專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物靶向的局部脂解的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及水性磷脂系統(tǒng)，包含至少一種磷脂、至少一種膽汁酸和水，其適于制備用于治療脂肪組織紊亂和用于病理性增生脂肪組織消退的藥物。
背景技術(shù)：
水性磷脂性磷脂系統(tǒng)以多種應(yīng)用而聞名。從而這些系統(tǒng)被用于例如化妝品業(yè)或用于生產(chǎn)藥品。這些系統(tǒng)以具有也稱(chēng)之為脂質(zhì)體的球形囊泡而著名。所述脂質(zhì)體與外部的邊界面是由脂質(zhì)雙分子層形成的，且其含有內(nèi)部水相。例如，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0 615 746中描述了包含至少一種磷脂、至少一種膽汁酸和水的水性磷脂系統(tǒng)。市售的產(chǎn)品是LipostabilN i.V.(RoteListe，2003年3月)，其構(gòu)成了包含磷脂、膽汁酸、DL-α-生育酚、乙醇和水的水性磷脂系統(tǒng)，而且已被批準(zhǔn)用于脂肪栓的預(yù)防和治療。
據(jù)報(bào)道，當(dāng)人們接受LipostabilN i.V.皮下注射時(shí)，經(jīng)治療的人據(jù)說(shuō)在容貌上在脂肪墊(像存在于超重人群的眼圈下、腹部上或臀部皺縮處的那些)和美感方面都有所改善(Patricia Guedes Rittes，The Use ofPhosphatidylcholine for Correction of Lower Lid Bulging Due toProminent Fat Pads，《皮膚外科》(Dermatol Surg.)2001；27391-392)。

發(fā)明內(nèi)容
本著尋找治療脂肪組織的紊亂的有效化合物的目標(biāo)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)體系統(tǒng)引起病理性增生脂肪組織的消退。發(fā)生了脂肪組織的脂解，并且有關(guān)的病理性增生脂肪組織區(qū)域縮小了。如下文所述，這些紊亂不僅包括審美方面令人苦惱的脂肪組織增生，還包括痛性病癥和機(jī)體功能的損傷。
因此，本發(fā)明涉及水性磷脂系統(tǒng)在制備治療脂肪組織紊亂的藥物中的用途，其包括a)至少一種磷脂，b)至少一種膽汁酸，和c)水。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述水性脂質(zhì)體系統(tǒng)在制備消退脂肪組織瘤的藥物中的用途。
術(shù)語(yǔ)“磷脂”指的是這樣的化合物，例如大豆3-sn-磷脂酰膽堿(Phospholipon 90)、還原型大豆3-sn-磷脂酰膽堿(Phospholipon 90H)、大豆3-(3sn)-磷脂酰甘油(Phospholipon G)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、溶血磷脂酰膽堿或二棕櫚酰磷脂酰甘油，以及其生理學(xué)上耐受的鹽。
術(shù)語(yǔ)“膽汁酸”指的是這樣的化合物，例如脫氧膽酸、膽酸、石膽酸、鵝脫氧膽酸、豬去氧膽酸、三羥基糞甾烷酸、熊脫氧膽酸、?；悄懰峄蚋誓懰幔约捌渖韺W(xué)上耐受的鹽。
術(shù)語(yǔ)“脂肪組織紊亂”指的是如下的紊亂脂肪瘤是脂肪組織瘤，其為良性的，生長(zhǎng)緩慢，通常是球形，很可能呈分葉狀(＝分葉狀脂肪瘤(L.pendulum))或者甚至是絨毛狀(＝樹(shù)枝狀脂肪瘤(L.arborescens)，例如滑膜絨毛的樹(shù)枝狀脂肪瘤)間質(zhì)細(xì)胞瘤，其由擴(kuò)大的脂肪組織細(xì)胞構(gòu)成，優(yōu)選位于皮下的細(xì)胞組織內(nèi)，可能伴有中心骨化(＝脂肪瘤骨化病(L.ossificans))，變成粘液狀(＝脂肪瘤粘液瘤病(L.myxomatodes))，或鈣化(＝脂肪瘤石化病(L.petrificans))，也伴有增加的結(jié)締組織和莢膜形成(＝纖維脂肪瘤(L.fibrosum))、新血管發(fā)生(＝L.teleangiectodes)，很少表現(xiàn)出惡性退形性變(＝脂肪瘤肉瘤病(L.sarcomatodes)，脂肪肉瘤)。之所以將它們歸為病理性的，是因?yàn)樗鼈兩L(zhǎng)，且其結(jié)締組織被膜本身可能是痛性的，還因?yàn)閬?lái)自于其對(duì)血管的擠壓可能引起神經(jīng)痛。
德?tīng)柨鲜喜?，稱(chēng)為痛性脂肪過(guò)多癥，是一種特殊形式的脂肪組織肥大增生，其分布在真皮脂肪筋膜(Kampa’s脂肪筋膜)和真皮底面之間。激素效應(yīng)導(dǎo)致這些脂肪細(xì)胞的水結(jié)合量增加，由于壓迫現(xiàn)象，這些脂肪細(xì)胞自身依次引起早期的羊齒樣淋巴管區(qū)淋巴管的阻塞，由此產(chǎn)生了施加在外周感覺(jué)神經(jīng)上的附加的擠壓和刺激效應(yīng)，以致這些患者對(duì)觸摸表現(xiàn)出極端的疼痛敏感性。在數(shù)年直到數(shù)十年的病程中，在真皮下彌散性部位形成了不規(guī)則的脂肪結(jié)，而真皮在衰老的過(guò)程中變得越來(lái)越薄，有些結(jié)具有痛苦和非常不美的特征。
多發(fā)對(duì)稱(chēng)性脂肪沉著病(Madelung’s neck)(Lanois-Bensaude綜合癥)是伴有脂肪組織增生的脂肪組織炎癥，其中營(yíng)養(yǎng)不良脂肪組織瘤的形成伴有皮下疤痕樣結(jié)締組織束。在這種情況下，外科手術(shù)操作通常只能是部分成功，因?yàn)檫@個(gè)(手術(shù))過(guò)程涉及原發(fā)的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，而該紊亂基本上顯現(xiàn)在頭部、頸部和肩部區(qū)域。
脂肪水腫是痛性的脂肪組織腫脹，尤其發(fā)生于婦女的小腿上，并且表現(xiàn)出隨著年齡遞增而漸進(jìn)的病程和特征。
痛性脂肪結(jié)(Piezogenic nodules)是手掌和腳后跟邊緣的結(jié)，其由于壓迫引起并作為多發(fā)的脂肪組織疝出現(xiàn)，主要出現(xiàn)在肥胖人群的腳后跟的中間區(qū)域。他們通常在皮下脂肪組織的分隔方面存在缺陷，這被患者視為化妝或機(jī)能上的煩擾。
黃斑瘤是淺黃色的在眼瞼區(qū)域輕微隆起的斑樣膽固醇堆積物。它們是柔軟的，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，通常對(duì)稱(chēng)地出現(xiàn)在雙眼上。這是由脂類(lèi)代謝的局部紊亂導(dǎo)致的。絕經(jīng)后的婦女往往頻繁受其侵襲。糖尿病和升高的血液水平也與增大的黃斑瘤形成風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。黃斑瘤可能因其外觀而引起心理壓力。
不同類(lèi)型的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良，如脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥，其發(fā)生于接受蛋白酶抑制劑治療的HLV患者中；營(yíng)養(yǎng)不良的肥胖性生殖器退化，其是發(fā)生于青春期少女的內(nèi)分泌紊亂；鞘脂類(lèi)代謝障礙(sphingolipidoses)，其通常具有遺傳特性，如體血管角質(zhì)瘤(Fabry綜合征)或伴有皮膚表征的神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病。
術(shù)語(yǔ)“消退”指的是脂肪組織的脂解以及增生脂肪部位的消退。
與涉及食品的與肥胖癥相關(guān)的脂肪肥大相對(duì)照，上述的脂肪組織紊亂表現(xiàn)出這樣的組織病癥或特性，即它們可以從病理學(xué)上明白地鑒別，并可由瘢痕化和炎癥的組織學(xué)參數(shù)描述，但還可以由結(jié)締組織包裹以及其自身的組織學(xué)脂肪組織形態(tài)的改變來(lái)描述。
本發(fā)明因此涉及水性磷脂系統(tǒng)在制備治療蜂窩織炎的藥物中的用途，其包括a)至少一種磷脂，b)至少一種膽汁酸，和c)水。
蜂窩織炎是一種特殊類(lèi)型的肥大增生的脂肪組織，其分布在真皮脂肪筋膜(Kampa’s脂肪筋膜)和真皮底面之間。激素效應(yīng)導(dǎo)致這些脂肪細(xì)胞的水結(jié)合量增加，由于壓迫現(xiàn)象，這些脂肪細(xì)胞自身依次引起早期的羊齒樣淋巴管區(qū)淋巴管的阻塞。在數(shù)年直到數(shù)十年的病程中，在真皮下彌散性部位形成了不規(guī)則的脂肪結(jié)，而真皮在衰老的過(guò)程中變得越來(lái)越薄，有些結(jié)具有痛苦和非常不美的特征。
本發(fā)明也涉及至少一種磷脂或至少一種膽汁酸在制備治療脂肪組織紊亂或蜂窩織炎的藥物中的用途。
如果僅單獨(dú)使用磷脂或膽汁酸，適用像用于上述的磷脂和膽汁酸的混合物的相同的病癥和定義。
本發(fā)明也涉及磷脂的用途，其中磷脂是生理學(xué)耐受的鹽的形式，例如鈉鹽、鉀鹽和/或銨鹽。
磷脂可以從油料種子、油菜籽、大豆或向日葵中分離，而且經(jīng)適當(dāng)操作后可用于脂質(zhì)體系統(tǒng)。例如，來(lái)自于雞蛋的卵磷脂也是適合的。優(yōu)選來(lái)自于大豆的磷脂。本發(fā)明也涉及磷脂的用途，其中磷脂是來(lái)自于大豆并從中分離的磷脂酰膽堿。尤其是磷脂由至少90％重量(％重量)的大豆磷脂酰膽堿組成的情況，特別是95％重量。
本發(fā)明也涉及膽汁酸的用途，其中膽汁酸是生理學(xué)上耐受的鹽的形式。例如，這可以是脫氧膽酸、膽酸、石膽酸、鵝脫氧膽酸、豬去氧膽酸、三羥基糞甾烷酸、熊去氧膽酸、牛磺膽酸或甘膽酸的鈉鹽、鉀鹽和/或銨鹽。
磷脂和膽汁酸的質(zhì)量比，以％重量計(jì)，是30∶1至1∶0.03，優(yōu)選是1∶0.7至1∶0.1，特別是1∶0.6至1∶0.3。
脂質(zhì)體系統(tǒng)中磷脂濃度是0.5％重量至30％重量，優(yōu)選是5％重量至25％重量，特別是10％重量至20％重量。
脂質(zhì)體直徑是30nm至180nm，優(yōu)選30nm至130nm，特別是50nm至90nm。采用孔徑為0.2μm的過(guò)濾器，這些脂質(zhì)體可通過(guò)過(guò)濾滅菌而毫無(wú)困難。
脂質(zhì)體系統(tǒng)的pH是在中性點(diǎn)附近，優(yōu)選5.0-8.0，特別是6.2-7.4。
例如，脂質(zhì)體系統(tǒng)是通過(guò)將至少一種磷脂和至少一種膽汁酸以上述彼此之間的比例溶解或分散到有機(jī)溶劑里制得的。然后濃縮溶液或分散液，此后加水形成脂質(zhì)體系統(tǒng)。在加入水后通過(guò)擠壓、高壓均質(zhì)化和/或超聲處理可以促進(jìn)脂質(zhì)體系統(tǒng)的產(chǎn)生。在40℃以下進(jìn)行處理，優(yōu)選在20℃至30℃之間進(jìn)行。合適的有機(jī)溶劑是乙醇、丙醇、異丙醇或苯甲醇，在每種情況下可以單個(gè)或混合使用。濃縮后剩余醇的體積應(yīng)該是0％體積(％體積)至20％體積，優(yōu)選0％至10％體積。
生產(chǎn)脂質(zhì)體系統(tǒng)的方法也描述于歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0 470 437或EP 0615 746中。
本發(fā)明使用的脂質(zhì)體系統(tǒng)通過(guò)皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射給藥。優(yōu)選皮下注射。
還可能是以多種載體介質(zhì)形式的經(jīng)皮給藥，并采用多種助劑，例如離子電滲療法。
本發(fā)明所用的脂質(zhì)體系統(tǒng)的均勻引入應(yīng)通過(guò)腫脹法進(jìn)行，其利用流體靜壓來(lái)確保均勻分布。
例如，適合的劑型有懸劑、乳劑或注射液，以及延遲釋放活性成分的產(chǎn)品，在其生產(chǎn)中可使用諸如常規(guī)的助劑。
藥品優(yōu)選以單位劑量的形式生產(chǎn)和給藥，每個(gè)單位包含特定劑量的脂質(zhì)體系統(tǒng)作為活性成分。在安瓿形式的注射液的情況下，這個(gè)劑量基于磷脂計(jì)，可以是約10mg至約2000mg，更好的是50mg至2000mg，優(yōu)選是約250mg至500mg。
治療成人患者所需的日劑量，取決于所治療脂肪組織的大小，用注射液給藥，每次注射基于磷脂計(jì)是5mg至500mg，優(yōu)選是250mg至500mg。注射液還可以在給藥前稀釋?zhuān)瑑?yōu)選用生理鹽水稀釋。不過(guò)，在一些情形下，更高或更低的日劑量也是適合的。劑量也取決于脂肪瘤的大小，而且對(duì)于小的脂肪瘤，每次注射基于磷脂計(jì)，劑量為1mg到50mg，優(yōu)選2mg到20mg，是完全足夠的。日劑量的給藥既可以通過(guò)單個(gè)劑量單位或者多個(gè)更小劑量單位形式的單劑實(shí)施，也可以通過(guò)限定時(shí)間間隔內(nèi)分份劑量的多次給藥實(shí)施。
下文將通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1脂質(zhì)體系統(tǒng)的制備將250g的含有大于90％重量的磷脂酰膽堿的高純度大豆磷脂酰膽堿和126.5g的脫氧膽酸溶解于1升的乙醇中。隨后將所得的溶液減壓蒸干。將得到的殘留物分散于5升的水中，再通過(guò)高壓均質(zhì)化使得平均的脂質(zhì)體直徑為30nm至100nm。然后將所得的脂質(zhì)體系統(tǒng)在無(wú)菌條件下通過(guò)0.2μm的過(guò)濾器過(guò)濾，并在無(wú)菌的條件下分裝到安瓿中，每瓶含5ml的脂質(zhì)體系統(tǒng)。
實(shí)施例2脂肪瘤的消退a)女性患者參加關(guān)于腹部吸脂的會(huì)診，在此治療框架下，記錄了以下的病史作為一個(gè)孩子和年輕人，她是一名雜技演員，表演像那些在體操器械上的身體運(yùn)動(dòng)。在此期間，她遭受到了鈍器傷，在左肩胛骨下面伴有嚴(yán)重的血液滲出。后來(lái)，特別是在做特定運(yùn)動(dòng)的時(shí)候，肩胛骨處長(zhǎng)出一個(gè)明顯的突起，這是由常年保持的一個(gè)組織瘤造成的。
在治療過(guò)程中，隨即討論了切除脂肪瘤的治療可能性的問(wèn)題，并向患者推薦了借助于腫脹局部麻醉的脂肪瘤切除。后來(lái)完成的局部切除進(jìn)行毫無(wú)困難，但是不完全。減少了急性改善措施，并且在肩胛骨下面存在部分消退過(guò)程，然后用計(jì)算機(jī)X線(xiàn)斷層照象(CT)觀察。
根據(jù)放射結(jié)果的評(píng)估如下在肩胛骨未發(fā)生骨質(zhì)的變化；在CT中，懷疑斜方肌肌肉隔膜內(nèi)肩胛骨的邊緣下方中部有明顯的殘留組織。這個(gè)肌肉是膨脹的，并表現(xiàn)出脂肪的堆積，鑒別診斷為腫瘤殘留物。根據(jù)上述事實(shí)建議進(jìn)行補(bǔ)充的NMR斷層照象，特別是是否計(jì)劃重新手術(shù)。
隨后，當(dāng)患者在手術(shù)大約4個(gè)月后再次會(huì)診時(shí)，以10cm長(zhǎng)的注射針頭用5ml的LipostabilN i.V.(Rote Liste，2003年3月)進(jìn)行了滲透，并發(fā)布在此發(fā)現(xiàn)中?；颊邎?bào)告了持續(xù)一天的輕微的刺痛感覺(jué)，但它們后來(lái)消失了。脂肪瘤相對(duì)快速地消退了，直到癥狀完全消失。
此后，患者再無(wú)癥狀出現(xiàn)。
b)男性患者在右上臂上患有約胡桃核大小的脂肪瘤。該患者沒(méi)有脂類(lèi)代謝的紊亂，而且血清脂肪在正常的范圍內(nèi)。將0.2ml的Lipostabil用0.2ml的注射用NaCl稀釋后注射給患者。在頭10天后，出現(xiàn)了明顯的脂肪瘤的消退。
實(shí)施例3顯著的蜂窩織炎的消退兩位女性患者沒(méi)有脂類(lèi)代謝的紊亂，而且血清脂肪在正常范圍之內(nèi)。
兩位患者在一次會(huì)診中都接受0.4ml的Lipostabil注射，其是用0.6ml注射用NaCl溶液稀釋的(總的注射量是1.0ml)。將0.1ml的溶液注射到每個(gè)“蜂窩組織炎的隆起”，總量是用于治療大約是倆大腿外側(cè)上手掌大小的面積(注射方案與治療多汗癥的Botox方案相似)。在頭兩周內(nèi)，隆起部位就發(fā)生了消退，對(duì)觸摸僅有輕微的觸痛和敏感性，具有中度的紅斑。也進(jìn)行了超聲檢查。
權(quán)利要求
1.水性磷脂系統(tǒng)在制備治療脂肪組織紊亂的藥物中的用途，所述磷脂系統(tǒng)包含a)至少一種磷脂，b)至少一種膽汁酸，和c)水。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中采用下列化合物及其生理學(xué)上耐受的鹽之一大豆3-sn-磷脂酰膽堿(Phospholipon 90)、還原型大豆3-sn-磷脂酰膽堿(Phospholipon 90H)、大豆3-(3sn)-磷脂酰甘油(Phospholipon G)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、溶血磷脂酰膽堿或二棕櫚酰磷脂酰甘油或者這些化合物的混合物作為磷脂。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中采用磷脂的鈉鹽、鉀鹽和/或銨鹽作為其生理學(xué)上耐受的鹽。
4.如權(quán)利要求2所述的用途，其中采用大豆磷脂酰膽堿作為磷脂。
5.如權(quán)利要求4所述的用途，其中磷脂由至少90％重量(％重量)的大豆磷脂酰膽堿組成，特別是95％重量。
6.如權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的用途，其中采用下列化合物及其生理學(xué)上耐受的鹽之一脫氧膽酸、膽酸、石膽酸、鵝脫氧膽酸、豬去氧膽酸、三羥基糞甾烷酸、熊脫氧膽酸、?；悄懰峄蚋誓懰峄蛘哌@些化合物的混合物作為膽汁酸。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中采用膽汁酸的鈉鹽、鉀鹽和/或銨鹽作為其生理學(xué)上耐受的鹽。
8.如權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的用途，其中磷脂和膽汁酸的質(zhì)量比以重量百分比計(jì)是30∶1至1∶0.03，優(yōu)選為1∶0.7至1∶0.1，特別是1∶0.6至1∶0.3。
9.如權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的用途，其中脂質(zhì)體系統(tǒng)中磷脂的濃度是0.5％重量至30％重量，優(yōu)選為5％重量至25％重量，特別是10％重量至20％重量。
10.如權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的用途，其中脂肪組織紊亂是脂肪瘤、德?tīng)柨鲜喜　⒍喟l(fā)對(duì)稱(chēng)性脂肪沉著病、脂肪水腫、黃斑瘤或痛性脂肪結(jié)。
11.如權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的用途，其中水性脂質(zhì)體系統(tǒng)用于脂肪組織瘤的消退。
12.水性磷脂系統(tǒng)在制備治療蜂窩織炎的藥物的中的用途，所述磷脂系統(tǒng)包含a)至少一種磷脂，b)至少一種膽汁酸，和c)水。
13.至少一種磷脂或至少一種膽汁酸在制備治療脂肪組織紊亂或蜂窩織炎的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及水性磷脂系統(tǒng)，包含至少一種磷脂、至少一種膽汁酸和水，其適于制備治療脂肪組織疾病和導(dǎo)致患病的增生脂肪組織消退的藥物。
文檔編號(hào)A61K9/127GK1870977SQ200480031411
公開(kāi)日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2004年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月24日
發(fā)明者P·博德克, R·波特, J·桑多, M·戈塞爾, K-H·尼奇, G·薩特勒, G·沃格爾 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特德國(guó)有限公司