專利名稱：一種畜禽用頭孢噻呋的肺靶向微球及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于畜禽用抗生素制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種頭孢噻呋的肺靶向
微球及制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢噻呋(ceftiofur)，是第一個動物專用的頭孢類抗生素，由于其突出的優(yōu)點如 抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、藥物殘留少、毒副作用小、不易通過血腦屏障，在國內(nèi)外獸醫(yī)臨床上 的應(yīng)用日趨廣泛。 現(xiàn)在頭孢噻呋應(yīng)用較多的制劑主要是粉劑、頭孢噻呋鈉注射液，用藥后藥物在血
液及組織中均勻分布，只有少量能夠到達(dá)靶部位，既造成了藥物的大量浪費(fèi)，也增大了藥物
的毒副作用及在體內(nèi)的殘留，因此，開發(fā)具有靶向性的制劑已經(jīng)迫在眉睫。 肺靶向微球能夠?qū)⒅委熕幬镒畲笙薅鹊募杏诜尾拷M織，使治療藥物在肺部的聚
集濃度能夠超出傳統(tǒng)制劑數(shù)倍乃至數(shù)百倍，因此治療效果顯著提高，因而能夠提高藥物的
生物利用度。另外，由于靶向制劑提高了抗菌效率，因此有可能降低細(xì)菌對藥物產(chǎn)生抗藥性
的可能，從而延長獸醫(yī)臨床更有效地使用抗菌藥的時間。 因此如何解決畜禽用頭孢噻呋普通制劑由于藥物在血液及組織中均勻分布，只有 少量能夠到達(dá)靶部位，造成了藥物的大量浪費(fèi)，增大了藥物的毒副作用及在體內(nèi)的殘留的 問題，而提供一種頭孢噻呋肺靶向制劑，則是本發(fā)明的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種畜禽用頭孢噻呋的肺靶向微球及制備方法，可以解決現(xiàn)有技術(shù) 存在的到達(dá)靶部位量少造成藥物大量浪費(fèi)、療效不顯著、增大藥物毒副作用、產(chǎn)生耐藥性的 可能性大的問題。 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案予以實現(xiàn)，
一種畜禽用頭孢噻呋的肺靶向微球，所述微球以頭孢噻呋為原料，以明膠為載體，頭孢 噻呋與明膠的重量比為l : 0.5 20。明膠是一種天然生物大分子材料，在體內(nèi)具有較好的 生物可降解性，且明膠來源廣泛，價格較低，因此有實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)的潛力。
為了使制備的微球的粒徑范圍實現(xiàn)肺靶向要求，所述微球的粒徑范圍為7 30 ii m，達(dá)到肺靶向微球?qū)α降囊?。根?jù)教科書《藥劑學(xué)》419頁，大于7 10 y m的微球 通常被肺部的最細(xì)毛細(xì)血管床以機(jī)械過濾方式截留，從而達(dá)到肺靶向。
3
—種畜禽用頭孢噻呋的肺靶向微球的制備方法，包括如下步驟
1) 按照重量比為l : 0.5 20的比例分別稱取頭孢噻呋與明膠，將明膠在40 5(rC水中 溶脹完全，將頭孢噻呋溶解到明膠溶液中，超聲使其分散完全；
2) 量取一定量液體石蠟于三角燒瓶中，加入乳化劑，置于40 5(TC水浴中分散完全，上 述頭孢噻呋與明膠混合溶液與液體石蠟的體積比為1:5 1:40 ;
3) 將溶有頭孢噻呋的明膠溶液逐滴加入到三角燒瓶中，700 1900rpm轉(zhuǎn)速下，40 5(TC 攪拌乳化10 20min，后轉(zhuǎn)入冰浴中乳化25 45min ;
4) 加入體積濃度1 7%戊二醛溶液固化0. 5 2h;加入相應(yīng)濃度的甘氨酸溶液反應(yīng) 20 40min，屏蔽戊二醛中未反應(yīng)的醛基；
5) 在上述溶液中加入異丙醇，脫水2(T50min，明膠溶液與異丙醇的體積比1:5 1:20 ; 抽濾后加入丙酮，丙酮與液體石蠟體積比2 :10 6:10，抽濾，重復(fù)數(shù)次，直到完全去除液體 石蠟；
6) 用丙酮分散后用分樣篩篩選微球，將下層篩選出的液體抽濾除去丙酮后室溫干燥， 即得肺耙向微球。 進(jìn)一步地，上述步驟2)中頭孢噻呋與明膠混合溶液(水相)與液體石蠟(油相)的 體積比優(yōu)選為1:10 1:30。 進(jìn)一步地，上述步驟2)中乳化劑采用Span80、Tween80。 進(jìn)一步地，所述明膠濃度范圍為5% 20%。這里的濃度是指明膠的質(zhì)量與水的體積 之比，即lg/100ml ;
進(jìn)一步地，所述分樣篩的孔徑為400目。由于肺耙向微球的粒徑范圍為7 30 ii m，為了 使制備的微球達(dá)到該粒徑范圍，實現(xiàn)肺靶向的要求，使用孔徑為400目(即孔徑為37. 5ym) 的分樣篩對微球進(jìn)行分選。 分選后的微球粒徑分布較窄，93%以上均在7 30 ii m的區(qū)域。本發(fā)明采用的方法 為乳化法，該方法制備的微球形態(tài)規(guī)整，成球形，包封率在60%以上，載藥量在2. 91 25%之 間，藥物可以緩慢釋放達(dá)48h。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點和積極效果
本發(fā)明通過采用明膠為載體，包埋頭孢噻呋制成頭孢噻呋的肺靶向微球，專門用于治 療畜禽肺部細(xì)菌感染。微球載藥量及包封率均較高，包封率可達(dá)60%以上；分選后微球的粒 徑94%以上都在7 30 ii m之間，因此達(dá)到肺靶向微球?qū)α降囊螅岣吡怂幬锏慕M織選擇 性，降低藥物在其他組織的濃度，靶向于肺部，延緩藥物釋放，增強(qiáng)療效，降低毒副作用，從 而高效的治療動物的肺部感染。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例子對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
實施例l
一種畜禽用頭孢噻呋的肺靶向微球的制備方法步驟如下l)微球的制備
準(zhǔn)確稱量lg明膠在5ml5(TC水中溶脹完全，稱取0. 5g頭孢噻呋加入到明膠溶液中，超 聲使其完全分散；同時，量取150ml液體石蠟于三角燒瓶中，加入3ml乳化劑Span80，置于 50°C水浴中分散完全；將溶有頭孢噻呋的明膠溶液逐滴加入到三角燒瓶中，1900rpm， 50°C 攪拌乳化20min，后轉(zhuǎn)入冰浴中乳化45min ;加入4. 5ml7。/。(體積比)的戊二醛溶液固化0. 5h ; 加入相應(yīng)濃度的甘氨酸溶液反應(yīng)40min，屏蔽戊二醛中未反應(yīng)的醛基；加入25ml異丙醇脫 水50min ;抽濾后加入丙酮30ml去除液體石蠟；抽濾后用丙酮再次分散后用400目分樣篩 分選微球，抽濾后室溫干燥得微球。
2)微球外觀觀察
上述方法制備的微球，掃描電鏡顯示其外觀形態(tài)較好，并且微球分散性較好，較少粘聯(lián)。 3)微球粒徑的測定
動態(tài)光散射法測定微球的平均粒徑為23. 94iim，而且粒徑分布較窄，9496均在7 30iim范圍內(nèi)。
4)載藥性能的研究
用高效液相測定微球的載藥量，樣品處理步驟為精確稱取5mg微球樣品，于離心管 中，加入3ml0. 02MNa2HP04溶液，水浴超聲30min，置于搖床中震蕩2h，5000rpm離心15min， 取上清液水相濾膜過濾進(jìn)樣檢測。根據(jù)公式(1)公式(2)計算載藥量LE%與包封率EE%。
「_n 掩汰葛_微球中藥物的質(zhì)量 載藥量=-XlOO%
載藥微球的質(zhì)量
補(bǔ)窓徽球中藥物的質(zhì)量誦0/
包封革=-xlOO%
加入藥物的質(zhì)量
公式(l)
<formula>formula see original document page 5</formula>
式(2)
計算出微球載藥量達(dá)24. 13%，包封率達(dá)72. 40%。
藥物溶出速率測定
用透析法測定微球的體外藥物溶出速率，步驟如下分別準(zhǔn)確稱取10. Omg載藥微球， 用pH7. 4的磷酸鹽緩沖溶液60ml作為緩沖介質(zhì)，用37。C恒溫?fù)u床在轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)速(rpm) 下進(jìn)行藥物溶出速率的研究。用截留分子量為8000 14000Da的透析袋進(jìn)行透析溶出。在 前12h內(nèi)定時每次取樣5ml，并立即加入等體積的空白緩沖溶液，之后的每12h更換透析袋 外的透析液，測定光吸收值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求得藥物溶出量，可得溶出速率。測得實施例1 制得的微球中的藥物頭孢噻呋在體外可緩慢釋放48h，溶出速率較為平穩(wěn)。
實施例2
準(zhǔn)確稱量0. 5g明膠在10ml4(TC水中溶脹完全，稱取0. 025g頭孢噻呋加入到明膠溶液 中，超聲使其分散完全；同時，量取100ml液體石蠟于三角燒瓶中，加入2ml乳化劑Span80， 置于4(TC水浴中分散完全；將溶有藥物的明膠溶液逐滴加入到三角燒瓶中，700rpm，4(TC 攪拌乳化15min，后轉(zhuǎn)入冰浴中乳化25min ;加入4. 5mll% (體積比)的戊二醛溶液固化lh ; 加入相應(yīng)濃度的甘氨酸溶液反應(yīng)20min，屏蔽戊二醛中未反應(yīng)的醛基；加入200ml異丙醇脫 水20min ;抽濾后加入丙酮60ml去除液體石蠟；抽濾后用丙酮再次分散后用分樣篩分選微 球，抽濾后室溫干燥。
上述方法制備的微球，根據(jù)實施例1中所述方法檢測微球的性能，掃描電鏡顯示其外觀形態(tài)較好，微球的平均粒徑為25. 16 ii m，而且粒徑分布較窄，93%均在7 35 y m范圍內(nèi)，載藥量為2. 91%，包封率達(dá)61. 10%，體外藥物溶出可達(dá)48h。
實施例3
準(zhǔn)確稱量lg明膠在5ml5(TC水中溶脹完全，稱取0. 25g頭孢噻呋加入到明膠溶液中，超聲使其分散完全；同時，量取100ml液體石蠟于三角燒瓶中，加入2ml乳化劑Span80，置于5(TC水浴中分散完全；將溶有藥物的明膠溶液逐滴加入到三角燒瓶中，1700rpm下，5(TC攪拌乳化15min，后轉(zhuǎn)入冰浴中乳化30min ;加入4. 5ml3% (體積比)的戊二醛溶液固化lh ;加入相應(yīng)濃度的甘氨酸溶液反應(yīng)30min，屏蔽戊二醛中未反應(yīng)的醛基；加入25ml異丙醇脫水30min ;抽濾后加入丙酮20ml去除液體石蠟；抽濾后用丙酮再次分散后用分樣篩分選微球，抽濾后室溫干燥。 上述方法制備的微球，根據(jù)實施例1中所述方法檢測微球的性能，掃描電鏡顯示其外觀形態(tài)較好，微球的平均粒徑為23. 94 ii m，而且粒徑分布較窄，95%均在7 30 y m范圍內(nèi)，載藥量達(dá)14. 83%，載藥量可達(dá)74. 13%，體外藥物溶出可達(dá)48h。 可見本發(fā)明的肺靶向微球載藥量及包封率均較高，包封率可達(dá)60%以上；分選后微球的粒徑94%以上都在7 30iim之間，因此達(dá)到肺靶向微球?qū)α降囊?，靶向于肺部，從而高效的治療動物的肺部感染?以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限制，任
何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等
效實施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所
作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
一種畜禽用頭孢噻呋的肺靶向微球，其特征在于所述微球以頭孢噻呋為原料，以明膠為載體，頭孢噻呋與明膠的重量比為1︰0.5~20。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的畜禽用頭孢噻呋的肺靶向微球，其特征在于所述微球的粒徑 范圍為7 30iim。
3. —種畜禽用頭孢噻呋的肺靶向微球的制備方法，其特征在于包括如下步驟1) 按照重量比為l : 0.5 20的比例分別稱取頭孢噻呋與明膠，將明膠在40 5(rC水中 溶脹完全，將頭孢噻呋溶解到明膠溶液中，超聲使其分散完全；2) 量取一定量液體石蠟于三角燒瓶中，加入乳化劑，置于40 5(TC水浴中分散完全，上 述頭孢噻呋與明膠混合溶液與液體石蠟的體積比為1:5 1:40 ;3) 將溶有頭孢噻呋的明膠溶液逐滴加入到三角燒瓶中，700 1900rpm轉(zhuǎn)速下，40 5(TC 攪拌乳化10 20min，后轉(zhuǎn)入冰浴中乳化25 45min ;4) 加入體積濃度1 7%戊二醛溶液固化0. 5 2h;加入相應(yīng)濃度的甘氨酸溶液反應(yīng) 20 40min，屏蔽戊二醛中未反應(yīng)的醛基；5) 在上述溶液中加入異丙醇，脫水2(T50min，明膠溶液與異丙醇的體積比1:5 1:20 ; 抽濾后加入丙酮，丙酮與液體石蠟體積比2 :10 6:10，抽濾，重復(fù)數(shù)次，直到完全去除液體 石蠟；6) 用丙酮分散后用分樣篩篩選微球，將下層篩選出的液體抽濾除去丙酮后室溫干燥， 即得肺耙向微球。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于上述步驟2)中頭孢噻呋與明膠混合 溶液與液體石蠟的體積比為優(yōu)選1:10 1:30。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于上述步驟2)中乳化劑采用Span80、 Tween80。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述明膠濃度范圍為5% 20%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述分樣篩的孔徑為400目。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種畜禽用頭孢噻呋的肺靶向微球及制備方法，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的到達(dá)靶部位量少造成藥物大量浪費(fèi)、療效不顯著、增大藥物毒副作用、產(chǎn)生耐藥性的可能性大的問題。技術(shù)方案是以頭孢噻呋為原料，以明膠為載體，頭孢噻呋與明膠的重量比為1︰0.5~20。本發(fā)明還提供了肺靶向微球的制備方法。微球載藥量及包封率均較高，包封率可達(dá)60%以上；分選后微球的粒徑94%以上都在7~30μm之間，因此達(dá)到肺靶向微球?qū)α降囊?，提高了藥物的組織選擇性，靶向于肺部，降低藥物在其他組織的濃度，降低毒副作用，從而高效的治療動物的肺部感染。
文檔編號A61K9/16GK101773477SQ20101012639
公開日2010年7月14日 申請日期2010年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月18日
發(fā)明者王艷玲, 肖希龍, 郝智慧 申請人:青島康地恩藥業(yè)有限公司;青島六和藥業(yè)有限公司