專利名稱：用作加壓素受體拮抗劑的苯并氮雜卓類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法，以及含有 治療有效量的該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，及其在制備治療與加壓素有 關(guān)疾病的藥物中的用途。
加壓素是主要由垂體后葉腺體分泌的九肽激素，該激素經(jīng)由血管Vl受體和腎V2 受體亞型實(shí)施作用，腎臟中存在的V2受體可以刺激腺苷酸環(huán)化酶達(dá)到制尿的作用。加壓素 受體拮抗劑應(yīng)用非常廣泛，可以用于治療以下病癥高血壓、充血性心衰、肝硬化、腎衰竭、 腦水腫等。
苯并氮雜卓是一類小分子加壓素V2受體拮抗劑，tolvaptan是第一個上市的此類 化合物，動物實(shí)驗(yàn)室中，tolvaptan對大鼠和狗都有利水作用，與呋喃苯氨酸相比，能顯著增 加電解質(zhì)和水的清除，提高鈉離子的濃度，另外兩項(xiàng)在CHF或肝硬化所致低鈉血癥病人中 進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，該化合物的耐受性好，能快速有效地升高血清中鈉離子濃度，沒有口 干、渴感等副作用，且不必限制水的攝入。
然而tolvaptan分子結(jié)構(gòu)決定其水溶性較差，不易制成注射劑，本發(fā)明為了克服 此缺點(diǎn)，發(fā)明了一類新型的苯并氮雜卓類化合物。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示的苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)所示的苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中A為甘氨酸或纈氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式(I)所示的苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1為H。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式(I)所示的苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R2為H。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式(I)所示的苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中民為甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)所示的苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中氨基酸片段上的N與酸成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式(I)所示的苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中所述的酸選自無機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、馬來酸、富馬酸或酒石 酸。
8.一種制備如權(quán)利要求1所述的式(I)所示的苯并氮雜卓類化合物的方法，該方法包 括下列步驟1)式(II)化合物與保護(hù)基保護(hù)的氨基酸縮合制得式(III)化合物
9.一種用于治療與加壓素有關(guān)疾病的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的如 權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分 和藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的式(I)所示的苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽，或如權(quán)利要求9所述用于治療與加壓素有關(guān)疾病的藥物組合物在制備治療與加 壓素有關(guān)疾病的藥物中的用途，這些疾病優(yōu)選高血壓、充血性心衰、肝硬化、腎衰竭或腦水 腫。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作加壓素受體拮抗劑的苯并氮雜卓類化合物。具體而言，本發(fā)明涉及一種式(I)所示的苯并氮雜卓類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法，以及含有治療有效量的該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，及其在制備治療與加壓素有關(guān)疾病的藥物中的用途。。
文檔編號A61P9/12GK102030709SQ20101029207
公開日2011年4月27日 申請日期2010年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日
發(fā)明者唐家鄧, 岑均達(dá) 申請人:江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)有限公司