一種雙吡唑希夫堿化合物及其制備方法及其作為殺菌劑的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及雙吡唑希夫堿化合物及其制備方法與用途。
【背景技術】
[0002] 希夫堿類衍生物具有殺菌、抗癌、除草和植物生長調節(jié)等廣泛的生物活性，其一直 是雜環(huán)化學領域研宄的熱點。雜環(huán)化合物因其含有〇、N、S等雜環(huán)原子與生物體內(nèi)的氫鍵的 形成息息相關，并且與生物環(huán)境具有親和性，在生物體內(nèi)已發(fā)生相互作用從而導致活性因 子的疊加，因此將雜環(huán)基團引入到希夫堿中有可能增強化合物的生物活性。
[0003] 吡唑及其衍生物因其結構中含有N原子，是一種重要的雜環(huán)化合物，其具有廣泛 的生物活性。因該類化合物具有高效、低毒，且其環(huán)上取代基的多方位變換，廣泛應用于醫(yī) 藥、農(nóng)藥等領域。經(jīng)研宄發(fā)現(xiàn)吡唑類化合物具有殺菌、消毒、殺蟲、抗病毒等活性。近年來， 許多新型吡唑類醫(yī)藥相繼商品化，如：吡唑醚菌酯、吡螨胺、氟唑菌酰胺等，對吡唑類化合物 的深入研宄已成為當今藥物設計合成研宄的熱點之一。我們把兩個吡唑基團以希夫堿做橋 進行連接，以期增強化合物的生物活性。
[0004] 和目前的吡唑類希夫堿類化合物相比，本專利創(chuàng)新引入雙吡唑，望開發(fā)出更高效、 低毒的新型衍生物。雙雜環(huán)衍生物用于各種藥物的開發(fā)并與其它單雜環(huán)類化合物比較具有 重要的意義。對其進行深入研宄具有一定的理論和實際價值，尤其是在合成系列新型雙吡 唑希夫堿類化生物的基礎上對它們的生物活性進行系統(tǒng)的研宄具有十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型雙吡唑希夫堿類化合物以及它們的制備方法與 用途。
[0006] 本發(fā)明的技術方案如下：
[0007] -種吡唑希夫堿類衍生物，其特征是它有如下通式：
[0008]
[0009] 結構式中札為出、4-〇13、44、4-(：1中的任意一種；1? 2為：!1、4-〇13、44、4-(：1中的 任意一種。
[0010] 一種制備上述的吡唑希夫堿類衍生物的方法，它由下列步驟組成：
[0011] 步驟I :按摩爾比1:30-1:35將取代鹽酸苯肼和適量水混合，用無機堿調節(jié)pH為 7-8,加入同體積乙醇，攪拌使之完全溶解，再加入乙氧基甲叉基丙二腈，加熱回流，TLC示蹤 反應，冷卻反應液，再用冰浴冷卻，過濾，干燥得粗產(chǎn)品，乙醇重結晶的到固體1 ;
[0012] 步驟2 :反應容器中按摩爾比4:5 :430加入取代苯乙酮、取代鹽酸苯肼、和適量的 有機溶劑，攪拌使之溶解，，再加入適量堿，加熱回流反應一段時間，用TLC跟蹤反應。冷卻 后抽濾得到粗產(chǎn)品，乙醇重結晶得到產(chǎn)物2 ;
[0013] 步驟3 :按摩爾比1:3:7將溶于DMF的固體2滴加至預先冰浴30min的DMF和POCl3 中，恢復常溫攪拌一段時間，至20-100°C攪拌反應一段時間，冷卻至常溫后，倒入冰水中，用 無機堿溶液調PH至7-9,抽濾并水洗3遍，烘干后得固體3 ;
[0014] 步驟4 :將合成的固體1和3按摩爾比1:1溶于有機溶劑，加熱反應一段時間（TLC 檢測反應進行程度），反應完畢后冷卻析出固體物。重結晶可得到目的產(chǎn)物即吡唑希夫堿類 衍生物。
[0015] 本發(fā)明的吡唑希夫堿類衍生物對赤霉菌、油菜菌核菌和梨黑星菌有明顯的抑制作 用。因此本發(fā)明的吡唑類希夫堿化合物可做潛在的殺菌農(nóng)藥。
【具體實施方式】
[0016] 實施例一：化合物1的制備
[0017]
[0018] 將3. 6g(0. 025mol)鹽酸苯肼溶于15mL水中，用10%氫氧化鈉溶液調節(jié)pH為8,加 入15mL乙醇，攪拌使之全溶，再加入3. 25g(0. 025mol)乙氧基甲叉基丙二腈，加熱回流2h。 自然冷卻至室溫后冰浴冷卻2h，過濾，水洗，干燥，的黃色晶體1。
[0019] 于250mL單口圓底燒瓶中加入苯乙酮（20mmol)、鹽酸苯肼（25mmol)、無水乙酸鈉 (30mmol)和IOOmL乙醇，磁力攪拌，50-60°C反應3h(TLC檢測反應進行程度）。反應完畢后 將反應液旋干，加入水洗滌，用乙酸乙酯萃?。?X40mL)，合并有機層并用無水硫酸鈉干燥， 減壓蒸餾得粗品2。將DMF和POCl 3 (5mL)混合冰浴30min，然后將上述固體溶于4mL DMF 并滴加至上述混合液中，逐漸轉入常溫攪拌一個小時，加熱至70-80°C反應5h。冷卻至常溫 后，倒入冰水中，用50% NaOH調pH至7-8,抽濾并水洗3遍，烘干后得固體3。各取Immol 所得固體1和3,溶于乙醇（10mL)，回流反應2h(TLC檢測反應進行程度）反應完畢后冷卻 析出固體物。乙醇重結晶可得到淺黃色純凈的化合物4。
[0020] 產(chǎn)率 66 %，mp: 159-161 °C · 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 9. 12 (d，J = 0. 5Hz, 1H) , 8. 57 (d, J = 0. 5Hz, 1H), 7. 89 (s, 1H) , 7. 85 - 7. 74 (m, 4H) , 7. 69 -7. 60 (m, 2H), 7. 57 - 7. 44 (m, 7H), 7. 43 - 7. 36 (m, 2H). MS (ESI) :415.16 (C26H18N6, [M+H]+). Anal. Calcd for C26H18N6 = C, 75. 35 ；H, 4. 38 ；N, 20. 28 ；Found:C, 75. 55 ；H, 4. 31 ；N, 19. 52.
[0021] 實施例二：化合物2的制備
[0022]
[0023] 制備方法同實施例一。步驟1以4-甲基苯肼鹽酸鹽代替例一中 的鹽酸苯肼。得到黃色晶體狀目標化合物。產(chǎn)率72 %，mp: 161-163 °C . 1H MMR(400MHz，CDCl3)S9.11(s，lH)，8.57(s，lH)，7.87(s，lH)，7.83 - 7.73(m，4H)，7.55-7. 43 (m, 7H), 7. 42 - 7. 36 (m, 1H) , 7. 28 (s, 1H), 7. 26 - 7. 24 (m, 1H), 2. 42 (s, 3H). MS(ESI) :428. 94 (C27H20N6, [M+H]+). Anal. Calcd for C27H20N6:C, 75. 68 ；H, 4. 70 ；N, 19. 61 ； Found:C, 75. 35 ；H, 4. 43 ；N, 19. 73.
[0024] 實施例三：化合物3的制備
[0025]
[0026] 制備方法同實施例一。步驟1以4-氯苯肼鹽酸鹽代替例一中的鹽酸苯肼。得到黃 色晶體狀目標化合物。產(chǎn)率 75^,1^:184-1851;? NMR(400MHz, CDCl3) δ9· 17-9. 10(m, IH ),8. 56 (s, 1H), 7. 87 (s, 1H), 7. 84 - 7. 74 (m, 4H), 7. 63 - 7. 56 (m, 2H), 7. 56 - 7. 37 (m, 8H). MS (ESI) :448. 94 (C26H17ClN6, [M+H]+). Anal. Calcd for C26H17ClN6 :C, 69. 56 ；H, 3. 82 ；N, 18. 72 ； Found:C, 69. 35 ；H, 3. 45 ；N, 18. 93.
[0027] 實施例四：化合物4的制備
[0028]
[0029] 制備方法同實施例一。步驟2以4-氟苯肼鹽酸鹽代替例一中的鹽酸苯 肼。得到黃色晶體狀目標化合物。產(chǎn)率68%，!^:167-173 °〇.1!1匪1?(4001^，〇)(：13) δ 9. 11 (s, 1H), 8. 51 (s, 1H), 7. 89 (s, 1H), 7. 83 - 7. 73 (m, 4H), 7. 69 - 7. 59 (m, 2H), 7. 54 - 7. 38 (m, 6H), 7. 24 - 7. 14 (m, 2H). MS (ESI) : 433. 15 (C26H17FN6, [M+H]+). Anal. Calcd for C26H17FN6:C, 72. 21 ；H, 3. 96 ；N, 19. 43 ；Found:C, 72. 56 ；H, 4. 21 ；N, 19. 86.
[0030] 實施例五：化合物5的制備
[0031]
[0032] 制備方法同實施例一。步驟1以4-甲基苯肼鹽酸鹽代替例一中的鹽酸苯肼， 步驟2以4-氟苯肼鹽酸鹽代替例一中的鹽酸苯肼。得到黃色晶體狀目標化合物。產(chǎn)率 7. 73 (m, 4H) ,7.53 - 7. 46 (m, 5H), 7. 28 (s, 1H), 7. 26 - 7. 15 (m, 3H), 2. 42 (s, 3H). MS (ES I) :447. 15 (C27H19FN6, [M+H]+). Anal. Calcd for C27H19FN6:C, 72. 63 ；H, 4. 29 ；N, 18. 82 ； Found:C, 72. 98 ；H, 4. 46 ；N, 19. 21.
[0033] 實施例六：化合物6的制備
[0034]
[0035] 制備方法同實施例一。步驟1以4-氟苯肼鹽酸鹽代替例一中的鹽酸苯 肼。得到黃色晶體狀目標化合物。產(chǎn)率72%，!^:179-183°〇.1!1匪1?(4001取，〇)(：1 3) δ 9. 14 (s, 1H), 8. 54 (s, 1H), 7. 87 (s, 1H), 7. 83 - 7. 73 (m, 4H), 7. 63 - 7. 36 (m, 8H), 7. 20 -7. 10 (m, 2H). MS(ESI) :433. 15 (C26H17FN6, [M+H]+). Anal. Calcd for C26H17FN6: C, 72. 21 ； Η, 3. 96 ；N, 19. 43 ；Found:C, 72. 64 ；H, 4. 35 ；N, 19. 69.
[0036] 實施例七：化合物7的制備
[0037]
[0038] 制備方法同實施例一。步驟1以4-氟苯肼鹽酸鹽代替例一中的鹽酸苯肼， 步驟2以4-氟苯肼鹽酸鹽代替例一中的鹽酸苯肼。得到黃色晶體狀目標化合物。產(chǎn) 率 74 %，mp: 171-174 。〇.屮匪1?(4001取，〇)(：13)3 10.06(8，1!1)，8.49(8，1!1)，7.92- 7. 70 (m, 6H), 7. 63 - 7. 40 (m, 5H), 7. 25 - 7. 12 (m, 3H). MS(ESI) :433. 15 (C26H16F2N6, [M+H]+). Anal. Calcd for C26H16F2N6: C, 69. 33 ；H, 3. 58 ；N, 18. 66 ；Found:C, 69. 65 ；H, 3. 94 ；N, 19. 02.
[0039] 實施例八：化合物8的制備
[0040]

[0041] 制備方法同實施例一。步驟1以4-氯苯肼鹽酸鹽代替例一中的鹽酸苯肼， 步驟2以4-氟苯肼鹽酸鹽代替例一中的鹽酸苯肼。得到黃色晶體狀目標化合物。產(chǎn) 率 72 %，mp :160-168 °C .1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 10.06 (d，J = 1.5Hz，1H)，8.49 (d，J =4. 7Hz, 2H), 7. 94 - 7. 68 (m, 6H), 7. 62 - 7. 36 (m, 5H) ,7.25-7.15 (m, 3H). MS (ESI) :