專利名稱：一種用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及溫敏原位凝膠制劑，具體涉及一種用于陰道給藥且載藥量高的原位凝膠緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
在婦科疾病的治療中，陰道給藥是非常重要的給藥途徑，該給藥途徑優(yōu)點(diǎn)是能夠使藥物在患處局部濃度高、全身副作用小。目前臨床常用的陰道用藥物劑型大致可以分成如下三類第一類是固體劑型，包括陰道栓劑、陰道片劑、陰道泡騰片劑、陰道膠囊劑，該類藥在用藥后由陰道內(nèi)分泌的液體溶解和分散的藥物，最容易出現(xiàn)陰道內(nèi)分布不均勻的問題；第二類是半固體制劑，包括陰道軟膏、陰道霜?jiǎng)㈥幍滥?、陰道凝膠劑，該類藥需要借助涂布器具將其涂布于陰道內(nèi)表面，所述制劑雖然在陰道粘膜表面的附著性好，但是難以保證涂布的均勻，容易出現(xiàn)用藥死角(例如陰道穹窿部)，而且給藥不方便；第三類是溶液劑，如陰道洗劑、噴霧劑、泡騰劑液、加壓泡騰劑液，該類藥需要借助器械注入陰道內(nèi)，最易分布均勻，但是附著性差，容易流失。因此，開發(fā)兼有給藥方便、均勻分布良好和生物粘附強(qiáng)的陰道用制劑是治療婦科疾病的當(dāng)務(wù)之急。原位凝膠是溫度敏感的高分子聚合物、pH值敏感的高分子聚合物及離子強(qiáng)度敏感的高分子聚合物的水溶液，在適宜的環(huán)境因素的刺激能夠由溶液狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)。溫度敏感原位凝膠是目前研究最廣泛的一類原位凝膠，其中泊洛沙姆類高聚物是其中研究和應(yīng)用最多的一類凝膠材料，現(xiàn)有技術(shù)公開了 以泊洛沙姆為單一凝膠基質(zhì)的專利(例如 Supository composition of the drug which undergo the hepatic first-pass effect .W09730693，1997-08- )；通過將不同型號的泊洛沙姆配伍使用以具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的專利(具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，專利公開號CN1377706A，2002 一 11 一 6)；將泊洛沙姆與其他生物粘附性高分子合用以獲得生物粘附性原位凝膠的專禾Ij (例如 Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation . EP0551626，1993-07-21 )；近期還有將泊洛沙姆與其他具有特定性質(zhì)的高分子聯(lián)用以獲得用于特殊用途的原位凝膠，例如將泊洛沙姆與高吸水性的交聯(lián)多糖聯(lián)用獲得用于創(chuàng)傷愈合的凝膠(Wound gels, US 7，083，806)，和將泊洛沙姆與膠原聯(lián)用獲得用于病毒載體的凝膠(Hydrogel compositions for controlled delivery of virus vectors and methods of use thereof. 6，333，194. 2001-12-25)。涉及到的給藥途徑包括眼部給藥(見上文，CN1377706A;可滴眼用在體凝膠制劑及其制備方法，CN1397272A ，2003-2-19)以及通過身體腔道的給藥，包括口腔、鼻腔、直腸和陰道給藥(RECTAL AND VAGINAL SUPPOSITORIES CONTAINING BIOADHESIVE BROMOCRIPTINE AND P0L0XAMER W02006099877 2006-09-28; 一種熱敏凝膠制劑及其制備方法 CN 1814253A, 2006-08-09 ； 陰道用新型藥物制劑，CN 1872026A, 2006-12-6; 一種溫度敏感的陰道用原位凝膠制劑，CN 1593386A, 2005-03-16)等等?；诓绰迳衬奉惖脑荒z的現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)涵蓋了包括陰道給藥在內(nèi)的多種非注射經(jīng)腔道給藥途徑，而且與各種高分子(例如卡波普、羥甲基纖維素、海藻酸、交聯(lián)多糖、 膠原蛋白等)的合用也多有報(bào)道。但是，實(shí)踐表明，很多腔道用藥是難溶或微溶于水，在水性的泊洛沙姆基質(zhì)中的溶解度根本不能滿足臨床所需劑量的需要，必須采用混懸的方式載藥。泊洛沙姆溫敏凝膠在室溫下的粘度較小，必然導(dǎo)致長時(shí)間放置后藥物顆粒的嚴(yán)重沉降。 為了解決混懸載藥后制劑穩(wěn)定性問題，本領(lǐng)域研究人員考慮擬在處方中加入助懸劑。但綜合檢索文獻(xiàn)，目前尚未見以泊洛沙姆與助懸劑合用為基質(zhì)的溫度敏感的溫敏原位凝膠及其制備方法的有關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷及不足，提供一種用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑。尤其是一種用于陰道給藥且載藥量高的原位凝膠緩釋制劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備所述制劑的方法。本發(fā)明所提供的溫敏原位凝膠制劑由適用于陰道給藥的有效劑量的藥物、溫敏性凝膠基質(zhì)材料、助懸劑和水或者緩沖液組成。本發(fā)明優(yōu)選溫敏性凝膠基質(zhì)材料為泊洛沙姆， 優(yōu)選助懸劑為黃原膠。本發(fā)明中，所述的制劑在室溫下為液態(tài)，在體溫時(shí)為半固體凝膠。本發(fā)明中，所述藥物選自抗菌劑，如克林霉素、甲硝唑、替硝哇、奧硝唑、聚甲酚磺醛、制霉菌素、曲古霉素、氯霉素、金霉素；抗病毒劑，如阿昔洛韋、重組α -人干擾素；抗真菌劑，如克霉唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、制霉素；抗霉菌劑，如苦參堿；殺精子劑，如壬苯醇醚；或激素類藥物，如結(jié)合雌激素、雌二醇。本發(fā)明中，所含藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01% 10%，可高于藥物在凝膠基質(zhì)中的溶解度，以混懸狀態(tài)載藥，也可低于藥物在凝膠基質(zhì)中的溶解度，以溶解狀態(tài)載藥。本發(fā)明中，所述的泊洛沙姆分子中聚氧乙烯含量不低于60%，平均分子量介于 5000 16000之間，在制劑中所占的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)在15% 45%之間。所述的泊洛沙姆407 (Poloxamer 407)是由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的嵌段共聚物，為白色顆粒，其15%或更高濃度的水溶液具有可逆熱敏凝膠化的性質(zhì)，在低溫時(shí)為液體，當(dāng)加熱到凝膠化溫度以上時(shí)，則形成半固體狀的透明凝膠；但當(dāng)溫度下降后凝膠又轉(zhuǎn)變成溶液。本發(fā)明中，可在含有泊洛沙姆407的基礎(chǔ)上再添加泊洛沙姆188，含量為0. 1 10%。本發(fā)明中，黃原膠為由假黃單胞菌屬發(fā)酵產(chǎn)生的酸性胞外雜多糖，其水溶液具有高粘度，高耐酸、堿、鹽特性、高耐熱穩(wěn)定性、懸浮性、觸變性等特點(diǎn)。該黃原膠在我國已被批準(zhǔn)用于食品、藥品和化妝品領(lǐng)域，含量在0. 1 1%之間，具有優(yōu)良的安全性。本發(fā)明中，所述的黃原膠質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 1 1%。本發(fā)明制劑中，進(jìn)一步包含防腐劑，如尼泊金酯類、苯甲酸鈉、苯甲酸等，其含量為 0. 005% 0. 2%O本發(fā)明制劑中，以純水為分散介質(zhì)，或以具有適宜ρΗ值和滲透壓的緩沖液為分散介質(zhì)；所述緩沖液選自ρΗ 3 7的檸檬酸緩沖液、醋酸鹽緩沖液或ρΗ 6 9的磷酸鹽緩沖液。
本發(fā)明制劑通過以下方法制備
根據(jù)處方量混合黃原膠儲備液、泊洛沙姆、防腐劑和水或者緩沖液，待固體成分溶解形成空白凝膠基質(zhì)后，將藥物分散在其中，攪拌得到均勻混懸載藥的凝膠制劑即可，其包含以下步驟
1)在純水或緩沖液中溶脹黃原膠后攪拌均勻，提供第一種混合物；
2)在純水或緩沖液中分散泊洛沙姆、防腐劑，加入適量的第一種混合物，待固體物溶解后攪拌使之均勻，提供第二種混合物；
3)在第二種混合物中加入適量藥物，攪拌均勻，直至藥物充分溶解或者均勻混懸即得。本發(fā)明制得的原位凝膠制劑能使藥物在1天內(nèi)保持穩(wěn)定的混懸狀態(tài)(如圖1所示)，放置數(shù)天沉降后重分散性能良好。該特點(diǎn)對于溶解度低于臨床劑量、必須混懸載藥的情況非常有利。能被配制在這里公開的原位凝膠劑型的實(shí)例包括(但不限于)治療陰道炎的抗生素、抗病毒劑、治療真菌感染的抗真菌劑、避孕用的殺精子劑、治療陰道痊癢的止癢劑、 治療陰道干燥的致濕劑和潤膚劑、治療炎癥的皮質(zhì)激素類、治療霉菌和酵母菌感染的抗霉劑、和治療月經(jīng)前期綜合癥(PMS)的激素和激素替代物療法(HRT)。本發(fā)明的溫敏原位凝膠制劑基于黃原膠在泊洛沙姆凝膠基質(zhì)中良好的助懸性能， 同時(shí)能解決溶解度較低的藥物混懸在泊洛沙姆凝膠基質(zhì)中長時(shí)間放置后發(fā)生沉降的問題; 泊洛沙姆的反相膠凝性質(zhì)賦予了本制劑溫度敏感性；本制劑在凝膠化溫度(20 35°C)以下為液體，給藥方便，改善順應(yīng)性，而在陰道內(nèi)能夠形成半固體凝膠，長時(shí)間滯留在陰道內(nèi)并緩慢釋藥。本發(fā)明制劑中，與黃原膠復(fù)配的泊洛沙姆凝膠保持了良好的溫度敏感性(如圖2 所示)，且該凝膠化過程具有很好的可逆性，在55°C以下反復(fù)升溫膠凝10次以上仍能保持其溫敏性，實(shí)用性強(qiáng)。本發(fā)明原位凝膠劑型被設(shè)計(jì)包裝在能夠方便的將液體定量地注入陰道的給藥器中。在給藥之前，應(yīng)將制劑置于冰箱內(nèi)或者陰涼處，使其保持液態(tài)，比其他給藥方式(陰道片劑、凝膠劑)給入陰道更為方便。該制劑載有大量藥物，能夠在給藥后在體溫的刺激下迅速固化后緩慢釋藥。本發(fā)明提供的制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)
(1)具有逆向熱敏性，給藥特別方便，通過精確處方可以把從液態(tài)轉(zhuǎn)化為固態(tài)的臨界溫度(凝膠化溫度)控制在室溫到體溫之間，因此能夠以液體形式方便地給入陰道，在體溫的刺激下迅速固化，實(shí)現(xiàn)在陰道內(nèi)的長久滯留。(2)能使藥物在1天內(nèi)保持穩(wěn)定的混懸狀態(tài)，放置數(shù)天沉降后重分散性能良好。(3)成分刺激性小，安全性好。(4)原料來源廣泛，成本低廉，制備方法簡單。


圖1 含有不同濃度黃原膠的載奧硝唑泊洛沙姆溫敏凝膠的沉降過程。圖2 :含黃原膠的泊洛沙姆凝膠的溫度敏感性。以下實(shí)施例是用來說明本發(fā)明的，不應(yīng)被認(rèn)為是以任何方式對本發(fā)明的限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備空白凝膠I
稱取適量黃原膠溶于純水中即得黃原膠儲備液(0.5 w/w)0按下表稱量相應(yīng)比例的各組分，在4°C靜置待固體成分溶解后攪拌均勻，得到均勻的混合物，即為空白凝膠I。該實(shí)施例的凝膠化溫度約在30-33°C。其中各組分重量百分?jǐn)?shù)如下
試劑重量百分?jǐn)?shù)(％)Poloxamer40716 17Poloxamerl881黃原膠0. 1 0. 2尼泊金乙酯0. 2水至足量
實(shí)施例2奧硝唑溫敏原位凝膠I
實(shí)驗(yàn)程序同實(shí)施例1，制得空白凝膠I后加入適量奧硝唑(過200目篩)后攪拌均勻。 該實(shí)施例的凝膠化溫度約在32-34°C。處方中各成分含量如下表所示
試劑重量百分?jǐn)?shù)(％)奧硝唑10Poloxamer407(PluronicF127)16 17Poloxamerl88(PluronicF68)1黃原膠0. 1 0. 2尼泊金乙酯0. 2水至足量
實(shí)施例3空白凝膠II
實(shí)驗(yàn)程序基本同實(shí)施例1，其中在配置過程中，用PH 5的檸檬酸-檸檬酸鈉(濃度為30 50mM)緩沖液代替純水。該實(shí)施例的凝膠化溫度約在34-37°C。該pH的凝膠特別適合陰道給藥。 實(shí)施例4奧硝唑溫敏原位凝膠11
實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例3，制得空白凝膠II后加入適量奧硝唑(過200目篩)后攪拌均勻。 該實(shí)施例的凝膠化溫度約在32-34°C。處方中各成分含量如下表所示
試劑重量百分?jǐn)?shù)(％)奧硝唑10Poloxamer407(PluronicF127)16 17Poloxamerl88(PluronicF68)1黃原膠0. 1 0. 2尼泊金乙酯0. 250mM檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液至足量
實(shí)施例5甲硝唑溫敏原位凝膠
實(shí)驗(yàn)程序同實(shí)施例4，以甲硝唑代替奧硝唑作為活性藥物。處方中各成分含量如下表所
示
試劑重量百分?jǐn)?shù)(％)甲硝唑10Poloxamer407(PluronicF127)16 17Poloxamerl88(PluronicF68)1黃原膠0. 1 0. 2尼泊金乙酯0. 250mM檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液至足量
實(shí)施例6克林霉素溫敏原位凝膠實(shí)驗(yàn)程序與實(shí)施例4中類似，以克林霉素代替奧硝唑作為活性藥物。處方中各成分含量如下表所示
權(quán)利要求
1.一種用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，由適用于陰道給藥的有效劑量的藥物、溫敏性凝膠基質(zhì)材料、助懸劑和水或者緩沖液組成；所述的溫敏性凝膠基質(zhì)材料為泊洛沙姆，所述的助懸劑為黃原膠。
2.按權(quán)利要求1所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述的制劑在室溫下為液態(tài)，在體溫時(shí)為半固體凝膠。
3.按權(quán)利要求1所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述的所述的泊洛沙姆分子中聚氧乙烯含量不低于60%，平均分子量介于5000 16000之間，在制劑中所占的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)在15% 45%之間。
4.按權(quán)利要求1所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述的泊洛沙姆為 po Ioxamer 40。
5.按權(quán)利要求1所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述的制劑中還添加泊洛沙姆188，含量為0. 1 10%。
6.按權(quán)利要求1所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述的黃原膠質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 1 1%。
7.按權(quán)利要求1所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述藥物選自抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗霉菌劑、殺精子劑或激素類藥物。
8.按權(quán)利要求7所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述的抗菌劑選自克林霉素、甲硝唑、替硝哇、奧硝唑、聚甲酚磺醛、制霉菌素、曲古霉素、氯霉素或金霉素；抗病毒劑選自阿昔洛韋或重組α-人干擾素；抗真菌劑選自克霉唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑或制霉素；抗霉菌劑選自苦參堿；殺精子劑選自壬苯醇醚；激素類藥物選自結(jié)合雌激素或雌二醇。
9.按權(quán)利要求1所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01% 10%，高于藥物在凝膠基質(zhì)中的溶解度，以混懸狀態(tài)載藥，或低于藥物在凝膠基質(zhì)中的溶解度，以溶解狀態(tài)載藥。
10.按權(quán)利要求1所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述制劑中還包含防腐劑，如尼泊金酯類、苯甲酸鈉、苯甲酸等，其含量為0. 005% 0. 1。
11.按權(quán)利要求1所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述制劑中以純水為分散介質(zhì)，或以具有適宜PH值和滲透壓的緩沖液為分散介質(zhì)。
12.按權(quán)利要求11所述的用于陰道給藥的溫敏原位凝膠制劑，其特征在于，所述緩沖液是ρΗ 3 7的檸檬酸緩沖液、醋酸鹽緩沖液或ρΗ 6 9的磷酸鹽緩沖液。
13.一種制備權(quán)利要求1所述制劑的方法，其特征在于，其包括步驟(1)在純水或緩沖液中溶脹黃原膠后攪拌均勻，提供第一種混合物；(2)在純水或緩沖液中分散泊洛沙姆、防腐劑，加入第一種混合物，待固體物溶解后攪拌使之均勻，提供第二種混合物；(3)在第二種混合物中加入藥物，攪拌均勻，至藥物充分溶解或者均勻混懸即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種用于陰道給藥且載藥量高的原位凝膠緩釋制劑及其制備方法。該制劑由適用于陰道給藥的有效劑量的藥物、溫敏性凝膠基質(zhì)材料泊洛沙姆、助懸劑黃原膠和水或者緩沖液組成。其中的助懸劑黃原膠既不影響制劑的溫敏性能，又能實(shí)現(xiàn)對藥物的良好助懸效果。本制劑具有制備簡單、載藥量高、給藥方便刺激性小，安全性好，原料來源廣泛，成本低廉的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61P15/02GK102525884SQ20101059430
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月19日
發(fā)明者劉瑜, 陸偉躍 申請人:復(fù)旦大學(xué)