小構(gòu)樹堿類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及小構(gòu)樹堿類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖苷酶作為催化劑參與了生物體內(nèi)許多重要的生命過程，包括腸消化、 糖輒合物的溶酶體代謝、糖蛋白和糖脂的合成與分解等[Helenius，A. ;Aebi，M. Science，2001，291，2364.]，其中對(duì)糖蛋白和糖脂的加工又涉及到免疫反應(yīng)、腫瘤的轉(zhuǎn) 移、病毒和細(xì)菌的感染以及神經(jīng)細(xì)胞的分化等。因此糖苷酶不僅是生命體正常運(yùn)轉(zhuǎn)所必 需的酶，而且與許多疾病密切相關(guān)。亞氨基糖，又稱多羥基生物堿、氮雜糖、亞胺糖等，是 糖苷酶的有效抑制劑，在抗病毒、抗腫瘤、治療糖尿病等方面具有重要的藥理活性[(a) Winchester, B ；Fleet, G. ff. J. Glycobiology 1992, 2, 199. (b) Stiltz, A. E. Iminosugars as Glycosidase Inhibitors:Nojirimycin and Beyond ^iley-VCHiffeinheimj 1999. (c) Asano, N. ；Nash, R. J. ；Molyneux, R. J. ;Fleet，G. I J. Tetrahedron: Asymmetry 2000,11,1645. (d) Watson, A. A. ；Fleet, G. ff. J. ；Asana, N. ；Molyneux, R. J. ；Nash, R. J. Phytochemistry 2001，56, 265. (e) Whitby，K ;Pierson，T.C. ;Geiss，B. ;Lane，K.; Engle，M. ;Zhou，Y. ;Doms，R. W. ;Diamond，M. S. J. Virol. 2005, 79, 8698. (f) Compain，P. et al. Iminosugars:From Synthesis to Therapeutic Applications ;Willey，2007] 〇 目前已 經(jīng)有兩種亞氨基糖藥物上市：1996年被FDA批準(zhǔn)用于治療II型糖尿病的Glyset (米格列 醇）和2003首次被用于口服治療高雪氏病的Zavesca (米格魯特）。
[0003] 天然存在的亞氨基糖根據(jù)其骨架類型可分為五大類：單環(huán)的多羥基哌啶類、多 羥基吡咯烷類、雙環(huán)的多羥基吲哚里西啶類、多羥基吡咯里西啶類和多羥基去甲基脫品 烷類生物堿。小構(gòu)樹堿是日本的Kusano小組從闊葉林木小構(gòu)樹的枝條中分離出來的 一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的多羥基吡略焼類生物堿[(a)M. Shibano, S. Kitagawa，G. Kusano, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 505-508 ； (b)M. Shibano, S. Kitagawa, S. Nakamura, N. Akazawa, G. Kusano, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 700-705 ； (c)M. Shibano, S. Nakamura, N. Akazawa, G. Kusano, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1048-1050 ; (d)M. Shibano, S. Nakamura，M. Kubori，K. Minoura, G. Kusano, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1416-1420 ； (e)M. Shibano, S. Nakamura, N. Motoya，G. Kusano, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 472-476 ; (f)M. Shibano, D. Tsukamoto, G. Kusano, Chem.Pharm.Bull. 1999, 47, 907-908 ; (g)M. Shibano, D.Tsukamoto, G. Kusano, Heterocycles 2002, 57, 1539-1553.]，具有良好的糖苷酶抑制活性，有潛在的藥用 價(jià)值。因此，對(duì)小構(gòu)樹堿類化合物的深入研究具有相當(dāng)高的醫(yī)藥學(xué)價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供小構(gòu)樹堿類化合物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明的提供的 小構(gòu)樹堿類化合物具有較高的糖苷酶抑制活性，能夠作為糖苷酶的抑制劑用于制備預(yù)防和 治療多種相關(guān)疾病的藥物。
[0005] 為此，本發(fā)明提供了一種小構(gòu)樹堿類化合物，該小構(gòu)樹堿類化合物的結(jié)構(gòu)如式（I) 所示：
[0007] 其中，n為0-20的整數(shù)；R為氫、C1-C4的烷基、鹵素或羥基；式（1)所示的化合物的 立體構(gòu)型為 2S、3S、4S、5S，2S、3R、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2S、3R、4R、5R，2R、3R、4S、5S，2S、3S、 4R、5R 或者 2R、3S、4S、5S。
[0008] 本發(fā)明還提供了一種小構(gòu)樹堿類化合物，該小構(gòu)樹堿類化合物的結(jié)構(gòu)如式（2)所 示：
[0010] 其中，n為0-20的整數(shù)；R1、R2、R3和R 4各自獨(dú)立地選自Cl-ClO的直鏈或支鏈烷 基、苯甲酰基、苯環(huán)上的氫被羥基、烷氧基、硝基、鹵素單一至全取代的苯甲?；⒁阴；⒓?氧基甲基、乙氧基甲基、烯丙基和環(huán)己酮基；R為氫、C1-C4的烷基、鹵素或羥基；式（2)所示 的化合物的立體構(gòu)型為 2S、3S、4S、5S，2S、3R、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2S、3R、4R、5R，2R、3R、4S、 55,25、35、41?、51?或者21?、35、45、55。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種上述式（1)所示的小構(gòu)樹堿類化合物的制備方法，該方法包 括：
[0012] (1)將式（3)所示的硝酮與帶有-CH2-(CH2)nfR5的有機(jī)金屬試劑進(jìn)行親核加成反 應(yīng)，得到式（4)所示的羥胺，
[0014] R6為芐基或者苯環(huán)上的氫被羥基、烷氧基、硝基、鹵素單一至全取代的芐基；n為 0-20 的整數(shù)；R5為-CH = CH 2或-C E CH ;
[0015] (2)將步驟⑴所得的式⑷所示的羥胺還原，并將還原所得的產(chǎn)物進(jìn)行氨基保護(hù) 反應(yīng)，得到式（5)所示的化合物，
[0017] (3)將步驟（2)所得的式（5)所示的化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式（6)所示的化合 物，將式（6)所示的化合物的伯羥基進(jìn)行取代，得到式（7)所示的化合物，
[0019] R7為鹵素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br>[0020] (4)將式（8-a)所示的環(huán)己酮和式（8-b)所示的環(huán)己胺進(jìn)行反應(yīng)，得到式（8)所示 的亞胺，
基；
[0022] (5)在堿性條件下，將式（7)所示的化合物和式（8)所示的亞胺進(jìn)行親核取代反 應(yīng)，得到式（9)所示結(jié)構(gòu)的化合物，
[0024] (6)將式（9)所示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到式（10)所示結(jié)構(gòu)的化合 物，
[0026] (7)將式（10)所示結(jié)構(gòu)的化合物中的羥基和氨基進(jìn)行保護(hù)，得到式（11)所示結(jié)構(gòu) 的化合物，
直鏈或支鏈烷基、苯甲?；?、苯環(huán)上的氫被羥基、烷氧基、硝基、鹵素單一至全取代的苯甲酰 基、乙酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、烯丙基和環(huán)己酮基；
[0028] (8)將步驟（7)所得的式（11)所示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行鹵代，得到式（12)所示的化 合物，將式（12)所示的化合物進(jìn)行消除反應(yīng)，得到式（2)所示的化合物，
[0030] (9)脫去式（2)所示的化合物的羥基和氨基的保護(hù)基，得到式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合 物。
[0031 ] 本發(fā)明還提供了以上述小構(gòu)樹堿類化合物或上述方法制得的小構(gòu)樹堿類化合物 作為活性成分的糖苷酶抑制劑。
[0032] 本發(fā)明還提供了上述小構(gòu)樹堿類化合物或上述方法制得的小構(gòu)樹堿類化合物作 為活性成分在制備藥物中的應(yīng)用，該藥物選自下述藥物中的至少一種：1)預(yù)防和/或治療 糖尿病的藥物；2)預(yù)防和/或治療高雪氏病的藥物；3)預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物；4)抗 病毒藥物。
[0033] 本發(fā)明提供的上述小構(gòu)樹堿類化合物具有較好的糖苷酶抑制活性，具有潛在的藥 用價(jià)值。
[0034] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說明。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 以下對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實(shí)施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
還可以在環(huán)上的多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行取代，且在多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行取代時(shí)，各個(gè)位點(diǎn)的取代基R可以 相同或者不同。以及，碳上的本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解其表示該碳為手性碳，可以為R
文中的2R構(gòu)型是指2位的手性碳為R構(gòu)型，因此，本文中式（1)所示的結(jié)構(gòu)中手性碳上標(biāo) 記的數(shù)字僅是為了定義手性碳的位點(diǎn)用，并無其他特別的意義。
[0037] 本發(fā)明提供了一種小構(gòu)樹堿類化合物，該小構(gòu)樹堿類化合物的結(jié)構(gòu)如式（1)所 示：
[0039] 其中，n為0-20的整數(shù)；R為氫、C1-C4的烷基、鹵素或羥基；式（1)所示的化合物的 立體構(gòu)型為 2S、3S、4S、5S，2S、3R、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2S、3R、4R、5R，2R、3R、4S、5S，2S、3S、 4R、5R或者 2R、3S、4S、5S。
[0040] 本發(fā)明的式（1)所示的化合物的立體構(gòu)型為2S、3S、4S、5S，2S、3R、4S、5S，2R、3S、 4尺、51?，25、31?、41?、51?，21?、31?、45、55,25、35、41?、51?或者21?、35、45、55，意味著本發(fā)明的式（1)

[0041] 在式（1)中，n優(yōu)選為2-10的整數(shù)，更優(yōu)選為2-5的整數(shù)，例如2、3、4或5。R優(yōu) 選為氫。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選地，所述小構(gòu)樹堿類化合物為下式所示結(jié)構(gòu)的化合物中的 一種：
[0046] 其中，式（1-2)、（1-5)和（1-6)所示的化合物的立體構(gòu)型為：2S、3S、4S、5S ;式 (1-3)所示的化合物的立體構(gòu)型為：2S、3R、4S、5S ;式（1-4)所示的化合物的立體構(gòu)型為： 2R、3S、4R、5R〇
[0047] 最為優(yōu)選地，所述小構(gòu)樹堿類化合物為式（1-2)、式（1-3)、式（1-5)和式（1-6)所 示結(jié)構(gòu)的化合物中的一種。
[0048] 本發(fā)明還提供了一種小構(gòu)樹堿類化合物，該小構(gòu)樹堿類化合物的結(jié)構(gòu)如式（2)所 示：
[0050] 其中，n為0-20的整數(shù)；Ri、R2、R3和R 4各自獨(dú)立地選自Cl-ClO的直鏈或支鏈烷基、 苯甲?；?、苯環(huán)上的氫被羥基、烷氧基、硝基、鹵素單一至全取代的苯甲?；⒁阴；ˋc)、 甲氧基甲基、乙氧基甲基、烯丙基和環(huán)己酮基；R為氫、C1-C4的烷基、鹵素或羥基；式（2)所 示的化合物的立體構(gòu)型為 2S、3S、4S、5S，2S、3R、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2S、3R、4R、5R，2R、3R、 45、55,25、35、41?、51?或者21?、35、45、55。
[0051] 該式⑵所示結(jié)構(gòu)的化合物可以作為式⑴所示結(jié)構(gòu)的化合物的中間體，因此，式 (2)中的n和R也可以進(jìn)行如式（1)所示結(jié)構(gòu)的化合物相同的優(yōu)選。
[0052] 在式（2)中，R1、R2、R3和R 4優(yōu)選各自獨(dú)立地選自C1-C5的直鏈或支鏈烷基、苯甲 ?；⒁阴；?、甲氧基甲基、乙氧基甲基、烯丙基和環(huán)己酮基，更優(yōu)選各自獨(dú)立地選自甲基、 乙基、乙?；图籽趸谆貏e優(yōu)選為乙?；?。
[0053] 因此，優(yōu)選情況下，本發(fā)明提供的式（2)所示結(jié)構(gòu)的化合物為下式結(jié)構(gòu)所示的化 合物：
[0057] 在本發(fā)明中，特別是采用本發(fā)明的小構(gòu)樹堿類化合物的制備方法來制備式 (1-2)-式（1-6)所示結(jié)構(gòu)的化合物時(shí)，優(yōu)選先制得上述式（1-2)-式（1-6)所示結(jié)構(gòu)的化 合物所對(duì)應(yīng)的上述式（2-2)-式（2-6)所示結(jié)構(gòu)的中間體化合物，再經(jīng)過脫保護(hù)即可獲得式 (1-2)-式（1-6)所示結(jié)構(gòu)的化合物。
[0058] 本發(fā)明還提供了一種上述式（1)所示的小構(gòu)樹堿類化合物的制備方法，該方法包 括：
[0059] (1)將式⑶所示的硝酮與帶有-CH2-(CH2) n「R5的有機(jī)金屬試劑進(jìn)行親核加成反 應(yīng)，得到式（4)所示的羥胺，
[0061] R6為芐基（Bn)或者苯環(huán)上的氫被羥基、烷氧基、硝基、鹵素單一至全取代的芐基； n 為 0-20 的整數(shù)；R5為-CH = CH 2或-C = CH ;
[0062] (2)將步驟（1)所得的式（4)所示的羥胺還原，并將還原所得的產(chǎn)物進(jìn)行氨基保護(hù) 反應(yīng)，得到式（5)所示的化合物，
[0064] (3)將步驟（2)所得的式（5)所示的化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式（6)所示的化合 物，將式（6)所示的化合物的伯羥基進(jìn)行取代，得到式（7)所示的化合物，
[0066] R7為鹵素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br>[0067] (4)將式（8-a)所示的環(huán)己酮和式（8-b)所示的環(huán)己胺進(jìn)行反應(yīng)，得到式（8)所示 的亞胺，
羥基；
[0069] (5)在堿性條件下，將式（7)所示的化合物和式（8)所示的亞胺進(jìn)行親核取代反 應(yīng)，得到式（9)所示結(jié)構(gòu)的化合物，
[0071] (6)將式（9)所示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到式（10)所示結(jié)構(gòu)的化合 物，
[0073] (7)將式（10)所示結(jié)構(gòu)的化合物中的羥基和氨基進(jìn)行保護(hù)，得到式（11)所示結(jié)構(gòu) 的化合物，
直鏈或支鏈烷基、苯甲?；⒈江h(huán)上的氫被羥基、烷氧基、硝基、鹵素單一至全取代的苯甲酰 基、乙?；?、甲氧基甲基、乙氧基甲基、烯丙基和環(huán)己酮基；
[0075] (8)將步驟（7)所得的式（11)所示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行鹵代，得到式（12)所示的化 合物，將式（12)所示的化合物進(jìn)行消除反應(yīng)，得到式（2)所示的化合物，
[0077] (9)脫去式⑵所示的化合物的羥基和氨基的保護(hù)基，得到式⑴所示結(jié)構(gòu)的化合 物。
[0078] 根據(jù)本發(fā)明，上述結(jié)構(gòu)式中的手性碳的構(gòu)型可以根據(jù)所要制備的本發(fā)明的式（1) 所示的構(gòu)型進(jìn)行選擇，在此不再贅述。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明，步驟（1)將式（3)所示的硝酮加成上-CH2-(CH2) n fR5有機(jī)基團(tuán)，形成 了式（4)所示的羥胺這樣的小構(gòu)樹堿的骨架結(jié)構(gòu)。
[0080] 其中，式（3)所示結(jié)構(gòu)的化合物是一種多羥基環(huán)狀硝酮，其可以具有以下對(duì)映異 構(gòu)體：
[0083] 該化合物的制備方法可以參考文獻(xiàn)仏)11^￥1161七3,5.(^〇(3111，.6〇^，八. Brandi, Synthesis, 2007, 4, 485-504 ； (b)A. Brandi, F. Cardona, S. Cicchi, F. M. Cordero, A. Goti, Chem. -Eur. J. , 2009, 15, 7808 - 7821 ； (c) E. L. Tsou, Y. T. Yeh, P. H. Liang and ff. C. Cheng, Tetrahedron, 2009, 65, 93 - 100 ； (d) C.-Y. Yu and M.-H. Huang, Org. Lett. , 2006, 8, 3021-3024 ； (e)ff. B. Wang, M. H. Huang, Y. X. Li, P. X. Rui, X. G. Hu, ff. Zhang, J. K. Su, Z. L. Zhang, J. S. Zhu, ff. H. Xu, X. Q. Xie, Y. M. Jia and C. Y