專利名稱：一種頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉的組合物及其配比的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種抗生素頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉的組合物 及其配比。背景資料頭孢西酮英文名:Cefazedone Sodium化學(xué)名稱(6R，7R) -7- (2_ (3，5_ 二氯 _4_ 氧代 _1 (4H)-吡啶基)乙酰氨基)_3_ (((5_ 甲 基-1，3，4-硫二唑-2-基)硫)甲基)_8_氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸鈉其化學(xué)結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式 分子式(MolecularFormula) :C18H14C12N5Na05S3分子量(Molecular Weight) 570. 431.藥理頭孢西酮是一種半合成的第一代頭孢菌素，是頭孢菌素C衍生物，與其它頭孢菌 素類藥相似，通過影響細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成，從而起抗菌作用。頭孢西酮除對敏感的腸球菌 和金黃色葡萄球菌有高效外，對敏感的大腸桿菌、肺炎克雷白菌也有效，但是對產(chǎn)內(nèi)酰 胺酶的陰性桿菌與陽性球菌耐藥。2.毒理急性毒性LD50 (mg/kg)小鼠和大鼠靜脈注射分別為6800 (6139-7532)和 4225(3920-4552)；小鼠和大鼠肌肉注射均> 10000 ；比格犬靜脈注射> 4000。長期毒性試驗(yàn)大鼠6月肌肉注射給藥和6周的恢復(fù)期的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的最 大無毒性劑量為100mg/kg。比格犬頭孢西酮4周靜脈注射給藥和8周恢復(fù)期的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的最大無毒 性劑量為180mg/kg。3.藥代動力學(xué)血中濃度健康成人10例頭孢西酮鈉lg(效價)靜注，給藥5分后血中濃度平均 值為144. 38ii g/mL、6h后為3. 87 y g/mL，血中濃度半衰期為1.64h左右。代謝和排泄頭孢西酮鈉在體內(nèi)不被代謝，抗菌活性為藥物原形，且大部分從尿中 排泄。健康成人10例頭孢西酮鈉lg(效價)靜注，6h的尿中平均回収率為76. 09%。4.適應(yīng)癥
支氣管炎、肺炎、咽喉炎等呼吸道感染，泌尿道感染，膽管炎和腹膜炎，子宮內(nèi)膜炎 等女性生殖道感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染等。5.用法用量采用靜脈注射給藥。對革蘭陽性菌感染每日劑量l_2g，分2或3次給藥。對革 蘭陰性菌感染每日劑量3-4g，分2或3次給藥。對中度至重度感染每日最大給藥劑量可 達(dá)6g。他唑巴坦鈉 Tazobactam Sodium他唑巴坦鈉化學(xué)名:(2S，3S，5R)-3_甲基_7_氧代-3-(lH_l，2，3_三氮唑基 甲基)-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸4，4- 二氧化物分子式C1QHnN4Na05S分子量322.27化學(xué)結(jié)構(gòu)式 他唑巴坦鈉是一種3 -內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有毒性低，穩(wěn)定性好，抑酶活性強(qiáng)等優(yōu) 點(diǎn)。對各種類型的內(nèi)酰胺酶(特別是超光譜內(nèi)酰胺酶)均有不可逆的抑制作用。目前由于抗菌素不合理的應(yīng)用，導(dǎo)致革蘭陽性桿菌對頭孢類的耐藥日益增多。國 內(nèi)外最新細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果表明，使1-4代抗菌素耐藥率分別上升，特別第一代頭孢菌素， 因?yàn)閷﹃幮詶U菌內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，陽性菌的耐藥率很高，臨床應(yīng)用大幅度下降。他唑巴 坦鈉(sulbactam)是一種廣譜0 -內(nèi)酰胺酶抑制劑，對廣譜酶的抑制作用較強(qiáng)，對超廣譜酶 也有一定的作用。將二者聯(lián)合，通過內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶作用，對革蘭陰性桿菌有穩(wěn) 定和增強(qiáng)細(xì)菌敏感性；同時對產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶革蘭陽性球菌有較強(qiáng)的抗菌活性，抗菌譜 范圍擴(kuò)大。本發(fā)明的目的在于提供一種抗菌效果更好的組合物及其配比，將頭孢西酮鈉和 他唑巴坦鈉聯(lián)合應(yīng)用后，對產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌與革蘭陽性球菌產(chǎn)生了較強(qiáng)的 抗菌活性。頭孢西酮為第一代頭孢菌素，殺菌力強(qiáng)，但是革蘭陰性桿菌對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 性較差，而腸桿菌科細(xì)菌的主要耐藥機(jī)制為產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶。許多耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示， 分離自住院患者的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和變形桿菌對第二代頭孢菌素耐藥率已達(dá) 76. 2%、57. 5%和34.6%，較十年前增長了 10_20個百分點(diǎn)。3 -內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦 可抑制廣譜酶和超廣譜酶的活性，通過抑制酶克服細(xì)菌耐藥，恢復(fù)抗菌藥物作用。因此，細(xì) 菌對頭孢西酮鈉耐藥后，頭孢西酮鈉與他唑巴坦的組合物專門解決其耐藥問題，擴(kuò)展了其 抗菌療效
發(fā)明內(nèi)容
頭孢西酮鈉在臨床應(yīng)用多年，氣管炎、肺炎、咽喉炎等呼吸道感染，泌尿道感染，膽 管炎和腹膜炎，子宮內(nèi)膜炎等女性生殖道感染。敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染等開發(fā)本產(chǎn)品，也符合當(dāng)前國際上實(shí)施臨床抗菌藥物輪換使用的政策，增加臨床抗 菌素的選擇性，是具有重要意義的。通過對4種不同濃度質(zhì)量比(1 1,2 1,4 1,8 1)的頭孢西酮鈉和他唑巴 坦鈉組合物進(jìn)行的體外抗菌作用研究顯示，頭孢西酮鈉與他唑巴坦鈉聯(lián)合應(yīng)用可以顯著提 高頭孢西酮鈉對革蘭陰性桿菌的敏感性。對產(chǎn)生的0 -內(nèi)酰胺酶的革蘭陽性球菌也較強(qiáng)的抗菌活性。不同配比的頭孢西酮鈉與他唑巴坦鈉均有較大的殺菌作用，1 1與2 1的配比 對革蘭陽性球菌的殺菌作用明顯優(yōu)于頭孢西酮鈉的單獨(dú)用藥。試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉1 1-8 1均比頭孢西酮鈉有較好的 體外抗菌的；2 1配比的頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉組合物具有較強(qiáng)的體外抗菌作用，與 1 1配比相當(dāng)，1 1-8 1的配比哪個更合理，在以后的臨床試驗(yàn)中可以通過臨床療效 比較出差異性。
具體實(shí)施例下面通過實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不限于本發(fā)明。實(shí)施例不同配比頭孢西酮鈉與他唑巴坦鈉體外抗菌作用研究材料與方法1.試驗(yàn)藥品，(1)頭孢西酮鈉(Cefamandole Nafate)深圳市新泰醫(yī)藥有限公司提供批號 090702 效價 89. 1 %。(2)他唑巴坦鈉(Tazobactam Sodium)深圳市新泰醫(yī)藥有限公司提供，批號 0481-9801，效價93. 7%。購自中國藥品生物制品檢定所以下比例配比以重量計算，其中頭孢西酮鈉重量以頭孢西酮鈉折干折純按頭孢西 酮計算，他唑巴坦重量以他唑巴坦鈉折干折純按他唑巴坦計算。2.試驗(yàn)配比(1)頭孢西酮鈉(2)他唑巴坦鈉(2)頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(1 1)(3)頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(2 1)(4)頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(4 1)(5)頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(8 1)3.試驗(yàn)菌株3. 1標(biāo)準(zhǔn)菌株大腸埃細(xì)菌ATCC25922，ATCC700603,金黃色葡萄球菌ATCC29213， ATCC25923，肺炎鏈球菌 ATCC49619。3. 2產(chǎn)0 -內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌165株，以nitrocefin測定是否產(chǎn)酶大腸埃希菌 Escherichia coli(49 株)肺炎克雷伯菌Klebsiella peumoniae (38 株)卡#>莫拉菌 moraxella catarrhal is (32 ^ )他唑巴坦鈉
頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉
(49諉二酶)細(xì)酮鈉綱巴坦鈉 頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉 頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉
頭孢西酮鈉
他唑巴坦鈉
_ ^頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉
^otsfi1 ^頭孢西酮鈉/他挫巴坦鈉 (38株產(chǎn)P-內(nèi)酰胺酶)
頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉 頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉
128 1 1 4 8
>256 >256 1 2 4 8
32->256 0.125-4 0.125-4 0.5-16 1-16
32->256 128->256 0.125-4 0.125-4 1-8 1-32
卡他莫拉菌 (32株產(chǎn)p-內(nèi)酰胺酶)
頭孢西酮鈉321284-128
他唑巴坦鈉128 >256 64->256
奇異變形桿菌Proteus mirabilis(26株) ^^Bf^lff Haemophilus influenzae (20 ^ )3. 3產(chǎn)0 -內(nèi)酰胺酶革蘭陽性菌27株
甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MSSA (27株)
菌在試驗(yàn)前都經(jīng)過平板轉(zhuǎn)活分純，以新鮮菌體用于試驗(yàn)。每次實(shí)驗(yàn)均用標(biāo)準(zhǔn)菌株 作為敏感實(shí)驗(yàn)質(zhì)控菌；用不含抗菌藥物的平皿做為試驗(yàn)菌株生長對照。4.培養(yǎng)基與孵育條件葡萄球菌和腸桿菌科細(xì)菌在M-H培養(yǎng)基，35°C孵育16_20h ；鏈球菌屬在血培養(yǎng)基 (M-H培養(yǎng)基中加入5%脫纖維羊血制成)上，35°0 5%0)2環(huán)境(C02培養(yǎng)箱)中孵育20_24h。5.最低抑菌濃度(MIC)測定采用標(biāo)準(zhǔn)平皿二倍稀釋法?？咕幬餃y定濃度范圍256-0. 016mg/L。被試菌懸液 用多點(diǎn)接種儀接種，每點(diǎn)接種量為104CFU。測定各抗菌藥物對各種致病菌的最低抑菌濃度。結(jié)果1.不同配比的頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉對192株臨床分離致病菌的MIC結(jié)果(表 1)從表1中可以看出，對于產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫 拉菌和奇異變形桿菌，加入他唑巴坦鈉可明顯提高頭孢西酮鈉的抗菌活性，MIC50值可下降 16-256 倍，MIC90 值下降 4-128 倍。對于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)，加入他唑巴坦鈉可明顯提高頭孢西酮 鈉的抗菌活性，Mic50值可下降16-256倍，MIC90值下降16-128倍。表1.頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉對192株臨床分離致病菌的MIC結(jié)果 2.不同配比的頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉對30株臨床分離致病菌的MBC結(jié)果(
2)MBC結(jié)果顯示，4種不同配比的頭孢西酮鈉與他唑巴坦鈉對大腸埃希菌和卡他莫 拉菌的MBC/MIC ^ 2倍，對金黃色葡萄球菌的MBC/MIC ^ 4倍，說明頭孢西酮鈉與他唑巴坦 鈉的組合物具有典型的殺菌作用。表2不同配比的頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉對30株臨床分離致病菌的MBC
-643.殺菌曲線結(jié)果四種配比的頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉及頭孢西酮鈉單劑量對產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的大 腸埃希菌No. 97等4株臨床分離菌的殺菌曲線見

圖1 2。圖1、2為頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉對兩株No. 119和No. 306大腸埃希菌的殺菌曲 線。當(dāng)藥物濃度為8mg/L和4mg/L時，1 1配比的頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉可在24小時 可分別將2株菌從7. 12CFU/ml降至0. 31和0. lCFU/ml，2 1的配比可在24小時可分別 將 2 株菌從 7. 12CFU/ml 降至 0. 23 和 0. 22CFU/ml。圖3、4為產(chǎn)0 -內(nèi)酰胺酶的甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)殺菌曲線，1 1 配比的頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉對No. 337和No. 89的殺菌作用在濃度為8mg/L和4mg/L 時，24小時內(nèi)可將該菌由7. 12CFU/ml降至0. 1和0. 78CFU/ml，2 1配比的頭孢西酮鈉+ 他唑巴坦鈉24小時內(nèi)可將該菌降至0. 3和0. 89CFU/ml，優(yōu)于4 1和8 1配比。圖1-4見說明書附圖4.對體外抗菌作用的影響因素(1)如表3所示，不同配比的頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉在細(xì)菌接種量分別為104、 105、106和107CFU/ml時，對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和MSSA的MIC值。說明細(xì)菌接種量 在104 107CFU/ml對不同配比的頭孢西酮鈉/他唑巴坦鈉抗3種菌的MIC值無明顯影響。表3頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉對細(xì)菌接種量的影響 (2)從表4可見，四種配比頭孢西酮鈉+他唑巴坦的對大腸埃希菌、卡他莫拉菌、 mssa的mic值，在ph5. 0 ph8. 0范圍內(nèi)無明顯影響。表4頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉在不同的ph下的mic的影響
(3)培養(yǎng)基中人血清蛋白的含量，對四種配比的頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉外抗菌 作用沒有的顯著影響(表5)。表5.頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉人血清蛋白的含量對MIC的影響菌名 藥物 (株數(shù))_
大腸埃希菌 頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(1:1 (10株產(chǎn)(3-內(nèi)酰胺酶)
頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(2:1
頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(4:1
頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(8:1
卡他莫拉菌 頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(1:1 (10株產(chǎn)p-內(nèi)酰胺酶)
頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(2:1
頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉4:1
頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(8:1
mssa 頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(1:1 (10株產(chǎn)P-內(nèi)酰胺酶)
頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(2:1 頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(4:1 頭孢西酮鈉+他唑巴坦鈉(8:1
人血清蛋白(％)_
權(quán)利要求
一種頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉的組合物及其配比，其特征在于該組合物為頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉的組合與配比。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉的組合物及其配比，其特征在 于所述的頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉的組合重量比為1 1 8 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉的組合物及其配比，其特征在 于所述的頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉的組合物的組合較佳重量比為1 1 2 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉的組合物及其配比，其特征在于，該組合物由頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉組成，頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉的重量比為1∶1-8∶1。在細(xì)菌引起感染性疾病中，發(fā)現(xiàn)某些細(xì)菌由于產(chǎn)生了β-內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致對頭孢西酮耐藥而治療無效，將頭孢西酮鈉和他唑巴坦鈉聯(lián)合應(yīng)用后，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌與革蘭陽性球菌產(chǎn)生了較強(qiáng)的抗菌活性。此該組合物對這些耐頭孢西酮鈉的細(xì)菌菌株為敏感，具有強(qiáng)大的抗菌治療作用，試驗(yàn)依據(jù)充分，臨床抗菌效果明確，而不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。
文檔編號A61P31/04GK101849947SQ201010113709
公開日2010年10月6日 申請日期2010年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月25日
發(fā)明者廖文廣 申請人:深圳市新泰醫(yī)藥有限公司