合物包括共聚維酮(copovidone)?；|(zhì)可以進(jìn)一步包括至少一種藥用可接受的表面活性劑。在沒有限制的情況下，優(yōu)選地，所述至少一種藥用可接受的表面活性劑的每一個(gè)的HLB值為4-10。優(yōu)選的表面活性劑的非限制性實(shí)例是失水山梨糖醇單月桂酸酯。[0026]用于本發(fā)明的預(yù)壓片材料可以通過本領(lǐng)域已知的各種方式制備，如熔體-擠出，噴霧干燥，冷凍干燥，溶劑蒸發(fā)，濕法造粒，干法造粒，直接混合，和流化床造粒。優(yōu)選的方法之一是熔體擠出，其包括以下的步驟:[0027]固化包括(一種或多種)治療劑和所述至少一種藥用可接受的聚合物的熔體；和[0028]研磨固化的熔體，而得到預(yù)壓片材料。[0029]本發(fā)明的特征還在于一種壓片方法，其使用具有降低的粒度的預(yù)壓片材料。在預(yù)壓片材料包含小尺寸的顆粒并且在相對(duì)低壓力下擠壓的情況中，所得的片劑令人驚訝地包含顯著較少或者沒有可檢測(cè)的內(nèi)部裂紋，即使當(dāng)擠壓在未潤(rùn)濕的模具中和使用未潤(rùn)濕的模沖進(jìn)行的話。因此，在另一方面中，本發(fā)明特征在于另一制造片劑的方法，該方法包括以下的步驟:[0030]在模具中擠壓粒狀或粉狀材料而形成片劑，其中所述粒狀或粉狀材料包括至少一種治療劑和至少一種藥用可接受的聚合物，和所述粒狀或粉狀材料中的至少90%的顆粒小于400um;和[0031]從所述模具中推出所述片劑。[0032]在一種實(shí)施方案中，粒狀或粉狀材料中的90%的顆粒小于300iim，如小于200um,或小于100um。本發(fā)明還預(yù)期預(yù)壓片材料的用途，其中預(yù)壓片材料的平均粒徑不大于200V-m,優(yōu)選地不大于150V-m,和更優(yōu)選地不大于100um。本文中所述的任何預(yù)壓片材料可以經(jīng)受粒徑減小并且然后用于制造具有減少的或消除的內(nèi)部裂紋的片劑。[0033]此外，本發(fā)明的特征在于根據(jù)本發(fā)明方法制造的片劑。在一種實(shí)施方案中，片劑包括至少一種治療劑在基質(zhì)中的固體分散體，其中基質(zhì)包括至少一種藥用可接受的親水聚合物(或至少一種藥用可接受的水溶性聚合物)和任選地，至少一種藥用可接受的表面活性劑，其中片劑不包含任何潤(rùn)滑劑，或片劑中的一種或多種潤(rùn)滑劑的總量小于0.5%，按片劑的重量計(jì)，并且其中片劑不包含(I)當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)任何變質(zhì)或鈍化的治療劑，(2)任何低分子量活性成分，當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)其的洗脫被延遲，或(3)任何受所述一種或多種潤(rùn)滑劑影響的治療劑。在很多情況下，片劑不包含任何潤(rùn)滑劑，或片劑中的一種或多種潤(rùn)滑劑的總量小于0.25%，0.1%，0.05%，0.01%或更少，按片劑的重量計(jì)。片劑中配制的(一種或多種)治療劑可以包括，例如并且在沒有限制的情況下，利托那韋，或利托那韋和另一治療劑的組合(例如利托那韋和洛匹那韋的組合，或利托那韋和由CYP3A4代謝的或由P-糖蛋白運(yùn)輸?shù)牧硪恢委焺┑慕M合)。[0034]在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制造的片劑包括擠壓的芯，其包括至少一種治療劑在基質(zhì)中的固體分散體，其中基質(zhì)包括至少一種藥用可接受的親水聚合物(或至少一種藥用可接受的水溶性聚合物)和任選地，至少一種藥用可接受的表面活性劑，并且其中芯其中不包含任何潤(rùn)滑劑，和片劑不包含(1)當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)任何變質(zhì)或鈍化的治療劑，(2)任何低分子量活性成分，當(dāng)在大于或等于I噸/em2的壓力擠壓時(shí)其的洗脫被延遲，或(3)受所述片劑中所含的潤(rùn)滑劑(如果有的話)影響的任何治療劑。芯可以涂布有薄膜包衣。由于受潤(rùn)滑的模具和/或模沖的污染，剩余的(一種或多種)潤(rùn)滑劑在片劑中可以是可檢測(cè)的。片劑中配制的(一種或多種)治療劑可以包括，例如并且在沒有限制的情況下，利托那韋，或利托那韋和另一治療劑的組合(例如利托那韋和洛匹那韋的組合，或利托那韋和由CYP3A4代謝的或由P-糖蛋白運(yùn)輸?shù)牧硪恢委焺┑慕M合)。[0035]在以下的詳細(xì)說(shuō)明中，本發(fā)明的其它特征、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)是可見的。應(yīng)當(dāng)理解，然而，以下詳細(xì)說(shuō)明，雖然表明了本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，僅僅作為舉例說(shuō)明給出，而沒有限制。從詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明范圍內(nèi)的各種的變化和變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將變得可見?！緦＠綀D】【附圖說(shuō)明】[0036]為舉例說(shuō)明，沒有限制，提供各附圖。[0037]圖1示意地描述了4步壓片循環(huán)，其包括在線潤(rùn)滑(步驟I)，模具填充(步驟2)，片劑擠壓(步驟3)，和片劑推出(步驟4)。[0038]圖2A顯示了目標(biāo)研磨擠出物的粒度分布。[0039]圖2B舉例說(shuō)明了細(xì)擠出物的粒度分布，通過使用170微米篩來(lái)篩分目標(biāo)研磨擠出物，將其與粗?jǐn)D出物分開。[0040]圖2C描述了粗?jǐn)D出物的粒度分布。[0041]圖3舉例說(shuō)明不同配方的平均屈服壓力。[0042]圖4A表明由目標(biāo)研磨擠出物制成的并且在沒有模具壁潤(rùn)滑的情況下在36kN負(fù)荷下擠壓的片劑的X射線顯微斷層照相術(shù)(XMT)圖像。[0043]圖4B顯示由目標(biāo)研磨擠出物制成的并且在沒有模具壁潤(rùn)滑的情況下在42kN負(fù)荷下擠壓的片劑的XMT圖像。[0044]圖4C描述由目標(biāo)研磨擠出物制成的并且在沒有模具壁潤(rùn)滑的情況下在48kN負(fù)荷下擠壓的片劑的XMT圖像。[0045]圖4D顯示由目標(biāo)研磨擠出物制成的并且在模具壁潤(rùn)滑的情況下在42kN負(fù)荷下擠壓的片劑的XMT圖像。[0046]圖4E表明由目標(biāo)研磨擠出物制成的并且在模具壁潤(rùn)滑的情況下在48kN負(fù)荷下擠壓的片劑的XMT圖像。[0047]圖5A顯示由細(xì)擠出物制成的并且在沒有模具壁潤(rùn)滑的情況下在36kN下擠壓的片劑的XMT圖像。[0048]圖5B舉例說(shuō)明由細(xì)擠出物制成的并且在模具壁潤(rùn)滑的情況下在36kN下擠壓的片劑的XMT圖像。[0049]圖6A顯示由細(xì)擠出物制成的并且在沒有模具壁潤(rùn)滑的情況下在42kN下擠壓的片劑的XMT圖像。[0050]圖6B描述由細(xì)擠出物制成的并且在模具壁潤(rùn)滑的情況下在42kN下擠壓的片劑的XMT圖像。[0051]圖7A舉例說(shuō)明由細(xì)擠出物制成的并且在沒有模具壁潤(rùn)滑的情況下在48kN下擠壓的片劑的XMT圖像。[0052]圖7B舉例說(shuō)明由細(xì)擠出物制成的并且在模具壁潤(rùn)滑的情況下在48kN下擠壓的片劑的XMT圖像。[0053]圖8A顯示由粗?jǐn)D出物制成的并且在沒有模具壁潤(rùn)滑的情況下在42kN下擠壓的片劑的XMT圖像。[0054]圖SB顯示由粗?jǐn)D出物制成的并且在模具壁潤(rùn)滑的情況下在42kN下擠壓的片劑的XMT圖像。[0055]圖9描述了由粗?jǐn)D出物制成的并且在模具壁潤(rùn)滑的情況下在48kN下擠壓的片劑的XMT圖像。[0056]詳細(xì)說(shuō)明[0057]本發(fā)明的特征在于具有降低的或消除的內(nèi)部裂紋的片劑。本發(fā)明的特征還在于壓片方法，其包括在潤(rùn)滑的模具中擠壓預(yù)壓片材料的步驟。本發(fā)明的這個(gè)方面基于如下的出乎意料的發(fā)現(xiàn):當(dāng)在未潤(rùn)滑的模具中在高壓下擠壓時(shí)，含聚合物的預(yù)壓片材料形成含內(nèi)部裂紋的片劑，所述內(nèi)部裂紋可以引起機(jī)械損壞如封蓋和/或?qū)訅?。?dāng)相同的材料(混合或未混合以潤(rùn)滑劑)在潤(rùn)滑的模具中擠壓時(shí)，所得的片劑包含顯著較少的或者沒有可檢測(cè)的內(nèi)部裂紋。通過降低預(yù)壓片材料的粒度，本發(fā)明還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)所得的片劑包含顯著較少或沒有可檢測(cè)的內(nèi)部裂紋。[0058]封蓋和層壓是通常直到包衣或包裝時(shí)才發(fā)現(xiàn)的缺陷。本發(fā)明使用了一種非入侵性方法來(lái)預(yù)測(cè)片劑的封蓋或?qū)訅黑厔?shì)。該方法使用X射線顯微斷層照相術(shù)(XMT)來(lái)成像片劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。片劑中的內(nèi)部裂紋的存在常常表現(xiàn)出封蓋或?qū)訅旱娘L(fēng)險(xiǎn)提高。使用XMT，出人意料地發(fā)現(xiàn)當(dāng)含聚合物的預(yù)壓片材料在未潤(rùn)滑的模具中擠壓時(shí)，所得的片劑包含顯著量的內(nèi)部裂紋，這顯著提高了片劑的封蓋或?qū)訅旱娘L(fēng)險(xiǎn)。通過在擠壓前潤(rùn)滑模具壁，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，片劑中的內(nèi)部裂紋可以顯著地降低或消除，這導(dǎo)致片劑的改善的物理完整性和物理穩(wěn)定性。[0059]因此，本申請(qǐng)?zhí)卣髟谟谝环N制造片劑的方法，該方法包括以下的步驟:[0060]在模具中擠壓預(yù)壓片材料而形成片劑，其中模具的內(nèi)表面用至少一種潤(rùn)滑劑，和預(yù)壓片材料包括至少一種治療劑和至少一種藥用可接受的聚合物；和[0061]從所述模具中釋放或推出所述片劑。[0062]模具的潤(rùn)滑的內(nèi)表面在擠壓或推出期間至少在一點(diǎn)與預(yù)壓片材料或片劑接觸。在許多情況中，模具的潤(rùn)滑的內(nèi)表面在片劑擠壓過程中與預(yù)壓片材料接觸，或者在片劑推出過程中與片劑接觸。優(yōu)選地，在擠壓和推出期間與預(yù)壓片材料和片劑接觸的模具的整個(gè)內(nèi)表面被潤(rùn)滑。[0063]在片劑擠壓設(shè)備中常用的機(jī)械單元包括兩個(gè)模沖，其在模具腔中運(yùn)轉(zhuǎn)。預(yù)壓片材料，常常粒狀或粉狀形式的，被填充到模具腔中，然后在預(yù)定壓力下由模沖擠壓來(lái)形成片劑。在擠壓期間與預(yù)壓片材料接觸的模沖的表面在本文中被稱為擠壓表面。(一個(gè)或多個(gè))擠壓表面可以被雕刻或壓紋以符號(hào)、起首字母或其它設(shè)計(jì)圖案。在兩個(gè)模沖縱向排列的情況中，它們被分別稱為下模沖和上模沖，這取決于它們相對(duì)于模具的位置。下模沖由底部進(jìn)入模具，上模沖由頂部進(jìn)入模具。下模沖的擠壓表面在本文中被稱為下模沖的上表面，上模沖的擠壓表面在本文中被稱為上模沖的下表面。[0064]根據(jù)本發(fā)明，兩個(gè)模沖的至少一個(gè)擠壓表面(例如下模沖的上表面，或上模沖的下表面)還可以在模具填充前被潤(rùn)滑。優(yōu)選地，擠壓表面(例如，下模沖的上表面和上模沖的下表面)被潤(rùn)滑。[0065]在一種實(shí)施方案中，在擠壓期間與預(yù)壓片材料接觸的和/或在推出期間與片劑接觸的模具的內(nèi)表面，以及兩個(gè)模沖的擠壓表面(例如下模沖的上表面和上模沖的下表面)，在將預(yù)壓片材料填充到模具前被潤(rùn)滑。這些表面可以用相同的(一種或多種)潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑。它們還可以用不同的潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑。預(yù)壓片材料優(yōu)選地在擠壓過程中與潤(rùn)滑表面接觸，并且由此制造的片劑優(yōu)選地在推出期間與潤(rùn)滑的模具壁和推出模沖的潤(rùn)滑的擠壓表面接觸。[0066]模具的內(nèi)表面和/或模沖的擠壓表面的潤(rùn)滑可以提供多種優(yōu)點(diǎn)。首先，潤(rùn)滑可以降低或消除片劑中的內(nèi)部裂紋，由此改善片劑的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。通過降低由于封蓋造成的產(chǎn)物損失，這又可以提高方法收率。其次，模具壁和/或擠壓表面的潤(rùn)滑可以消除將(一種或多種)潤(rùn)滑劑添加到預(yù)壓片材料的需要，由此減少操作步驟。這還可以消除最后的片劑品質(zhì)對(duì)進(jìn)行最終的混合步驟的依賴性(例如，對(duì)于混合時(shí)間，(一種或多種)粉末添加到攪拌器中的順序，攪拌器的速度，或者轉(zhuǎn)數(shù)來(lái)說(shuō)，可以不再需要控制)。消除額外操作步驟可以潛在地改善制造周期時(shí)間，簡(jiǎn)單連續(xù)制造過程`，提高方法處理量，和降低制造成本。這些方法改進(jìn)還可導(dǎo)致提高的批量大小和降低的分析釋放測(cè)試的成本。此外，模具壁潤(rùn)滑使得能夠使用較低的擠壓壓力來(lái)制造片劑，并且因此，可以在每一個(gè)操作周期期間降低壓片機(jī)(包括模沖和模具)的磨損。[0067]適用于本發(fā)明的潤(rùn)滑劑包括但不局限于脂肪酸(例如硬脂酸)；脂肪酸鹽(例如硬脂酸鹽如硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，硬脂酸鋁，硬脂酸鋅，硬脂酸鉀或硬脂酸鈉，或脂肪酸鈉鹽)；脂肪酸酯(例如硬脂(stearin)或其它硬脂酸酯)；脂族醇酯(例如硬脂富馬酸鈉)；十二烷基硫酸鹽(例如十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂)；蠟(例如蜂蠟，巴西棕櫚蠟，鯨蠟，或其它動(dòng)物蠟，植物蠟，礦物蠟，石油蠟或合成蠟)；脂肪；滑石；氫化油；聚乙二醇；硼酸；己二酸；富馬酸；硅酸無(wú)水合物(anhydrate)或水合物；水合的硅酸鋁，硫酸鹽或酯(例如硫酸鈉)；氧化鎂；二醇；苯甲酸鈉；山崳酸甘油酯；亮氨酸；淀粉；粉末化阿拉伯樹膠；阿司帕坦(N-a-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)；或任何其混合物。模具的內(nèi)表面和/或模沖的擠壓表面可以被一種潤(rùn)滑劑，或兩種或更多種潤(rùn)滑劑的組合來(lái)潤(rùn)滑，有或者沒有其它添加劑。優(yōu)選地，模具的內(nèi)表面和/或模沖的擠壓表面用硬脂富馬酸鈉或硬脂富馬酸鈉和一種或多種其它潤(rùn)滑劑的組合潤(rùn)滑。用于本發(fā)明的(一種或多種)潤(rùn)滑劑可以是任何合適的物理形式(例如固體，半固體，衆(zhòng)料(paste),液體,粉末,溶液,霧化(atomized),或任何其混合物)的。[0068]通過各種方式，(一種或多種)潤(rùn)滑劑可以被施加到模具的內(nèi)表面和/或模沖的擠壓表面。例如，使用刷子，(一種或多種)潤(rùn)滑劑可以手動(dòng)或自動(dòng)地施加到模具壁和/或擠壓表面。通過使用分配系統(tǒng)，如美國(guó)專利Nos.5，609，908，5，700，492，6，764，695，和6，964，779中所述的那些，全部這些以其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考，(一種或多種)潤(rùn)滑劑還可以被施加到這些表面。合適的潤(rùn)滑劑分配系統(tǒng)也是市售可得的，如由FETTEGMBH(德國(guó))制造的PKBUPKB2和PKB3系統(tǒng)。[0069]潤(rùn)滑劑分配系統(tǒng)可以容易地連接到壓片機(jī)，這樣使?jié)櫥襟E與其它壓片步驟一致。參見例如美國(guó)專利Nos.6，764，695和6，964，779中所述的系統(tǒng)。這樣的分配系統(tǒng)變成“在線”或“模具壁”潤(rùn)滑單元，其允許連續(xù)壓片循環(huán)。每一循環(huán)典型地包括以下步驟:潤(rùn)滑模具的內(nèi)表面和/或擠壓表面，填充模具以預(yù)壓片材料，擠壓模具中的預(yù)壓片材料而形成片劑，和從模具中推出片劑。圖1示意地描述了示范性的壓片循環(huán)，其包括在線潤(rùn)滑(步驟I)。在步驟I中，將潤(rùn)滑劑(或潤(rùn)滑劑的組合)通過(一個(gè)或多個(gè))噴嘴噴射到模具的內(nèi)表面和模沖的擠壓表面。在步驟2中，潤(rùn)滑的單元移到填充區(qū)(I)，其中預(yù)壓片材料(3)被填充到模具中。在步驟3中，預(yù)壓片材料在壓力下由模沖擠壓而形成片劑(4)。片劑然后在步驟4中由下模沖推出模具，并且由片劑刮刀(2)從設(shè)備中取出。全部這些步驟可以在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行。另外的步驟，如在步驟2后且步驟3前的預(yù)擠壓，也可以被歸入循環(huán)中。[0070]步驟3中的擠壓壓力(和預(yù)擠壓壓力，如果有的話)可以是，例如，lOkN/cm2至50kN/cm2。優(yōu)選地，擠壓壓力為至少10kN/cm2(或至少I噸/cm2)。例如，擠壓壓力可以是至少15，16，17，18，19，20kN/cm2或更大。更優(yōu)選地，擠壓壓力為至少10kN/cm2，但不大于30kN/cm2,如不大于25kN/cm2,20kN/cm2或15kN/cm2。高度優(yōu)選地，擠壓壓力為10kN/cm2至20kN/cm2,如10kN/cm2至15kN/cm2或者15kN/cm2至20kN/cm2。[0071]在潤(rùn)滑的模具中和/或使用潤(rùn)滑的模沖擠壓的片劑常常包含顯著較少的，或者沒有可檢測(cè)的內(nèi)部裂紋，如相比于在未潤(rùn)滑的模具中和使用未潤(rùn)滑的模沖擠壓的片劑來(lái)說(shuō)，這取決于如擠壓力，粒度或是·否使用內(nèi)潤(rùn)滑等因素。如本文中使用的，“顯著較少”是指相比于使用未潤(rùn)滑的模具/模沖制造的片劑中的內(nèi)部裂紋的平均數(shù)，使用潤(rùn)滑的模具/模沖制造的片劑中的內(nèi)部裂紋的平均數(shù)小至少25%，優(yōu)選地至少50%。片劑中的內(nèi)部裂紋可以通過XMT來(lái)檢測(cè)，如在下文中所描述的。[0072]任何適于片劑配方的治療劑可以根據(jù)本發(fā)明壓片。這些治療劑的非限制性實(shí)例包括用于治療感染，癌癥，免疫病癥，神經(jīng)障礙，神經(jīng)-精神錯(cuò)亂，造血功能障礙，內(nèi)分泌病癥，心血管病癥，肝病，代謝失調(diào)，炎癥，或疼痛的藥物。這些治療劑的具體實(shí)例包括但不局限于抗病毒藥，如HIV蛋白酶抑制劑，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，HIV整合酶抑制劑，HIV融合抑制劑，HCV蛋白酶抑制劑，和HCV聚合酶抑制劑；抗生素；抗癌劑，如化療劑，烷化劑，抗代謝物，植物生物堿，抗腫瘤抗生素，激素，抗激素，激酶抑制劑，和生長(zhǎng)因子受體抑制物；或免疫調(diào)節(jié)劑，如抗炎劑，免疫抑制劑，和免疫刺激劑。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“治療劑”，“活性藥物成分”和“活性成分”可互換使用。[0073]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明壓片的(一種或多種)治療劑，當(dāng)在大于或等于I噸/cm2(約9.8kN/cm2)的壓力擠壓時(shí)，沒有變質(zhì)或鈍化，并且不受在模具壁和擠壓表面上使用的(一種或多種)潤(rùn)滑劑的影響。如本文中使用的，如果治療劑不穩(wěn)定或溶解的話，治療劑變質(zhì)或鈍化，或者當(dāng)治療劑處于晶體形態(tài)時(shí)，治療劑的洗脫變得慢，這是因?yàn)?，由于在壓片時(shí)施加的壓力或者由于壓片期間產(chǎn)生的摩擦或熱量，其晶體變形。由于高壓片壓力可以變質(zhì)或鈍化的治療劑的實(shí)例描述于美國(guó)專利6，964，779(例如表3_5)中，其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。當(dāng)與潤(rùn)滑劑(或潤(rùn)滑表面)接觸時(shí)，如果治療劑變色、分解或其效力變差，治療劑受潤(rùn)滑劑(或潤(rùn)滑表面)的影響。可能受潤(rùn)滑劑影響的治療劑的實(shí)例舉例說(shuō)明在美國(guó)專利6，764，695中，其全部?jī)?nèi)容也引入本文作為參考。[0074]用于本發(fā)明中的預(yù)壓片材料可以包括，例如，0.1至50wt%的治療劑(或治療劑的組合)。例如，預(yù)壓片材料可以包括0.5至25wt%，優(yōu)選地I至20被％的治療劑(或治療劑的組合)。在預(yù)壓片材料包括兩種或更多種治療劑的情況中，每一個(gè)治療劑的存在量可以為，例如，0.5至25%，優(yōu)選地I至20%，按總預(yù)壓片材料的重量計(jì)。包括多于50wt%，60wt%或7Owt%的治療劑的預(yù)壓片材料還可以用于本發(fā)明中。[0075]在一個(gè)實(shí)例中，預(yù)壓片材料包括利托那韋。在另一實(shí)例中，預(yù)壓片材料包括洛匹那韋。在又一個(gè)實(shí)例中，預(yù)壓片材料包括利托那韋和洛匹那韋的組合。在又一實(shí)例中，預(yù)壓片材料包括重量比為1:4的利托那韋和洛匹那韋的組合。利托那韋和洛匹那韋分別描述于美國(guó)專利Nos.5，541,206和5，914，332中，其兩者以其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。[0076]在另一個(gè)實(shí)例中，預(yù)壓片材料包括利托那韋和另一治療劑，其的藥物動(dòng)力學(xué)可以通過利托那韋而改善。在又一實(shí)例中，預(yù)壓片材料包括利托那韋和另一治療劑，其是通過P-糖蛋白運(yùn)輸?shù)?。[0077]用于本發(fā)明中的預(yù)壓片材料優(yōu)選地不包括任何潤(rùn)滑劑，或包含僅僅微量的(一種或多種)潤(rùn)滑劑。如本文中使用的，預(yù)壓片材料中的一種或多種潤(rùn)滑劑的量是“微量的”，條件是由其制備的片劑相比于使用另外相同的預(yù)壓片材料但沒有一種或多種潤(rùn)滑劑的同樣制備的片劑沒有可檢測(cè)的結(jié)構(gòu)差異。在很多情況下，預(yù)壓片材料不包含任何潤(rùn)滑劑，或預(yù)壓片材料中的(一種或多種)潤(rùn)滑劑的總量小于0.5wt%的預(yù)壓片材料。更優(yōu)選地，預(yù)壓片材料中的(一種或多種)潤(rùn)滑劑的總量小于0.2%，0.1%，0.05%，0.01%或更少，按預(yù)壓片材料的重量計(jì)。[0078]用于本發(fā)明中的預(yù)壓片材料包括藥用可接受的聚合物或兩種或更多種藥用可接受的聚合物的組合。預(yù)壓片材料可以包括，例如并且在沒有限制的情況下，至少30wt%的藥用可接受的聚合物或藥用可接受的聚合物的組合。例如，預(yù)壓片材料可以包括至少40wt%，50wt%,60wt%,70wt%*80wt%的藥用可接受的聚合物或藥用可接受的聚合物的組合。本發(fā)明還預(yù)期預(yù)壓片材料的用途，所述預(yù)壓片材料包含小于30wt%的(一種或多種)藥用可接受的聚合物。[0079]在許多實(shí)施方案中，預(yù)壓片材料包括至少一種治療劑在基質(zhì)中的固體分散體，所述基質(zhì)包括至少一種藥用可接受的聚合物。術(shù)語(yǔ)“固體分散體”限定一種系統(tǒng)，其中固態(tài)(與液或氣態(tài)相反)包括至少兩種組分，其中一種組分分散遍及于其它一種或多種組分中。例如，活性成分或活性成分的組合可以分散在基質(zhì)中，所述基質(zhì)包括藥用可接受的親水聚合物或藥用可接受的親水聚合物的組合，或者基質(zhì)包括藥用可接受的水溶性聚合物或藥用可接受的水溶性聚合物的組合。基質(zhì)還可以包括其它組分，如(一種或多種)藥用可接受的表面活性劑，(一種或多種)流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，(一種或多種)崩解劑，(一種或多種)增塑劑，(一種或多種)穩(wěn)定劑，或(一種或多種)膨脹劑或(一種或多種)填料。術(shù)語(yǔ)“固體分散體”包括具有小顆粒的系統(tǒng)，典型地直徑小于IPm，一個(gè)相分散在另一相中。當(dāng)組分的所述分散體是這樣的，使得該系統(tǒng)在化學(xué)和物理上是處處均勻或同質(zhì)的或者由一個(gè)相(如熱力學(xué)中限定的)組成，這樣的固體分散體將被稱為“固溶液”或“玻璃狀溶液”。玻璃狀溶液是均勻的玻璃狀系統(tǒng)，其中溶質(zhì)溶于玻璃狀溶劑中。治療劑的玻璃狀溶液和固溶液是用于預(yù)壓片材料中的優(yōu)選的物理系統(tǒng)。玻璃狀溶液和固溶液不包含任何顯著量的以其晶體或微晶狀態(tài)的活性成分，如由熱分析(例如差示掃描量熱法)，近紅外分析，或X射線衍射/散射分析證實(shí)的。本發(fā)明還預(yù)期了一種預(yù)壓片材料，其包括兩種或更多種不同的固體分散體，其每個(gè)包括不同的治療劑。[0080]用于本發(fā)明中的(一種或多種)藥用可接受的聚合物優(yōu)選地是水溶性的。在一些實(shí)例中，(一種或多種)水溶性聚合物可以具有當(dāng)在20°C溶解在2%(w/v)的水溶液中時(shí)如下的表觀粘度:I至5000mPa?s,優(yōu)選地I至700mPa?s,和更優(yōu)選地5至IOOmPa?S。還可以使用交聯(lián)的或其它不溶于水的或微溶于水的聚合物，單獨(dú)地或與水溶性聚合物結(jié)合。[0081]適用于本發(fā)明的藥用可接受的水溶性或親水聚合物的非限制性實(shí)例包括N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物或共聚物，如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)；纖維素酯或纖維素醚，如烷基纖維素(例如甲基纖維素或乙基纖維素)，羥烷基纖維素(例如羥基丙基纖維素)，羥烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)，和纖維素鄰苯二甲酸酯或琥珀酸酯(例如乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，或羥丙基甲基乙酸纖維素琥珀酸酯)；高分子聚環(huán)氧烷，如聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物，聚(羥烷基丙烯酸酯)，和聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，和部分水解的聚乙酸乙烯酯(還稱為部分皂化的"聚乙烯醇〃)；聚乙烯醇；寡或多糖，如角叉菜膠，半乳甘露聚糖，和黃原酸膠；聚羥烷基丙烯酸酯；聚羥烷基-甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；聚乙二醇(PEGs);或其任何混合物。[0082]在一種實(shí)施方案中，用于本發(fā)明中的(一種或多種)水溶性/親水聚合物的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg)為至少50°C，如至少60°C，70°C，或80°C。優(yōu)選地，(一種或多種)水溶性/親水聚合物的Tg為80°C至180°C。用于測(cè)定有機(jī)聚合物的Tg值的方法描述于下述文獻(xiàn)中:''IntroductiontoPhysicalPolymerScience,''2ndEditiOnbyL.H.Sperling,publishedbyJohnWiley&Sons,Inc.,1992。Tg值可以按源自構(gòu)成聚合物的每一個(gè)單獨(dú)單體的均聚物的Tg值的加權(quán)和來(lái)計(jì)算，即Tg=EWiXi其中Wi是有機(jī)聚合物中單體i的重量百分?jǐn)?shù)，和Xi是源自單體i的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以獲自以下文獻(xiàn):PolymerHandbook,"2ndEditiOnbyJ.BrandrupandE.H.1mmergut,Editors,publishedbyJohnWiley&SohS,Inc.,1975.[0083]Tg為至少50°C的水溶性/親水聚合物允許制備出機(jī)械穩(wěn)定的并且在通常溫度范圍內(nèi)足夠熱穩(wěn)定的固體分散體，使得固體分散體可以被壓實(shí)成片劑，而沒有或僅僅有少量的壓片助劑。還可使用Tg低于50°C的水溶性/親水聚合物。[0084]用于本發(fā)明中的(一種或多種)水溶性/親水聚合物優(yōu)選地以無(wú)定形形式存在，或者能夠在室溫(25°C)下形成無(wú)定形基質(zhì)。這些水溶性/親水聚合物的非限制性實(shí)例包括乙烯基吡咯燒酮的均聚物(例如FikentscherK值為12至100的PVP,或FikentscherK值為17至30的PVP)，和30-70wt%的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和70_30wt%的乙酸乙烯酯(VA)的共聚物(例如，60wt%VP和40wt%VA的共聚物)-[0085]用于本發(fā)明中的預(yù)壓片材料(或其中所含的固體分散體)可以進(jìn)一步包括藥用可接受的表面活性劑或藥用可接受的表面活性劑的組合。術(shù)語(yǔ)“藥用可接受的表面活性劑”是指藥用可接受的非離子型表面活性劑。[0086]在一種實(shí)施方案中，預(yù)壓片材料(或其中所含的固體分散體)包括至少一種親水親酯平衡(HLB)值為4至10，優(yōu)選地7至9的表面活性劑。HLB系統(tǒng)(Fiedler，H.B.，EncyclopaediaofExcipients,5thed.,Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))將數(shù)值歸因于表面活性劑，其中親油物質(zhì)得到較低的HLB值和親水物質(zhì)得到較高的HLB值。[0087]HLB值為4至10并且適用于本發(fā)明的表面活性劑包括但不局限于聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧化乙烯(3)月桂基醚，聚氧化乙烯(5)十六烷基醚，聚氧化乙烯(2)十八烷基醚，聚氧化乙烯(5)十八烷基醚；聚氧化乙烯烷基芳基醚，例如聚氧化乙烯(2)壬基苯基醚，聚氧化乙烯(3)壬基苯基醚，聚氧化乙烯(4)壬基苯基醚，聚氧化乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200單月桂酸酯，PEG-200二月桂酸酯，PEG-300二月桂酸酯，PEG-400二月桂酸酯，PEG-300二硬脂酸酯，PEG-300二油酸酯；烷撐二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol?);脂肪酸糖酯，例如蔗糖單硬脂酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖單月桂酸酯，蔗糖二月桂酸酯；或失水山梨糖醇單脂肪酸酯，例如，失水山梨糖醇單月桂酸酯(Span?20)，失水山梨糖醇單油酸酯，失水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Span?40)，或失水山梨糖醇硬脂酸酯；或其任何混合物。失水山梨糖醇單脂肪酸酯是優(yōu)選的，其中失水山梨糖醇單月桂酸酯和失水山梨糖醇單棕櫚酸酯是特別優(yōu)選的。[0088]預(yù)壓片材料(或其中所含的固體分散體)還可以包括其它HLB值低于4或高于10的藥用可接受的表面活性劑。可以使用這些表面活性劑，單獨(dú)地或者與HLB值為4-10的表面活性劑結(jié)合。這些表面活性劑的非限制性實(shí)例包括聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧化乙烯甘油三蓖麻醇酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor?el，basfCorp.)或聚氧化乙烯甘油氧基硬脂酸酯如聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor?RH40)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor?RH60);氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物，亦稱聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物或聚氧化乙烯聚丙二醇，如Poloxamer?i24,p0i0xamer?i88,Poloxamer?237,Poloxamer?388,Poloxamer?,1()7d5ASFffyandotteCorp.)；或聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇的單脂肪酸酯，例如聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯(Tween?80)，聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇單硬脂酸酯(Tween?60)，聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Tween?40)，和聚氧化乙烯(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween?20)。[0089]在一種實(shí)施方案中，用于本發(fā)明中的預(yù)壓片材料(或其中所含的固體分散體)包含兩種或更多種表面活性劑，其中至少50wt%的預(yù)壓片材料(或固體分散體)中的全部表面活性劑的HLB值為4-10。優(yōu)選地，至少60，70，80，90wt%或更多的預(yù)壓片材料(或固體分散體)中的全部表面活性劑的HLB值為4-10。[0090]各種技術(shù)可用于制造固體分散體。這些技術(shù)包括但不局限于熔體-擠出，噴霧干燥，冷凍干燥，和溶劑蒸發(fā)。這樣制備的固體分散體可以直接擠壓為片劑，如果它們已經(jīng)是粉末形式的，或者在被擠壓成片劑前被研磨或粉碎為小顆粒的話。在研磨/粉碎和/或片劑擠壓前，另外的成分也可與固體分散體混合。[0091]熔體-擠出方法典型地包括以下的步驟:制備熔體，其包括(一種或多種)活性成分，(一種或多種)聚合物和任選地(一種或多種)表面活性劑，和冷卻熔體直到它固化?！叭垠w”是指轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)或橡膠態(tài)，其中有可能將一種組分包埋，優(yōu)選地均勻包埋在其它一種或多種組分中。在很多情況下，(一種或多種)聚合物組分將熔融并且包括(一種或多種)活性成分和(一種或多種)表面活性劑的其它組分將溶解在熔體中，由此形成溶液。熔融通常包括加熱到(一種或多種)聚合物的軟化點(diǎn)之上。熔體的制備可以以各種方式進(jìn)行。在熔體形成前、中或后，可以進(jìn)行組分的混合。例如，可以首先混合組分，然后熔融或者同時(shí)混合和熔融。熔體還可以被均化以便將(一種或多種)活性成分有效地分散。另外，也許適宜的是首先熔融(一種或多種)聚合物，然后混合和均化(一種或多種)活性成分。在一個(gè)實(shí)例中，除(一種或多種)表面活性劑外的全部材料被混合并且送入擠出機(jī)，同時(shí)在外部熔融表面活性劑并且在擠出期間用泵送入。[0092]在另一實(shí)例中，熔體包括水溶性聚合物或水溶性聚合物的組合，熔融溫度為70-2500C，優(yōu)選地80-180°C，高度優(yōu)選地100-140°C。[0093]在又一個(gè)實(shí)例中，熔體包括親水聚合物或親水聚合物的組合，熔融溫度為70-2500C，優(yōu)選地80-180°C，高度優(yōu)選地100-140°C。[0094](一種或多種)活性成分可以本身被使用，或者以在合適的溶劑如醇，脂肪族烴，酯或，有時(shí)候，液態(tài)二氧化碳中的溶液或分散體的形式被使用。在制備熔體時(shí)，溶劑可以被除去,例如蒸發(fā)。[0095]各種添加劑還可以包括在熔體中，例如，流動(dòng)調(diào)節(jié)劑(例如膠態(tài)二氧化硅)，粘結(jié)劑，潤(rùn)滑劑，填料，崩解劑，增塑劑，著色劑，或穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，光穩(wěn)定劑，自由基清除劑，和抗微生物侵蝕的穩(wěn)定劑)。[0096]熔融和/或混合可以在通常用于這種目的的裝置中進(jìn)行。特別地，合適的是擠出機(jī)或捏和機(jī)。合適的擠出機(jī)包括單螺桿擠出機(jī)，嚙合螺桿擠出機(jī)或多螺桿擠出機(jī)，優(yōu)選地雙螺桿擠出機(jī)，其可以正轉(zhuǎn)或反轉(zhuǎn)，任選地，裝備有捏合盤。應(yīng)當(dāng)理解的是工作溫度將由擠出機(jī)的種類或者所用的擠出機(jī)中的配置的種類來(lái)確定。在擠出機(jī)中熔融，混合和溶解組分所需要的部分能量可由加熱元件來(lái)提供。然而，在擠出機(jī)中材料的摩擦和剪切也可提供顯著數(shù)量的能量給混合物并且有助于形成組分的均勻熔體。[0097]熔體可以為稀薄的至糊狀的至粘滯的。擠出物的成型可以便利地通過壓延機(jī)進(jìn)行，所述壓延機(jī)具有兩個(gè)反轉(zhuǎn)輥，在其表面上具有互相匹配的凹坑(depressions)。擠出物可以被冷卻并且允許固化。擠出物還可以被切割，在固化前(熱切)或后(冷切)。[0098]固化的擠出產(chǎn)品可進(jìn)一步被研磨，粉碎或以其它方式變小成顆粒。如同固化的擠出物，每一個(gè)顆粒包括(一種或多種)活性成分在基質(zhì)中的固體分散體，優(yōu)選地固溶液，所述基質(zhì)包括(一種或多種)聚合物和任選地(一種或多種)表面活性劑。這些顆粒可以被直接送入模具并且被壓實(shí)成片劑。備選地，這些顆粒可以與(一種或多種)其它活性成分和/或(一種或多種)添加劑混合，然后模具填充和壓實(shí)。這些另外的添加劑可以是例如，流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，崩解劑，和膨脹劑(填料)。崩解劑促進(jìn)片劑在胃中的快速的分解并且保持被釋放的顆粒彼此分開。合適的崩解劑包括但不局限于交聯(lián)聚合物如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉鹽?？梢赃x擇合適的膨脹劑(還稱為“填料”)，例如，乳糖，磷酸氫鈣，微晶纖維素(Avieel?)，硅酸鹽，二氧化硅，氧化鎂，滑石，馬鈴薯或玉米淀粉，異麥芽糖醇，或聚乙烯醇。合適的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑包括但不局限于高度分散的二氧化硅(Aerosil?)，和動(dòng)物或植物脂肪或蠟。其它添加劑還可以在模具填充前被添加，例如，染料如偶氮染料，有機(jī)或無(wú)機(jī)顏料如氧化鋁或二氧化鈦，或天然來(lái)源的染料；和穩(wěn)定劑如抗氧化劑，光穩(wěn)定劑，自由基清除劑，或抗微生物侵蝕的穩(wěn)定劑。[0099]擠出產(chǎn)品還可以與(一種或多種)其它活性成分和/或(一種或多種)添加劑混合，然后研磨或粉碎成顆粒。[0100]優(yōu)選地，在送入模具進(jìn)行擠壓前，由擠出物制成的顆粒沒有與任何潤(rùn)滑劑混合。更優(yōu)選地，顆粒直接被送入模具并且壓實(shí)成片劑，而沒有混合以任何添加劑或其它成分。[0101]噴霧干燥包括將液體混合物打碎成小液滴并且快速地在容器(噴霧干燥裝置)中將溶劑從混合物中除去，其中存在著強(qiáng)驅(qū)動(dòng)力用于從液滴中蒸發(fā)溶劑。用于溶劑蒸發(fā)的強(qiáng)驅(qū)動(dòng)力常常通過在干燥液滴的溫度下將在噴霧干燥裝置中的溶劑的分壓保持在溶劑的蒸氣壓以下來(lái)提供。這可以通過下述方式來(lái)實(shí)現(xiàn):(I)保持噴霧干燥裝置中的壓力為局部真空；(2)混合液滴與溫?zé)岣稍餁怏w；或(3)兩者。[0102]適用于本發(fā)明的噴霧干燥裝置可以是任何各種市售可得的裝置。特定的噴霧干燥裝置的非限制性實(shí)例包括由以下公司制造的那些:NiroInc.,BuchiLabortechnikAG,和SprayDryingSystems,Inc0噴霧干燥方法和噴霧干燥設(shè)備通常描述在以下文獻(xiàn)中:Perry’sChemicalEngineers’Handbook,SixthEdition(R.H.Perry,D.ff.Green,J.0.Maloney,eds.)McGraw-Hi11BookC0.1984,pages20-54to20_57。關(guān)于噴霧干燥方法和設(shè)備的更多細(xì)節(jié)由以下文獻(xiàn)綜述:Marshall,"AtomizationandSprayDrying,"50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series2(1954)。這些參考文獻(xiàn)的內(nèi)容弓I入本文作為參考。[0103]除熔體擠出和噴霧干燥及其它固體分散技術(shù)外，還可以使用其它方法，如濕法造粒，干法造?；蛄骰苍炝?lái)制備預(yù)壓片材料，如以下文獻(xiàn)中所述的:E.RudnicandJ.Schwartz,"OralSolidDosageForms,''REMINGTON’SPHARMACEUTICALSCIENCE(18thedition,1990)，chapter89,pp.1641-1645，其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。預(yù)壓片材料中的全部成分優(yōu)選地被良好地?；突旌?，使得由此制造的片劑具有(一種或多種)活性成分的均勻分布并且在每一片劑中的(一種或多種)活性成分的量是大約相等的。在通過簡(jiǎn)單混合后(一種或多種)活性成分，(一種或多種)聚合物，和任選地，(一種或多種)表面活性劑和/或其它添加劑可以形成足夠均質(zhì)的混合物的情況下，這些成分的簡(jiǎn)單混合物可以直接用作預(yù)壓片材料用于模具填充和片劑擠壓(直接擠壓)。[0104]根據(jù)本發(fā)明，可以將各種尺寸的顆粒壓實(shí)成片劑。優(yōu)選地，預(yù)壓片材料中的顆粒的尺寸是基本上均勻的。預(yù)壓片材料中的顆粒的平均粒徑可以為例如IOiim-1OOOiim。例如，顆粒的平均粒徑可以為50-100um,100-200um,200-300um,300-400um,400-500um,500-600iim，或600-700Um。在一種實(shí)施方案中，預(yù)壓片材料中的至少90%的顆粒小于700um(或小于600，500，400，300，200，或100um)。在另一實(shí)施方案中，預(yù)壓片材料中的顆粒的至少90%大于10Um(或者大于20，50，100，150，或200um)。在又一實(shí)施方案中，預(yù)壓片材料中的至少75%的顆粒的粒度為10-300iim(或者100-700ym，或30-600ym)。[0105]粒度分布可以通過篩分分析或其它如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的方式來(lái)確定。示范性的篩分分析包括使用具有不同開口尺寸的篩。(多個(gè))篩可以被裝配到柱中，所述柱具有頂部篩，其具有最寬的開口，并且柱中的每一個(gè)下面的篩具有比上一個(gè)小的開口。柱可以被放入機(jī)械搖動(dòng)器中。搖動(dòng)器將柱搖動(dòng)預(yù)定量的時(shí)間。在搖動(dòng)完成后，對(duì)每一個(gè)篩上的材料稱重。每一個(gè)篩的樣品的重量然后除以總重量而得到在每一個(gè)篩上保留的百分比。平均粒徑可以使用公式I來(lái)計(jì)算:[0106]【權(quán)利要求】1.一種制備片劑的方法，包括:在模具中擠壓預(yù)壓片材料而形成片劑，其中模具的內(nèi)表面用至少一種潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑，和所述預(yù)壓片材料包括至少一種治療劑和至少一種藥用可接受的聚合物；和從所述模具中推出所述片劑，其中所述預(yù)壓片材料不包括(I)當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)任何變質(zhì)或鈍化的治療劑，(2)任何低分子量活性成分，當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)其的洗脫被延遲，或(3)任何受所述至少一種潤(rùn)滑劑影響的治療劑。2.—種制備片劑的方法，包括:在模具中擠壓粒狀或粉狀預(yù)壓片材料而形成片劑，其中所述粒狀或粉狀材料包括至少一種治療劑和至少一種藥用可接受的聚合物，和所述粒狀或粉狀材料中的至少90%的顆粒小于400um;和從所述模具中推出所述片劑。3.一種片劑，其包括至少一種治療劑在基質(zhì)中的固體分散體，其中所述基質(zhì)包括至少一種藥用可接受的親水聚合物和任選地，至少一種藥用可接受的表面活性劑，其中所述片劑不包含任何潤(rùn)滑劑，或在所述片劑中一種或多種潤(rùn)滑劑的總量小于0.5%，按所述片劑的重量計(jì)，并且其中所述片劑不包含(I)當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)任何變質(zhì)或鈍化的治療劑，(2)任何低分子量活性成分，當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)其的洗脫被延遲，或(3)任何受所述一種或多種潤(rùn)滑劑影響的治療劑。4.一種片劑，其包括擠壓的芯，該芯包括至少一種治療劑在基質(zhì)中的固體分散體，其中所述基質(zhì)包括至少一種藥用可接受的親水聚合物和任選地，至少一種藥用可接受的表面活性劑，其中所述芯在其中不包含任何潤(rùn)滑劑，和所述片劑不包含(I)當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)任何變質(zhì)或鈍化的治療劑，(2)任何低分子量活性成分，當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)其的洗脫被延遲，或(3)受所述片劑中所含的任何潤(rùn)滑劑影響的任何治療劑。5.一種預(yù)壓片材料，其包括至少一種治療劑和至少一種藥用可接受的聚合物；其中所述預(yù)壓片材料不包含任何潤(rùn)滑劑，或所述預(yù)壓片材料中一種或多種潤(rùn)滑劑的總量小于.0.5%，按所述預(yù)壓片材料的重量計(jì)，并且其中所述預(yù)壓片材料不包括(I)當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)任何變質(zhì)或鈍化的治療劑，(2)任何低分子量活性成分，當(dāng)在大于或等于I噸/cm2的壓力擠壓時(shí)其的洗脫被延遲，或(3)受所述至少一種潤(rùn)滑劑影響的任何治療劑?！疚臋n編號(hào)】A61K9/20GK103585127SQ201310597227【公開日】2014年2月19日申請(qǐng)日期:2009年2月27日優(yōu)先權(quán)日:2008年2月28日【發(fā)明者】N.戈皮納桑,R.施勒德,A.圣地亞哥,L.V.費(fèi)特施,J.沃德羅普,J.B.莫里斯,M.布爾特曼,H.施拉耶申請(qǐng)人:Abbvie公司