專利名稱：胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的實施例涉及一種藥物及其制備方法，具體涉及一種胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
胞二磷膽堿(CDPC)是核苷衍生物，化學(xué)名為胞嘧啶核苷二磷酸膽堿，參與體內(nèi)卵磷脂的生物合成，是大腦代謝激活劑，能增強上行性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)的功能，降低腦血管阻力,增加腦血流量,改善大腦血液循環(huán),促進大腦物質(zhì)代謝,功能恢復(fù)。胞磷膽堿鈉不良反應(yīng)比較小,是治療缺血性腦卒中,對頭暈、頭痛、失眠、記憶力減退、視神經(jīng)萎縮、注意力不集中等療效顯著；對步態(tài)不穩(wěn)、肌力減退，語言障礙較為滿意效果?？傆行蔬_90 %，顯效率60 %，是有效的神經(jīng)保護劑。由于⑶PC的注射劑及口服制劑均難以透過血腦屏障(BBB)，很難進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，生物利用度低，故要達到一定療效，胞磷膽堿鈉常用劑型用量大，且用藥時間較長。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)存在著3種屏障血-腦脊液屏障，腦-腦脊液屏障和血腦屏障。其中， 血-腦屏障由致密的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞組成，其屏障功能是最弱的腦-腦脊液屏障的 5000倍。為繞過BBB，設(shè)計一種給藥方案即將藥物直接給CsF，CsF彌漫于腦室、脊髓中央管、蛛網(wǎng)膜下腔和血管周隙，由于腦-腦脊液屏障功能很弱，藥物嗅神經(jīng)通路和嗅粘膜兩通路進入嗅球和CsF。鼻腔給藥后藥物滯留于嗅部黏膜通過而易吸收進入CSF，因而可以繞過 BBB進入CNS，發(fā)揮治療作用。在目前神經(jīng)藥學(xué)研究中存在一個矛盾現(xiàn)象全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物發(fā)展的99%以上的力量用于尋找新的藥物，只有不足1%的力量用于研究藥物傳遞系統(tǒng)。因此，如何開拓新的藥物傳遞系統(tǒng)和新的給藥途徑，從而突破血腦屏障，將藥物定向分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)-腦靶向制劑的研究已是今后研究的重中之重。由于鼻粘膜在解剖生理上與腦部存在獨特的天然聯(lián)系，因此在最近十幾年中，已成為此研究領(lǐng)域的熱點。本發(fā)明就鼻腔給藥靶向于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胞磷膽堿鈉進行研究與開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實施例的目的之一在于提供一種吸收快、生物利用度高的胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠。一種胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠，以水為溶劑，其特征在于所述凝膠的溶質(zhì)包括胞磷膽堿鈉。更進一步的方案是所述胞磷膽堿鈉在溫敏凝膠中的含量為10至400mg/ml。更進一步的方案是所述胞磷膽堿鈉在溫敏凝膠中的含量為25至300mg/ml。更進一步的方案是所述溫敏凝膠中還包括如下其他物質(zhì)，所述其他物質(zhì)及含量分別為吐溫 800. 1-3. Omg/ml，磷脂 E800. 5-5. Omg/ml，泊洛沙姆 P1880. 5-3. Omg/ml，泊洛沙姆 P4075. 0-10. Omg/ml。更進一步的方案是所述其他物質(zhì)及含量分別為吐溫801-1. 5mg/ml,磷脂E802. 0-3. Omg/ml，泊洛沙姆 P1881. 0-2. Omg/ml，泊洛沙姆 P4077. 0-9. Omg/ml。更進一步的方案是為了達到更優(yōu)的產(chǎn)品質(zhì)量和給藥效果，控制所述胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠的pH值為6. 0-7. O。本發(fā)明中，溫敏凝膠的生物粘附力影響了在鼻腔內(nèi)的滯留時間，由于胞磷膽堿鈉相對于其它的經(jīng)鼻劑而言含量更高，因此考察了泊洛沙姆P407凝膠生物粘附力的特點以及附加劑對泊洛沙姆P407凝膠的生物粘附力影響，為處方篩選以及處方評價提供依據(jù)。結(jié)果表明，當(dāng)P407的濃度達到18%以上，P407凝膠的生物粘附力附力與P407濃度無相關(guān)性。 附加劑不同程度地影響了 P407凝膠生物粘附性加入一些富含羥基的易纏繞曲折的大分子量高分子化合物如PEG6000，明顯增大P407凝膠生物粘附力；加入含少量或不含羥基大分子量的高分子聚合物如P168，P407凝膠生物粘附力增大的幅度要小些；加入吐溫80、磷脂E80也能增大生物粘附力，這與增加粘液蛋白的表面張力有關(guān)；但是加入使凝膠荷正電的物質(zhì)，如油酸則減小F127凝膠的生物粘附力。采用在體鼻腔滯留法研究了 CDPC溫敏凝膠在SD大鼠的鼻腔吸收情況和組織分布特征。結(jié)果表明，經(jīng)鼻腔給藥后，⑶PC溫敏凝膠O. 5h內(nèi)吸收速度快，吸收百分?jǐn)?shù)達70. 51% 士 2. 56 %，3h時吸收百分?jǐn)?shù)達96. 98 % 士 2. 11 %，基本吸收完全。⑶PC在SD大鼠的大腦、 小腦、腦干、嗅球部的濃度遠(yuǎn)高于其他組織中的藥物濃度以及灌胃給藥組腦部組織中的藥物濃度，這說明⑶PC溫敏凝膠經(jīng)鼻給藥后，通過嗅粘膜及嗅球吸收到達腦部組織，具有很好的靶向作用。將胞磷膽堿鈉制成鼻用腦靶向溫敏凝膠，經(jīng)鼻腔吸收，可從嗅神經(jīng)通路和嗅粘膜兩通路進入嗅球和CsF，繞過血-腦屏障直接進入中樞系統(tǒng)，發(fā)揮療效。由于鼻粘膜含有豐富的血管，因此鼻腔給藥時藥物吸收速度快，而且能避免肝首過效應(yīng)，減少胃腸道刺激，增加藥物向腦內(nèi)遞釋，提高生物利用度。在本研究采用胞磷膽堿鈉整分子給藥，比口服有效， 減少外周降解，較靜脈方便、無創(chuàng)，高腦靶向性的鼻腔給藥的方式，避開血腦屏障和首過效應(yīng)，更高的腦靶向性，更長的時間內(nèi)以原型狀態(tài)在腦組織中存留，避免全身不良反應(yīng)，快捷， 無創(chuàng)。經(jīng)鼻嗅覺通路給藥可使大分子藥物避開血腦屏障直接進入腦內(nèi)，是一種全新的簡便、快捷、高效、無創(chuàng)、腦靶向性強的中樞給藥方式。經(jīng)嗅覺通路給藥的優(yōu)勢快速單次給藥30分鐘后即可在腦內(nèi)不同區(qū)域檢測到藥物，1-2小時達到高峰，維持高濃度6小時以上分布廣藥物可廣泛分布在腦內(nèi)各區(qū)域，在嗅球、皮質(zhì)、紋狀體、海馬等部位最為顯
著濃度高經(jīng)嗅覺通路給藥后，腦內(nèi)藥物濃度是靜脈給藥的8-166倍，與口服給藥相比差異更大靶向性強經(jīng)鼻給藥后，藥物的外周濃度很低，有效降低了毒副反應(yīng)。經(jīng)過很多次的研究，確定了本發(fā)明的配方及各成分用量范圍，本發(fā)明的制劑載藥量高，均勻穩(wěn)定，流動性較好，膠凝溫度約33°C，生物粘附力好，適用于鼻腔給藥。本發(fā)明實施例的另一個目的在于提供一種胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠的制備方法，是將磷脂E80組成油相；將胞磷膽堿鈉、泊洛沙姆P188、吐溫80溶解于水中組成水相，
4兩相分別加熱至50-80°C，將油相加入水相，在25000rpm轉(zhuǎn)速下高速剪切4_8min得初乳；初乳在1000-1500bar壓力下進行二次高壓均質(zhì)，均質(zhì)循環(huán)5次得終乳，終乳調(diào)節(jié)pH至6. 0-7. 0，用O. 8 μ m微孔濾膜過濾，將處方量的泊洛沙姆P407攪拌分散在乳劑中， 2-5 V條件下放置溶解，即得胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠。更優(yōu)化的制備方法是將磷脂E80組成油相；將胞磷膽堿鈉、泊洛沙姆P188、吐溫80溶解于蒸餾水中組成水相，兩相分別加熱至60°C，將油相加入水相，在25000rpm轉(zhuǎn)速下高速剪切5min得初乳；初乳在1000-1500bar壓力下進行二次高壓均質(zhì)，均質(zhì)循環(huán)5次得終乳，終乳調(diào)節(jié) pH至6. 5-7. 0，用O. 8 μ m微孔濾膜過濾，將處方量的泊洛沙姆P407攪拌分散在乳劑中，4°C 條件下放置溶解，即得胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠。利用本發(fā)明的方法制備的胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠擁有良好的外觀，不漂油， 不分層，流動性較好。
具體實施例方式實施例一一種胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠，以水為溶劑，包括如下溶質(zhì)成分胞磷膽堿鈉200mg/ml,吐溫 800. 5mg/ml,磷脂 E801. 5mg/ml,泊洛沙姆 P188 O. 5mg/ml，泊洛沙姆P4075. Omg/ml。胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠的pH值調(diào)整為6. O。制備方法為將磷脂E80組成油相；將胞磷膽堿鈉、泊洛沙姆P188、吐溫80溶解于蒸餾水中組成水相，兩相分別加熱至50°C，將油相加入水相，在25000rpm轉(zhuǎn)速下高速剪切4min得初乳；初乳在IOOObar壓力下進行二次高壓均質(zhì)，均質(zhì)循環(huán)5次得終乳，終乳調(diào)節(jié)pH至 6. 0，用O. 8 μ m微孔濾膜過濾，制得乳劑；將處方量的泊洛沙姆P407攪拌分散在乳劑中，2°C條件下放置溶解，即得胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠。實施例二一種胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠，以水為溶劑，包括如下溶質(zhì)成分胞磷膽堿鈉250mg/ml,吐溫 803. Omg/ml,磷脂E805. Omg/ml,泊洛沙姆 P1883. Omg/ ml，泊洛沙姆P40710. Omg/ml。胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠的pH值調(diào)整為6. 5。制備方法為將磷脂E80組成油相；將胞磷膽堿鈉、泊洛沙姆P188、吐溫80溶解于蒸餾水中組成水相，兩相分別加熱至60°C，將油相加入水相，在25000rpm轉(zhuǎn)速下高速剪切5min得初乳；初乳在IlOObar壓力下進行二次高壓均質(zhì)，均質(zhì)循環(huán)5次得終乳，終乳調(diào)節(jié)pH至 6. 5，用O. 8 μ m微孔濾膜過濾，制得乳劑；將處方量的泊洛沙姆P407攪拌分散在乳劑中，3°C條件下放置溶解，即得胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠。
實施例三胞磷膽堿鈉150mg/ml,吐溫 801. Omg/ml,磷脂E802. Omg/ml,泊洛沙姆 P1881. Omg/ ml，泊洛沙姆P4077. Omg/ml。胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠的pH值調(diào)整為7. O。制備方法為將磷脂E80組成油相；將胞磷膽堿鈉、泊洛沙姆P188、吐溫80溶解于蒸餾水中組成水相，兩相分別加熱至70°C，將油相加入水相，在25000rpm轉(zhuǎn)速下高速剪切6min得初乳；初乳在1000-1500bar壓力下進行二次高壓均質(zhì)，均質(zhì)循環(huán)5次得終乳，終乳調(diào)節(jié) pH至7. O,用O. 8 μ m微孔濾膜過濾,制得乳劑；將處方量的泊洛沙姆P407攪拌分散在乳劑中，4°C條件下放置溶解，即得胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠。實施例四胞磷膽堿鈉10mg/ml,吐溫 801. 5mg/ml,磷脂 E803. Omg/ml,泊洛沙姆 P1882. Omg/ ml，泊洛沙姆P4079. Omg/ml。胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠的pH值調(diào)整為6. 5。制備方法為將磷脂E80組成油相；將胞磷膽堿鈉、泊洛沙姆P188、吐溫80溶解于蒸餾水中組成水相，兩相分別加熱至80°C，將油相加入水相，在25000rpm轉(zhuǎn)速下高速剪切8min得初乳；初乳在1000-1500bar壓力下進行二次高壓均質(zhì)，均質(zhì)循環(huán)5次得終乳，終乳調(diào)節(jié) pH至6. 5,用O. 8 μ m微孔濾膜過濾,制得乳劑；將處方量的泊洛沙姆P407攪拌分散在乳劑中，5°C條件下放置溶解，即得胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠。實施例五胞磷膽堿鈉400mg/ml,吐溫 801. Omg/ml,磷脂E802. 7mg/ml,泊洛沙姆 P1881. 3mg/ ml，泊洛沙姆P4078. Omg/ml。胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠的pH值調(diào)整為7. O。將磷脂E80組成油相；將胞磷膽堿鈉、泊洛沙姆P188、吐溫80溶解于蒸餾水中組成水相，兩相分別加熱至60°C，將油相加入水相，在25000rpm轉(zhuǎn)速下高速剪切5min得初乳；初乳在1000-1500bar壓力下進行二次高壓均質(zhì)，均質(zhì)循環(huán)5次得終乳，終乳調(diào)節(jié) pH至7. O,用O. 8 μ m微孔濾膜過濾,制得乳劑；將處方量的泊洛沙姆P407攪拌分散在乳劑中，4°C條件下放置溶解，即得胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠。
權(quán)利要求
1.一種胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠，以水為溶劑，其特征在于所述凝膠的溶質(zhì)包括胞磷膽堿鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠，其特征在于所述胞磷膽堿鈉在溫敏凝膠中的含量為10至400mg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠，其特征在于所述胞磷膽堿鈉在溫敏凝膠中的含量為25至300mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3所述胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠，其特征在于所述溫敏凝膠中還包括如下其他物質(zhì)，所述其他物質(zhì)及含量分別為吐溫800. 1-3. Omg/ml，磷脂E80O.5-5. Omg/ml，泊洛沙姆 P188 O. 5-3. Omg/ml，泊洛沙姆 P407 5. 0-10. Omg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠，其特征在于所述其他物質(zhì)及含量分別為吐溫 80 1-1. 5mg/ml，磷脂 E80 2. 0-3. Omg/ml，泊洛沙姆 P188 I. 0-2. Omg/ml，泊洛沙姆 P407 7. 0-9. Omg/ml
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3所述胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠，其特征在于所述胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠的PH值為6. 0-7. O。
7.一種胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠的制備方法，其特征在于將磷脂E80組成油相；將胞磷膽堿鈉、泊洛沙姆P188、吐溫80溶解于水中組成水相，兩相分別加熱至50-80°C，將油相加入水相，在25000rpm轉(zhuǎn)速下高速剪切4_8min得初乳；初乳在1000-1500bar壓力下進行二次高壓均質(zhì)，均質(zhì)循環(huán)5次得終乳，終乳調(diào)節(jié)pH至6.0-7. 0，用O. 8 μ m微孔濾膜過濾，將處方量的泊洛沙姆P407攪拌分散在乳劑中，2_5°C條件下放置溶解，即得胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其特征在于將磷脂E80組成油相；將胞磷膽堿鈉、泊洛沙姆P188、吐溫80溶解于蒸餾水中組成水相，兩相分別加熱至60°C，將油相加入水相，在25000rpm轉(zhuǎn)速下高速剪切5min得初乳；初乳在1000-1500bar壓力下進行二次高壓均質(zhì)，均質(zhì)循環(huán)5次得終乳，終乳調(diào)節(jié)pH至.6.5-7. 0，用O. 8 μ m微孔濾膜過濾，將處方量的泊洛沙姆P407攪拌分散在乳劑中，4°C條件下放置溶解，即得胞磷膽堿鈉腦靶向溫敏凝膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吸收快、生物利用度高的胞磷膽堿鈉腦靶向制劑，以水為溶劑，包括如下溶質(zhì)成分胞磷膽堿鈉10-400mg/ml，吐溫800.1-3.0mg/ml，磷脂E800.5-5.0mg/ml，泊洛沙姆P1880.5-3.0mg/ml，泊洛沙姆P4075.0-10.0mg/ml。本發(fā)明還公開了所述胞磷膽堿鈉腦靶向制劑的制備方法。本發(fā)明的制劑載藥量高，均勻穩(wěn)定，流動性較好，當(dāng)溫度達到33℃時藥液呈膠凝，生物粘附力好，適用于鼻腔給藥。并擁有良好的外觀，不漂油，不分層，流動性較好。
文檔編號A61P25/00GK102579320SQ20121004993
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月29日
發(fā)明者劉新峰, 唐銑, 蔣學(xué)華, 陳健, 黃學(xué)兵 申請人:四川梓橦宮藥業(yè)有限公司