專(zhuān)利名稱(chēng)：包含膠態(tài)二氧化硅的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的口服藥物組合物，其包含處于固體分散體中的大環(huán)內(nèi)酯，例如雷 帕霉素或其衍生物或子囊霉素。在此所用的術(shù)語(yǔ)“大環(huán)內(nèi)酯”是指大環(huán)的內(nèi)酯，例如具有12元或更大內(nèi)酯環(huán)的化 合物。特別關(guān)注的是“內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯”，即在大環(huán)中除內(nèi)酯(酯)鍵外還具有內(nèi)酰胺(酰 胺)鍵的大環(huán)化合物，例如由鏈霉菌(Streptomyces)屬微生物產(chǎn)生的內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯如雷 帕霉素、子囊霉素和Π(-506，以及它們的眾多衍生物和類(lèi)似物。這種內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯已顯示 具有引人注目的藥學(xué)特性，特別是免疫抑制和抗炎特性。
背景技術(shù)：
雷帕霉素是由吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)產(chǎn)牛的免疫抑制內(nèi)酰 胺大環(huán)內(nèi)酯。雷帕霉素的結(jié)構(gòu)在Kesseler，H.等人，1993, Helv. Chim. Acta, 76 117中給 出。參見(jiàn)例如 McAlpine，J. B.等人，J. Antibiotics (1991)M :688 ;Schreiber，S. L.等人， J. Am. Chem. Soc. (1991)113 7433 ；美國(guó)專(zhuān)利No. 3929992。雷帕霉素是一種極其強(qiáng)效的免疫 抑制劑且也已顯示具有抗腫瘤和抗真菌活性。但是，其非常低的和變化不定的生物利用度 限制了它作為藥物的使用。此外，雷帕霉素在水性介質(zhì)例如水中高度不溶，使其難以配制成 蓋倫組合物。已知有眾多雷帕霉素的衍生物。WO 94/02136中公開(kāi)了某些16-0-取代的雷 帕霉素衍生物，其內(nèi)容在此引入作為參考。40-0-取代的雷帕霉素衍生物在例如以下專(zhuān)利中 述及US5258389和WO 94/09010 (0-芳基和0-烷基雷帕霉素衍生物)、W092/05179 (羧酸 酯類(lèi))、US 5118677 (酰胺酯類(lèi))、US 5118678 (氨基甲酸酯類(lèi))、US 5100883 (氟化酯類(lèi))、 US 5151413 (縮醛類(lèi))、US 5120842 (甲硅烷基醚類(lèi))、WO 93/11130 (亞甲基雷帕霉素和衍 生物)、WO 94/02136 (甲氧基衍生物)、WO 94/02385和WO 95/14023 (鏈烯基衍生物)，所 有這些專(zhuān)利均在此引入作為參考。例如在此引入作為參考的US 5256790描述了 32-0-二 氫或取代的雷帕霉素衍生物。PCT申請(qǐng)EP 96/02441中描述了其它雷帕霉素衍生物，例如在實(shí)施例1中描述了 32-脫氧雷帕霉素，在實(shí)施例2和3中描述了 16-戊-2-炔基氧基-32⑶-二氫雷帕霉素。 PCT申請(qǐng)EP 96/02441的內(nèi)容在此引入作為參考。雷帕霉素及其結(jié)構(gòu)上相關(guān)的衍生物總稱(chēng)為“雷帕霉素和雷帕霉素衍生物”。子囊霉素類(lèi)組成了另一類(lèi)內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯，其中許多具有強(qiáng)效免疫抑制和抗炎活 性，其中最有名的成員是Π(-506和子囊霉素。Π(-506是由tsukubaensis鏈霉菌9993號(hào)產(chǎn) 生的內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑。Π(-506的結(jié)構(gòu)在默克索引第11版(1989)的附錄A5項(xiàng) 中給出。子囊霉素在例如美國(guó)專(zhuān)利3，244，592中述及。已合成了許多子囊霉素和Π(-506
3的衍生物，包括鹵代衍生物如EP 427680中所述的33-表-氯-33-脫氧子囊霉素。子囊霉 素、FK-506和它們的結(jié)構(gòu)相似的類(lèi)似物和衍生物總稱(chēng)為“子囊霉素和子囊霉素衍生物”。固體雷帕霉素或雷帕霉素衍生物當(dāng)口服施用于人時(shí)不能以任何顯著的程度吸收 入血流中。其內(nèi)容在此引入作為參考的PCT申請(qǐng)WO 97/03654描述了包含大環(huán)內(nèi)酯例如雷 帕霉素、子囊霉素或其衍生物以及載體介質(zhì)的固體分散體形式的藥物組合物。這些組合物 提供了改進(jìn)的藥物物質(zhì)生物利用度，便于施用并且穩(wěn)定。但是，對(duì)于某些患者群，口服施用固體片劑形式的藥物是不符合要求的或者是不 可行的。具體而言，兒童和老年患者可能不能方便地吞咽此類(lèi)片劑。對(duì)于這些患者，通常更 加需要提供可首先分散于可攝取液體中，然后再經(jīng)患者消耗的片劑。對(duì)于向兒童和老年患者施用，非常需要提供可迅速分散于可攝取液體如水中的片 劑?，F(xiàn)有技術(shù)大環(huán)內(nèi)酯制劑的問(wèn)題在于由于它們未必可在水溶液中迅速分散，所以在施用 于患者前制備充分分散的液體制劑可能不方便且耗費(fèi)時(shí)間。配制分散片形式的大環(huán)內(nèi)酯固 體分散體組合物的一個(gè)特別的困難是固體分散體組合物中使用大量載體作為片劑中的粘 合劑。已知通過(guò)在片劑制備過(guò)程中使用較低的壓制力可以制備崩解更加迅速的片劑。但 是，這通?？蓪?dǎo)致片劑的力學(xué)性質(zhì)較差。具體而言，不充分壓制的片劑表現(xiàn)出硬度不足，且 在其使用前(即在包裝、運(yùn)輸、貯存過(guò)程中或在將片劑加入可攝取液體用于消耗前的任何 時(shí)間)易于破碎、破裂或崩解。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供可改善現(xiàn)有技術(shù)組合物的問(wèn)題的藥物組合物。因此，本發(fā)明 提供了包含大環(huán)內(nèi)酯固體分散體、崩解劑和膠態(tài)二氧化硅的藥物組合物，其中組合物包含 以重量計(jì)至5%的膠態(tài)二氧化硅。本發(fā)明基于這樣一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用膠態(tài)二氧化硅以促進(jìn)崩解，可提 供分散特別迅速的包含大環(huán)內(nèi)酯固體分散體的組合物。由現(xiàn)有技術(shù)已知膠態(tài)二氧化硅在 藥物組合物中主要作為潤(rùn)滑劑或流動(dòng)調(diào)節(jié)劑。當(dāng)用于此目的時(shí)，膠態(tài)二氧化硅通常占組合 物重量的約0.5%。根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)與另一種崩解劑聯(lián)合時(shí)，含量為以重量計(jì)至 5%的膠態(tài)二氧化硅在促進(jìn)大環(huán)內(nèi)酯固體分散體在水溶液中的崩解方面特別有效。此外，本發(fā)明的組合物例如在貯存、裝卸、包裝等過(guò)程中表現(xiàn)出高度穩(wěn)定性和物理 完整性，且沒(méi)有限制組合物的崩解性能。包含適宜量的膠態(tài)二氧化硅還另有益處，因?yàn)樗?得組合物在被壓制成片劑時(shí)具有增強(qiáng)的力學(xué)性質(zhì)。具體而言，由本發(fā)明的組合物形成的片 劑令人驚訝地同時(shí)具有水溶液中的迅速崩解性和機(jī)械穩(wěn)定性。對(duì)于給定水平的硬度，包含 二氧化硅可使得片劑具有更快的崩解速度?；蛘?，對(duì)于給定的崩解速度，本發(fā)明的包含二氧 化硅的片劑較不含二氧化硅的片劑更硬。本發(fā)明的組合物包含一種或多種崩解劑。崩解劑的例子包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮，例如市售可得的得自ISP的Crospovidone 或Polyplasdone ( “賦形劑手冊(cè)”， 143-144頁(yè))；可得自Generichem的羥基乙酸淀粉鈉；以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，例如市售 可得的FMC公司的Ac-di-sol 。優(yōu)選地，崩解劑包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
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Crospovidone 優(yōu)選以重量計(jì)不超過(guò)約50%、例如10至30%、更優(yōu)選含量為約
20%的含量包含于發(fā)明的組合物中，所有重量均基于組合物的總重量。除了如上定義的崩解劑外，本發(fā)明的組合物還包含以重量計(jì)至5%的膠態(tài)二 氧化硅。膠態(tài)二氧化硅可以得自市售可得的Aerosif。本發(fā)明的組合物中所包含的膠態(tài)二 氧化硅的量為組合物總重量的至5%、優(yōu)選為組合物總重量的2%至5%。更優(yōu)選地，基 于組合物的總重量，組合物包含2%至4%、仍然更優(yōu)選2. 5%至3. 5%的膠態(tài)二氧化硅。最 優(yōu)選地，組合物包含以重量計(jì)約3%的膠態(tài)二氧化硅。優(yōu)選地，可以使用比例為1 1(如1 3)至1 50(如1 10)的膠態(tài)二氧化 硅和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物。本發(fā)明的固體分散體中所用的大環(huán)內(nèi)酯可以是雷帕霉素或其任何衍生物，例如 其中雷帕霉素的環(huán)己基環(huán)上的羥基被-OR1替代的0-取代衍生物，其中R1為羥基烷基、羥 基烷氧基烷基、酰基氨基烷基或氨基烷基；例如如WO 94/09010所述，例如40-0-(2-羥乙 基)“雷帕霉素、40-0- (3-羥丙基)-雷帕霉素、40-0-[2- (2-羥基乙氧基)乙基]_雷帕霉 素和40-0-(2_乙酰氨基乙基)_雷帕霉素。雷帕霉素衍生物可以是26-或28-取代的衍 生物。雷帕霉素衍生物可以是上述衍生物的差向異構(gòu)體，特別是40、28或26位被取代的 衍生物的差向異構(gòu)體，且可以任選地被進(jìn)一步氫化，例如如WO 95/14023和99/15530所公 開(kāi)，例如ABT578，或者可以是例如WO 98/02441和W001/14387中所公開(kāi)的雷帕霉素類(lèi)似物 (rapalog)，如 AP23573。優(yōu)選用于本發(fā)明的雷帕霉素衍生物包括雷帕霉素、40-0-(2_羥基)乙基雷帕霉 素、32-脫氧雷帕霉素和16-戊-2-炔基氧基-32 (S)-二氫雷帕霉素。更優(yōu)選的化合物是 40-0-(2_羥基)乙基雷帕霉素。在此所用的雷帕霉素衍生物的編號(hào)是指在此引入作為參考的PCTWO 96/13273第 4頁(yè)中式A所公開(kāi)的結(jié)構(gòu)。子囊霉素類(lèi)化合物的例子為以上提及的那些化合物，例如Π(-506、子囊霉素和其 它天然存在的化合物或其合成類(lèi)似物。優(yōu)選的子囊霉素類(lèi)化合物公開(kāi)于EP 427680實(shí)施例66a中，也被稱(chēng)為為 33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素。其它優(yōu)選的化合物公開(kāi)于EP 465426和EP 569337 (實(shí) 施例71)中。特別優(yōu)選的為33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素。大環(huán)內(nèi)酯(例如雷帕霉素或其衍生物如40-0-(2_羥乙基)雷帕霉素或子囊霉素 如33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素或Π(-506)在組合物中的含量?jī)?yōu)選為基于組合物總重 量以重量計(jì)約0. 01 %至約30 %、更優(yōu)選0. 1 %至20 %。具體而言，雷帕霉素衍生物例如 40-0-(2-羥基)乙基雷帕霉素在組合物中的含量可為以重量計(jì)0. 1%。本發(fā)明中所用的大環(huán)內(nèi)酯在配制成固體分散體之前可以是晶狀或無(wú)定形形式。所 以本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于大環(huán)內(nèi)酯無(wú)需是晶狀的。由此，大環(huán)內(nèi)酯可以直接例如與溶劑聯(lián) 合使用，無(wú)需預(yù)先分離。本發(fā)明的另一優(yōu)勢(shì)為固體分散體的溶出速度高于簡(jiǎn)單混合物中的 晶狀大環(huán)內(nèi)酯或無(wú)定形大環(huán)內(nèi)酯的溶出速度。用于制備固體分散體的載體介質(zhì)優(yōu)選包含載體，例如水溶性聚合物，例如可以使 用以下聚合物中的一種或其混合物-羥丙基甲基纖維素(HPMC)。使用具有低表觀粘度的HPMC可獲得良好的結(jié)果，
5例如20°C下測(cè)得的以重量計(jì)2%的水溶液的粘度低于lOOcps，例如低于50cps，優(yōu)選低于 20cps，例如HPMC 3cps。HPMC為大家所熟知，并且在例如其內(nèi)容在此引入作為參考的“藥物 賦形劑手冊(cè)，，，Pharmaecutical Society of Great Britain and AmericanPharmaceutical Association出版，1994，229至232頁(yè)中述及。市售可得的HPMC、包括HPMC 3cps有 Shinetsu公司的名為Pharmaeoat 603的產(chǎn)品；-羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，例如市售可得的HPMCPHP50或HPMCP HP55 ；-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如PVPK30或PVP K12。PVP市售可得，例如BASF公 司的Povidone ( “藥物賦形劑手冊(cè)”，392-399頁(yè))。優(yōu)選平均分子量約8，000至約50，000道爾頓的PVP，如PVP K30 ；-聚(甲基)丙烯酸酯，例如耐胃液且溶于腸液的共聚物，例如由選自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯的單體形成的共聚物，如那些已知和
市售可得的Riihmpharma Gmbh的Eudragit 。特別優(yōu)選的聚合物為由選自甲基丙烯酸和 甲基丙烯酸低級(jí)烷基酯的單體形成的ι ι或ι 2共聚物，如由甲基丙烯酸和甲基丙烯 酸甲酯形成的ι ι或ι 2共聚物?？色@得的ι ι共聚物有Eudragit L，可獲得的 ι 2共聚物有Eudragit S。特別優(yōu)選的聚合物為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的ι ι共 聚物，即市售的Eudragit L 100-55 ；-羥丙基纖維素(HPC)或其衍生物。HPC衍生物的例子包括在水性介質(zhì)例如水中 具有低動(dòng)力學(xué)粘度的那些衍生物，例如25°C下測(cè)定的2%水溶液的粘度低于約400cps，例 如低于150cps。優(yōu)選的HPC衍生物具有低的取代度且平均分子量小于約200，000道爾頓， 例如50，000至150，000道爾頓。市售可得的HPC的例子包括Aqualon公司的Klucel LF、 Klucel EF 和Klucel JF ；以及可得自 Nippon Soda 有限公司的Nisso HPC-L0-聚乙二醇(PEG)。例子包括平均分子量為1000至9000道爾頓的PEG，例如約 1800至7000道爾頓，例如PEG 2000、PEG 4000或PEG 6000 ( “藥物賦形劑手冊(cè)”，355-361 頁(yè))；-飽和聚乙二醇化甘油酯，可得自例如Gelueire ，例如Gattef0SS6公司的 Gelucire 44/14、53/10、50/13、42/12 或 35/10 ；或-環(huán)糊精，例如β-環(huán)糊精或α -環(huán)糊精。適宜的β -環(huán)糊精的例子包括甲基- β -環(huán)糊精、二甲基-β -環(huán)糊精、羥丙基_ β _環(huán)糊精、葡萄糖基_ β _環(huán)糊精、麥 芽糖基_ β _環(huán)糊精、硫代_ β _環(huán)糊精、β -環(huán)糊精的硫代_烷基醚，例如硫代-Ch-烷基 醚。α -環(huán)糊精的例子包括葡萄糖基_ α -環(huán)糊精和麥芽糖基-α -環(huán)糊精。固體分散體的載體介質(zhì)的含量基于固體分散體的總重量為例如以重量計(jì)0. 至 99. 99%、例如0. 1%至99.9%、例如至95%、例如5%至95%、例如10%至90%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體組合物包含以重量計(jì)2%的雷帕霉素或 其衍生物例如40-0-(2-羥基)乙基雷帕霉素，和以重量計(jì)80%的HPMC 3cps。用于制備固體分散體的載體介質(zhì)還可以包含一種或一組水溶性或水不溶性糖或 其它可接受的載體或填充劑如蔗糖、乳糖、直鏈淀粉、右旋糖、甘露醇、肌醇等，優(yōu)選乳糖；或微晶纖維素，例如市售可得的FMC公司的Avicel 、Pharmacel 、Emcocell 和 Vivapur ( “藥物賦形劑手冊(cè)”，84-87頁(yè))。優(yōu)選地，可使用乳糖。如果存在填充劑，其含量基于固體分散體的總重量通常為以重量計(jì)不超過(guò)約 50 %，例如約0. 01 %至約50 %，例如約0. 5 %至約40 %，優(yōu)選約5 %至約35 %，特別是約 20%。載體介質(zhì)還可以包含一種或多種表面活性劑，例如非離子型、離子型或兩性表面 活性劑。適宜的表面活性劑的例子包括-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，市售可得的有piulOnie 或 Poloxamer⑧，例如 H. Fiedler，"Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete，，，Cantor Verlag Aulendorf 編輯，Aulendorf，第 4 次修訂擴(kuò)充 版(1996)中所述，其內(nèi)容在此引入作為參考。優(yōu)選的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物為市 售可得的BASF公司的Poloxamer 188 ；-乙氧基化膽固醇，市售可得的有Solulan ，例如Amerchol公司的Sohilan C24 ；-維生素衍生物，例如維生素E衍生物如可得自Eastman公司的生育酚聚乙二醇琥 珀酸酯(TPGS)；-十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉；-膽汁酸或其鹽，例如膽酸、乙醇酸或鹽，例如膽酸鈉；或-卵磷脂，例如大豆磷脂，例如市售可得的Lipoid的Lipoid S75 ；或卵磷脂(egg phospholipid)，例如市售可得的 Nattermann 的Phospholipon 90。如果存在一種或多種表面活性劑，其含量通常為以重量計(jì)約0. 01%至約30%，例 如至20%，例如至15%，所有重量均基于固體分散體的重量。使用無(wú)表面活性劑的 固體分散體，申請(qǐng)人已獲得了良好的結(jié)果。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于制備固體分散體的載體介質(zhì)可包含其它添加劑或 成分，例如抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑，例如其含量以重量計(jì)不超過(guò)約5%，例如以重量計(jì)約 0. 05%至5%，例如0. 05%至1%，特別是約0. 2%，所有重量均基于固體分散體組合物的總 重量?？寡趸瘎┑睦影ǘ』u基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、DL-a -生育酚、 沒(méi)食子酸丙酯、棕櫚酸抗壞血酸酯和富馬酸。優(yōu)選地，可使用丁基化羥基甲苯。適宜的穩(wěn)定 劑可以是丙二酸。40-0-(2_羥基)乙基雷帕霉素可特別地與穩(wěn)定劑例如丁基化羥基甲苯例如以 5 1至20 1的比例混合。載體介質(zhì)還可以包括抗微生物劑、酶抑制劑和防腐劑。另一方面，本發(fā)明涉及制備包含大環(huán)內(nèi)酯的藥物組合物的方法，該方法包括制備 大環(huán)內(nèi)酯固體分散體和將大環(huán)內(nèi)酯固體分散體與崩解劑和膠態(tài)二氧化硅混合以形成藥物 組合物。在以上方法中，首先制備大環(huán)內(nèi)酯固體分散體。在此所用的術(shù)語(yǔ)“固體分散體”是 指其中大環(huán)內(nèi)酯是無(wú)定形或基本上無(wú)定形形式且分散于載體介質(zhì)中的配制物。例如，固體 分散體可以是大環(huán)內(nèi)酯與載體介質(zhì)的共沉淀物或共蒸發(fā)物。固體分散體可以是適宜于進(jìn)一
7步加工成可施用制劑的組合物。A.在一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體可如下獲得將大環(huán)內(nèi)酯和例如包含水溶性聚 合物、填充劑和抗氧化劑的載體介質(zhì)溶解或混懸于溶劑或溶劑混合物中。溶劑可以是單一 溶劑或溶劑混合物，并且大環(huán)內(nèi)酯與載體介質(zhì)在溶劑中溶解和混懸的順序可以改變。適宜 用于制備固體分散體的溶劑可以是有機(jī)溶劑如醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；酯，例如乙酸 乙酯；醚，例如乙醚；酮，例如丙酮；或鹵代烴，例如二氯乙烷。優(yōu)選地，可以使用乙醇丙酮 的重量比為約1 10至約10 1、例如1 5至5 1的乙醇/丙酮的溶劑混合物。通 常，大環(huán)內(nèi)酯和載體介質(zhì)與溶劑的重量比為1 0. 1至1 20。溶劑可以被蒸發(fā)，且大環(huán)內(nèi) 酯與載體介質(zhì)共沉淀。B.在另一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體可如下制備將載體介質(zhì)熔化形成熔化物， 并將熔化物與大環(huán)內(nèi)酯例如經(jīng)攪拌合并，任選在本文所述的溶劑或溶劑混合物存在下進(jìn) 行。制得的混合物可以用填充劑、例如乳糖或甘露醇制粒。C.在另一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體可如下制備將大環(huán)內(nèi)酯和載體介質(zhì)溶解或 混懸于上述溶劑或溶劑混合物中，并將制得的溶液/混懸液用填充劑、例如乳糖制粒。D.固體分散體可通過(guò)例如“工業(yè)制藥的理論和實(shí)踐”，Lachmann等人，1986中所述 的噴霧干燥技術(shù)制備。將大環(huán)內(nèi)酯和載體介質(zhì)于上述溶劑或溶劑混合物中的溶液/混懸液 通過(guò)噴嘴分散入維持在例如20至80°C的容器中，且噴霧壓力為例如3bar。溶劑通過(guò)噴嘴 蒸發(fā)，收集精細(xì)分散的顆粒。E.在又一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)將大環(huán)內(nèi)酯和載體介質(zhì)于上述溶劑或溶劑混合物中 的溶液/混懸液在流化床中噴霧至填充劑例如乳糖或微晶纖維素或它們的混合物上制粒， 可以制備固體分散體。根據(jù)本發(fā)明，上述包含大環(huán)內(nèi)酯的固體分散體被進(jìn)一步加工成分散片形式的藥物 組合物。優(yōu)選地，分散片的崩解時(shí)間為3分鐘或更短。在本發(fā)明的另一方面，可將如上所述的固體分散體組合物進(jìn)一步加工成可填充至 例如囊劑(sachet)或明膠膠囊中的迅速崩解的粉末或顆粒。上述方法A至E中各自得到的殘余物均可以過(guò)篩并粉碎成微粒，例如平均粒徑小 于約0. 9mm、例如小于約0. 8mm、例如小于約350微米的微粒。優(yōu)選地，粒徑至少約5微米， 例如約200至300微米。(粉碎的)固體分散體可以與膠態(tài)二氧化硅、一種或多種崩解劑如 Crospovidone 和其它賦形劑如填充劑、例如乳糖合并，且混合、過(guò)篩并與潤(rùn)滑劑例如硬 脂酸鎂合并、混合，并例如進(jìn)行壓制以獲得分散片，或填充至囊劑或明膠膠囊中。本發(fā)明的組合物還可以包括一種或多種潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。所含有的硬脂酸鎂的 量可為以重量計(jì)0. 5%至2%，優(yōu)選約0. 5%，所有重量均基于組合物的總重量。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物還包含潤(rùn)滑劑和填充劑。基于組合物的總重量，本發(fā)明的組合物包括例如以重量計(jì)約2. 5%或5%的一種 或多種甜味劑或矯味劑可能是有利的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包括水溶性或水不溶性糖或 其它可接受的填充劑如蔗糖、乳糖或微晶纖維素(例如可得自FMC公司的Avieef )。優(yōu) 選地，可以使用乳糖，特別是無(wú)水乳糖，例如其含量為以重量計(jì)不超過(guò)約90%，例如20%至
880%，優(yōu)選約50%至約72%，所有重量均基于組合物的總重量。本發(fā)明的迅速崩解的組合物可以以任何方便的形式、例如以片劑、膠囊劑、顆粒劑 或粉末形式、例如以囊劑形式施用。優(yōu)選地，制劑為片劑形式。雖然在下文中具體通過(guò)參考 片劑闡述本發(fā)明的組合物，但其它類(lèi)型的劑型也可以制備，且包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。使用任何適宜的設(shè)備或方法可以自本發(fā)明的組合物制備片劑。通常，使用壓片機(jī) 壓制組合物?？梢詨褐撇煌康慕M合物以便制備不同重量的片劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中， 每片自50至500mg的組合物壓制而成。更優(yōu)選地，制備重量約IOOmg或約250mg的片劑。用于壓制本發(fā)明組合物的壓力可以改變，以改變制得的片劑的硬度和崩解時(shí)間。 使用更高的壓制力可導(dǎo)致片劑更硬，崩解時(shí)間更長(zhǎng)。對(duì)于分散片，重要的是崩解時(shí)間應(yīng)足夠 得短，以便片劑在消耗前可方便地分散于水溶液中。因此必須選擇合適的壓制力以達(dá)到所 需的崩解時(shí)間。但是，片劑具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度也很重要。本組合物的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)于給定的壓制 力，制得的片劑較現(xiàn)有技術(shù)的片劑在水溶液中的崩解更為迅速。即使如此，本發(fā)明的片劑仍 可保持足夠的硬度。使用現(xiàn)有配制技術(shù)，為了獲得崩解時(shí)間足夠短的分散片，需要使用非常 低的壓制力。這將導(dǎo)致片劑的硬度和力學(xué)性質(zhì)不足。選擇壓制力時(shí)將片重考慮在內(nèi)也是重要的。對(duì)于較小的片劑，所要求的硬度水平 較低，通常使用較小的壓制力。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的壓制力，以便使特定大小的片 劑獲得所需的崩解時(shí)間?！矫妫景l(fā)明的分散片具有高孔積率，表現(xiàn)為在水溶液如水中迅速崩解?？稍跇?biāo) 準(zhǔn)檢查中觀測(cè)迅速分散性。優(yōu)選地，根據(jù)歐洲藥典4. 1，2435頁(yè)(2002)結(jié)合歐洲藥典4，191 頁(yè)，2. 9. 1(2002)中所述的分散片的標(biāo)準(zhǔn)檢查法測(cè)定崩解時(shí)間。該項(xiàng)檢查考察片劑在15至 25°C下于水中的崩解時(shí)間。分散可通過(guò)目視觀察。崩解的實(shí)現(xiàn)可如下判斷當(dāng)篩網(wǎng)上無(wú)殘余物存留，或如有殘 余物，殘余物由無(wú)可觸知的未潤(rùn)濕硬芯的軟塊組成，或僅有包衣碎片(片劑)，或僅有殼碎 片(膠囊劑)殘留在篩網(wǎng)上時(shí)，認(rèn)為崩解已實(shí)現(xiàn)。當(dāng)按照以上檢查法測(cè)定時(shí)，本發(fā)明片劑的崩解時(shí)間優(yōu)選為3分鐘或更短。更優(yōu)選 崩解時(shí)間為2分鐘或更短，仍然更優(yōu)選崩解時(shí)間為90秒或更短，且最優(yōu)選崩解時(shí)間為30至 65秒。本發(fā)明片劑的硬度或抗碎強(qiáng)度可以用標(biāo)準(zhǔn)檢查法測(cè)定。優(yōu)選按照歐洲藥典4，201 頁(yè)，2.9.8(2002)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)檢查法測(cè)定片劑的硬度。可以使用的設(shè)備如K>aemei* 3S片 劑檢測(cè)儀。該項(xiàng)檢查測(cè)定片劑的抗碎強(qiáng)度，以通過(guò)擠壓破壞該片劑所需的力來(lái)衡量。本發(fā)明片劑的硬度隨著片劑的重量和直徑以及壓制力而變化。對(duì)于直徑約9mm的 200至300mg的片劑、例如250mg的片劑，硬度優(yōu)選為35至80N。為了達(dá)到該硬度，優(yōu)選施 加8至IlKN的壓制力。對(duì)于直徑約7mm的50至150mg的片劑、例如IOOmg的片劑，硬度優(yōu) 選為25至60N，且可通過(guò)施加7至9KN的壓制力達(dá)到。對(duì)于其它片重和直徑，優(yōu)選的硬度可 以改變。由此，本組合物的優(yōu)勢(shì)特性可通過(guò)自該組合物制備的片劑的硬度和崩解時(shí)間證 明。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的藥物組合物，其中250mg的組 合物當(dāng)用9mm沖模和標(biāo)準(zhǔn)平?jīng)_以8至IlKN的壓制力壓制時(shí)，形成片劑的硬度為35至80N。
9優(yōu)選地，使用壓片機(jī)如Fette PT 2080旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓制組合物。用以上提及的標(biāo)準(zhǔn)方法、例 如使用Kraemer 3S片劑檢測(cè)儀測(cè)定硬度。更優(yōu)選這樣的藥物組合物250mg的組合物當(dāng) 用9mm沖模和標(biāo)準(zhǔn)平?jīng)_以9. 5KN壓制力壓制時(shí)，形成片劑的硬度為40至66N。當(dāng)用以上規(guī) 定的檢查法測(cè)定時(shí)，以此方法自組合物形成的片劑的崩解時(shí)間優(yōu)選為3分鐘或更短，更優(yōu) 選為90秒或更短。在一個(gè)備選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的藥物組合物，其中IOOmg的組合 物當(dāng)用7mm沖模和標(biāo)準(zhǔn)平?jīng)_以7至9KN壓制力壓制時(shí)，形成的片劑的硬度為25至60N。更 優(yōu)選這樣的藥物組合物IOOmg組合物當(dāng)用7mm沖模和標(biāo)準(zhǔn)平?jīng)_以8. 3KN壓制力壓制時(shí)，形 成的片劑的硬度為29至53N。以此方法自組合物形成的片劑的崩解時(shí)間優(yōu)選為前一段落中 給出的崩解時(shí)間。本發(fā)明的以上陳述從可自這種組合物制成的具體片劑的特性方面定義了藥物組 合物。但是，顯然本發(fā)明絕不因此受限于具有此重量、直徑或硬度的片劑，或僅限于包括使 用此壓制力的制備方法。如上所論述，對(duì)于不同類(lèi)型的片劑這些數(shù)值可以改變。以上定義 的給出是為了闡明本mia^ti的有優(yōu)勢(shì)的內(nèi)在特性，其是指當(dāng)它們被配制成片劑時(shí)可提 供迅速的崩解時(shí)間并同時(shí)具有良好的硬度。由上述壓制方法獲得的片劑的形狀可以改變，且可以是例如圓形、橢圓形、長(zhǎng)方 形、圓柱形、平的或彎曲的或任何其它適宜的形狀，其大小也可以根據(jù)治療劑的濃度而改變。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，由上述壓制方法獲得的片劑是圓形的且是平 的。片劑的邊緣可以是斜的或圓的。本發(fā)明的組合物可以以迅速崩解的組合物、例如分散片的形式施用于患者如兒 童，該組合物可以與液體例如水性介質(zhì)如水共同施用。在將液體加入例如勺中的制劑、例如 單位劑量形式或劑量如一個(gè)片劑后，組合物即迅速崩解形成分散體，例如在不到3分鐘內(nèi)、 優(yōu)選不到90秒、更優(yōu)選30至65秒內(nèi)崩解，從而可方便的施用。當(dāng)施用于兒童時(shí)，可在分散 片劑的水性介質(zhì)中加入甜味劑或其它添加劑，以掩蓋任何不良味道并使分散體更為可口。需要時(shí)，迅速崩解組合物形式的本發(fā)明的組合物優(yōu)選以單位劑量形式配制，例如 以分散片、膠囊劑、顆粒劑或粉末形式、優(yōu)選以分散片形式配制。組合物為單位劑量形式時(shí)， 每個(gè)包含雷帕霉素或其衍生物的單位劑量形式可適宜地包含0. 05mg至IOmg的藥物物質(zhì)、 更優(yōu)選0. 1至5mg ；例如0. 1或0. 25mg。根據(jù)具體的治療目的、治療階段等，這種片劑適合 于每日施用1至5次。當(dāng)本發(fā)明的組合物為包含子囊霉素的單位劑量形式、例如分散片時(shí)，每個(gè)單位劑 量形式可適宜地包含Img至50mg的藥物物質(zhì)、更優(yōu)選10至25mg ；例如10、15、20或25mg。 根據(jù)具體的治療目的、治療階段等，這種片劑適宜于每日施用1至5次。本發(fā)明的組合物可以表現(xiàn)出如標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)所示的良好的穩(wěn)定性特性，例如具 有高達(dá)一、二或三年且甚至更長(zhǎng)的貯藏期穩(wěn)定性。用如上所述A至E的任何方法獲得的微?；蝾w粒均可以例如用腸溶包衣進(jìn)行包 衣。適宜的包衣可包含醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；聚甲基 丙烯酸聚合物，例如Eudragit L、s;或羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。此外，用上述壓制方法獲得的片劑可以著色，對(duì)片劑進(jìn)行標(biāo)記以賦予個(gè)性外觀并
10使其可被立即識(shí)別。使用染料可用來(lái)改善外觀以及識(shí)別組合物。適用于藥學(xué)的染料通常包 括類(lèi)胡蘿卜素、氧化鐵和葉綠素。優(yōu)選地，本發(fā)明的片劑用代碼標(biāo)記?？墒褂玫姆椒楸绢I(lǐng)域的已知方法，例如L. Lachman等人，“工業(yè)藥學(xué)的理論 禾口 實(shí)踐，，，第 3 版，1986 ；H. Sucker 等人’ PharmazeutischeTechnologie, Thieme, 1991 ； Hagers Handbuck der pharmazeutischenPraxis,第 4 版(Springer Verlag,1971)禾口 "Remington' s藥學(xué)科學(xué)”，第13版(Mack出版公司，1970)或后續(xù)版本中所述的那些方法。本發(fā)明的藥物組合物可用于與大環(huán)內(nèi)酯、例如雷帕霉素或子囊霉素相同的適應(yīng) 癥。包含雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的本發(fā)明的藥物組合物可特別用于a)治療或預(yù)防細(xì)胞、組織或器官的同種異體或異種移植物排斥，例如心、肺、聯(lián)合 心肺、肝、腎、腸、胰腺、產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞、皮膚或角膜移植物。該藥物組合物也適用于預(yù)防 如有時(shí)出現(xiàn)在骨髓移植后的移植物抗宿主??；b)治療或預(yù)防自身免疫疾病和炎性病癥，特別是病因?qū)W包括自身免疫性成分的炎 性病癥，如關(guān)節(jié)炎(例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎和變形性關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕性 疾病?？墒褂帽景l(fā)明化合物的具體的自身免疫疾病包括自身免疫性血液學(xué)疾病(包括例如 溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞貧血和特發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā) 性軟骨炎、硬皮病(sclerodoma)、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無(wú)力、 銀屑病、斯-約綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病(包括例如潰瘍性結(jié)腸炎 和局限性回腸病)、內(nèi)分泌眼科學(xué)、格雷夫斯病、結(jié)節(jié)病、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、 幼年型糖尿病(I型糖尿病)、(前和后)葡萄膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、 間質(zhì)性肺纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎(有和無(wú)腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜 合征或微小病變腎病)和幼年型皮肌炎；c)治療或預(yù)防哮喘；d)治療或預(yù)防慢性移植物排斥或再狹窄；e)治療癌癥、高增生性皮膚病等；f)治療感染，例如真菌感染；g)治療或預(yù)防炎癥，特別是加強(qiáng)類(lèi)固醇的作用。包含子囊霉素或子囊霉素衍生物的本發(fā)明的藥物組合物特別可用于例如治療炎 性和高增生性皮膚疾病和免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病的皮膚表現(xiàn)。更具體而言，本發(fā)明的組合物可 用作抗炎劑和免疫抑制劑和抗增生劑，用于預(yù)防和治療炎性病癥和需要免疫抑制的病癥， 如a)預(yù)防或治療-器官或組織移植排斥，例如心、腎、肝、骨髓和皮膚，-移植物抗宿主病，如骨髓移植后的移植物抗宿主病，-自身免疫疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、 重癥肌無(wú)力、I型糖尿病和葡萄膜炎，-免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病的皮膚表現(xiàn)；b)治療炎性和高增生性皮膚疾病，如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎以及還有濕 疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管 性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、紅斑狼瘡和痤瘡；和
C)局限性脫發(fā)。另一方面，本發(fā)明提供了如上定義的組合物用于制備藥物的用途，所述藥物例如 在治療或預(yù)防上述疾病或障礙之一中用作免疫抑制劑。因此，另一方面，本發(fā)明提供了治療患有可用大環(huán)內(nèi)酯治療的障礙的對(duì)象的方法， 該方法包括向需要這種治療的對(duì)象施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。另一方面，本發(fā)明提供了向需要這種治療的對(duì)象施用本發(fā)明的藥物組合物的方 法，該方法包括(i)使組合物和水接觸，和(ii)攝入制得的分散體。本發(fā)明的分散片可在攝入前在攪拌下分散于例如20至50ml水中。所要施用的組合物的準(zhǔn)確量取決于幾個(gè)因素，例如所需治療持續(xù)時(shí)間和大環(huán)內(nèi)酯 的釋放速度。當(dāng)口服施用時(shí)，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出特別有優(yōu)勢(shì)的特性，例如在標(biāo)準(zhǔn)生物利用 度試驗(yàn)中獲得的生物利用度的一致性和平行性方面。這些試驗(yàn)在動(dòng)物、例如大鼠或狗或健 康志愿者中進(jìn)行。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，例如吸收和血藥水平(blood level)，也令人驚訝地變得更可預(yù)測(cè)， 且可以消除或減少施用中吸收不規(guī)律的問(wèn)題。另外，組合物與表面活性物質(zhì)例如胃腸道內(nèi) 存在的膽汁鹽在一起時(shí)也有效。在標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)中、在例如可產(chǎn)生相同活性劑血藥水平的 活性劑劑量的已知適應(yīng)癥中，可觀察到藥物組合物的效用；例如在哺乳動(dòng)物中、例如在兒童 (例如12以下和例如至少3歲)或老年人中以及在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中使用每天0. Olmg至5mg 雷帕霉素或其衍生物/kg體重、例如每天0. 5至5mg/kg體重的劑量；或例如對(duì)75kg成年人 和在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中使用每天Img至lOOOmg、例如2. 5至lOOOrng、優(yōu)選10至250mg的子囊 霉素的劑量。在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中可觀測(cè)到本組合物提供的藥物物質(zhì)的生物利用 度增加。
具體實(shí)施例方式以下描述了僅作為實(shí)施例的本發(fā)明的藥物組合物。實(shí)施例1固體分散體的制備制備了包含以下成分的2%固體分散體(SD)組合物重量(g)重量(％ )40-0-(2-羥乙基)_ 雷帕霉素0.042.0丁基化羥基甲苯0.0040.2HPMC 3cps1.680. 0乳糖單水合物(200目)0.35617. 8總計(jì)2.0100通過(guò)以下步驟制備組合物(i)將40-0-(2-羥乙基)_雷帕霉素和丁基化羥基甲 苯混合，( )將⑴中獲得的混合物溶于乙醇/丙酮混合物中，(iii)加入HPMC和乳糖， (iv)將步驟(iii)中獲得的混合物均勻分散，和(ν)通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑。將制得的殘余物 干燥、過(guò)篩并粉碎。藥物組合物的制備制備了包含以下成分的(按以重量計(jì)的份數(shù))藥物組合物(包含上述固體分散
12體)40-0-(2-羥乙基)_雷帕霉素SD 2%5Crospovidone 20Aerosil 3硬脂酸鎂0.5無(wú)水乳糖71.5總計(jì)100通過(guò)以下步驟制備組合物⑴將固體分散體(SD)、乳糖、Crospovidone 和 Aerosil 混合，(ii)過(guò)篩(0. 8mm)并混合，(iii)加入過(guò)篩(0. 8mm)后的硬脂酸鎂并混合。分散片的制備通過(guò)將步驟(iii)中獲得的混合物壓片獲得分散片。用9mm沖模和標(biāo)準(zhǔn)平?jīng)_ 以10.5KN的壓制力在Fette PT 2080旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制250mg藥物組合物。然后使用 Kraemer 3S片劑檢測(cè)儀測(cè)定壓碎片劑所需的力，從而估算所制得片劑的硬度。在這些條件 下制備的片劑的硬度為35至79N。該片劑的崩解時(shí)間為0. 4至1. 4分鐘(24至84秒)。實(shí)施例2如上所述制備藥物組合物。使用7mm沖模和標(biāo)準(zhǔn)平?jīng)_以7. 5KN的壓制力在Fette PT 2080旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制IOOmg藥物制劑以制備分散片。在這些條件下制備的片劑的硬 度為25至79N。該片劑的崩解時(shí)間為1. 1至1. 7分鐘(66至102秒)。以上實(shí)施例闡述了當(dāng)以每天0. 01至5mg/kg體重的劑量每天施用1至5個(gè)單位劑 量時(shí)，可用于例如預(yù)防移植物排斥或用于治療自身免疫疾病的組合物和片劑。實(shí)施例是特別參考40-0-(2_羥乙基)_雷帕霉素闡述的。但是，在進(jìn)一步的實(shí)施 例中，除了用備選的大環(huán)內(nèi)酯替代40-0- (2-羥乙基)-雷帕霉素外，重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1和 2中所述的方法。備選的大環(huán)內(nèi)酯可以是任何以上所述的雷帕霉素衍生物或子囊霉素衍生 物，例如Π(-506或33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素。包含這些備選大環(huán)內(nèi)酯的片劑的硬 度和崩解時(shí)間類(lèi)似與以上給出的包含40-0-(2_羥乙基)-雷帕霉素的片劑，并且也可用作 免疫抑制劑。
1權(quán)利要求
包含大環(huán)內(nèi)酯固體分散體、崩解劑和膠態(tài)二氧化硅的藥物組合物，其中組合物包含以重量計(jì)1％至5％的膠態(tài)二氧化硅。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中250mg的組合物當(dāng)用9mm沖模和標(biāo)準(zhǔn)平?jīng)_以8至 IlKN的壓制力壓制時(shí)，形成片劑的硬度為35至80N，崩解時(shí)間為3分鐘或更短。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中組合物為分散片的形式。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中片劑的崩解時(shí)間為90秒或更短。
5.任何前述權(quán)利要求所述的組合物，其中的大環(huán)內(nèi)酯為雷帕霉素、子囊霉素或其衍生物。
6.任何前述權(quán)利要求所述的組合物，其中的雷帕霉素衍生物為40-0-(2_羥基)乙基-雷帕霉素。
7.任何前述權(quán)利要求所述的組合物在制備用作免疫抑制劑的藥物中的用途。
8.向需要這種治療的對(duì)象施用前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的藥物組合物的方法，該方法 包括(i)使組合物和水溶液接觸，(ii)使組合物分散于水溶液中以形成分散的混合物，和 (iii)攝入分散的混合物。
9.膠態(tài)二氧化硅作為輔助崩解劑的用途，其中膠態(tài)二氧化硅包含于還包含大環(huán)內(nèi)酯固 體分散體和崩解劑的藥物組合物中，且膠態(tài)二氧化硅用于增加藥物組合物在水溶液中的崩 解速度。
10.制備含有大環(huán)內(nèi)酯的分散片的方法，該方法包括制備大環(huán)內(nèi)酯固體分散體、將大環(huán) 內(nèi)酯固體分散體與崩解劑和膠態(tài)二氧化硅混合以形成藥物組合物以及壓制該藥物組合物 以形成分散片。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含膠態(tài)二氧化硅的藥物組合物，具體的講，涉及包含大環(huán)內(nèi)酯固體分散體、崩解劑和膠態(tài)二氧化硅的藥物組合物，其中組合物包含以重量計(jì)1％至5％的膠態(tài)二氧化硅。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101912392SQ201010117408
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2002年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者A·克拉默, B·翰貝爾林, S·霍伊爾丁 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司