專利名稱：：取代吳茱萸堿類抗腫瘤和抗真菌化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，是一種新的生物堿類抗腫瘤和抗真菌化合物一取代吳茱萸堿類化合物和其鹽類及其制備方法。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I(topoisomeraseI)是細(xì)胞生存的必需酶，參與細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)的全過(guò)程。由于腫瘤細(xì)胞中，尤其是結(jié)腸癌、子宮頸癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常組織，它們對(duì)Topol抑制劑更加敏感，因此該類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很高的選擇性。加之該酶抑制劑具有療效高、抗瘤譜廣等特性，該酶的抑制劑現(xiàn)已被美國(guó)NCI列為重點(diǎn)研究的六大類抗腫瘤藥物之一。喜樹堿(CPT)及其類似物是最重要的一類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。該類化合物中，依立替康、拓?fù)涮婵岛拓惵逄婵狄殉晒﹂_發(fā)上市，成為臨床上重要的腫瘤化療藥物。然而，CPT類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑還存在體內(nèi)代謝不穩(wěn)定、易水解失活、水溶性差和毒性大等缺陷。因此，尋找高效、低毒的新型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑具有非常重要的意義和良好的發(fā)展前景。此外，拓?fù)洚悩?gòu)酶還可以作為抗真菌藥物作用的靶點(diǎn)，研究新型的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑有望發(fā)現(xiàn)全新類型的抗真菌藥物。在前期研究中，發(fā)明人針對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶的晶體結(jié)構(gòu)開展了虛擬高通量篩選研究，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿(Evodiamine)可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，但抑酶活性較弱。本發(fā)明通過(guò)對(duì)吳茱萸堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到了一類具有較強(qiáng)抗腫瘤和抗真菌活性的新型N-取代吳茱萸堿類似物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種新型的取代吳茱萸堿類抗腫瘤和抗真菌化合物和該類化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽和甲烷磺酸鹽及其制備方法。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)通式如下其中R基團(tuán)代表(1)芐基或取代芐基；取代芐基苯環(huán)上取代基可位于苯環(huán)的鄰、間、對(duì)位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基是指a.卣素F、Cl、Br、I;b.16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基；
背景技術(shù)：
：<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(2)苯甲?；蛉〈郊柞；?；取代苯甲?；先〈晌挥诒江h(huán)的鄰、間、對(duì)位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基是指a.卣素F、Cl、Br、I;b.16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基；c.-CN、-CH2CN、_NH2、_N02、_CF3、_0CF3、_0CH3、_0CH2CH3、_0CH2CH2CH3、-0CH(CH3)2、-0CH2CH2CH2CH3;(3)16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基。(4)酸基(_(CH2)nC00H)和酯基(-(CH2)nC00R》這里的酸基包括甲酸基、乙酸基、丙酸基；酯基是指具有16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、異丙酸酯基、正丁酸酯基、異丁酸酯基、叔丁酸酯基、正戊酸酯基、異戊酸酯基、叔戊酸酯基、己酸酯基。(5)氰基取代的烷基和鹵素取代的烷基氰基取代的烷基包括乙腈基、丙腈基；卣素取代的烷基包括3-溴丙基、2-溴乙基。經(jīng)試驗(yàn)抗腫瘤和抗真菌活性較好的化合物其R取代基是(1)3_溴丙基；(2)乙腈基；(3)乙酸基；(4)乙氧羰基；(5)乙氧羰基亞甲基；(6)苯甲酰基；(7)3-氯節(jié)基;(8)2-氯節(jié)基;(9)正己基;(10)2，4-二氯節(jié)基;(11)節(jié)基;(12)丙基；(13)乙基；(14)4-甲氧基節(jié)基；(15)異丙基；(16)4_氟苯甲?；?；(17)2_氯苯甲酰基；(18)3-氯苯甲酰基；(19)2-甲基苯甲酰基；(20)4-甲基苯甲?；?；(21)4-硝基苯甲?；?22)4-氯苯甲?；?23)2，4-二氯苯甲?；?24)2-氟苯甲?；?；(25)4-甲氧基苯甲?；?。本發(fā)明化合物的反應(yīng)流程如下5具體步驟為(l)制備目標(biāo)化合物II吳茱萸堿(I)在無(wú)水的DMF中，以NaH為堿與各種鹵代烷、取代氯芐、取代苯甲酰氯等試劑在8(TC下反應(yīng)24小時(shí)，生成N-取代的吳茱萸堿(II)。(2)制備目標(biāo)化合物III取代吳茱萸堿化合物(II)溶于適量的二氯甲烷中，加入過(guò)量的酸(鹽酸、硝酸、氫溴酸和甲烷磺酸)在室溫下反應(yīng)23小時(shí)，生成目標(biāo)化合物的各種鹽。優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)式和力NMR數(shù)據(jù)見表1。表1部分優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)式和iHNMR數(shù)據(jù),0gH3C'化合物弓*R基團(tuán)iHNMR數(shù)據(jù)1-CH2CH2CH2Br2.78(s,3H，C15-3H)，2.90(m，1H，C8-H)，2.92(m，1H，C8-H),3.19(m，IH，C7-H)，4.63(m，1H,C7-H),6.13(s，1H，C14a-H)'6.95-7.80(m，8H,Ar-H).-CH2COOH2.41(s，3H，C15-3H),2.85(m，1H，C8-H):3.05(m,1H,C8-H)，3.17(m，1H,C7-H)，4.80(m，1H，C7扁H),5.07(dd，J,=18,IHi;J2=18.1Hz，C16-2H)，6.02(s，1H，C14a-H)，7.02-8.0l(m，8H，Ar-H).3-CH2CN2.39(s,3H，C15-3H),2.82(m，1H，C8-H),2.98(m，1H，C8-H)，3.14(m，1H，C7-H)，4.66(m，1H，C7-H),5.57(s,2H，CI6-2H)'6.21(s，1H，C14a-H),7.21-7.95(m，8H，Ar-H).6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>Ar-H).具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:3-溴丙基取代的吳茱萸堿類化合物的制備(表1中化合物1)取NaH0.18g(7.5mmo1)放于50ml蒸餾瓶中，加入15ml無(wú)水的DMF在室溫下攪拌IO分鐘，加入?yún)擒镙菈AO.30g(lmmo1)室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入1，3_二溴丙烷0.8g(4mmo1)，緩慢升溫至8(TC反應(yīng)24小時(shí)。停止反應(yīng)，反應(yīng)液中加入40mlH20，用40mlX3乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，用適量無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，取濾液。蒸干溶劑，用硅膠色譜柱進(jìn)行純化，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:l，得白色固體O.15g，收率為35.4%。力-NMR(500MHz，DMSO)S:2.27(m，2H，C17-2H)，2.39(s，3H，C15-3H)，2.81(m，1H，C8-H)，2.98(m，lH，C8-H)，3.11(m，1H，C7—H)，4.66(m，1H，C7—H)，4.92(t，2H，C18—2H)，5.07(t，2H，C16-2H)，6.08(s，1H，C14a-H)，7.10-7.93(m，8H，Ar-H)實(shí)施例2:乙腈基取代的吳茱萸堿類化合物的制備(表1中化合物3)取NaH0.18g(7.5mmo1)放于50ml蒸餾瓶中，加入15ml無(wú)水的DMF在室溫下攪拌10分鐘，加入?yún)擒镙菈A0.30g(lmmo1)室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入溴乙腈1.2g(lOmmol)，緩慢升溫至80。C反應(yīng)24小時(shí)。停止反應(yīng)，反應(yīng)液中加入40mlH20，用40mlX3乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，用適量無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，取濾液。蒸干溶劑，用硅膠色譜柱進(jìn)行純化，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:l，得白色固體O.15g，收率為43.9%。力-NMR(500MHz，DMSO)S:2.39(s，3H，C15—3H)，2.82(m，1H，C8—H)，2.98(m，1H，C8-H)，3.14(m，1H，C7-H)，4.66(m，1H，C7-H)，5.57(s，2H，C16-2H)，6.21(s，1H，C14a-H)，7.21-7.95(m，8H，Ar-H)實(shí)施例3:乙氧羰基取代的吳茱萸堿類化合物的制備(表1中化合物4)取NaH0.18g(7.5mmo1)放于50ml蒸餾瓶中，加入15ml無(wú)水的DMF在室溫下攪拌10分鐘，加入?yún)擒镙菈A0.30g(lmmo1)室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入氯甲酸乙酯1.lg(lOmmol)，緩慢升溫至8(TC反應(yīng)24小時(shí)。停止反應(yīng)，反應(yīng)液中加入40mlH20，用40mlX3乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，用適量無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，取濾液。蒸干溶劑，用硅膠色譜柱進(jìn)行純化，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:l，得白色固體O.17g，收率為45.3%。'H-NMR(500MHz，CDCl3)S:1.29(t，J=6.7Hz，3H，C18-3H)，2.45(s，3H，C15-3H)，2.86(m，1H，C8-H)，2.99(m，1H，C8-H)，3.20(m，1H，C7-H)，4.45(m，2H，C17-2H)，4.91(m，1H，C7-H)，6.29(s，1H，C14a-H)，7.04—8.27(m，8H，Ar-H)實(shí)施例4:苯甲?；〈膮擒镙菈A類化合物的制備(表1中化合物6)取NaH0.16g(6.7mmo1)放于50ml蒸餾瓶中，加入15ml無(wú)水的DMF在室溫下攪拌IO分鐘，加入?yún)擒镙菈AO.20g(0.66mmo1)室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入苯甲酰氯0.93g(6.6mmo1)，緩慢升溫至8(TC反應(yīng)24小時(shí)。停止反應(yīng)，反應(yīng)液中加入40mlH20，用40mlX3乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，用適量的無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，取濾液。蒸干溶劑，用硅膠色譜柱進(jìn)行純化，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:l，得淡黃色固體O.10g，收率為37.0%。'H-NMR(500MHz，CDC13)S:2.43(s，3H，C15-3H)，2.92(m，1H，C8-H)，3.05(m，1H，C8-H)，3.18(m，1H，C7-H)，4.90(m，1H，C7-H)，5.94(s，1H，C14a-H)，7.15-8.15(m，13H，Ar-H)實(shí)施例5:芐基取代的吳茱萸堿類化合物的制備(表1中化合物11)取NaH0.16g(6.7mmo1)放于50ml蒸餾瓶中，加入15ml無(wú)水的DMF在室溫下攪拌10分鐘，加入?yún)擒镙菈A0.20g(0.66mmo1)室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入溴芐1.13g(6.6mmo1)，緩慢升溫至80。C反應(yīng)24小時(shí)。停止反應(yīng)，反應(yīng)液中加入40mlH20，用40mlX3乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，用適量的無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，取濾液。蒸干溶劑，用硅膠色譜柱進(jìn)行純化，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:l，得淡黃色固體0.15g，收率為57.7%。'H-NMR(500MHz，CDC13)S:2.38(s，3H，C15—3H)，2.93(m，1H，C8—H)，3.06(m，1H，C8-H)，3.19(m，1H，C7-H)，4.91(m，1H，C7-H)，5.44(d，J=16.7Hz，1H，C16-H)，5.68(d，J=16.7Hz，1H，C16-H)，5.81(s，1H，C14a-H)，7.00-8.10(m，13H，Ar-H)實(shí)施例6:乙基取代的吳茱萸堿類化合物的制備(表1中化合物13)取NaH0.16g(6.7mmo1)放于50ml蒸餾瓶中，加入15ml無(wú)水的DMF在室溫下攪拌10分鐘，加入?yún)擒镙菈A0.20g(0.66mmo1)室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入溴乙烷0.72g(6.6,1)，緩慢升溫至8(TC反應(yīng)24小時(shí)。停止反應(yīng)，反應(yīng)液中加入40mlH20，ffi40mlX3乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，用適量的無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，取濾液。蒸干溶劑，用硅膠色譜柱進(jìn)行純化，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:l，得淡黃色固體0.14g，收率為63.6%。'H-NMR(500MHz，CDCl3)S:1.42(t，J=7.2Hz，3H，C17—3H)，2.42(s，3H，C15-3H)，2.89(m，1H，C8—H)，3.02(m，1H，C8—H)，3.19(m，1H，C7-H)，4.24(m，1H，C16-H)，4.43(m，1H，C16-H)，4.92(m，1H，C7-H)，5.97(s，1H，C14a-H)，7.17-8.15(m，8H，Ar-H).其余目標(biāo)化合物以不同的取代基為合成原料，如表1所列，重復(fù)實(shí)施例1中的步驟，便能合成所需的取代吳茱萸堿類化合物。實(shí)施例中所用的試劑均為市售分析純。實(shí)施例7:N-苯甲?；鶇擒镙菈A鹽酸鹽的制備(表1中化合物6的鹽酸鹽)取化合物6(0.41g，0.OOlmol)溶于20mL二氯甲烷中，通入干燥的HC1氣體，室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后濃縮反應(yīng)液，析出沉淀，過(guò)濾得N-苯甲?；鶇擒镙菈A鹽酸鹽0.28g，產(chǎn)率63.6%。實(shí)施例8:N-苯甲?；鶇擒镙菈A氫溴酸鹽的制備(表1中化合物6的氫溴酸鹽)取化合物6(0.41g，0.001mo1)溶于20mL二氯甲烷中，加入氫溴酸，室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后濃縮反應(yīng)液，析出沉淀，過(guò)濾得N-苯甲?；鶇擒镙菈A氫溴酸鹽0.34g，產(chǎn)率70.0%。實(shí)施例9:N-苯甲?；鶇擒镙菈A硝酸鹽的制備(表1中化合物6的硝酸鹽)取化合物6(0.41g，0.001mo1)溶于20mL二氯甲烷中，滴加適量的濃硝酸，室溫下攪拌l小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后濃縮反應(yīng)液，析出沉淀，過(guò)濾得N-苯甲?；鶇菢s萸堿硝酸鹽0.32g，產(chǎn)率68.1%。實(shí)施例10:N-苯甲?；鶇擒镙菈A甲烷磺酸鹽的制備(表1中化合物6的甲磺酸鹽)取化合物6(0.41g，0.OOlmol)溶于20mL乙酸乙酯中，放置于冰浴中，冷至_5°C，滴加適量溶有甲磺酸的乙酸乙酯溶液，冰浴下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后濃縮反應(yīng)液，析出沉淀，過(guò)濾得N-苯甲酰基吳茱萸堿甲磺酸鹽0.36g，產(chǎn)率71.6%。用其它取代基的吳茱萸堿類化合物與鹽酸、硝酸、氫溴酸和甲烷磺酸反應(yīng)，重復(fù)實(shí)施例710中的步驟，便能合成所需的取代吳茱萸堿類化合物的鹽類。實(shí)施例中所用的試劑均為市售分析純。本發(fā)明合成的取代吳茱萸堿類化合物具有抗腫瘤作用，其藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下(—)實(shí)驗(yàn)方法對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)，試驗(yàn)方法采用常規(guī)的MTT法。細(xì)胞株選用A549(人肺癌細(xì)胞)、L0V0(人腸癌細(xì)胞)、MDA-MB-435(人乳腺癌細(xì)胞)。培養(yǎng)液為DMEM+15%NBS+雙抗。樣品液配制用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成100iig/mL的溶液或均勻的混懸液，然后用DMSO的PBS(-)稀釋，最終濃度分別為10iig/mL、1iig/mL、0.1yg/mL、0.01iig/mL、0.001iig/mL、0.0001iig/mL。將上市的抗腫瘤藥物伊立替康以同樣的條件配成對(duì)照品溶液。96孔板每孔加入濃度為3X104個(gè)/mL的細(xì)胞懸液100iiL，即3000個(gè)細(xì)胞/孔，置371\5%0)2培養(yǎng)箱內(nèi)。24小時(shí)后，分別加入樣品液和對(duì)照品液，10iiL/孔，37t:作用72小時(shí)。每孔加入5mg/mL的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)_2，5_二苯基四唑翁溴化物)溶液20iiL，作用4小時(shí)后加入溶解液DMSO，100yL/孔，置培養(yǎng)箱內(nèi)，次日用MK-2全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)570nmOD值。計(jì)算半數(shù)抑制濃度IC5。。(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果體外抗腫瘤試驗(yàn)結(jié)果見表2。表2優(yōu)選目標(biāo)化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度IC5。(單位iig/mL)化合物編號(hào)A549LOVOMDA-MB-435221.7540.593.87443.3832.643.2164.055.810.0184812.4031.6218.1710<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本發(fā)明合成的取代吳茱萸堿類化合物具有抗真菌作用，其藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下[OO72](—)實(shí)驗(yàn)方法采用常規(guī)的體外抑菌實(shí)驗(yàn)方法(詳見AntimicrobAgentsChemother1995,39(5):1169)1.材料與方法(1)實(shí)驗(yàn)菌株本實(shí)驗(yàn)選用了以下2種常見的人體致病標(biāo)準(zhǔn)真菌菌株作為篩選對(duì)象，真菌菌株由長(zhǎng)征醫(yī)院真菌室提供。1)白色念珠菌(Candidaalbicans,標(biāo)準(zhǔn)株ATCC76615);2)新型隱球菌(Cryptococcusneoformans標(biāo)準(zhǔn)株ATCC32609);(2)試驗(yàn)方法菌懸液配制上述真菌經(jīng)YEPD液體培養(yǎng)基35t:培養(yǎng)16小時(shí)，兩次活化，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)，以RPM1640液體培養(yǎng)基調(diào)整菌濃度至1X1041X105個(gè)/ml。藥液配制取本發(fā)明待測(cè)化合物溶于二甲亞砜，配成8.Omg/ml的藥物儲(chǔ)存液，實(shí)驗(yàn)前用RPM1640稀釋成640yg/ml。接種96孔板l號(hào)孔加RPM1640100iil作空白對(duì)照，3-12號(hào)孔各加菌懸液120ia，2號(hào)孔加菌懸液160和藥液16iU，2-11號(hào)孔的藥物濃度作10級(jí)4倍比稀釋，各孔藥物濃度分別為64、16、4、1、0.25、0.0625、0.0156、0.0039、0.00097、0.00024iig/mL。12號(hào)孔不加藥液，作陽(yáng)性對(duì)照。藥物對(duì)照為氟康唑。培養(yǎng)及檢測(cè)設(shè)陽(yáng)性對(duì)照孔光密度值(OD值)為100%，以光密度值比陽(yáng)性對(duì)照孔低于80%的最低藥物濃度為最小抑菌濃度值(MIC)。(二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果體外抑真菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2表3選目標(biāo)化合物體外抗真菌最小抑菌濃度值(MIC，g/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上述活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明所述化合物具有較好的抗腫瘤活性和抗真菌活性，為深入研究和開發(fā)新的抗腫瘤和抗真菌化學(xué)治療藥物開辟了新的途徑，可用于制備新的抗腫瘤和抗真菌藥物。權(quán)利要求一種取代吳茱萸堿類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為其中R基團(tuán)代表(1)芐基或取代芐基；取代芐基苯環(huán)上取代基可位于苯環(huán)的鄰、間、對(duì)位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基是指a.鹵素F、Cl、Br、I；b.1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基；c.-CN、-CH2CN、-NH2、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3；(2)苯甲?；蛉〈郊柞；〈郊柞；先〈晌挥诒江h(huán)的鄰、間、對(duì)位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基是指a.鹵素F、Cl、Br、I；b.1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基；c.-CN、-CH2CN、-NH2、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3；(3)1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基；(4)酸基和酯基這里的酸基為-(CH2)nCOOH，是指甲酸基、乙酸基、丙酸基；這里的酯基為-(CH2)nCOOR1，為具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酯基，是指甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、異丙酸酯基、正丁酸酯基、異丁酸酯基、叔丁酸酯基、正戊酸酯基、異戊酸酯基、叔戊酸酯基、己酸酯基；(5)氰基取代的烷基和鹵素取代的烷基氰基取代的烷基包括乙腈基、丙腈基；鹵素取代的烷基包括3-溴丙基、2-溴乙基。FSA00000047901000011.tif2.權(quán)利要求1所述取代吳茱萸堿類化合物的鹽類，其特征在于其為鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。3.權(quán)利要求1和2所述取代吳茱萸堿類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。權(quán)利要求1和2所述取代吳茱萸堿類化合物中R基團(tuán)為如下的化合物(1)3_、溴丙基；(2)乙月青基；(3)乙酸基；(4)乙氧羰基；(5)乙氧羰基亞甲基；(6)苯甲?；?；(7)3-氯芐基；(8)2-氯芐基；(9)正己基；(10)2，4_二氯芐基；(11)芐基；(12)丙基；(13)乙基；(14)4_甲氧基芐基;(15)異丙基;(16)4_氟苯甲?；?(17)2_氯苯甲?；?(18)3-氯苯甲?；?；(19)2-甲基苯甲?；?；(20)4-甲基苯甲?；?；(21)4-硝基苯甲?；?22)4-氯苯甲?；?23)2，4-二氯苯甲?；?24)2-氟苯甲?；?；(25)4-甲氧基苯甲酰基。4.權(quán)利要求1和2所述取代吳茱萸堿類化合物合成路線如下II川具體步驟為吳茱萸堿(I)在干燥的DMF中，以NaH為堿與各種RX試劑在8(TC下反應(yīng)24小時(shí)，生成N-取代的吳茱萸堿(II)，RX試劑是指鹵代烷、取代氯芐、取代苯甲酰氯；N-取代吳茱萸堿(II)與鹽酸、硝酸、氫溴酸或甲烷磺酸反應(yīng)生成相應(yīng)的鹽類衍生物(III)。全文摘要本發(fā)明公開了一種取代吳茱萸堿類抗腫瘤和抗真菌化合物以及它們的制備方法，該類化合物具有的結(jié)構(gòu)通式(I)，其中R基團(tuán)代表(1)芐基或取代芐基；(2)苯甲酰基或取代苯甲?；?3)2～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(4)酯基。本發(fā)明的取代吳茱萸堿類化合物對(duì)于各種腫瘤細(xì)胞系具有很好的抗腫瘤活性，為深入研究和開發(fā)新的抗腫瘤藥物開辟了新的途徑，可用于制備新的抗腫瘤藥物。文檔編號(hào)A61K31/519GK101787025SQ20101011753公開日2010年7月28日申請(qǐng)日期2010年3月4日優(yōu)先權(quán)日2010年3月4日發(fā)明者姚建忠,張萬(wàn)年,王勝正,盛春泉,繆震元,董國(guó)強(qiáng)申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)