專利名稱：治療成癮的aldh-2抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型ALDH-2抑制劑，以及它們?cè)谥委煵溉閯?dòng)物對(duì)藥物成癮的依賴中 的應(yīng)用，例如，對(duì)多巴胺產(chǎn)生劑如可卡因、鴉片、安非他明、尼古丁、和酒精的成癮。ALDH-2抑 制劑還表明在治療肥胖癥方面是有效的。本發(fā)明還涉及用于制備這樣的化合物的方法，以 及包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
今天，對(duì)成癮的藥物的依賴性在世界范圍內(nèi)造成主要健康問題。例如，酒精濫用和 酒精依賴可以造成肝臟、胰腺和腎臟疾病，心臟病、包括擴(kuò)張型心肌病、多發(fā)性神經(jīng)病(多 神經(jīng)病)、內(nèi)出血、腦惡化、酒精中毒、許多類型的癌癥的增加的發(fā)病率、失眠、抑郁、焦慮、甚 至自殺。懷孕母親的重度酒精消耗也可以導(dǎo)致胎兒酒精綜合癥，其是不可治愈的疾病。此 外，酒精濫用和酒精依賴是頭部損傷、機(jī)動(dòng)車輛事故、暴力和襲擊、以及其他神經(jīng)學(xué)和其他 醫(yī)學(xué)問題的主要起作用因素。National Institute on Drug Abusef^if X^M^TWj^li^^^^Eii 500, 000 美國(guó)人。這個(gè)總數(shù)代表美國(guó)通過任何方式造成的所有死亡的約六分之一，并且超過由結(jié)合 的酒精、尼古丁、海洛因、自殺、汽車事故、火災(zāi)和AIDS造成的死亡總數(shù)。吸煙是利用尼古丁 的最常見的方法，但是存在無煙煙草產(chǎn)品例如，鼻煙、嚼煙(咀嚼煙草)。尼古丁成癮與疾病狀態(tài)如白血病、白內(nèi)障、肺炎相關(guān)，并且是所有癌癥死亡的約三 分之一的原因，其中最主要的是肺癌。除了癌癥外，吸煙還造成肺疾病，如支氣管炎和肺氣 腫，惡化氣喘癥狀，并且通常是慢性阻塞性肺病的原因。還熟知吸煙增加心血管疾病的風(fēng) 險(xiǎn)，包括中風(fēng)、心臟病發(fā)作、血管病、動(dòng)脈瘤等。另一主要健康問題是由可卡因?yàn)E用造成的?？煽ㄒ蚴褂玫纳眢w影響包括狹窄的血 管、擴(kuò)大的瞳孔、以及增加的體溫、心率、和血壓?？煽ㄒ虻氖褂谜呖赡芙?jīng)歷急性心血管或腦 血管緊急情況，如心臟病發(fā)作或中風(fēng)，潛在地導(dǎo)致突然死亡。與可卡因使用相關(guān)的其它并 發(fā)癥包括心臟節(jié)律的擾亂、胸痛和呼吸衰竭、癲癇發(fā)作和頭痛、以及胃腸并發(fā)癥如腹痛和惡 心。因?yàn)榭煽ㄒ蚓哂薪档褪秤膬A向，因此許多長(zhǎng)期使用者可以變得營(yíng)養(yǎng)不良?？煽ㄒ虻?重復(fù)使用可以導(dǎo)致增加的易激惹、坐立不安和偏執(zhí)狂。這可以導(dǎo)致充分發(fā)展的偏執(zhí)性精神 病的周期，其中使用者喪失與現(xiàn)實(shí)的接觸并經(jīng)歷幻聽。此外，熟知尼古丁、可卡因和酒精的共同濫用是常見的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類中可卡因和 酒精的組合比單獨(dú)使用任何藥物發(fā)揮更大的心血管毒性。歷史上，處理化學(xué)制品依賴性主要涉及試圖說服患者自愿停止使用所述物質(zhì)(行
5為療法)。然而，可卡因、嗎啡、安非他明、尼古丁、和酒精、以及其他類型的多巴胺產(chǎn)生劑是 高度成癮的物質(zhì)，并且比對(duì)最常見的其他成癮物質(zhì)的依賴性，對(duì)這樣的藥物的依賴性更難 打破并具有顯著更大的破壞性。尤其是，酒精、可卡因和海洛因依賴性通?？雌饋硎锹詮?fù) 發(fā)性障礙。在通過利用尼古丁替代治療，如尼古丁樹膠或尼古丁透皮貼，來提供對(duì)煙草成癮 的有效的治療(處理)方面已經(jīng)存在一些中等成功。另外，已經(jīng)嘗試了抗抑郁藥和抗高血 壓藥，具有適度的成功。已經(jīng)進(jìn)行了通過說服患者自愿停止使用煙草來治療煙草成癮的嘗 試(行為療法)，但是該方法還沒有證明是非常成功的。因此，明顯期望找到一種減少或防 止對(duì)尼古丁的渴望的對(duì)煙草成癮的處理，其并不涉及尼古丁替代治療或使用抗抑郁藥和抗 高血壓藥。因此，在科學(xué)界已經(jīng)存在在試圖找到可以用于改善對(duì)成癮劑的依賴性的物質(zhì) 方面的極大興趣。先前已經(jīng)用于處理酒精成癮的兩種化合物已知為戒酒硫(雙硫醒) (Antabuse )和氨基氰。另外，最近已經(jīng)提議戒酒硫可以用于處理可卡因依賴(例如，參見， Bonet et al· ，Journal of Substance Abuse Treatment，26(2004)，225-232)近來已經(jīng)顯示稱作黃豆苷元(黃豆苷原)的化合物在抑制乙醇攝取方面是有效 的。黃豆苷元是從葛根提取物中獲得的主要活性成分，葛根是一種抑制敘利亞金黃倉鼠中 乙醇攝入的傳統(tǒng)中藥。參見 Keung，W.M. and Vallee,B. L. (1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90，10008-10012 禾口 Keung，W. M. ,Klyosov,A. A.，and Vallee,B. L. (1997)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94，1675-1679，以及美國(guó)專利 5，624，910 和 6，121，010。已經(jīng)顯示黃豆苷是以下化學(xué)式的異黃酮 糖的去除提供了稱為黃豆苷元的化合物，其已經(jīng)顯示在抑制乙醇攝取方面是有效 的。
美國(guó)專利5，624，910和6，121，010披露了黃豆苷的醚衍生物，其在處理乙醇依賴 性方面顯示出是有效的。黃豆苷以及其類似物顯示出是人類線粒體醛脫氫酶(ALDH-2)的 有效和選擇性抑制劑，所述人類線粒體醛脫氫酶是與在人類中負(fù)責(zé)乙醇代謝的主要酶途徑有關(guān)的酶。還發(fā)現(xiàn)，抑制ALDH-2但還抑制單胺氧化酶(MAO)途徑的黃豆苷類似物具有最少 有效的抗疲勞活性?，F(xiàn)在已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)ALDH-2抑制劑還用于處理其他成癮劑如可卡因、海洛因、 和尼古丁，尤其是，改善濫用者復(fù)發(fā)的傾向。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在第一方面，本發(fā)明涉及化學(xué)式I的化合物 化學(xué)式I其中R1是可選取代的苯基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜環(huán)基；R2是氫、羥基、鹵素、可選取代的低級(jí)烷氧基、可選取代的低級(jí)烷基、氰基、可選 取代的雜芳基、C(O)OR5、-C(O)R5, -SO2R15, -B(OH)2, -OP(O) (OR5)2, -C(NR20)NHR22, -NHR4, 或-C(O)NHR5,其中，R4 是氫、-((0川服5、或-5021 15、或-((0)1 5 ；R5是氫、可選取代的低級(jí)烷基；R15是可選取代的低級(jí)烷基或可選取代的苯基；或R2是-0-Q-R6，其中Q是共價(jià)鍵或低級(jí)亞烷基并且R6是可選取代的雜芳基；R3是氫、氰基、可選取代的氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或鹵素；X、Y以及Z選自-CR7-和-N-，其中R7是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或鹵素；V是氧、硫、或-NH-；以及W 是-Q1-T-Q2-,其中Q1是共價(jià)鍵或可選地被羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、氰基、或=0取代的CV6直鏈或支 鏈亞烷基；Q2是可選地被羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、氰基、或=0取代的Cp6直鏈或支鏈亞烷 基；以及T是共價(jià)鍵、-0-、或-NH-，或T和Q1可以一起形成共價(jià)鍵，R20和R22獨(dú)立地選自由氫、羥基、C1^15烷基、C2_15烯基、C2_15炔基、雜環(huán)基、芳基、芐 基、以及雜芳基組成的組，其中所述烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、芳基、芐基、以及雜芳基部分可選地被1至3個(gè) 取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自商素、烷基、單烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或 雜芳基酰胺、CN、O-Cp6烷基、CF3、0CF3、B(0H)2、Si (CH3)3、雜環(huán)基、芳基、以及雜芳基，
其中所述雜環(huán)基、芳基、和雜芳基取代基可選地被獨(dú)立地選自鹵素、CF3、C1^4低級(jí) 烷基、以及Ci_3烷氧基的1至3個(gè)取代基取代。在本發(fā)明的第二方面，提供了藥物劑型，所述藥物劑型包括治療有效量的化學(xué)式I 的ALDH-2抑制劑、以及至少一種藥用載體。在本發(fā)明的第三方面，利用化學(xué)式I的化合物治療成癮的方法。所述方法包括給 予需要其的哺乳動(dòng)物治療有效劑量的化學(xué)式I的化合物。所述成癮可以是對(duì)于藥劑如，但 不限于，可卡因、鴉片、安非他明、尼古丁、以及酒精。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一組化學(xué)式I的化合物，其中X、Y和Z均 是-CR6-，其中R6是氫。在該組中，優(yōu)選的化合物包括這樣的類，其中R1是可選取代的苯基， R2是4-羥基，R3是氫，V是氧，以及W是亞甲基。在該類中的一個(gè)優(yōu)選的亞類包括那些化合物，其中R1是被1至3個(gè)取代基取代的 苯基，所述取代基獨(dú)立地選自由羧基、羧酸酯、甲酰胺基、氰基、四唑基、鹵素、或被鹵素取代 的低級(jí)烷基組成的組，尤其是其中取代基在3位的單取代化合物，以及其中取代基在3，5位 的雙取代化合物。在該亞類內(nèi)還有這樣的化合物，其中R1苯基基團(tuán)在3-位被-C02R2°單取代，其中R2° 是可選地被1至3個(gè)取代基取代的CV3烷基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、單烷基氨基或二 烷基氨基、以及芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可選地 被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CF3、C1^4低級(jí)烷基、以及CV3烷氧基的取代基取代。在該亞類 內(nèi)，其中r2°是單取代的，五元或六元單環(huán)雜環(huán)部分的化合物是優(yōu)選的。另一個(gè)優(yōu)選的類包括這樣的化合物，其中R1是可選取代的苯基、R2是4_NHR4、R3是 氫、V是氧、以及W是亞甲基。一個(gè)優(yōu)選的亞類包括那些化合物，其中R1是被1至3個(gè)取代 基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自由羧基、甲酰胺基、氰基、四唑基、鹵素或被鹵素取代 的低級(jí)烷基組成的組，尤其是其中取代基在3位的單取代化合物，以及其中取代基在3，5位 的雙取代化合物。更優(yōu)選的是那些化合物，其中R4是-SO2R5,更優(yōu)選地其中R5是甲基。在另一個(gè)優(yōu)選的組中，R1是可選取代的雜芳基，尤其是其中R1是包括氧原子和氮 原子的五元或六元雜芳基環(huán)，V是氧，W是亞甲基，優(yōu)選地其中R2是4-羥基以及R3是氫。 在該組內(nèi)，一個(gè)優(yōu)選的亞組包括那些化合物，其中R1是1，3_噁唑基、1，3_噻唑基、或(1，2， 4-噁二唑-3-基)，其可選地被苯基取代，其中苯基被羧基、甲酰胺基、氰基、四唑基、鹵素， 或被鹵基取代的低級(jí)烷基，例如三氟甲基取代，尤其是其中取代基在3位的單取代化合物， 以及其中取代基在3，5位的雙取代化合物。目前，用于本發(fā)明的化合物包括，但不限于3- {[3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃(chromen) _7_基氧基]甲基}苯甲酸；3- {[3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]甲基}苯甲腈；3-(4_羥苯基)-7-[(3-(5H_l，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；3- {[3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；3-[(3-{4-[(甲磺?；?(甲基磺?；?氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧 基)甲基]苯甲腈；3-[(3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲
8酰胺；3- (4-羥苯基)-7- {[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃_4_酮；3- (4-羥苯基)-7- {[4-甲氧基_3_ (三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃_4_酮；7-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-(4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮；3-(4_羥苯基)-7-{[5-(2_甲氧基苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并 吡喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3_基))甲氧基]苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基) 苯并吡喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基) 苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)-3_(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[4_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[2，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3_基)}甲氧基)_3-(4_ 羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；3-(3-{[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二
唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯酯；
3-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃Jζ-基氧基]甲基}苯甲酉堯丙-2-烯酯；
4-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃“ζ-基氧基]甲基}苯甲酉堯甲酯；
3-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃“ζ-基氧基]甲基}苯甲酉堯甲酯；
4-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃“ζ-基氧基]甲基}苯甲酉I乙酯；
3-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃“ζ-基氧基]甲基}苯甲酉堯甲基乙酯；
4-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃“ζ-基氧基]甲基}苯甲酉1；
4-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃Jζ-基氧基]甲基}苯甲酰胺；
3-(4-羥苯基)-7-{[5-(3-甲氧基苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并
吡喃-4-酮；3-(3-{[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二 唑-5-基)苯甲酸；7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3_基)}甲氧基)_3-(4_ 羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；3-(3-{[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二 唑-5-基)苯甲腈；3-(4-羥苯基)-7-[(3-苯基(1，2，4-噁二唑-5_基))甲氧基]苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基) 苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-({3-[4_氯苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡 喃-4-酮；
3-(4_羥苯基)-2_(三氟甲基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二 唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_羥 苯基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-({5-[4_甲氧基_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)} 甲氧基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-{[5-(3-(1Η-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)(1,2,4-噁 二 唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮；3-(3-{[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二 唑-5-基)苯甲酸；3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲 酸；3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二 唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；7-{[5-(3_氟苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-7-({2-[4_(三氟甲基)苯基](1，3_噻 唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。4-[7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；4-[7-({4_甲基_2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻唑-5-基)}甲氧基)_4_氧代 苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；7-({3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}乙氧基)_3-(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；3-[7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻 唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；4-[7-({4_甲基_2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻唑-5-基)}甲氧基)_4_氧代 苯并吡喃-3-基]苯甲酸甲酯；3- (2H，3H-苯并[e] 1，4_ 二噁烷 _6_ 基)_7_ ({5_ [3_ 氟 _5_ (三氟甲基)苯基](1， 2,4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3_(6-甲 氧基(3-吡啶基))苯并吡喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5_基)}甲氧 基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3-氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)}甲氧 基)-3- (4- {[ (4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；3-(4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)-7-({4_甲基_2-[4_(三氟甲基)苯基](1，3_噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮； 3-{[3-(6_甲氧基(3-吡啶基))-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲3-({3-[4_(羥甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)-3_[4_(羥 甲基)苯基]苯并吡喃-4-酮；4-[7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲酸；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_嗎 啉-4-基苯基)苯并吡喃-4-酮；7-({5_甲基_2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻唑-4-基)}甲氧基)-3_(4_嗎 啉-4-基苯基)苯并吡喃-4-酮；7-({3-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}甲氧基)_3_{4_[(甲 磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；2-氟-5-[7-({5-[5_ 氟 _3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_ 噁二唑-3-基)}甲氧 基)-4_氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；2-(3-{4-[(乙氧羰基)甲氧基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)乙酸乙酯；7-{[5-(4_氟苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；3-[7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；3-(3-乙?；交?-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)} 甲氧基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3_{4_[(甲 磺?；?氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；4-[7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；3-[2，4_ 二 (叔丁氧基)嘧啶-5-基]-7-({5-[5_ 氟 _3-(三氟甲基)苯基](1， 2,4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；5-[7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]-1，3- 二氫嘧啶-2，4- 二酮；7-({2-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基]-(1，3_噁唑-4-基)}甲氧基)-3_(4_羥苯 基)苯并吡喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-({2-[3-(三氟甲基)苯基](1，3_噁唑_4_基)}甲氧基)苯并 吡喃-4-酮；7-({2-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，3_噁唑-4-基)}甲氧基)-3_(4_羥苯 基)苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-{[2-(3，4，5_三氟苯基)(1，3_噁唑-4-基)]甲氧基}苯并吡 喃-4-酮；
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7-{[2-(3，5_ 二氟苯基)(1，3_噁唑-4-基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7-{[2-(3，4_ 二氟苯基)(1，3_噁唑-4-基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7-{[2-(4_氟苯基)(1，3-噁唑-4-基)]甲氧基}_3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7-{[2-(4-氯苯基)(1，3_噁唑_4_基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；3-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；3-(4-羥苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基) 苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-2_(三氟甲基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基]_(1，2，4_噁二 唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；3-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；3-(4_羥苯基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基]異噁唑_3_基}甲氧基)苯并吡 喃-4-酮；7- {[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基} -3- (4_ {[6_ (三氟甲基)(3_吡啶基)] 甲氧基}苯基)苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(3_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(2_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；2-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基} _1，3_噁唑_5_羧酸甲 酯；7-{[5-(4_氟苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}_3_{4_[(甲磺酰基)氨 基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；2-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基} _1，3_噁唑_5_羧酸；3-({3-[4-((1Ζ)-1-氨基-2-甲氧基_2_氮雜乙烯基)苯基]_4_氧代苯并吡 喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯；7- {2-[4- (4-氯苯基)吡唑基]乙氧基} _3_ (4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃_4_酮；7-[(2R)-2-羥基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]_3-(4_羥苯 基)苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[({[3_(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基} _2_羥基丙氧基)_3_ (4_羥苯基)苯 并吡喃-4-酮；7-(3-{[ (IR)-I-(4-氟苯基)乙基]氨基} _2_氧代丙氧基)_3_ (4_羥苯基)苯并 吡喃-4-酮；
3- (4-羥苯基)-7- (3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；7-{[5-(3_氟苯基)(1，3，4_噁二唑-2-基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮；3-(4_羥苯基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基](1，3，4_噁二唑-2-基)}甲氧基) 苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(2_苯基(1，3_噁唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃_4_酮；7-({5-[3，5_ 二(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲氧基)_3_(4_羥苯基)苯 并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基]異噁唑_3_基}甲氧基)苯并吡 喃-4-酮；3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-4_基))甲氧基]苯 并吡喃-4-酮；2-[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-乙 酰胺；7-{[5-(2_氯苯基)(1，3，4_噻二唑-2-基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；4-[7-({4_甲基_2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻唑-5-基)}甲氧基)_4_氧代 苯并吡喃-3-基]苯甲腈；3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻 唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；3-(6-甲氧基(3-吡啶基))-7-({4_甲基_2-[4_(三氟甲基)苯基](1，3_噻 唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；4-[7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，3，4_噁二唑-2-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；4-[4_氧代_7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]異噁唑_5_基}甲氧基)苯并吡 喃-3-基]苯甲腈；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3_{4_[(甲 磺?；?氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)}甲氧基)-3_[4_(甲 磺?；?苯基]苯并吡喃-4-酮；4-[7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；3-(3-乙?；交?-7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)} 甲氧基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，3，4_噁二唑-2-基)}甲氧基)_3-(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(5_氫 吡唑-4-基)苯并吡喃-4-酮；
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3-[7-({3-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}乙氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；3-(4-羥苯基)-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5_基)}甲氧基)苯并 吡喃-4-酮；7- [2- (3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]_3_ (4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}乙氧基)_3-(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3-氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)}甲氧 基)-3- (4- {[ (4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；7-{[5-(2_氯苯基)(1，3，4_噁二唑-2-基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7-{[5-(4_氟苯基)(1，3，4_噁二唑-2-基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；3- (4-羥苯基)-7- (4-吡啶基甲氧基)苯并吡喃_4_酮；3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-7-({2-[4_(三氟甲基)苯基](1，3_噻 唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；2- [3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]_N_ [2_ (三氟甲基)苯基]-乙 酰胺；3- (4-羥苯基)-7- {2-氧代-2- [2_ (三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮；3-(1Η-吲唑-5-基)-7-({5-[5-氟 _3_(三氟甲基)苯基](1,2,4-噁 二 唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-(2-苯基乙氧基)苯并吡喃_4_酮；2- [3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]乙腈；7- [2- (4-氯苯氧基)乙氧基]-3- (4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮；5-{4-[7-({5-[5_ 氟 _3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_ 噁二唑 _3_ 基)}甲氧 基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基} -1，3，5，6-四氫嘧啶-2，4- 二酮；N-[(IR)-I-(4-氟苯基)乙基]_2_ [3_ (4_羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基] 乙酰胺；3- (4-羥苯基)-7- (2-吡啶基甲氧基)苯并吡喃_4_酮；2-氟-5-[7-({5-[5_ 氟 _3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_ 噁二唑-3-基)}甲氧 基)-4_氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；7-(2-吡啶基甲氧基)-3-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]苯并吡喃_4_酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(4_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(3_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(2_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-{[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基}苯并吡喃_4_酮；
7-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲氧基} _3_ (4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；7-{[5-(3，4_ 二氯苯基)異噁唑_3_基]甲氧基} _3_ (4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲氧基} _3_ (4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；7-[(2R)-2-羥基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]_3-(4_羥苯 基)苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[2-({[3_(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基} _2_羥基丙氧基)_3_ (4_羥苯基)苯 并吡喃-4-酮；2-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基} _1，3_噁唑_4_羧酸甲 酯；2-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基} _1，3_噁唑_4_羧酸；N- [ (IS) -1- (4-氟苯基)乙基]-2- [3_ (4_羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基] 乙酰胺；7-{[5-(4_氟苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7-{[5-(4_氟苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}_3_{4_[(甲磺?；?氨 基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；7- {3-[4- (4-氯苯基)吡唑基]丙氧基} _3_ (4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮；3- (4-羥苯基)-7- (3-苯基丙氧基)苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃_4_酮；7- ((2R) -2-羥基_3_苯基丙氧基)_3_ (4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(3_吡啶基)(1，3，4_噁二唑-2-基))甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-[(2-羥基-3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲 基]苯甲酸；7-{[5-(4_氟苯基)(1，3，4_噁二唑-2-基)]乙氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(3_吡啶基)(1，3，4_噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(3-(3_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(3_吡啶基)(1，3，4_噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(4_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；(2-{[3-(4-羥苯基)-4_氧代苯并吡喃_7_基氧基]甲基} (1，3_噁 唑-4-基))-N-甲基甲酰胺；
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4- {[3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基} -7-甲氧基苯并吡 喃-2-酮；7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2_基)]甲氧基}_3_{4_[(甲磺?；?氨 基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；7-{[5-(3_氨基苯基)(1，3，4_噁二唑-2-基)]甲氧基}_3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；1-{2-[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基}吡唑_4_羧酸乙酯；7- {2- [4- (3-氯苯基)哌嗪基]乙氧基} _3_ (4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；3-(4_羥苯基)-7-(2-{4-[3_(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡 喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)異噁唑-3-基)甲氧基]苯并吡喃_4_酮；7-({3-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}乙氧基)_3-(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；7- [2- (4-氟苯基)乙氧基]-3- (4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮；7-((lR)-l-{3_[3-氟 _5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑 _5_ 基)}乙氧 基)-3- (4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮；7-((lS)-l-{3_[3-氟 _5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑 _5_ 基)}乙氧 基)-3- (4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮；3- (4-羥苯基)-7- {2- [3_ (三氟甲基)吡唑基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮；7-(1-{3-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_5_基)}-異丙氧 基)-3- (4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(3-(1Η-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸丙_2_烯酯；3-(4_氨基苯基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧 基)苯并吡喃-4-酮；3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_氨 基苯基)苯并吡喃-4-酮)；3- {[3- (4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]甲基}苯甲腈；3- {[3- (4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]甲基}苯甲酰胺；3-[(3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲 酸丙-2-烯酯；3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲 酸甲酯；7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3_{4_[(甲 磺酰基)氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；3-[(3-{4_[(甲磺?；?氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]-苯 甲腈；
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3- {[3- (4-甲磺?；被交?-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]甲基}苯甲酰胺；3-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸；3-(3-{[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二 唑-5-基)苯甲酸；3-({3-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯；3- (4-羥苯基)-7- {2- [4- (4-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮；7- {2- [4- (4-氟苯基)哌嗪基]乙氧基} _3_ (4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-(2-哌嗪基乙氧基)苯并吡喃_4_酮；N- (3-氟苯基)(4- {2- [3_ (4_羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基]乙基}-哌 嗪基)甲酰胺；7-[2-(4-{[(3-氟苯基)氨基]硫代甲基}哌嗪基)乙氧基]_3_ (4_羥苯基)苯 并吡喃-4-酮；N-(2，4_ 二氟苯基)(4-{2-[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基} 哌嗪基)甲酰胺；7- (2- {2- [3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑_5_基)}乙氧基)_3_ (4_羥苯 基)苯并吡喃-4-酮；7-(3-{2 [3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3_噁唑_4_基)}丙氧基)_3_(4_羥苯 基)苯并吡喃-4-酮；7- [2- (4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]_3_ (4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮；7-[2-(3-氟苯基)-2_氧代乙氧基]_3-(4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮；2- [3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]_N_ [3_ (三氟甲基)苯基]-乙 酰胺；N-[(IS)-1-(4-氟苯基)乙基]_2_ [3_ (4_羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基] 乙酰胺；2- [3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]-N- [2_ (三氟甲基)-苯基]乙 酰胺； N- (3-氟苯基)-2- [3- (4_羥苯基)~4~氧代苯并吡喃_7_基氧基]乙酰胺；N-[(IR)-I-(4-氟苯基)乙基]_2_ [3_ (4_羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基] 乙酰胺；3-(4-羥苯基)-7-[2-羥基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)_丙氧基] 苯并吡喃-4-酮；7-(3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基} _2_羥基丙氧基)_3_ (4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7- (2- {[ (4-氟苯基)乙基]氨基}乙氧基)-3- (4_羥苯基)苯并吡喃~4~酮；3- (4-羥苯基)-7- (2-羥基_3_苯基丙氧基)苯并吡喃_4_酮；7-((lR)-l-{3_[5-氟 _3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑 _5_ 基)}乙氧 基)-3- (4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮；
3- ((3- (4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4-氧代_4H_苯并吡喃_7_基氧基)甲基) 苯甲酸2-嗎啉基乙酯；3- ((3- (4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4-氧代_4H_苯并吡喃_7_基氧基)甲基) 苯甲酸乙酯；3- ((3- (4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4-氧代_4H_苯并吡喃_7_基氧基)甲基) 苯甲酸2-( 二甲基氨基)乙酯；以及 3- ((3- (4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4-氧代_4H_苯并吡喃_7_基氧基)甲基) 苯甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯。


圖1示出了如在實(shí)施例32中描述的方案中描述的給予的3-[(3-{4_[(甲磺?；? 氨基]苯基}-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸的增加劑量如何降低大氣壓力 的數(shù)量(繪制為注入的數(shù)量)。
具體實(shí)施例方式定義和一般參數(shù)如在本發(fā)明書中所使用的，以下單詞和短語通常旨在具有如下闡明的含義，除非 使用這些單詞和短語的上下文另外指明。術(shù)語“烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或
20個(gè)碳原子的單價(jià)基支鏈(支化)的飽和烴鏈或無支鏈(非支化)的飽和烴鏈。該術(shù)語通 過基團(tuán)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等 加以舉例說明。術(shù)語“取代的烷基”是指1)如上文所定義的烷基基團(tuán)，具有1、2、3、4或5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，該
取代基選自由烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷 氧羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、酮基、硫代羰基(硫羰基)、羧基、羧基烷基、芳硫基、 雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫基(硫醇)、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨羰基氨 基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-雜 芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非另外通過定義限定，否則所有 取代基可以可選地進(jìn)一步被1、2、或3個(gè)取代基取代，該取代基選自烷基、羧基、羧基烷基、 氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R是烷基、芳 基、或雜芳基以及η是0、1或2 ；或2)如上所定義的烷基基團(tuán)，該基團(tuán)被1-10個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫以及NRa-的原子中 斷，其中Ra選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基。所有取代 基可以可選地進(jìn)一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代， 其中R是烷基、芳基、或雜芳基以及η是0、1或2 ；或3)如上所定義的烷基基團(tuán)，該基團(tuán)具有如上所定義的1、2、3、4或5個(gè)取代基并且 還被如上述所定義的1-10個(gè)原子中斷。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指具有1、2、3、4、5、或6個(gè)碳原子的單價(jià)基支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。該術(shù)語通過基團(tuán)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等 加以舉例說明。術(shù)語“取代的低級(jí)烷基”是指如上所定義的具有1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1、2、或3個(gè) 取代基的低級(jí)烷基，如針對(duì)取代的烷基所定義的；或如上所定義的被如針對(duì)取代的烷基所 定義的1、2、3、4、或5個(gè)原子所中斷的低級(jí)烷基基團(tuán)；或如上所定義的低級(jí)烷基基團(tuán)，其具 有如上所定義的1、2、3、4或5個(gè)取代基并且被如上所定義的1、2、3、4、或5個(gè)原子所中斷。術(shù)語“亞烷基”是指支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的二價(jià)基，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個(gè)碳原子，優(yōu)選 1-10 個(gè)碳原子，更優(yōu)選 1、2、3、4、 5或6個(gè)碳原子。該術(shù)語通過基團(tuán)如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(例 如，-CH2CH2CH2-和-CH (CH3) CH2-)等加以舉例說明。術(shù)語“低級(jí)亞烷基”是指支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的二價(jià)基，其優(yōu)選具有1、2、3、4、 5、或6個(gè)碳原子。術(shù)語“低級(jí)亞烷基”是指支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的二價(jià)基，其優(yōu)選具有1、2、3、4、 5、或6個(gè)碳原子。術(shù)語“取代的亞烷基”是指(1)如上所定義的具有1、2、3、4、或5個(gè)取代基的亞烷基基團(tuán)，其中所述取代基選 自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰 基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán) 硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜 環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳 基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非另外通過定義限定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一 步被1、2、或3個(gè)選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨 基、氰基、以及-S (O)nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基以及η是0、1或2 ；或(2)如上所定義的亞烷基基團(tuán)，該基團(tuán)被1-20個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫以及NRa-的原 子所中斷，其中Ra選自氫、可選取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基、或選 自羰基、羧酸酯、甲酰胺以及磺酰基的基團(tuán)；或(3)如上所定義的亞烷基基團(tuán)，該亞烷基基團(tuán)具有1、2、3、4或5個(gè)如上所定 義的取代基并且被如上所定義的1-20個(gè)原子所中斷。取代的亞烷基的實(shí)例是氯亞甲 基(-CH (Cl)-)、氨基亞乙基(-CH (NH2) CH2-)、甲氨基亞乙基(-CH (NHMe) CH2-)、2-羧基 亞丙基異構(gòu)體(-CH2CH (CO2H) CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基 (-CH2CH2N (CH3) CH2CH2-)、1-乙氧基-2- (2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH20_CH2CH2-0CH2CH 2-0CH2CH2-)等。術(shù)語“芳烷基”是指共價(jià)連接于亞烷基基團(tuán)的芳基基團(tuán)，其中芳基和亞烷基在本文 中定義。“可選取代的芳烷基”是指共價(jià)連接于可選取代的亞烷基基團(tuán)的可選取代的芳基基 團(tuán)。這樣的芳烷基基團(tuán)通過芐基、苯乙基、3-(4_甲氧基苯基)丙基等加以舉例說明。術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)R-0-，其中R是可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基，或 R是基團(tuán)-Y-Z，其中Y是可選取代的亞烷基而Z是可選取代的烯基、可選取代的炔基；或可 選取代的環(huán)烯基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基以及環(huán)烯基如本文中所定義。優(yōu)選的烷氧基 基團(tuán)是可選取代的烷基-ο-并且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、
19叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2_ 二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。術(shù)語“低級(jí) 烷氧基”是指基團(tuán)R-0-，其中R是如上所定義的可選取代的低級(jí)烷基。術(shù)語“烷硫基”是指基團(tuán)R-S-，其中R是如針對(duì)烷氧基所定義的。術(shù)語“烯基”是指優(yōu)選具有2至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至10個(gè)碳原子以及甚至更 優(yōu)選2至6個(gè)碳原子并且具有1-6個(gè)、優(yōu)選1個(gè)雙鍵(乙烯基)的支鏈或無支鏈的不飽和 烴基團(tuán)的單價(jià)基。優(yōu)選的烯基基團(tuán)包括次乙基或乙烯基(-CH = CH2) U-亞丙基或烯丙基 (-CH2CH = CH2)、異亞丙基(-C(CH3) = CH2)、雙環(huán)[2. 2. 1]庚烯等。在烯基連接于氮的情況 下，雙鍵不能是氮的α位。術(shù)語“低級(jí)烯基”是指如上所定義的具有2至6個(gè)碳原子的烯基。術(shù)語“取代的烯基”是指如上所定義的具有1、2、3、4或5個(gè)取代基，并且優(yōu)選1、2、
或3個(gè)取代基的烯基基團(tuán)，其中所述取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯 基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫 代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、 氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷 基、-so-芳基、-so-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非另外通 過定義限定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1、2、或3個(gè)選自烷基、羧基、羧基烷基、 氨羰基、羥基、烷氧基、商素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR的取代基取代，其中 R是烷基、芳基、或雜芳基以及η是0、1或2。術(shù)語“炔基”是指不飽和烴的單價(jià)基，其優(yōu)選具有2至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至10 個(gè)碳原子以及甚至更優(yōu)選2至6個(gè)碳原子并且具有至少1個(gè)以及優(yōu)選1-6個(gè)乙炔(三鍵)不 飽和部位。優(yōu)選的炔基基團(tuán)包括乙炔基(-C ε CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C Ε CH) 等。在炔基連接于氮的情況下，三鍵不能是氮的α位。術(shù)語“取代的炔基”是指如上所定義的具有1、2、3、4或5個(gè)取代基，并且優(yōu)選1、2、
或3個(gè)取代基的炔基基團(tuán)，其中所述取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯 基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫 代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、 氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷 基、-so-芳基、-so-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非另外通 過定義限定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1、2、或3個(gè)選自烷基、羧基、羧基烷基、 氨羰基、羥基、烷氧基、商素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR的取代基取代，其中 R是烷基、芳基、或雜芳基以及η是0、1或2。術(shù)語“氨羰基”是指基團(tuán)-C(O)NRR,其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜 環(huán)基，或其中兩個(gè)R基團(tuán)相連以形成雜環(huán)基團(tuán)(例如，嗎啉基)。除非另外通過定義限定， 否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧 基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S (O)nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或 雜芳基以及η是0、1或2。術(shù)語“酰氨基”是指基團(tuán)-NRC(O)R,其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、或 雜環(huán)基。除非另外通過定義限定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)選自烷基、羧 基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S (O)nR的取
20CN、1或2。術(shù)語“酰氧基”是指基團(tuán)-0(0) C-烷基、-0(0) C-環(huán)烷基、-0(0) C-芳基、-0(0) C-雜 芳基、以及-0 (0) C-雜環(huán)基。除非另外通過定義限定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被 烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、商素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR 取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基以及η是0、1或2。術(shù)語“芳基”是指具有單環(huán)(例如，苯基)或多環(huán)(例如，聯(lián)苯基)、或多個(gè)稠環(huán)(例 如，萘基或蒽基)的6至20個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等術(shù)語“亞芳基”是指如上所定義的芳基基團(tuán)的二價(jià)基。該術(shù)語通過基團(tuán)如1，4_亞 苯基、1，3-亞苯基、1，2-亞苯基、1,4'-亞聯(lián)苯基等加以舉例說明。除非另外通過針對(duì)芳基或亞芳基取代基的定義進(jìn)行限定，否則這樣的芳基或亞芳 基基團(tuán)可以可選地被1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自由烷基、 烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、疊 氮基、氰基、商素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫 基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；濒驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、 羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以 及-SO2-雜芳基組成的組。除非另外通過定義限定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被 1-3個(gè)選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、商素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、 以及-S(O)nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基以及η是0、1或2。術(shù)語“芳氧基”是指基團(tuán)芳基-0-，其中芳基基團(tuán)如上所定義，并且包括同樣如上所 定義的可選取代的芳基基團(tuán)。術(shù)語“芳硫基”是指基團(tuán)R-S-，其中R是如針對(duì)芳基所定義 的。術(shù)語“氨基”是指基團(tuán)-ΝΗ2。術(shù)語“取代的氨基”是指基團(tuán)-NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、羧 基烷基(例如，芐氧羰基)、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基組成的組，條件是兩個(gè)R基團(tuán)不是氫，或 基團(tuán)-Υ-Ζ，其中Y是可選取代的亞烷基而Z是烯基、環(huán)烯基、或炔基，除非另外通過定義限 定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、 烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S (O)nR的取代基取代，其中R是烷基、芳 基、或雜芳基以及η是0、1或2。術(shù)語“羧基烷基”是指基團(tuán)-C (0) 0-烷基或-C (0) 0-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如 本文中所定義并且可以可選地進(jìn)一步被烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的 氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基以及η是0、1或2。術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3至20個(gè)碳原子的單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)。這樣的 環(huán)烷基基團(tuán)包括例如單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等，或多環(huán)結(jié)構(gòu)如金剛烷 基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、1，3，3_三甲基雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基雙環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基)，或與芳基基團(tuán)稠合的碳環(huán)基團(tuán)，例如茚滿等。術(shù)語“取代的環(huán)烷基”是指具有1、2、3、4或5個(gè)取代基，并且優(yōu)選1、2、或3個(gè)取代
基的環(huán)烷基基團(tuán)，所述取代基選自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨 基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、 羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、
21氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳 基、-so-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非另外通過定義限 定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1、2、或3個(gè)選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥 基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S (O)nR的取代基取代，其中R是烷基、 芳基、或雜芳基以及η是0、1或2。術(shù)語“鹵素”或“鹵基”是指氟基、溴基、氯基、以及碘基。術(shù)語“?；笔侵富鶊F(tuán)-C(O)R,其中R是氫、可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、 可選取代的雜環(huán)基、可選取代的芳基、以及可選取代的雜芳基。術(shù)語“雜芳基”是指衍生自芳族環(huán)狀基團(tuán)(S卩，完全不飽和的)的基團(tuán)，該基團(tuán)在至 少一個(gè)環(huán)內(nèi)具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個(gè)碳原子以及1、2、3或4個(gè)選 自氧、氮以及硫的雜原子。這樣的雜芳基基團(tuán)可以具有單環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多 個(gè)稠環(huán)(例如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。雜芳基的實(shí)例包括但不限于[1，2， 4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、卩比嗪、 嘧啶、噠嗪、中氮茚(吲嗪)、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、 喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、噻唑、異噻唑、吩嗪、噁唑、異噁 唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含氮雜芳基化合物的N-氧化物和N-烷氧基衍生 物，例如吡啶-N-氧化物衍生物。除非另外通過針對(duì)雜芳基或雜亞芳基取代基的定義進(jìn)行限制，否則這樣的雜芳基 或雜亞芳基基團(tuán)可以可選地被1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自 由烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基 氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫 基、硫基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán) 氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基 以及-SO2-雜芳基組成的組。除非另外通過定義限定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被 1-3個(gè)選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、商素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、 以及-S(O)nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而η是0、1或2。術(shù)語“雜芳烷基”是指共價(jià)連接于亞烷基基團(tuán)的雜芳基基團(tuán)，其中雜芳基和亞烷基 在本文中所定義?！翱蛇x取代的雜芳烷基”是指共價(jià)連接于可選取代的亞烷基基團(tuán)的可選取 代的雜芳基基團(tuán)。這樣的雜芳烷基基團(tuán)通過3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻 唑-2-基丙基等加以舉例說明。術(shù)語“雜芳氧基”是指基團(tuán)雜芳基-0-。術(shù)語“雜環(huán)基”是指單價(jià)飽和或部分不飽和基團(tuán)，該基團(tuán)具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)，在 環(huán)內(nèi)具有1至40個(gè)碳原子以及1至10個(gè)雜原子，優(yōu)選1、2、3或4個(gè)雜原子，該雜原子選自 氮、硫、磷、和/或氧。雜環(huán)基團(tuán)可以具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)，并且包括四氫呋喃基、嗎啉基、 氧硫雜環(huán)己烷、硫代嗎啉基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、三唑烷并、哌嗪 基、二氫吡啶并、吡咯烷基、咪唑烷并、六氫嘧啶、六氫噠嗪、咪唑啉等。除非另外通過針對(duì)雜環(huán)取代基的定義進(jìn)行限定，否則這樣的雜環(huán)基團(tuán)可以可選地 被1、2、3、4或5個(gè)，并且優(yōu)選1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自由烷基、烯基、炔基、 烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、硫基、烷硫基、芳 基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基 氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組 成的組。除非另外通過定義限定，否則所有取代基可以可選地進(jìn)一步被1-3個(gè)選自烷基、羧 基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S (O)nR的取 代基取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而η是0、1或2。術(shù)語“硫基”是指基團(tuán)-SH。術(shù)語“取代的烷硫基”是指基團(tuán)-S-取代的烷基。術(shù)語“雜芳硫基”是指基團(tuán)-S-雜芳基，其中雜芳基基團(tuán)是如上所定義的，包括同 樣如上所定義的可選取代的雜芳基基團(tuán)。術(shù)語“亞砜”是指基團(tuán)-S(O)R,其中R是烷基、芳基、或雜芳基?！叭〈膩嗧俊笔?指基團(tuán)-S (0) R，其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基，如本文中所定義。術(shù)語“砜”是指基團(tuán)-S(O)2R,其中R是烷基、芳基、或雜芳基?！叭〈捻俊笔侵富?團(tuán)-S (0) 2R，其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基，如本文中所定義術(shù)語“酮基”是指基團(tuán)-C(0)-。術(shù)語“硫代羰基”是指基團(tuán)-C(S)-。術(shù)語“羧基”是指基團(tuán)-C(0)_0H?！翱蛇x的”或“可選地”是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且所 述描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的實(shí)例以及其中它不發(fā)生的實(shí)例。術(shù)語“化學(xué)式I的化合物”用于涵蓋如所披露的本發(fā)明的化合物，以及這樣的化合 物的藥用鹽、藥用酯、前藥、水合物以及多晶型物。另外，本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多 個(gè)不對(duì)稱中心，并且可以作為外消旋混合物或作為單獨(dú)的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生。在 任何給定的化學(xué)式I的化合物中存在的立體異構(gòu)體的數(shù)目取決于存在的不對(duì)稱中心的數(shù) 目(存在2n種可能的立體異構(gòu)體，其中η是不對(duì)稱中心的數(shù)目)。單獨(dú)的立體異構(gòu)體可以 通過拆分處于合成的某一合適階段的中間體的外消旋或非-外消旋混合物，或者通過常規(guī) 方式拆分化學(xué)式I的化合物來獲得。單獨(dú)的立體異構(gòu)體(包括單獨(dú)的對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu) 體)以及立體異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非另有明確指 明，否則所有這些旨在通過本說明書的結(jié)構(gòu)來描述。“異構(gòu)體”是具有相同分子式的不同的化合物?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是僅原子的空間排列方式不同的異構(gòu)體?！皩?duì)映體”是一對(duì)彼此不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映體的1 1混合物 是“外消旋”混合物。在適當(dāng)?shù)那闆r下，術(shù)語“(士)”用來表示外消旋混合物?！胺菍?duì)映異構(gòu)體”是這樣的立體異構(gòu)體，其具有至少兩個(gè)不對(duì)稱原子，但其彼此不 是鏡像 絕對(duì)立體化學(xué)是按照Cahn-Ingold-Prelog R-S系統(tǒng)規(guī)定的。當(dāng)化合物是純對(duì)映體 時(shí)，可以用R或S來規(guī)定在每個(gè)手性碳處的立體化學(xué)。其絕對(duì)構(gòu)型未知的拆分的化合物依 賴于它們?cè)阝cD線的波長(zhǎng)處旋轉(zhuǎn)偏振光的平面的方向(右旋_或左旋)指定為⑴或(_)?！拔改c道外給予”是經(jīng)由注射將治療劑全身遞送至患者。術(shù)語“治療有效量”是指如下面所定義的，當(dāng)給予需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物時(shí)，其足以實(shí)施治療的化學(xué)式I的化合物的量。治療有效量將隨著所使用治療劑的具體活性， 以及患者的年齡、身體狀況、其它疾病狀態(tài)的存在、和營(yíng)養(yǎng)狀況而變化。另外，患者可能正接 受的其它藥物將影響所給予的治療劑的治療有效量的確定。術(shù)語“治療”或“正治療”是指對(duì)哺乳動(dòng)物疾病的任何治療，包括(i)預(yù)防疾病，即，使疾病的臨床癥狀不發(fā)展；(ii)抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)緩解疾病，即，使臨床癥狀消失。在許多情況下，本發(fā)明的化合物借助于氨基和/或羧基基團(tuán)或與其類似基團(tuán)的存 在能夠形成酸式鹽和/或堿式鹽。術(shù)語“藥用鹽”是指這樣的鹽，其保留化學(xué)式I的化合物 的生物有效性和性能，并且在生物學(xué)上或在其它方面不是不期望的。藥用堿加成鹽可以由 無機(jī)堿和有機(jī)堿來制備。衍生自無機(jī)堿的鹽包括(僅舉例說明)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣 鹽以及鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的鹽，如烷基胺、二烷基 胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、 三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷 基)胺、三(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)烯基 胺、二(環(huán)烯基)胺、三(環(huán)烯基)胺、取代的環(huán)烯基胺、二取代的環(huán)烯基胺、三取代的環(huán)烯 基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、 三雜環(huán)胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的取代基中的至少兩個(gè)是不同的并且選自由烷 基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜 芳基、雜環(huán)等組成的組。還包括其中兩個(gè)或三個(gè)取代基與氨基氮一起形成雜環(huán)或雜芳基基 團(tuán)的胺。合適的胺的具體實(shí)例包括(僅通過舉例說明)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙) 胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇(緩血酸胺)、賴氨酸、精氨酸、組 氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌 呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等。藥用酸加成鹽可以由無機(jī)酸和有機(jī)酸來制備。從其可以衍生鹽的無機(jī)酸包括鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。從其可以衍生鹽的有機(jī)酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、 草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲 磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。如本文中所使用的，“藥用載體”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗菌藥以 及抗真菌劑、等滲劑以及吸收延遲劑等。這樣的介質(zhì)和藥劑用于藥物活性物質(zhì)在本領(lǐng)域中 是眾所周知的。除非任何常規(guī)的介質(zhì)或藥劑與活性組分不相容，否則可以預(yù)期其用于治療 組合物。輔助的活性組分也可以加入到組合物中。命名本發(fā)明的化合物的命名和編號(hào)是通過典型的化學(xué)式I的化合物加以說明的，其中 R1是5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-(1，2，4-噁二唑-3-基)而R2是羥基 其被命名為7- ({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑_3_基)}甲氧 基)-3-(4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮。合成反應(yīng)參數(shù)術(shù)語“溶劑”、“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”是指在與其一起描述的反應(yīng)的條件下 為惰性的溶劑[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、 氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非有相反的規(guī)定，否則在本發(fā)明的反應(yīng)中所使用的 溶劑均是惰性有機(jī)溶劑。術(shù)語“足量(q. s.) ”是指加入足以達(dá)到所陳述的功能的量，例如使溶液達(dá)到期望的 容積(即，100% )?；瘜W(xué)式I的化合物的合成如反應(yīng)圖解I所示，可以制備化學(xué)式I的化合物，其中R2是羥基并且X、Y和Z均 是-CR6-，其中R6是氫。 通常，將化學(xué)式(1)的化合物(黃豆苷元，商業(yè)上可獲得的)溶解在惰性溶劑，例
如N，N-二甲基甲酰胺中，并且在堿例如碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸銫等存在的情況下，與約等
摩爾量的化學(xué)式R1WX的化合物反應(yīng)，其中W是1-3個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基而X是碘基、溴 基或氯基?？梢栽诩s50-100°C的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)約1-10小時(shí)或還可以在室溫下進(jìn)行該
反應(yīng)3至24小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方式來分離化學(xué)式I的產(chǎn)物，其中R2是 羥基，例如通過加入水從溶液中沉淀產(chǎn)物。可替換地，將化學(xué)式(1)的化合物溶解在惰性溶劑，例如丙酮中，并加入含水堿， 例如2N氫氧化鉀，然后超聲處理混合物約5-30分鐘。然后在約等摩爾量的碘化鉀存在的情況下，使混合物與約等摩爾量的化學(xué)式R1WX的化合物反應(yīng)，其中W是1-3個(gè)碳原子的低 級(jí)亞烷基而X是碘基、溴基或氯基，并且在約回流溫度下使混合物反應(yīng)約1-5天。當(dāng)反應(yīng)基 本上完成時(shí)，通過常規(guī)方式(例如通過層析法)來分離化學(xué)式I的產(chǎn)物，其中R2是羥基。在反應(yīng)圖解II中示出了一種用于制備化學(xué)式I的化合物的方法，其中R1是被四 唑-5-基取代的苯基，W是亞甲基，并且X、Y和Z均是-CR6-，其中R6是氫。反應(yīng)圖解II 步驟1-化學(xué)式(2)的化合物的制備通常，使化學(xué)式I的化合物(其中R1是芐腈)、氧化二丁錫、以及疊氮三甲基硅烷 的混合物經(jīng)受微波。在約150°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)約10-30分鐘。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通 過常規(guī)方式(例如通過在硅膠上層析)來分離化學(xué)式(2)的產(chǎn)物。步驟2-化學(xué)式I的化合物的制備將化學(xué)式(2)的純化產(chǎn)物懸浮在含水溶劑，例如乙腈/水中，并且加入催化量的強(qiáng) 酸，例如三氟乙酸。除去溶劑以提供化學(xué)式I的化合物，其中R1是被四唑-5-基取代的苯基。類似地，將其中R1是在5位被芐腈取代的[1，2，4]_噁二唑-3-基的化學(xué)式I的 化合物轉(zhuǎn)化成其中R1是被四唑-5-基苯基取代的[1，2，4]_噁二唑-3-基的化學(xué)式I的化 合物。如反應(yīng)圖解III所示，可以由具有硝基基團(tuán)前體的中間體來制備化學(xué)式I的化合 物，其中R2是-NHR5，其中R5是氫。反應(yīng)圖解III 步驟1-化學(xué)式I的化合物的制備
通常，將化學(xué)式(3)的硝基衍生物(如反應(yīng)圖解I中描述的制備，但是利用商業(yè)上 可獲得的硝基黃豆苷元衍生物作為起始物質(zhì))懸浮在含水溶劑，例如四氫呋喃和水的混合 物中，然后與連二亞硫酸鈉反應(yīng)。在約50-70°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)過夜。當(dāng)反應(yīng)基本上完成 時(shí)，通過常規(guī)方式(例如通過硅膠上層析)來分離化學(xué)式I的胺。可替換地，化學(xué)式(3)的化合物可以被懸浮在乙酸中，接著緩慢加入鋅達(dá)20到40 分鐘。因?yàn)樵摲磻?yīng)將是放熱的，因此將懸浮液在冰水浴中冷卻。一旦所有的鋅被加入，反應(yīng) 允許在持續(xù)的攪拌下加熱至室溫。反應(yīng)完成后，通過常規(guī)方式分離化學(xué)式I的胺，例如通過 用硅藻土(塞里塑料)過濾以去除副產(chǎn)物，隨后用ETOAc洗滌，用Na2SO4干燥，并且去除溶 劑。應(yīng)該注意，如果化學(xué)式(3)的化合物具有存在于R1部分上的羧基基團(tuán)，則在進(jìn)行 硝基基團(tuán)的還原以前，可以將羧基基團(tuán)作為烯丙基或烷基，即叔丁基酯進(jìn)行保護(hù)。應(yīng)當(dāng)理 解，所述保護(hù)基團(tuán)可以位于羧基基團(tuán)上，在化學(xué)式I核心的R1W基團(tuán)之前，利用前-R1WX化合 物作為反應(yīng)物，或者在連接后，例如通過使化學(xué)式I的酸性化合物與二氯甲烷中的2-甲基 丙-2-醇、MgSO4、和H2SO4反應(yīng)。這樣的保護(hù)基團(tuán)在任何隨后的反應(yīng)中會(huì)保護(hù)羧基基團(tuán)，其 中胺例如被?；⑶以邗；院笕菀捉?jīng)由常規(guī)水解條件被除去。在反應(yīng)圖解IV中示出了化學(xué)式I的化合物(其中W是亞甲基，X、Y和Z均是-CR6-， 其中R6是氧，以及R2是NH2)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的其中R2是NHSO2R5的化學(xué)式I的化合物。反應(yīng)圖解IV通常，將化學(xué)式I的化合物(其中R2是氨基)懸浮在惰性溶劑，例如二氯甲烷中， 并且加入叔堿，例如吡啶。將混合物冷卻至約0°c，加入化學(xué)式R15SO2Cl的化合物，并且使混 合物反應(yīng)約1-2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方式(例如通過在硅膠上層析)來 分離化學(xué)式I的化合物，其中R4是-SO2R15。類似地，化學(xué)式I的化合物(其中R2是氨基)與化學(xué)式ClC(O)R5的?；瘎┑姆?應(yīng)提供了化學(xué)式I的化合物，其中R2是-NHR4，其中R4是-C(O)R5。與化學(xué)式ClC(O)NHR5或 R5NCO的化合物的反應(yīng)提供了化學(xué)式I的化合物，其中R4是-C(O)NHR5。在反應(yīng)圖解V中示出了當(dāng)在進(jìn)行硝基基團(tuán)的還原以前在R1部分上存在的羧基 基團(tuán)已作為烯丙基或烷基酯被保護(hù)時(shí)，化學(xué)式I的化合物(其中W是亞甲基，X、Y和Z均 是-CR6-，其中R6是氫，以及R1是烯丙酯衍生物)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化學(xué)式I的化合物，其中R1 是酸衍生物。反應(yīng)圖解V 化學(xué)式I
化學(xué)式I，其中R4是-SO2R
化學(xué)式I,其中R1是烯丙酯衍生物
KlHSO2Rls
化學(xué)式I，其中R1是笨曱酸衍生物通常，當(dāng)R1部分已經(jīng)作為烯丙酯被保護(hù)時(shí)，將化學(xué)式I的衍生物溶解在惰性溶劑， 例如四氫呋喃中，并且加入堿，例如嗎啉、以及四(三苯基膦)鈀(0)。在約室溫下進(jìn)行反應(yīng) 約1-12小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方式(例如通過在硅膠上快速層析)來分離 化學(xué)式I的化合物，其中R1是苯甲酸衍生物。當(dāng)R1部分已經(jīng)作為烷基，即叔丁基，酯被保護(hù) 時(shí)，化學(xué)式I的衍生物被懸浮在HCO2H中并在50°C下加熱1小時(shí)，接著逐漸加熱至80°C進(jìn)行 約2到3小時(shí)。一旦反應(yīng)完成，允許將懸浮液冷卻至環(huán)境溫度并攪拌另外的7至10小時(shí)。 攪拌后，加入水，并且反應(yīng)混合物在冰水浴冷卻下攪拌至少1小時(shí)。通過過濾來收集所得到 的沉淀物，并且殘留物重復(fù)用水沖洗。干燥后，收集粗產(chǎn)物，并且可以通過在DMF中用甲醇 重結(jié)晶來純化。如果期望，R1羧基基團(tuán)的另外的改性可以通過使化合物與期望的部分的醇反應(yīng)來 實(shí)施，如反應(yīng)圖解VI所示。反應(yīng)圖解VI
化學(xué)式I,其中R1是苯曱酸衍生物
NHSO2R1'
化學(xué)式I，其中R1是酸衍生物
化學(xué)式I的酸性化合物與堿如三乙胺和2，4，6_三氯苯甲酰氯一起首先溶解在適 當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF或DMF中。使該溶液在室溫下在氮?dú)夥障路磻?yīng)大約1小時(shí)。一旦合成的該
28階段完成，加入R2tlOH反應(yīng)物和二甲基氨基吡啶在溶劑中的溶液，并且在室溫下攪拌合并的 混合物另外的一小時(shí)。在加入水后，化學(xué)式I的改性化合物可以利用常規(guī)方法從分開的有 機(jī)相收集?；瘜W(xué)式R1WLG的化合物是商業(yè)上可獲得的，或者可以通過本領(lǐng)域熟知的方法制備。 例如，為了制備化學(xué)式I的化合物(其中R1為被可選取代的苯基取代的噁唑)，合成從化學(xué) 式⑷的化合物(其是化學(xué)式R1WLG的化合物，其中R1是可選取代的1，3-噁唑，W為亞甲 基)開始，并且LG是Cl，其制備在反應(yīng)圖解VII中示出。反應(yīng)圖解VII 其中R為可選取代的苯基。通常，使1，3-二氯丙酮(a)與化學(xué)式(b)(其中R是可選取代的苯基)的適當(dāng)取 代的苯甲酰胺衍生物反應(yīng)。在約100-140°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)約1-6小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上 完成時(shí)，通過常規(guī)方式來分離化學(xué)式(4)的化合物，例如通過在硅膠上快速層析或從惰性 溶劑再結(jié)晶。然后，如以上反應(yīng)圖解I中所示，使化學(xué)式(4)的化合物與化學(xué)式(1)的化合物 (黃豆苷元，商業(yè)上可獲得的)反應(yīng)，以提供化學(xué)式I的化合物。類似地，如反應(yīng)圖解VIII所示，可以制備化學(xué)式R1WLGl的化合物，其中R1是可選 取代的1，3，4_噁二唑，W是亞甲基，并且LG是Cl。反應(yīng)圖解VIII 其中R為可選取代的苯基在有機(jī)酸例如乙酸存在的情況下，將商業(yè)上可獲得的或通過本領(lǐng)域眾所周知的方 式制備的化學(xué)式(c)的酰胼懸浮在2-氯三甲氧基乙烷(d)中。在微波爐中，在約140-180°C 的溫度下進(jìn)行混合。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方式來分離化學(xué)式(4a)的化合物。類似地，如反應(yīng)圖解IX所示，可以制備化學(xué)式R1WLG的化合物，其中R1是可選取代 的1，2，4-噁二唑，W是亞烷基，并且LG是Cl。反應(yīng)圖解IX
(s)(4b)其中R是可選取代的苯基而R5是氫或低級(jí)烷基步驟1通常，在質(zhì)子溶劑例如乙醇中，使化學(xué)式(e)的腈(其中R是可選取代的苯基)與 含水羥基胺(化學(xué)式(f)反應(yīng)。在約50-100°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)約2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上 完成時(shí)，通過常規(guī)方式來分離化學(xué)式(g)的化合物。步驟2然后使化學(xué)式(g)的化合物與化學(xué)式(h)的化合物反應(yīng)，其中R5是氫或低級(jí)烷基。 在約50-100°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)約2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方式來分離化 學(xué)式(4b)的化合物。然后，如以上反應(yīng)圖解I所示，使化學(xué)式(4b)的化合物與化學(xué)式(1)的化合物(黃 豆苷元，商業(yè)上可獲得的)反應(yīng)，以提供化學(xué)式I的化合物?？商鎿Q地，如反應(yīng)圖解X所示，還可以制備化學(xué)式R1WLG的化合物，其中R1是可選 取代的1，2，4-噁二唑，W是亞烷基，并且LG是Cl。反應(yīng)圖解X
(4b)其中R是可選取代的苯基并且R5是氫或低級(jí)烷基使化學(xué)式(g)的化合物與化學(xué)式(h')的化合物反應(yīng)，其中R5是氫或低級(jí)烷基。 將化學(xué)式(h')的化合物置于合適的溶劑如二氯甲烷中并冷卻至大約0°C。在20至40分 鐘以后，加入化學(xué)式(g')的化合物并使得偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行1至2小時(shí)。然后加入CBr4和 Ph3P并使得進(jìn)行脫水另外的4至6小時(shí)。除去固體三苯基氧化膦并使剩余的溶劑蒸發(fā)，然 后通過常規(guī)方式來分離化學(xué)式(4b)的化合物。如前所述，如以上反應(yīng)圖解I所示，然后使化學(xué)式(4b)的化合物與化學(xué)式(1)的 化合物(黃豆苷元，商業(yè)上可獲得的)反應(yīng)，以提供化學(xué)式I的化合物。類似地，如反應(yīng)圖解XI所示，可以制備化學(xué)式R1WLG的化合物，其中R1是異噁唑， W是亞甲基，并且LG是Cl。反應(yīng)圖解XI
步驟1通常，在堿例如三乙胺存在的情況下，在惰性溶劑例如四氫呋喃中，使化學(xué)式(i) 的乙炔衍生物(其中R是可選取代的苯基)與氯代肟基乙酸乙酯(化學(xué)式(j))反應(yīng)。使 反應(yīng)在約0-25°C的溫度下進(jìn)行約10-24小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方式來分離 化學(xué)式(k)的化合物。步驟2通常，在質(zhì)子溶劑例如乙醇中，使化學(xué)式(k)的酯衍生物(其中R是可選取代的苯 基)與還原劑例如硼氫化鈉反應(yīng)。起初在約o°c的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，然后在室溫下進(jìn)行反應(yīng) 約1-2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方式來分離化學(xué)式(1)的化合物。步驟3通常，在三苯基膦存在的情況下，使化學(xué)式(1)的羥甲基衍生物(其中R是可選取 代的苯基)與溴化劑例如四溴化碳反應(yīng)。使反應(yīng)在約0°c的溫度下進(jìn)行約1-2小時(shí)。當(dāng)反 應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方式來分離化學(xué)式(4c)的化合物。制備化學(xué)式I的化合物的可替換的方法示于反應(yīng)圖解XII中。反應(yīng)圖解XII 化學(xué)式1步驟1通常，在碘化鈉和弱堿(例如碳酸鉀)存在的情況下，在極性溶劑例如N，N- 二甲基甲酰胺中，使化學(xué)式(5)的化合物，7-羥基-3-碘苯并吡喃-4-酮，與化學(xué)式R1WLG的化 合物反應(yīng)，其中LG是離去基團(tuán)如鹵素或甲苯磺酸鹽。在約40-80°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)約1 小時(shí)或可以在室溫下進(jìn)行反應(yīng)更長(zhǎng)的時(shí)間，2至24小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方 式來分離化學(xué)式(6)的化合物，例如通過在硅膠上快速層析或從惰性溶劑再結(jié)晶。步驟2然后，使化學(xué)式(6)的化合物與化學(xué)式(7)的硼酸反應(yīng)，其是商業(yè)上可獲得的或通 過本領(lǐng)域中眾所周知的方式制備的。通常，在四三苯基膦鈀和含水碳酸鈉存在的情況下，在 惰性溶劑例如二甲氧基甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。在約60-100°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)約1小時(shí)。當(dāng)反 應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方式來分離化學(xué)式I的化合物，例如通過在硅膠上快速層析或 從惰性溶劑再結(jié)晶。如對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將顯然的是，化學(xué)式(7)的化合物可以首先與化學(xué)式 (5)的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生如下所示的期望的化學(xué)式(5a)的化合物 然后可以使其與如上所述的化學(xué)式R1WX的化合物反應(yīng)。在反應(yīng)圖解XIII中示出了一種制備起始原料3-碘-7-甲氧基苯并吡喃_4_酮的 方法。反應(yīng)圖解XIII 步驟1通常，使化學(xué)式⑶的化合物1-(2_羥基-4-甲氧基苯基)乙-1-酮與N，N- 二 甲基甲酰胺的二甲基縮醛反應(yīng)。在約50-100°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)約2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本 上完成時(shí)，通過常規(guī)方式來分離化學(xué)式(9)的化合物，例如通過過濾沉淀產(chǎn)物3-( 二甲基氨 基)-1-(2_羥基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。步驟2
然后，在硅膠存在的情況下，在惰性溶劑例如氯仿中，使化學(xué)式(9)的化合物與 N-碘代琥珀酰亞胺反應(yīng)。在約0°C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)約1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通 過常規(guī)方式來分離化學(xué)式(5a)的化合物3-碘-7-甲氧基苯并吡喃-4-酮，例如通過濾出 硅膠，用氯仿洗滌固體，以及除去溶劑。步驟3然后使化學(xué)式(5a)的化合物與三溴化硼反應(yīng)，以將甲氧基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成羥基基團(tuán)。 通常，將化學(xué)式(5a)的化合物溶解在惰性溶劑例如氯仿中，冷卻至約_80°C，并且與三溴化 硼反應(yīng)約1小時(shí)。然后將混合物加熱至約室溫，并攪拌約2-5天。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通 過常規(guī)方式來分離化學(xué)式(5)的化合物3-碘-7-羥基苯并吡喃-4-酮。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了，在化學(xué)式I的化合物的最終合成以前，可以將不同的Q1 和Q2連接基團(tuán)加入到R1WX反應(yīng)物或化學(xué)式(6)的化合物中。這樣的烷基化技術(shù)是本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員明了的并且將是顯而易見的。類似地，在合成化學(xué)式I的化合物以后，用于隨 后更改R1、R2、或R3取代基的方法也是普通技術(shù)人員將顯而易見的。例如，在反應(yīng)圖解XIX中示出了一種制備化合物的方法，其中Q1是亞甲基、T是NH、 而Q2是亞乙基反應(yīng)圖解XIX
化學(xué)式I,其中T是NH并且NR2是羥基步驟1將商業(yè)上可獲得的化學(xué)式(1)的化合物溶解在惰性溶劑例如丙酮中，然后加入含 水堿，例如2Ν氫氧化鉀。然后使混合物與約等摩爾量的化學(xué)式X1Q2X2的化合物反應(yīng)，其中 X1和X2獨(dú)立地是碘基、溴基或氯基。在約回流溫度下使混合物反應(yīng)約1-5天。然后蒸發(fā)溶 劑并利用常規(guī)方法如柱層析法純化殘余物，以提供化學(xué)式(10)的化合物。步驟2在惰性溶劑如DMF中，使化學(xué)式(10)的化合物與化學(xué)式R1Q1-NH2的化合物反應(yīng)。 使反應(yīng)在大約50°C至80°C的溫度下進(jìn)行12至48小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過常規(guī)方
33式來分離化學(xué)式I的化合物，例如通過溶劑蒸發(fā)，接著進(jìn)行TLC。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將明了的，可以更改這種類型的反應(yīng)，使得按照步驟2中 描述的方法將更改的Q1連接基團(tuán)加入到適當(dāng)鹵化的R1衍生物中，以提供化學(xué)式R1-Q1-X的 化合物。在合成的另一種變型中，期望的Q1和/或Q2連接基團(tuán)的環(huán)氧乙烷衍生物可以用來 生產(chǎn)化學(xué)式I的化合物，其中一個(gè)或兩個(gè)Q部分是羥基取代的。例如，在反應(yīng)圖解XX中示 出了一種制備化合物的方法，其中Q1是亞甲基，T是NH，并且Q2是2-羥基亞丙基反應(yīng)圖解XX
K2CO3, DMF 80°C
(11)
R1 NH2
DIPEA1 EtOH
回流
O
化學(xué)式I，其中^是亞甲基， Q2是2-羥基亞丙基，并且T是NH
步驟1在合適的溶劑如DMF中，使化學(xué)式(5')的化合物與表氯醇和K2CO3反應(yīng)。使反 應(yīng)在60°C至90°C范圍的溫度下進(jìn)行1至6小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過蒸發(fā)來除去溶 劑，并且通過用H2O處理從殘留物收集作為沉淀物的化學(xué)式(11)的化合物?？梢酝ㄟ^常規(guī) 方式來收集沉淀物，例如通過在硅膠上快速層析法或從惰性溶劑再結(jié)晶。步驟2然后使化學(xué)式(11)的化合物與期望的R1Q1鏈段的氨基衍生物如反應(yīng)圖解X中 所示的R1甲基氨基化合物反應(yīng)。將反應(yīng)物溶解在質(zhì)子溶劑如乙醇中并加入催化量的堿如 DIPEA(N, N' - 二異丙基乙胺)?？梢酝ㄟ^在70°C至85°C的溫度下攪拌過夜來進(jìn)行反應(yīng)。 當(dāng)反應(yīng)基本上完成時(shí)，通過蒸發(fā)來除去溶劑并通過常規(guī)方式如硅膠柱層析法，接著從惰性 溶劑再結(jié)晶來收集和純化化學(xué)式I的化合物。在其中T為共價(jià)鍵的化合物的情況下，化學(xué)式(11)的化合物可以與期望的R1Q1鏈 段的溴化鎂衍生物反應(yīng)。在這種類型的反應(yīng)中，將溴化鎂衍生物緩慢加入到CuI在THF中 的冷卻(_60°C至-30°C)溶液中。然后向該溶液中緩慢加入在THF中的化學(xué)式(11)的化 合物。在-60°C至-30°C下攪拌反應(yīng)混合物1至2小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液和H2O驟 冷，并用EtOAc萃取。用鹽水進(jìn)一步洗滌有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。然 后，通過常規(guī)方式如預(yù)-TLC來收集和純化化學(xué)式I的化合物。
應(yīng)用、測(cè)試和給藥一般應(yīng)用化學(xué)式I的化合物在處理對(duì)給予ALDH-2抑制劑起反應(yīng)的病癥中通常是有效的。具 體地，化學(xué)式I的化合物可用于處理對(duì)成癮的多巴胺-產(chǎn)生劑的成癮，如，例如，可卡因、鴉 片、安非他明、尼古丁、和酒精。雖然不希望受理論的約束，但認(rèn)為ALDH-2抑制劑在處理成癮方面是有效的，這 是由于它們正?；c各種成癮行為相關(guān)的增加的多巴胺水平的能力。參見，N. D. Volkow et al. , Dopamine in drug abuse and addiction :results from imaging studies and treatment implications, Mol.Psychiatry 9(2004), pp. 557-569 ；禾口 B.J. Everitt and Μ. E. Wolf, Psychomotor stimulant addiction -.a neural systems perspective, J. Neurosci. 22(2002)，pp.3312—3320。考慮到這個(gè)提議的作用機(jī)制，相信ALDH-2抑制劑如化學(xué)式I的化合物將用于處理 與增加的多巴胺水平相關(guān)的所有的成癮和強(qiáng)迫行為和神經(jīng)學(xué)病癥(狀況)。這樣的行為和 病癥包括，但不限于，強(qiáng)迫性賭博、過度飽食、和購物、執(zhí)著強(qiáng)迫性疾病(OCD)、精神分裂癥、 注意力缺乏多動(dòng)癥等。MM如在上面引用的專利和專利申請(qǐng)中、以及在以下實(shí)施例中所描述的，并通過 對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，進(jìn)行活性測(cè)試。例如，如在“The Mitrochondrial Monoamine Oxidase-Aldehyde Dehydrogenase Pathway :A Potential Site of Action of Daidzin”，J. Med. Chem. 2000，43，4169-4179中所描述的。通常，分析化學(xué)式I的化合物以 使用密度梯度純化的線粒體制劑的膜和溶解產(chǎn)物作為各自的酶源來確定它們獨(dú)立地對(duì)MAO 和ALDH-2的影響。結(jié)果以IC50值表示。藥物組合物化學(xué)式I的化合物通常以藥物組合物的形式給予。因此，本發(fā)明提供了藥物組合 物，所述藥物組合物包含作為活性組分的一種或多種化學(xué)式I的化合物、或其藥用鹽或酯， 以及一種或多種藥用賦形劑、載體(包括惰性固體稀釋劑和填料)、稀釋劑(包括無菌水溶 液和各種有機(jī)溶劑)、滲透增強(qiáng)劑、增溶劑以及佐劑?？梢詥为?dú)或與其它治療劑組合來給 予化學(xué)式I的化合物。這樣的組合物以制藥領(lǐng)域中眾所周知的方式加以制備(參見例如， Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co. , Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)and "Modern Pharmaceutics，，，Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G. S. Banker&C. T. Rhodes, Eds.)。化學(xué)式I的化合物可以通過任何具有相似效用的可接受的給藥模式以單劑量或 多劑量給予，例如，如在那些以引用方式結(jié)合的專利和專利申請(qǐng)中所描述的，包括直腸、口 腔、鼻內(nèi)和經(jīng)皮途徑，通過動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、胃腸道外、肌內(nèi)、皮下、口服、局部給 予，作為吸入劑，或者通過浸漬或涂布裝置諸如支架，例如，或插入動(dòng)脈的圓柱形聚合物給予。用于給藥的一種模式是腸外，尤其是通過注射。本發(fā)明的新型化合物可以結(jié)合于 其中用于通過注射給藥的形式包括含水或油懸浮液劑、或乳劑，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液、以及類似的藥物載體。在鹽水中的 水溶液也常規(guī)用于注射，但在本發(fā)明的范圍內(nèi)是較少優(yōu)選的。也可以采用乙醇、甘油、丙二 醇、液體聚乙二醇等(以及其合適的混合物)、環(huán)糊精衍生物、以及植物油。可以例如通過使 用涂層(如卵磷酯)、在分散體系的情況下通過維持所需要的顆粒大小以及通過使用表面 活性劑來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？梢酝ㄟ^各種抗菌藥和抗真菌藥，例如，對(duì)羥基苯甲酸酯類、 氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等來達(dá)到防止微生物的作用。通過在適當(dāng)?shù)娜軇?當(dāng)需要時(shí)，具有如以上列舉的各種其它組分)中加入所需量 的化學(xué)式I的化合物、接著過濾滅菌來制備無菌注射溶液。通常，通過將各種經(jīng)滅菌的活性 組分加入到無菌載體中來制備分散體系，其中無菌載體包含基本分散介質(zhì)和所需要的來自 以上列舉的其它組分。在無菌粉末用于制備無菌可注射溶液的情況下，優(yōu)選的制備方法是 真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，其產(chǎn)生活性成分以及來自先前其無菌過濾的溶液的任何額外的 期望成分的粉末(散劑)?？诜o藥是用于給予化學(xué)式I的化合物的另一種途徑。給藥可以借助于膠囊劑 或腸溶衣片劑等。在制備包括至少一種化學(xué)式I的化合物的藥物組合物時(shí)，活性組分通常 用賦形劑加以稀釋和/或封裝在這樣的載體中，其可以為膠囊劑、小藥囊、紙或其它容器的 形式。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體、或液體材料(如上述)，其可以作為 用于活性組分的賦形劑、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以具有以下形式片劑、丸劑、散劑、 錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì) 中)、包含例如按重量計(jì)高達(dá)10%的活性化合物的軟膏劑、軟和硬膠囊劑、無菌注射溶液、 以及無菌包裝散劑。合適的賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯 樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌 水、糖漿、以及甲基纖維素。所述制劑可以另外包括潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鎂、以及礦物油； 濕潤(rùn)劑；乳化和懸浮劑；防腐劑如羥苯甲酯和羥苯丙酯；甜味劑；以及增香劑。通過采用本領(lǐng)域已知的步驟，可以配制本發(fā)明的組合物，以便在給予患者以后提 供活性組分的快速、持續(xù)或延遲釋放。用于口服給藥的控釋藥物遞送系統(tǒng)包括含有聚合物 涂布的貯囊或藥物_聚合物基質(zhì)劑型的滲透泵系統(tǒng)和溶解系統(tǒng)。在美國(guó)專利第3，845，770 號(hào)、第4，326，525號(hào)、第4，902514號(hào)、以及第5，616，345號(hào)中給出了控釋系統(tǒng)的實(shí)例。用于 本發(fā)明的方法的另一種劑型采用了透皮遞送裝置(“貼劑”)。這樣的透皮貼劑可以用來以 受控量提供本發(fā)明的化合物的連續(xù)或不連續(xù)輸注。用于遞送藥物試劑的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)和 應(yīng)用在本領(lǐng)域中是眾所周知的。參見，例如，美國(guó)專利第5，023，252號(hào)、第4，992，445號(hào)以 及第5，001, 139號(hào)?？梢詷?gòu)造這樣的貼劑以用于連續(xù)、脈動(dòng)、或根據(jù)需要遞送藥物試劑。這些組合物優(yōu)選被配制成單位劑型。術(shù)語“單位劑型”是指物理上分散的單位，其 適合作為用于人受試者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量，每個(gè)單位包含預(yù)定量的計(jì)算出產(chǎn)生期 望的治療效應(yīng)的活性物質(zhì)，以及合適的藥物賦形劑(例如，片劑、膠囊劑、針劑(安瓿劑))。 化學(xué)式I的化合物在寬劑量范圍內(nèi)是有效的并且通常以藥物有效量給予。優(yōu)選地，對(duì)于口 服給藥，每個(gè)劑量單位包含IOmg至2g的化學(xué)式I的化合物，更優(yōu)選10至700mg，而對(duì)于腸 外給藥，優(yōu)選10至700mg的化學(xué)式I的化合物，更優(yōu)選約50-200mg。然而，應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)際 給予的化學(xué)式I的化合物的量將由醫(yī)師根據(jù)有關(guān)的情況來確定，包括要治療的病癥，選擇的給藥途徑，給予的實(shí)際化合物以及其相對(duì)活性，個(gè)體患者的年齡、體重、以及反應(yīng)，患者癥 狀的嚴(yán)重性等。為了制備固體組合物如片劑，將主要的活性組分與藥物賦形劑進(jìn)行混合以形成包 含本發(fā)明的化合物的均相混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)提及這些預(yù)配制組合物為均相 時(shí)，它是指活性組分被均勻分散在整個(gè)組合物中，使得組合物可以容易地被細(xì)分成同等有 效的單位劑型如片劑、丸劑以及膠囊劑。本發(fā)明的片劑或丸劑可以被涂布或以其它方式被復(fù)合以提供具有延長(zhǎng)作用的優(yōu) 點(diǎn)的劑型，或保護(hù)免受胃的酸性條件。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量成 分，后者具有在前者之上的被膜的形式。可以通過腸溶層來隔開這兩種成分，其中腸溶層用 來阻止在胃中的崩解并且允許內(nèi)部成分完整無損地進(jìn)入十二指腸或被延遲釋放。各種材料 可以用于這樣的腸溶層或涂層，這樣的材料包括許多高分子酸以及高分子酸與這樣的材料 如蟲膠、十六醇、以及醋酸纖維素的混合物。用于吸入法(吸入劑)或吹入法(吹入劑)的組合物包括在藥用水溶劑或有機(jī)溶 劑、或其混合物中的溶液和懸浮液，以及散劑。液體或固體組合物可以包含如上文所述的合 適的藥用賦形劑。優(yōu)選地，通過口服或鼻呼吸途徑給予這些組合物以獲得局部或全身效應(yīng)。 可以通過使用惰性氣體來霧化在優(yōu)選的藥用溶劑中的組合物?？梢灾苯訌撵F化裝置吸入霧 化溶液，或霧化裝置可以連接于面罩幕帳、或間歇正壓呼吸機(jī)?？梢詮囊赃m當(dāng)?shù)姆绞竭f送劑 型的裝置，優(yōu)選經(jīng)口或經(jīng)鼻，給予溶液、混懸劑、或散劑組合物。包括以下實(shí)施例以說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，在隨 后的實(shí)施例中披露的技術(shù)表示由發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的用于在本發(fā)明的實(shí)施中很好地起作用的技 術(shù)，因此可以被認(rèn)為構(gòu)成用于其實(shí)施的優(yōu)選方式。然而，根據(jù)本發(fā)明的披露內(nèi)容，本領(lǐng)域技 術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對(duì)所披露的具體實(shí)施方式
進(jìn)行許多變化并且仍然獲得相同或類似的結(jié)果。實(shí)施例1化學(xué)式RlWX的化合物的制備A.化學(xué)式(4)的化合4勿的泡丨備，其中R是龍基 使裝備有冷凝器的50mL圓底燒瓶裝載有苯甲酰胺(化學(xué)式(b)的化合物， 363. 4mg，3. Ommo 1)和 1.3-二氯丙酮(457. Img, 3. 6mmol，1. 2 當(dāng)量)。在氮?dú)夥障?、?130°C 下加熱該混合物1小時(shí)。在冷卻至室溫以后，通過從乙腈(6mL)再結(jié)晶來純化所得的混合 物。在回流反應(yīng)條件下加熱懸浮液5分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度。通過玻璃過濾器來過濾 所得的固體，并用乙腈(2mL)洗滌過濾器上的晶體。獲得了作為無色粉末的期望的產(chǎn)物， 4_ (氯甲基)-2-苯基-1，3-噁唑。B.仆射(4a)R縣某
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類似地，按照實(shí)施例IA的步驟，但用化學(xué)式(b)的其它化合物代替苯甲酰胺，制備 了化學(xué)式R1WLG的其它化合物。例如 4-(氯甲基)-2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]_1，3_噁唑；2-(3，5-二氟苯基)-4-(氯甲基)-1，3_噁唑；2-(3，4-二氟苯基)-4-(氯甲基)-1，3_噁唑；4-(氯甲基)-2-(4-氟苯基)-1，3_噁唑；4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3_噁唑；4-(氯甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑；以及4-(氯甲基)-2- (3，4，5-三氟苯基)_1，3_噁唑。C.化學(xué)式(4a)的化合物的制各，1；中R是4~氟+苯某 將4-氟苯碳酰胼(0. 3g，2mmol)懸浮在氯_1，1，1_三甲氧基乙烷(2ml)中。向該 懸浮液加入乙酸(1ml)，并且在160°C下在微波爐中加熱溶液30分鐘。在減壓下除去溶劑， 并利用Biotage、用20%乙酸乙酯/己烷洗提來純化殘留物，以提供5-(氯甲基)-3-(4_氟 苯基)-1，2，4-噁二唑，產(chǎn)率為89%。D.化學(xué)式(4b)的化合物的制各，1；中R是5-氟-3-三氟甲某苯某并Hf是甲某步驟1向5-氟-3-(三氟甲基)苯甲腈(15. 0g，79. 3mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中 加入50%羥胺在水中的溶液(10ml，151. 5mmol)，然后在80°C下加熱所得的混合物2小時(shí)。 將混合物冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑，然后加入30ml的水。超聲處理懸浮液，并濾出 固體，用水(2X20ml)洗滌，并在減壓下干燥，以提供作為白色固體的[5-氟-3-(三氟甲 基)-苯基](羥基亞氨基)甲胺。MS223. 1 (M+H)。步驟2向[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](羥基亞氨基)_甲胺(8.884g，40mmol)在無水 二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(60/20ml)的混合物中的溶液中添加2-氯丙酰氯(6.0ml， 58. 7mmol)和二異丙基乙胺(14. Oml,80. 3mmol)，然后在室溫下攪拌混合物兩小時(shí)。然后在 攪拌的情況下回流混合物過夜，冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。在真空下部分地蒸餾 殘留物，并保留在95-105°C /0. 8-1. Omm Hg下沸騰的部分，以提供作為黃色油的5_(氯乙 基)-3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑，MS 295. 1 (M+H)。
可替換地，可以通過在硅膠上快速層析、用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗提來純化產(chǎn) 物。E.化學(xué)式(4c)的化合物的制各，1；中R是3-三氟甲某苯某 步驟1-化學(xué)式(k)的化合物的制備向冰浴中的氯代肟基乙酸乙酯(6.68g，44.09mmol)在四氫呋喃(90mL)中的攪拌 溶液中緩慢添加3-(三氟甲基)苯基乙炔(5.0g，29. 39mmol)，接著滴加三乙胺(8. 19mL, 58. 78mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物過夜，其隨后通過然后通過硅膠層(頂部)和無水 Na2SO4 (底部)過濾，并用乙酸乙酯洗滌。用水洗滌濾液，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后在減壓 下除去溶劑。通過硅膠柱層析(乙酸乙酯己烷=1 9)來純化殘留物，以提供5-[3-(三 氟甲基)苯基]異噁唑-3-羧酸乙酯。類似地，制備5-(2-吡啶基)異噁唑-3-羧酸乙酯。步驟2-化學(xué)式(1)的化合物的制備向冰浴中的5-[3_(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-羧酸乙酯(2g，7mmol)在乙醇 (70mL)中的攪拌溶液中分批添加硼氫化鈉(1.06g，28mmOl)。在室溫下攪拌所得的混合物 1. 5小時(shí)，然后用飽和氯化銨水溶液驟冷。在減壓下從混合物中除去溶劑，并且將殘留物溶 解在乙酸乙酯中并用水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并在減壓下除去溶劑。通過硅膠 柱層析(乙酸乙酯己烷=2 3)來純化殘留物以提供{5-[3-(三氟甲基)苯基]異噁 唑-3-基}甲-1-醇。類似地，制備(5-(2-吡啶基)異噁唑-3-基)甲-1-醇。步驟3-化學(xué)式(4c)的化合物的制備在0°C下向{5-[3_(三氟甲基)苯基]異噁唑_3_基}甲醇(0. 28g，1. 15mmol) 和四溴化碳(0. 5g，1. 5mmol)在二氯甲烷(IOmL)中的攪拌懸浮液中滴加三苯基膦(0. 41g， 1. 58mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在0°C下攪拌所得的混合物1小時(shí)，然后將反應(yīng)混 合物倒入乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯己烷=1 4,50mL)中。通過薄層硅膠來過濾所得 的懸浮液，并用乙酸乙酯和己烷(乙酸乙酯己烷=1 4)洗滌。在減壓下濃縮濾液，并通 過硅膠柱層析(乙酸乙酯己烷=1 4)來純化殘留物，以提供3-(溴甲基)-5-[3-(三 氟甲基)苯基]異噁唑。類似地，制備3-(氯甲基)-5-(2-吡啶基)異噁唑。實(shí)施例2化學(xué)式(5)的化合物的制備 步驟1-化學(xué)式(9)的化合物的制備在90°C下攪拌1-(2_羥基-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(20g，120mmol)和N，N-二 甲基甲酰胺二甲基縮醛(23g，181mmol)的混合物2小時(shí)。在冷卻至室溫以后，反應(yīng)混合物 提供黃色沉淀物，用乙酸乙酯(3X30ml)、水(2X50ml)洗滌該沉淀物，然后在減壓下干燥， 以產(chǎn)生作為反式異構(gòu)體的3- ( 二甲基氨基)-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮 (9) ；MS 222. 1 (M+H)。步驟2-化學(xué)式(5)的化合物的制備在0°C下向3_( 二甲基氨基)-1-(2_羥基-4-甲氧基苯基)丙_2_烯酮 (20. Og,90. 37mmol)在無水氯仿(IOOml)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亞胺(23. 5g, 99. 22mmol)和硅膠(40g)。在0°C下攪拌反應(yīng)混合物60分鐘，然后濾出不溶性物質(zhì)。用含 水硫代硫酸鈉(0. 5M，2 X 50ml)，接著用鹽水(IOOml)洗滌濾液，然后用硫酸鈉干燥。在減壓 下除去溶劑，以提供橙色固體。向該固體中添加甲醇(30ml)，并且超聲處理混合物，過濾，用 甲醇(2 X 5ml)洗滌固體，然后在減壓下干燥固體，以產(chǎn)生作為淺黃色固體的3-碘-7-甲氧 基苯并吡喃-4-酮。將該產(chǎn)物(9. 36g，30. 98mmol)溶解在無水氯仿(IOml)中，并冷卻至_78°C。向該 溶液中添加三溴化硼在二氯甲烷(90ml，90mmol)中的1. OM溶液，然后在_78°C下攪拌混合 物1小時(shí)。使混合物加熱至室溫，并攪拌4天。然后將混合物倒入水(200ml)中，并且濾出 棕色固體，用水(4X 100ml)、以及氯仿(3X20ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以產(chǎn)生黃色凝 膠，向其中添加二氯甲烷(20ml)，并超聲處理混合物。獲得淺黃色固體，并濾出，用二氯甲烷 (2 X 5ml)洗滌，然后在減壓下干燥，以提供7-羥基-3-碘苯并吡喃_4_酮。實(shí)施例3化學(xué)式I的化合物的制備步驟1.化學(xué)式(6)的化合物的制備,其中R1是4-甲基_2-「4-(三氟甲基)苯基1 (1,3-噻嗶-5-基)，而W是亞甲基 在室溫和氮?dú)庀?，?-羥基-3-碘苯并吡喃-4-酮(864mg，3. 0mmol)、5-(氯甲 基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑)(875mg，3. Ommo 1)、碘化鈉(450mg，3. Ommo 1)、 以及碳酸鉀(552mg，4.0mmol)的混合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中。在60°C下 加熱混合物1小時(shí)，冷卻至室溫，然后將水(30ml)加入到混合物中。用二氯甲烷(3X30ml)提取含水混合物，并用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下從濾 液中除去溶劑。粗產(chǎn)物從乙酸乙酯(4ml)的結(jié)晶給出3-碘-7-({4-甲基_2_[4_(三氟甲 基)苯基](1，3_噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮，化學(xué)式(6)的化合物。步驟2-化學(xué)式I的化合物的制各，1；中R1是苯某(1，3-_半-5-某)，R2是4-甲 某磺酰胺，R3是氫，V是氧,，X、Y、和Z是-CH-,而W是亞甲某
并吡喃-4-酮(55. Omg,0. 10mmol)、4-( 二羥基硼)-(甲磺酰基)苯胺(22. 5mg，0. 15mmol)、 二-(三苯基膦)二氯化鈀(II) (3. 5mg,0. 005mmol)的混合物中添加二甲氧基乙烷(2ml) 和碳酸鈉水溶液(2M，0. 1ml，2當(dāng)量)?；亓魉龌旌衔?小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，通過硅藻 土(3g)過濾，并用乙酸乙酯(50ml)洗滌硅藻土。用鹽水(30ml)洗滌濾液，并用硫酸鈉干 燥。在減壓下除去溶劑，并在硅膠上層析殘留物，用乙酸乙酯/己烷50/1洗提，之后從乙酸 乙酯(3ml)結(jié)晶產(chǎn)物，以提供3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-7-({2-[4-(三氟甲基)苯 基](1，3_噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。B.類似地，制備了化學(xué)式I的以下化合物4-[7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；4-[7-({4_甲基_2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻唑-5-基)}甲氧基)_4_氧代 苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；7-({3-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}乙氧基)-3_(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；3-[7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；3- {4-[(甲磺?；?氨基]苯基} -7- ({4-甲基-2- [4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻 唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；4-[7-({4_甲基_2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻唑-5-基)}甲氧基)_4_氧代 苯并吡喃-3-基]苯甲酸甲酯；3- (2H，3H-苯并[e] 1，4_ 二噁烷 _6_ 基)_7_ ({5_ [3_ 氟 _5_ (三氟甲基)苯基](1， 2,4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3_(6-甲 氧基(3-吡啶基))苯并吡喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5_基)}甲氧 基)苯并吡喃-4-酮；
7-({5-[3-氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)}甲氧 基)-3- (4- {[ (4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；3- (4- {[ (4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-7- ({4_甲基_2_[4_ (三氟甲基) 苯基](1，3_噻唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；3-{[3-(6_甲氧基(3-吡啶基))-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲3-({3-[4_(羥甲基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)-3_[4_(羥 甲基)苯基]苯并吡喃-4-酮；4-[7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲酸；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_嗎 啉-4-基苯基)苯并吡喃-4-酮；7-({5_甲基_2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻唑-4-基)}甲氧基)-3_(4_嗎 啉-4-基苯基)苯并吡喃-4-酮；7-({3-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}甲氧基)_3_{4_[(甲 磺?；?氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；2-氟-5-[7-({5-[5_ 氟 _3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_ 噁二唑-3-基)}甲氧 基)-4_氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；2-(3-{4-[(乙氧羰基)甲氧基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)乙酸乙酯；7-{[5-(4_氟苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；3-[7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；3-(3-乙?；交?-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)} 甲氧基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3_{4_[(甲 磺?；?氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；4-[7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；3-[2，4-二(叔丁氧基)嘧啶-5-基]-7-({5-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1， 2,4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；以及5-[7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]-1，3- 二氫嘧啶-2，4- 二酮。實(shí)施例4化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制備,其中R1是2-「5_氟(三氟甲基)苯基1 -1, 3-噁 嗶，Ra是4-羥基，R3是氫，X、Y和Z是-CH-，V是氧，而W是亞甲基
4_(氯甲基)-2-[5_ 氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑(111.8mg，0. 40mmol，1. 0 當(dāng)量)、 碘化鈉(59.6mg，0.40mmOl，1.0當(dāng)量)、以及氫氧化鉀粉末(22. 4mg，0. 4mmol，1. 0當(dāng)量)置 于裝備有冷凝器的25mL燒瓶中。在室溫和氮?dú)庀拢蛩鰺恐屑尤攵讈嗧?3mL)。在 60°C下加熱溶液1小時(shí)。向混合物中加入水(30mL)，然后用乙酸乙酯(30mLX3)對(duì)整體進(jìn) 行提取。用鹽水(30mL)洗滌合并的有機(jī)層并用Na2SO4干燥，以提供作為無色油的粗混合 物(204.7mg)。通過柱層析(硅膠=25g，用己烷/乙酸乙酯=7 1洗提)來純化粗混合 物，以提供作為無色晶體的粗產(chǎn)物(149. 3mg)。這種粗產(chǎn)物的再結(jié)晶提供了作為無色粉末的 7_({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-(1，3_噁唑-4-基)}甲氧基)-3-(4-羥苯基)苯并 吡喃-4-酮。B.類似地，按照以上實(shí)施例4A的步驟，用化學(xué)式(4)的其它化合物代替4_(氯甲 基)-2_[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑，制備了化學(xué)式I的以下化合物3-(4-羥苯基)-7-({2-[3-(三氟甲基)苯基](1，3_噁唑_4_基)}甲氧基)苯并 吡喃-4-酮；7-({2-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，3_噁唑-4-基)}甲氧基)-3_(4_羥苯 基)苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-{[2-(3，4，5_三氟苯基)(1，3_噁唑-4-基)]甲氧基}苯并吡 喃-4-酮；7-{[2-(3，5_ 二氟苯基)(1，3_噁唑-4-基)]甲氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7-{[2-(3，4_ 二氟苯基)(1，3_噁唑-4-基)]甲氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7-{[2-(4_氟苯基)(1，3_噁唑-4-基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮； 以及7-{[2-(4_氯苯基)(1，3_噁唑-4-基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮。實(shí)施例5化學(xué)式I的化合物的制備 A.化學(xué)式I的化合物的制備，其中R1是3-(三氟甲基)-苯基「1，2，41噁二嗶基，
Ra是4-羥基，R3是氫，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亞甲基
在80°C下、在氬氣下在攪拌的情況下，加熱黃豆苷元(100mg，0.4mmOl)、3-氯 甲基_5_(3-三氟甲基(苯基[1，2，4]噁二唑(108mg，0.41mmol)以及碳酸鉀(0. 63mg， 0. 45mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物4. 5小時(shí)。在冷卻至室溫后，用約 12ml的水驟冷混合物，并攪拌30分鐘。濾出形成的沉淀物，用水洗滌三次，然后在真空下干 燥，以提供粗產(chǎn)物(152mg)。在硅膠上層析粗產(chǎn)物，用5%至50%乙酸乙酯/己烷洗提，提供 了純3-(4_羥苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)苯 并吡喃-4-酮。 B.化學(xué)式I的化合物的可替換制備,其中R1是3-(三氟甲基)苯基「1,2,41噁二 嗶基，Ra是4-羥基，Ra是氫，X、Y和X是-CH-，V是氧，并且W是亞甲基向黃豆苷元(2. Og, 7. 87mmol)在丙酮(80ml)中的懸浮液中加入2N含水氫氧化鉀 (3. 94ml, 7. 87mmol)，并超聲處理混合物幾分鐘。向該混合物中加入3-氯甲基-5-(3-三氟 甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑(2. 17g，8.26mmol)，并回流反應(yīng)混合物3天。在減壓下濃縮混 合物，并將殘留物溶解在甲醇中，與硅膠混合，然后在減壓下除去溶劑。通過快速柱層析、 用二氯甲烷/甲醇(95/5至90/10)洗提進(jìn)行純化，以提供作為白色固體的純3-(4_羥苯 基)-7_({5-[3-(三氟甲基)苯基]-(1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。C.化學(xué)式I的化合物的制備，其中R3是氫,，X、Y和Z是_CH_，并且V是氧，變化R1 和R-類似地，按照以上實(shí)施例5A或5B的步驟，用化學(xué)式R1CH2X的其它化合物代替3_氯 甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑，其中R1和X如上述所定義，制備了化學(xué)式I 的以下化合物。3-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸；1HNMRGOOMHz, DMS0-d6) δ 13. 1 (br s, 1H), 9. 59 (br s，1H)，8. 38 (s，1H)，8. 08 (s，1H)，8. 05 (d，1H，J =
9.0Hz)，7. 94 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 75 (d, 1H, J = 7. 7Hz)，7. 56 (dd, 1H, J = 7. 5Hz, J = 7. 8Hz)，7. 40 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，7. 29 (d, 1H, J=L 9Hz)，7. 18 (dd, 1H, J= 1. 9Hz, J = 9. 0Hz)，6. 82(d，2H，J = 8. 7Hz)，5. 37(s，2H)。(ESI)m/z 389 (M+H)+。
3-(4-羥苯基)-7-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3_基))甲氧基]苯并吡喃_4_酮； 1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ :9. 58 (s，1Η)，8. 41 (s，1Η)，8. 15 (d，2H，J = 7. 2Hz)，8. 08 (d，1H， J = 9. 0Hz)，7. 72-7. 63 (m, 3H)，7. 42-7. 38 (m, 3H)，7. 23 (d, 1H, J = 9. OHz)，6. 82 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，5· 58(s，2H)。(ESI)m/z413. 4(M+H)+。 3- {[3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；(ESI) m/z 370 (M+H)+。3-{[3-(4-羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；1H NMR(300MHz, DMS0_d6) δ :9· 56 (s, 1Η)，8· 41 (s, 1Η)，8· 35(d，2H，J = 8. IHz)，8· 09-8. 01 (m, 3Η)，7. 40 (m, 3Η)，7. 22 (dd, 1Η，J = 8· 8，2. IHz)，6. 82 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，5· 61 (s，2H)。(ESI) m/z481. 6(M+H) +3-(4-羥苯基)-7-{[5-(2-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3_基)]甲氧基}苯并 吡喃-4-酮；1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ :9. 57 (s, 1H)，8. 40 (s, 1H)，8. 07 (d, 1H, J = 8. 8Hz)， 8. 03 (dd, 1H, J = 8. 0，1. 6Hz)，7. 69(m，1H)，7. 42-7. 15(m，6H)，6. 82(d，2H，J = 8. 4Hz)，
5.56(s，2H)，3. 95(s，3H)。(ESI)m/z443. 3 (M+H) +3-(4-羥苯基)-7-{[3_(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃_4_酮； (K^S-AR-I)1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ :9· 55 (s，1Η)，8· 39 (s，1Η)，8· 06 (d，1Η，J = 8. 8Hz)，
7.89 (s，1Η)，7. 84-7. 66 (m, 3H)，7. 41 (d, 2H, 8. 4Hz)，7. 29 (s, 1H)，7. 20 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，
6.82(d，2H，J = 8. 4Hz)，5. 40(s，2H)。(ESI)m/z413 (M+H) +。3- (4-羥苯基)-7- {[4-甲氧基_3_ (三氟甲基)苯基]甲氧基}苯并吡喃_4_酮； (DM-K-4-P3) ；1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ :9. 54(s，1H)，8. 43-8. 40(m，2H)，8. 26 (d, 1H, J = 1. 8Hz)，8. 07 (d, 1H, J = 8. 9Hz)，7. 54 (d, 1H, J = 8. 9Hz)，7. 41 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，7. 37 (d, 1H, J = 2. 4Hz)，7. 21 (dd, 1H, J = 2. 4Hz, J = 8. 9Hz)，6. 82 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，5. 56 (s, 2H)， 4.03(s，3H)。(ESI)m/z511(M+H) +7-{[3_氟-5_(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3_(4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮； (DM-K-28-AR-2)， (ESI)m/z431(M+H)+。7-({5-[3_氟-5_(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ :9· 57 (s, 1H) ,8. 42 (s, 1H) ,8. 33 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，8. 26 (s，1H)，8. 17 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，8. 08 (d, 1H, J = 8. 8Hz)，7. 41 (m, 3H)，
7.22 (dd, 1H, J = 9. 2,2. OHz) ,6. 82(d，2H，J = 8. 8Hz)，5. 62(s，2H)，(ESI)m/z499 (M+H) +7-({5_[4-氟-3_(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ :9· 54(s，1Η)，8· 55-8. 48 (m, 1Η)，
8.44-8. 40 (m, 2Η)，8. 07 (d, 1H, J = 8. 9Hz)，7. 83 (dd, 1H, J = 9. 8Hz, J = 9. 5Hz)，7. 41 (d, 2H, J = 8. 6Hz)，7. 38 (d, 1H, J = 2. 4Hz)，7. 21 (dd, 1H, J = 2. 4Hz, J = 8. 9Hz)，6. 82 (d, 2H, J = 8. 6Hz)，5· 59(s，2H)，(ESI)m/z499 (M+H)+。7-({5-[2，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3_基)}甲氧基)-3_(4_ 羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ :9· 57(s，lH)，8. 52 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，
8.38-8. 31 (m, 2H)，8. 08 (d, 1H, J = 9. OHz)，7. 41 (d, 2H, 8. 7Hz)，7. 40 (s, 1H)，7. 22 (dd, 1H, J =1. 9Hz, J = 9. OHz)，6· 82(d，2H，J = 8. 7Hz)，5. 66(s，2H)，(ESI) m/z 549 (M+H)+。3-(3-{[3_(4-羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二
45唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯酯；(ESI)m/z497(M+H)+。3-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸丙_2_烯酯；LC/ MS 分析:tE = 23. 62 分鐘(無梯度(isocratic) ,65% B)，(ESI)m/z429 (M+H)+。3- {[3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ :9· 54(s, 1Η)，8· 38 (s, 1Η)，8· 10(s, 1Η)，8· 05 (d, 1Η, J = 8. 8Ηζ)， 7. 96 (d, 1Η, J = 7. 7Ηζ)，7. 79 (d, 1Η, J = 7. 5Ηζ)，7. 60 (dd, 1Η, J = 7. 5Hz, J = 7. 7Ηζ)，
7.41 (d, 2Η, J = 8. 5Ηζ)，7. 27 (s, 1Η)，7. 18 (dd, 1Η, J = 1. 5Hz，J = 9. OHz)，6. 82 (d, 2Η, J =
8.5Ηζ)，5· 38(s，2H)，3· 88(s，3H)，(ESI)m/z403 (M+H)+。4-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸乙酯；(ESI)m/ z417(M+H)+。3-{[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲基乙酯；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ :9· 56(s，1Η)，8· 39 (s, 1Η)，8· 08 (s, 1Η)，8· 05 (d, 1Η, J = 9. OHz)， 7. 95 (d, 1Η, J = 7. 8Ηζ)，7. 78 (d, 1Η, J = 7. 7Ηζ)，7. 58 (dd, 1Η, J = 7. 6Hz, J = 7. 9Ηζ)，
7.41 (d, 2Η, J = 8. 3Ηζ)，7. 28 (d, 1Η, J=L 9Ηζ)，7. 18 (dd, 1Η, J= 1. 9Hz, J = 9. OHz)，
6.82(d，2H，J = 8. 3Hz)，5· 37(s，2H)，5· 18-5. 14 (m, 1Η)，1. 33(d，6H，J = 6. 3Ηζ)，(ESI)m/ z431(M+H)+。4-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯。4-{[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸；(ESI)m/ ζ389 (M+H)+。4-{[3-(4-羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ :9· 54(s, 1Η)，8· 38(s, 1Η)，8· 07-8. 04(m，3H)，7· 87 (d, 1Η, J =
8.OHz)，7. 66 (d, 1Η, J = 7. 6Hz) ,7. 51 (m, 1Η)，7. 41 (m, 3Η)，7. 28 (d, 1Η, J = 2. OHz)，
7.18 (dd, 1Η, J = 9. 2,2. OHz)，6· 82(d，2H，J = 8. 4Ηζ)，5· 33(s，2H)，(ESI)m/z388/389。3-(4_羥苯基)-7-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧 基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR (300MHz, DMS0_d6) δ :9· 56 (s，1Η)，8· 41 (s，1Η)，8· 35(d，2H，J =8. IHz)，8. 09-8. 01 (m, 3H)，7. 40 (m, 3H)，7. 22 (dd, 1H，J = 8. 8，2. 1Hz)，6. 82 (d, 2H, J =
8.7Hz)，5. 61 (s，2H)，(ESI) m/z481. 6 (M+H) +。3-(4-羥苯基)-7-{[5-(3-甲氧基苯基)(1，2，4-噁二唑-3_基)]甲氧基}苯并 吡喃-4-酮；7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3_基)}甲氧基)_3-(4_ 羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ :9· 57 (d, 1H, J = 1. 6Hz) ,8. 69(s,2H), 8. 56 (s，1H)，8. 41 (d, 1H, J = 2. OHz)，8. 07 (dd, 1H，J = 8. 8，2. 0Hz)，7. 40 (m, 3H)，7. 22 (d, 1H, J = 8. 8Hz)，6· 82(d，2H，J = 6. 4Hz)，5· 63 (s，2H)，(ESI)m/z549. 1 (M+H)+3-(3-{[3_(4-羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二 唑-5-基)苯甲腈；(ESI)m/z438(M+H) +3-(3-{[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二 唑-5-基)苯甲酸；7-{[5-(3_氟苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮。1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ :9· 55(s，1Η)，8· 40 (s, 1Η)，8· 08 (d, 1Η, J = 8. 7Ηζ)，8. 00 (d, 1H, J = 7. 8Hz) ,7. 94 (d, 1H, J = 9. OHz)，7. 73-7. 60 (m，2H)，7. 42-7. 38 (m，3H)， 7. 21 (dd, 1H, J = 9. 0,2. 4Hz) ,6. 82(d，2H，J = 8. 7Hz)，5. 59(s，2H)，(ESI)m/z 431 (M+H)+。3-(4-羥苯基)-7-[(3-苯基(1，2，4-噁二唑-5_基))甲氧基]苯并吡喃_4_酮； (ESI)m/z 413. 4(M+H)+。3-(4-羥苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基) 苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 481. 6 (M+H)+。3-(4_羥苯基)-7-({3-[4_氯苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基)苯并吡 喃-4-酮；(ESI) m/z 447. 2 (M+H) +。3-(4_羥苯基)-2_(三氟甲基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基]_(1，2，4_噁二 唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ 9. 64 (s，1H)，8. 45 (d， 1H, J = 7. 8Hz)，8. 39(s，1H)，8. 17-7. 83(m，3H)，7. 53(d，1H，J = 2. 4Hz)，7. 27 (dd，1H，J =8. 7,2. 1Hz)，7. 08(d，2H，J = 8. 7Hz)，6. 82(d，2H，J = 8. 4Hz)，5. 65(s，2H)，(ESI)m/z 549(M+H)+。7-({5_[5-氟-3_(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_羥 苯基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 67 (s，1Η)，8. 32 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，8. 25 (s, 1H)，8. 17 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，8. 02 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，7. 54 (d, 1H, J =1. 6Hz)，7. 27 (dd, 1H，J = 8. 8，2. 4Hz)，7. 08 (d, 2H, J = 8. OHz)，6. 82 (d, 2H, J = 8. 8Hz)， 5.66(s，2H)。(ESI) m/z 567 (M+H) +3-(4_羥苯基)-7-({5-[4_甲氧基-3_(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)} 甲氧基)-2-(三氟甲基)苯并吡喃-4-酮；(ESI)m/z 579 (M+H)+。3- {[3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；3-(3-{[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二 唑-5-基)苯甲酸。3-(4_羥苯基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基]異噁唑_3_基}甲氧基)苯并吡 喃-4-酮；7- {[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲氧基} -3- (4_ {[6_ (三氟甲基)(3_吡啶基)] 甲氧基}苯基)苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(3_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(2_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；2-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基} _1，3_噁唑_5_羧酸甲7-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3_基)]甲氧基}_3_{4_[(甲磺?；?氨 基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；2-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基} _1，3_噁唑_5_羧酸；3- ({3-[4- ((IZ) -1-氨基-2-甲氧基-2-氮雜乙烯基)苯基]-4-氧代苯并吡 喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯；7-{2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]乙氧基}-3-(4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮；
3-(4-羥苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃_4_酮；7-[(2R)-2-羥基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]_3-(4_羥苯 基)苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[({[3_(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基} _2_羥基丙氧基)_3_ (4_羥苯基)苯 并吡喃-4-酮；7-(3-{[ (IR)-I-(4-氟苯基)乙基]氨基} _2_氧代丙氧基)_3_ (4_羥苯基)苯并 吡喃-4-酮；3- (4-羥苯基)-7- (3-苯基丙氧基)苯并吡喃_4_酮；7-{[5-(3_氟苯基)(1，3，4_噁二唑-2-基)]甲氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-{[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-({5-[3-(三氟甲基)苯基](1，3，4-噁二唑-2-基)}甲氧基) 苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(2_苯基(1，3_噁唑-5-基))甲氧基]苯并吡喃_4_酮；7-({5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲氧基)_3_ (4_羥苯基)苯 并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基]異噁唑_3_基}甲氧基)苯并吡 喃-4-酮；3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-7-[(2-苯基(1，3-噁唑-4_基))甲氧基]苯 并吡喃-4-酮；2- [3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]_N_ [3_ (三氟甲基)苯基]-乙 酰胺；7-{[5-(2_氯苯基)(1，3，4_噻二唑-2-基)]甲氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；4-[7-({4_甲基_2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻唑-5-基)}甲氧基)_4_氧代 苯并吡喃-3-基]苯甲腈；3- {4-[(甲磺?；?氨基]苯基} -7- ({4-甲基-2- [4-(三氟甲基)苯基](1，3_噻 唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；3-(6-甲氧基(3-吡啶基))-7-({4_甲基_2-[4_(三氟甲基)苯基](1，3_噻 唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；4-[7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，3，4_噁二唑-2-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；4-[4_氧代_7-({3-[3-(三氟甲基)苯基]異噁唑_5_基}甲氧基)苯并吡 喃-3-基]苯甲腈；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3_{4_[(甲 磺?；?氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)}甲氧基)-3_[4_(甲磺?；?苯基]苯并吡喃-4-酮；4-[7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲酰胺；3-(3-乙酰基苯基)-7-({5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)} 甲氧基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，3，4_噁二唑-2-基)}甲氧基)-3_(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(5_氫 吡唑-4-基)苯并吡喃-4-酮；3-[7-({3-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}乙氧基)_4_氧 代苯并吡喃-3-基]苯甲酸乙酯；3-(4-羥苯基)-7-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-5_基)}甲氧基)苯并 吡喃-4-酮；7-[2-(3-氟苯基)-2_氧代乙氧基]_3-(4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}乙氧基)-3_(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；7-({5-[3-氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_3_基)}甲氧 基)-3- (4- {[ (4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)苯并吡喃-4-酮；7-{[5-(2_氯苯基)(1，3，4_噁二唑-2-基)]甲氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7-{[5-(4_氟苯基)(1，3，4_噁二唑-2-基)]甲氧基}_3-(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；3- (4-羥苯基)-7- (4-吡啶基甲氧基)苯并吡喃_4_酮；3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-7-({2-[4_(三氟甲基)苯基](1，3_噻 唑-5-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；2- [3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]_N_ [2_ (三氟甲基)苯基]-乙 酰胺；3-(4-羥苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮；3-(1Η-吲唑-5-基)_7-({5-[5_ 氟 _3_(三氟甲基)苯基](1，2，4_ 噁 二 唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮；3- (4-羥苯基)-7- (2-苯基乙氧基)苯并吡喃_4_酮；2- [3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]乙腈； 7- [2- (4-氯苯氧基)乙氧基]-3- (4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；5-{4-[7-({5-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧 基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基} -1，3，5，6-四氫嘧啶-2，4- 二酮；N- [ (IR)-1-(4-氟苯基)乙基]_2_ [3- (4-羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基] 乙酰胺；3- (4-羥苯基)-7- (2-吡啶基甲氧基)苯并吡喃_4_酮；2-氟-5-[7-({5-[5_ 氟 _3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_ 噁二唑-3-基)}甲氧
49基)-4_氧代苯并吡喃-3-基]苯甲腈；7-(2-吡啶基甲氧基)-3-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]苯并吡喃_4_酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(4_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(3_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(2_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；3- (4-羥苯基)-7- {[5-(三氟甲基)(3_吡啶基)]甲氧基}苯并吡喃_4_酮；7-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲氧基} _3_ (4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；7-{[5-(3，4_ 二氯苯基)異噁唑_3_基]甲氧基} _3_ (4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7- {[5- (4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲氧基} _3_ (4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮；7-[(2R)-2-羥基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]_3-(4_羥苯 基)苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[2-({[3_(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；7-((2R)-3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基} _2_羥基丙氧基)_3_ (4_羥苯基)苯 并吡喃-4-酮；2-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基} _1，3_噁唑_4_羧酸甲其在標(biāo)準(zhǔn)水解條件下被水解以產(chǎn)生2-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基} _1，3_噁唑_4_羧酸；N-[(IS)-1-(4-氟苯基)乙基]-2- [3_ (4_羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基] 乙酰胺；7-{[5-(4_氟苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}-3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；7-{[5-(4_氟苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}_3_{4_[(甲磺?；?-氨 基]苯基}苯并吡喃-4-酮；7-_ {3-[4-(4-氯苯基)吡唑基]丙氧基}-3-(4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮；
3--(4-羥苯基)-7- (3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮；
3--(4-羥苯基)-7-[(6-吡唑基(3-吡啶基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
7--((2R) -2-羥基-3-苯基丙氧基)-3- (4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮；
3--(4-羥苯基)-7-[(5-(3_吡啶基)(1，3，4_噁二唑-2-基))甲氧基]苯并吡喃-4-酮；
3--[(2-羥基-3- {4-[(甲磺?；?氨基]苯基} -4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]-苯甲·陵；
7--{[5-(4_氟苯基)(1，3，4_噁二唑-2-基)]乙氧基}-3-(4_羥苯基)苯并吡喃-4-酮；
50
3-(4_羥苯基)-7-[(5-(3_吡啶基)(1，3，4_噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(3-(3_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-5-基))甲氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-({3-[3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲氧基) 苯并吡喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(3_吡啶基)(1，3，4_噁二唑-2-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；3-(4_羥苯基)-7-[(5-(4_吡啶基)(1，2，4_噁二唑-3-基))乙氧基]苯并吡 喃-4-酮；(2-{[3-(4-羥苯基)-4_氧代苯并吡喃_7_基氧基]甲基} (1，3_噁 唑-4-基))-N-甲基甲酰胺；4- {[3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基} _7_甲氧基苯并吡 喃-2-酮；7-{[5-(4-氟苯基)(1，3，4-噁二唑-2_基)]甲氧基}_3_{4_[(甲磺?；?氨 基]-苯基}苯并吡喃-4-酮；7-{[5-(3_氨基苯基)(1，3，4_噁二唑-2-基)]甲氧基}_3_(4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；1-{2-[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基}吡唑_4_羧酸乙酯；7- {2- [4- (3-氯苯基)哌嗪基]乙氧基} _3_ (4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；3-(4_羥苯基)-7-(2-{4-[3_(三氟甲基)苯基]哌嗪基}乙氧基)苯并吡 喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-[(5-(2-吡啶基)異噁唑-3-基)甲氧基]苯并吡喃_4_酮；7-({3-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}乙氧基)-3_(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；7- [2- (4-氟苯基)乙氧基]-3- (4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；7-((lR)-l-{3_[3-氟 _5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑 _5_ 基)}乙氧 基)-3- (4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮；7-((lS)-l-{3_[3-氟 _5-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑 _5_ 基)}乙氧 基)-3- (4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮；3-(4-羥苯基)-7-{2-[3-(三氟甲基)吡唑基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮；以及7-(1-{3-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑_5_基)}-異丙氧 基)-3-(4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮。D.化學(xué)式(3)的化合物的制備類似地，按照以上實(shí)施例5A或5B的步驟，用其中3-苯基基團(tuán)被硝基基團(tuán)取代的 商業(yè)上可獲得的異黃酮代替3-羥基異黃酮和/或用化學(xué)式R1CH2X的其它化合物(其中R1 和X如上文所定義)代替3-氯甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑，制備了化學(xué) 式(3)的以下化合物。3-{[3-(4-硝基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；(ESI)m/z 432(M+H)+。3-(4_硝基苯基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧 基)苯并吡喃-4-酮；(ESI) m/z 510. 5(M+H)+。7-({5-[5_氟-3_(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_硝 基苯基)苯并吡喃-4-酮；(ESI) m/z 528. 1 _)+。3-(3-{[3-(4_硝基苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二 唑-5-基)苯甲酸丙-2-烯酯；(ESI)m/z 458_)+。3-{[3-(4_硝基苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；(ESI)m/z 399(M+H)+。3-{[3-(4-硝基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；(ESI) m/z 432(M+H)+。7-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-(4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮，以及3-[3-(4-硝基苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基甲基]苯甲酸烯丙酯。E化學(xué)式I的化合物的制備,其中R2是4-羥基,轤是氫，X、Y和Z是-CH_, V是氧, 并目.W是亞甲基,變化R1類似地，按照以上實(shí)施例5Α或5Β的步驟，用其中3-苯基基團(tuán)被硝基基團(tuán)取代的 商業(yè)上可獲得的異黃酮來代替3-羥基異黃酮和/或用化學(xué)式R1CH2X的其它化合物(其中 R1和X如上文所定義)來代替3-氯甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]噁二唑，制備了 化學(xué)式I的其它化合物。實(shí)施例6化學(xué)式I的化合物的制備Α.化學(xué)式I的化合物的制備，其中R1是(3-(1Η-1，2，3，4-四嗶-5-基)苯基)1， 2,4-噁二嗶-5-基)，Ra是4-羥基，R3是氫，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亞甲基 在150°C下在1，2_ 二甲氧基乙烷(0.6ml)中微波處理3_ (3_ {[3_ (4_羥苯 基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}-1，2，4_噁二唑-5-基)苯甲腈(51mg， 0. 117mmol)、氧化二丁錫(IV) (15mg,0. 059mmol,0. 5 當(dāng)量)、以及疊氮三甲基硅烷(81mg， 0.702mmol，6當(dāng)量)的混合物20分鐘。然后將反應(yīng)混合物干裝載在預(yù)填充柱(使用硅膠) 上并通過快速層析(硅膠，梯度，100%CH2C12與CH2C12/Me0H，3 1)進(jìn)行純化，以獲得期 望的由三甲基甲硅烷基保護(hù)的產(chǎn)物。將該中間體懸浮在乙腈(2ml)和水(Iml)中并加入一 滴三氟乙酸。在真空下除去揮發(fā)性溶劑，以提供3-(4_羥苯基)-7-{[5-(3-(1，2，3，4_四 唑-5-基)苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲氧基}苯并吡喃-4-酮(4mg)。
1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ :9· 57 (s，1Η)，8· 82 (s，1Η)，8· 42-8. 33 (m，3Η)，8· 09 (d， 1Η, J = 8. 8Ηζ)，7. 92 (m, 1Η)，7. 41 (m, 3H)，7. 24 (dd, 1H，J = 8. 8，1. 6Hz)，6. 82 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，5· 62(s，2H)。(ES_)m/z 479. 2 (M-I)B化學(xué)式I的化合物的制備,其中R1是(3-(1Η-1,2,3,4-四唑基)苯基)，R2 是4-羥基，R3是氫，X、Y和X是-CH-, V是氧，并目.ff是亞甲基類似地，從3-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈開始 并按照以上6A的步驟，制備了 3-(4_羥苯基)-7-[(3-(1Η-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基) 甲氧基]苯并吡喃-4-酮。1H WR(400MHz，DMS0-d6)S :9· 56 (s，1H)，8. 39 (s，1H)，8. 21 (s，1H)，8. 06 (m，2H)， 7. 73-7. 67(m，2H)，7. 40(d，2H，J = 8. 4Hz)，7. 31-6. 81 (m，5H)，5. 42 (s，2H)。(ESI)m/z 435(M+Na)+，(ES-)m/z411. I(M-I)C.化學(xué)式I的化合物的制備,其中R1是(3-(1Η-1,2,3,4-四唑基)苯基)類似地，從化學(xué)式I的其它化合物開始，其中R1是被氰基取代的苯基，并按照以上 6A的步驟，制備了化學(xué)式I的其它化合物，其中R1是3- (1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基。實(shí)施例7化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制備,其中R1是3-苯甲酸丙_2_烯酯并目.R2是氨基 在60-65 °C下加熱如實(shí)施例5d中描述的制備的3_[3_(4_硝基苯基)_4_氧 代-4H-苯并吡喃-7-基氧基甲基]苯甲酸烯丙酯(164.6mg，0. 36mmol)，和連二亞硫酸鈉 (188mg, 1. 08mmol)在四氫呋喃(8ml)和水(4ml)中的懸浮液1小時(shí)。經(jīng)2小時(shí)以5部分加 入另外的連二亞硫酸鈉(1. 13g，6.48mmol)。在60_65°C下攪拌反應(yīng)混合物過夜。反應(yīng)混合 物的1H NMR表明，獲得產(chǎn)物而沒有起始原料。將反應(yīng)混合物與硅膠(2g)混合，在減壓下除 去溶劑，然后將混合物施加于柱。通過快速層析、用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗提來純化硅 膠混合物，以提供作為黃色固體的3- {[3- (4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲 基}苯甲酸丙-2-烯酯(99. 6mg,65% ) (ESI)m/z 428 (M+H)+。B.化學(xué)式I的化合物的可替換制各，其中R1為3_(叔丁氧某羰某)苯某甲某，并 曰.R2為氨某在3L 3-頸圓底燒瓶中，將起始物質(zhì)(58. 00g，122. 50mmol，3-((3-(4-硝基苯 基)-4_氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸叔丁基酯，99.8%純度)懸浮在 Ac0H(348mL, Aldrich)中。在 30 分鐘內(nèi)，向懸浮液中加入 Zn(40. 04g，612. 50mmol,5. 0 當(dāng) 量，Aldrich)。用冰水浴冷卻懸浮液使得內(nèi)部溫度可以維持在20-35°C之間，因?yàn)榉磻?yīng)是極 端放熱的。在加入Zn后，去除冰水浴，并使反應(yīng)容器加熱至室溫(22°C)。30分鐘攪拌后，
53HPLC分析表明形成期望的產(chǎn)物，99. 25%。在相同的溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。在環(huán)境溫度向所述反應(yīng)混合物中加入EtOAc (1800mL, J. Τ. Baker)，并且攪拌混合 物20分鐘。隨后混合物通過具有硅藻土(30g，Aldrich)的玻璃過濾器(350mL，具有精細(xì) 蓋)進(jìn)行過濾以去除副產(chǎn)物，ZnOAc0在玻璃過濾器上用EtOAc (250mL)沖洗在硅藻土上形 成的所得的黃色殘留物以產(chǎn)生黃色濾液(濾液1，大約2100mL)。僅去除硅藻土上的黃色殘 留物，并懸浮在Et0Ac(1500mL)中。懸浮液攪拌40分鐘。利用硅藻土和上面使用的玻璃過 濾器，過濾懸浮液。硅藻土上所得的黃色殘留物在玻璃過濾器上用EtOAc (250mL)洗滌以產(chǎn) 生非常明亮的黃色濾液(濾液2，大約ISOOmL)。合并濾液1和濾液2 (大約3900mL)并分成3部分(大約1300mL)。每個(gè)部分在 2L分離漏斗中用鹽水(10% NaCl/H20，800mL)洗滌，并在2L Erlen-Myer燒瓶(x3)中用 Na2SO4 (80g, Aldrich)干燥1小時(shí)。借助通過一塊棉花過濾去除Na2SO4后，在減壓下在50°C 下去除溶劑。余量的溶劑在22°C下通過高真空去除6小時(shí)以產(chǎn)生作為黃色固體的期望產(chǎn) 物(61.08g，被約100mol%的AcOH污染)。重復(fù)具有類似規(guī)模的類似的反應(yīng)另外的三次以 消耗起始物質(zhì)并提供最終產(chǎn)物，3- ((3- (4-氨基苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基) 甲基)苯甲基叔丁酯。 C.化學(xué)式I的化合物的制備,變化R1類似地，用化學(xué)式(3)的其它化合物代替3-[3-(4_硝基苯基)-4_氧代苯并吡 喃-7-基氧基甲基]苯甲酸烯丙酯，并按照以上7A或7B的步驟，制備了化學(xué)式(4)的以下 化合物3-(4_氨基苯基)-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧 基)苯并吡喃-4-酮；1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ :8· 46 (d，1Η，J = 7. 9Hz) 8· 39 (s，1Η)， 8. 35 (s，1H)，8. 13 (d, 1H, J = 7. 6Hz)，8. 07 (d, 1H, J = 8. 9Hz)，7. 92 (dd, 1H, J = 7. 9Hz, J =7. 9Hz)，7. 37 (d, 1H, J=L 8Hz)，7. 27 (d, 2H, J = 8. 3Hz)，7. 21 (dd, 1H, J=L 8Hz, J = 8. 9Hz)，6. 61(d，2H，J = 8. 3Hz)，5. 60 (s，2H)，5. 23 (s，2H) ； (ESI)m/z 480 (M+H)+。3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯；(ESI) m/z402(M+H)+7-({5-[5_氟-3_(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_氨 基苯基)苯并吡喃-4-酮)；(ESI)m/z 498. 2 (M+H)+。3-{[3-(4_氨基苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲腈；(ESI)m/z 369 (M+H)+。3-{[3-(4-氨基苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；(ESI) m/z 387 (M+H)+。C.化學(xué)式I的化合物的制備，變化R1類似地，用化學(xué)式(3)的其它化合物代替3-[3-(4-硝基苯基)-4-氧代-4H-苯并 吡喃-7-基氧基甲基]苯甲酸烯丙酯，并按照以上7A或7B的步驟，制備了化學(xué)式I的其它 化合物。實(shí)施例8化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制備,其中R1是3-(丙烯基)苯甲酸酯,R2是4_「(甲磺酰某)氨某，R3是氫，X、Y和Z是-CH-, V是氧,，并H. W是亞甲某
喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸丙-2-烯酯(169. 5mg,0. 397mmol)和無水吡啶(34. 5mg，
0.44mmol)在干燥的二氯甲烷(3ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(68. lmg，0. 60mmol)。然 后在室溫下攪拌混合物21小時(shí)，接著與硅膠混合，并在減壓下除去溶劑。快速層析硅膠混 合物，用二氯甲烷/甲醇(99. 5/0. 5)洗提，以提供作為白色固體的3-[(3-{4-[(甲磺?；? 氨基]苯基}-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸丙-2-烯酯(160. 9mg)。(ESI) m/z 506(M+H)+。B.化學(xué)式I的化合物的可替換制各，其中R1為3_(叔丁氧某羰某)苯某，Ra為 4-「(甲磺酰基)氨基，R3為氫，X、Y和Z為-CH-,V為氧，以及W為亞甲基在3L 3-頸圓底燒瓶中，將如在實(shí)施例7B中制備的3-((3-(4-氨基苯基)-4-氧 代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯(474.05mmol)溶解在吡啶(1053mL， Aldrich)中以產(chǎn)生橙色溶液。在10分鐘內(nèi)向該溶液中加入]^502(1(81.458，711.0811111101，
1.5當(dāng)量，Aldrich)。用冰水浴冷卻反應(yīng)混合物，使得內(nèi)部溫度可以維持在20-35°C之間，因 為所述反應(yīng)是輕微放熱的。在加入MeSO2Cl后，去除冰水浴，并且使反應(yīng)容器加熱到環(huán)境溫 度(22°C )。在攪拌1小時(shí)后，HPLC分析顯示期望的產(chǎn)物和起始物質(zhì)，分別是98.55 %和 0.30%。在1.5小時(shí)攪拌后，向得到的橙色懸浮液中緩慢加入H20(1900mL，在CVT處蒸 餾)。將所述懸浮液分成三個(gè)部分(放入三個(gè)3L圓底燒瓶中)。向每個(gè)燒瓶中單獨(dú)地加入 H20(1185mL，在CVT處蒸餾)(加入的H2O的總量:5455mL，11. 5mL/mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫 度(22°C )下攪拌至少30分鐘并通過2L過濾漏斗(粗的)過濾以收集粗產(chǎn)物。將漏斗上 的粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到4LErlen-Myer燒瓶中并懸浮在H20(2800mL)中。攪拌20分鐘后，懸浮液 通過2L過濾漏斗(粗的)過濾以收集粗產(chǎn)物。懸浮在4L燒瓶中&H20(2800mL)中，再重 復(fù)一次過濾。將過濾漏斗上的殘留物置于干燥的碟子上(大約500mL的體積)(在該點(diǎn)上 1162g)。將濕潤(rùn)的粗產(chǎn)物在高真空下在60°C下干燥54小時(shí)以產(chǎn)生作為淺黃色塊狀粉末的 干燥粗產(chǎn)物。將它放置在另一 3L 3頸圓底燒瓶中并懸浮在DMF(3mL/g，729mL，Aldrich) 中。利用加熱套加熱懸浮液，使得內(nèi)部溫度可以達(dá)到90°C。用水浴冷卻懸浮液10分鐘。當(dāng) 內(nèi)部溫度變成40°C時(shí)，加入MeOH (lOOOmL，Aldrich)。將懸浮液分入2個(gè)燒瓶(3L 3頸圓 底燒瓶)中。向每個(gè)燒瓶中加入Me0H(1322mL)。(加入的MeOH的總量3644mL，15mL/g)。 在環(huán)境溫度下攪拌至少1小時(shí)后，通過2L過濾漏斗(中等)過濾懸浮液。用MeOH(總量 1200mL)沖洗過濾器上的產(chǎn)物。將過濾漏斗上的殘留物置于干燥的碟子上(大約500mL體
55積)(在該點(diǎn)處202. 32g)。在高真空下在60°C下干燥濕潤(rùn)產(chǎn)物4小時(shí)以產(chǎn)生作為淺黃色粉 末的3-((3-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4_氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯 甲酸叔丁酯。C.化學(xué)式I的化合物的制備,其中鏟是4_「(甲磺酰基)氨基，R3是氫，X、Y和Z 是-CH-, V是氧,，并H. W是亞甲某，奪化Ri類似地，用化學(xué)式(4)的其它化合物代替3-{[3-(4_氨基苯基)-4_氧代苯并吡 喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸丙-2-烯酯，并按照以上8A或8B的步驟，制備了化學(xué)式I的 以下化合物，其中R2是4-[(甲磺?；?氨基3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲 酸甲酯，1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 9. 84 (br s，1H)，8. 46 (s，1H)，8. 10 (s，1H)，8. 07 (d，1H， J = 8. 9Hz)，7. 96 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 80 (d, 1H, J = 7. 7Hz)，7. 62-7. 56 (m, 3H)，7. 30 (s, 1H)，7. 27 (d, 2H, J = 8. IHz)，7. 20 (dd, 1H, J = 1. 5Hz，J = 9. OHz)，5. 39 (s, 2H)，3. 03 (s, 3H)。(ESI) m/z 480 (M+H)+。3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-7-({5-[3_(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二 唑-3-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮，1H NMR (300MHz，DMS0-d6) δ :9· 86 (s，1Η)，8· 49 (s， 1Η)，8. 45 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，8. 38 (s, 1H)，8. 12 (d, 1H, J = 8. 1Hz)，8. 08 (d, 1H, J = 9. OHz)， 7. 91 (dd, 1H, J = 7. 9Hz, J = 7. 9Hz)，7. 57 (d, 2H, J = 8. 6Hz)，7. 41 (d, 1H, J = 2. 3Hz)， 7. 28-7. 21 (m, 3H)，5. 61 (s，2H)，3. 03 (s, 3H)。(ESI)m/z558 (M+H) +。7-({5-[5_氟-3_(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲氧基)_3_{4_[(甲 磺?；?氨基]苯基}苯并吡喃-4-酮，1H NMR(300MHz, DMS0-d6) δ :9· 85 (s，1Η)，8· 49 (s， 1Η)，8. 33-8. 08 (m, 4H)，7. 56 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，7. 42-7. 22 (m, 4H)，5. 62 (s, 2H)，3. 02 (s, 3H)。(ESI)m/z576. 1 (M+H)+。3- [ (3- {4-[(甲磺酰基)氨基]苯基} -4-氧代苯并吡喃_7_基氧基)甲基]-苯甲 腈；1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ :9· 84(s, 1H)，8· 47 (s, 1H)，8· 07 (d, 1Η, J = 9. 2Ηζ)，8· 00 (s, 1Η)，7· 86(d，2H，J = 7. 6Ηζ)，7. 66 (dd，1Η，J = 7. 6，7. 6Ηζ)，7. 57 (d，2Η，J = 8· 8Ηζ)， 7. 31-7. 20(m，4H)，5· 36(s，2H)，3· 03(s，3H)。(ESI) m/z447 (Μ+Η) +。3-{[3_(4-甲磺?；被交?-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酰胺；1H WR(400MHz，DMS0-d6)S :9· 83 (s，1H)，8. 46 (s，1H)，8. 06 (d，1H，J = 8. 9Hz)，8· 01 (s，2H)， 7. 87 (d, 1H, J = 7. 5Hz)，7. 65 (d, 1H, J = 7. 9Hz)，7. 57 (d, 2H, J = 8. 6Hz)，7. 50 (dd, 1H, J = 7. 7,7. 7Hz)，7. 40 (br s，1H)，7. 30 (d, 1H, J = 2. 2Hz)，7. 26 (d, 2H, J = 8. 6Hz)，7. 19 (dd, 1H, J = 2. 2,8. 9Hz)，5· 33(s，2H)，3· 02(s，3H)。(ESI)m/z465 (M+H)+。實(shí)施例9化學(xué)式I的化合物的制備Α.化學(xué)式I的化合物的制備,其中轤是3-苯甲酸,轤是4-「(甲磺?；?氨基,爐 是氫，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亞甲基
56 向3-[(3-{4_[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4_氧代苯并吡喃_7_基氧基)甲基] 苯甲酸丙-2-烯酯(88.8mg，0. 176mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (10mg，0. 009mmol)在干 燥的四氫呋喃(2ml)中的溶液中加入嗎啉(77mg，0.88mmol)，并在室溫和氬氣下攪拌混合 物2小時(shí)。然后在減壓下除去溶劑，并將殘留物溶解在丙酮中，與硅膠混合，在減壓下除 去溶劑，然后用包含乙酸的二氯甲烷/甲醇(95/5)洗提硅膠，以提供3-[(3-{4-[(甲 磺?；?氨基]苯基}-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸；1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ :13. 1 (br s，1H)，9. 84 (s, 1H)，8. 47 (s, 1H)，8. 08-8. 06 (m, 2H)，7. 94 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 76 (d, 1H, J = 7. 7Hz)，7. 58-7. 45 (m, 3H)，7. 30 (d, 1H, J=L 8Hz)，7. 27 (d, 2H, J = 8. 5Hz) ,7. 20 (dd, 1H, J = 1. 8Hz, J = 8. 9Hz)，5. 38 (s，2H)，3. 03 (s，3H)。(ESI)m/z 466(M+H)+。B.化學(xué)式I的化合物的可替換制各，1；中R1為3-苯甲酸，Ra為4_「(甲磺酰某) 氨基，Ra為氫，X、Y和Z為-CH-, V為氧,，以及W為亞甲基在3L 3頸圓底燒瓶中，將3-((3-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯 并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯(157. 88g,302. 70mmol)懸浮在HCO2H(1026mL， 6. 5mL/g,Aldrich)中。利用加熱套在50°C (內(nèi)部溫度)下加熱混合物1小時(shí)。HPLC分析 表明期望的產(chǎn)物和起始物質(zhì)，分別為98. 61%和1.39%。在大約30分鐘將內(nèi)部溫度增加 到80°C。在80°C下加熱2小時(shí)后，HPLC分析表明期望的產(chǎn)物和起始物質(zhì)，分別為99. 82% 和0.18%。關(guān)掉加熱套，并且使懸浮液冷卻到環(huán)境溫度，然后攪拌8小時(shí)(期望的產(chǎn)物， 99. 86%，以及起始物質(zhì)，0. 14% )。在攪拌8小時(shí)后，在室溫(22°C )下向反應(yīng)混合物中加入H20(1104mL，在CVT處蒸 餾)。將混合物分為2部分(放入3L 3頸燒瓶x2)。向每個(gè)燒瓶中加入H20(1500mL)。在該 點(diǎn)處加入的水的總量為4104mL。在冰水浴冷卻下，攪拌懸浮液至少1小時(shí)。通過2L過濾漏斗 (中等)來過濾懸浮液。在過濾器上用H20(總共IOOOmL)沖洗殘留物。將獲得的殘留物放 入4L Erlen-Myer燒瓶中并懸浮在H2O (3000mL)中。將混合物攪拌20分鐘并通過2L過濾漏 斗(中等)過濾。在過濾器上用H20(500mL)沖洗殘留物。懸浮在4L燒瓶中的H2O(3000mL) 中，并且再重復(fù)一次過濾。獲得的濕潤(rùn)物質(zhì)為197. 06g(非常淺的棕色濕潤(rùn)粉末)。將它置 于兩個(gè)干燥的碟子上并在高真空下在60°C下干燥18小時(shí)，以提供3-[(3-{4_[(甲磺酰基) 氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸。C.化學(xué)式I的化合物的再結(jié)晶，其中R1為3-苯甲酸,Ra為4-「(甲磺?；?氨基, R3為氫，X、Y和Z為-CH-，V為氧，以及W為亞甲基來自實(shí)施例98的3-[(3-{4_[(甲磺?；?氨基]苯基} _4_氧代苯并吡喃_7_基 氧基)甲基]苯甲酸如下從DMF(554mL，4mL/g)-MeOH(4424mL，32mL/g)被再結(jié)晶。將粗產(chǎn)物分成2部分(每個(gè)69. 25g，放入3L 3頸燒瓶x2)。在環(huán)境溫度(22°C )下向每個(gè)燒瓶中 加入DMF (277mL，Aldrich)以溶解粗產(chǎn)物(淺棕色溶液)。在10分鐘內(nèi)向每種溶液中加入 Me0H(2216mL)。MeOH的加入使溶液成為懸浮液(奶油色)。在攪拌1小時(shí)后，兩個(gè)懸浮液均 通過2L玻璃過濾器(中等)過濾。用MeOH(總共IlOSmL)沖洗過濾器上的殘留物。將過濾 器上的殘留物(非常非常淺的橙色濕潤(rùn)粉末，465. 79g)轉(zhuǎn)移至干燥的碟子，并在高真空下 在60°C下干燥12小時(shí)，以去除MeOH。在干燥12小時(shí)后，獲得非常淺的黃色粉末(130. 56g， 被DMF 12-14%污染)。該污染的產(chǎn)物在高真空下在175°C下被再次干燥20小時(shí)以完全去 除DMF。終產(chǎn)物作為非常淺的黃色粉末獲得而沒有任何DMF污染。D.化學(xué)式I的化合物的制備,其中R1是3-苯甲酸,R3是氫，X、Y和Z是-CH_,V是 氧，并目.W是亞甲基,變化R2類似地，用其中R1是苯甲酸丙-2-烯酯的化學(xué)式I的其它化合物代替 3_[(3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸丙-2-烯 酯，并按照以上9A或9B的步驟，制備了化學(xué)式I的以下化合物，其中R1是苯甲酸3-{[3-(4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸；1HNMR(400MHz， DMS0-d6) δ :13. 1 (br s, 1H), 9. 59 (br s，1Η)，8. 38 (s，1Η)，8. 08 (s，1Η)，8. 05 (d，1Η，J = 9. 0Hz)，7. 94 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，7. 75 (d, 1H, J = 7. 7Hz)，7. 56 (dd, 1H, J = 7. 5Hz, J =
7.8Hz)，7. 40 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，7. 29 (d, 1H, J=L 9Hz)，7. 18 (dd, 1H, J= 1. 9Hz, J = 9. 0Hz)，6. 82(d，2H，J = 8. 7Hz)，5. 37(s，2H)。(ESI)m/z 389 (M+H)+。3-(3-{[3_(4-羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二 P坐-5-基)苯甲酸；1H 匪 R(400MHz，DMS0-d6) δ :13. 5(s，1H)，9. 54 (br s, 1H)，8. 62 (s, 1H)，
8.40 (s，1H)，8. 36 (d, 1H, J = 7. 7Hz)，8. 25 (d, 1H, J = 7. 8Hz)，8. 08 (d, 1H, J = 8. 9Hz)， 7. 79 (dd, 1H, J = 7. 8Hz, J = 7. 8Hz)，7. 42-7. 40 (m，3H)，7. 23 (dd，1H，J = 1. 6Hz，J =
9.0Hz)，6. 82(d，2H，J = 8. 4Hz)，5. 59(s，2H)。(ESI)m/z 457 (M+H)+。3-{[3_(4-氨基苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸；(ESI)m/z 388 (M+H)+。實(shí)施例10化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制備,其中R1是3- ((2-嗎啉基乙氧基)羰基)芐基,櫨是 4_「(甲磺?；?氨基，Ra是氫，X、Y和Z是-CH-, V是氧，并目.W是亞甲基 在IOOmL圓底燒瓶中，在氮?dú)夥障拢?-[(3-{4_[(甲磺?；?氨基]苯基}_4_氧 代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸(315.0mg，0.677mmol)用THF(6mL)中的三乙胺 (137. Omg, 1. 354mmol,2. 0 當(dāng)量)和 2，4，6_ 三氯苯甲酰氯(198. 2mg，0. 812mmol, 1. 2 當(dāng)量) 處理。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。向混合物中加入4-羥乙基嗎啉(133. 2mg, 1. 016mmol, 1.5當(dāng)量)在THF(3mL)和二甲基氨基吡啶(82. 7mg，0. 677mmol，1. 0當(dāng)量)中的溶液。再 次，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。向混合物中加入H2O (50mL)，并且整體用EtOAc (50mLX3) 提取。用鹽水(50mL)沖洗合并的有機(jī)層并用Na2SO4干燥。在減壓下去除溶劑以產(chǎn)生粗混 合物。粗混合物通過柱層析純化(SiO2 = 80g，2. 5% MeOH/CH2Cl2到5% MeOH/CH2Cl2)以產(chǎn) 生作為無色固體的3-((3-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4_氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧 基)甲基)苯甲酸2-嗎啉基乙酯。B.化學(xué)式I的化合物的制備,其中R2是4_「(甲磺?；?氨基，R3是氫，X、Y和Z 是-CH-, V是氧,，并H. W是亞甲某，奪化Ri類似地，用1-(2_羥乙基)-4_甲基哌嗪代替4-羥乙基嗎啉，并按照上面IOA的步 驟，制備了 3-((3-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4_氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲 基)苯甲酸2-(4_甲基哌嗪)乙酯。C.化學(xué)式I的化合物的制備,其中R2是4_「(甲磺?；?氨基，R3是氫，X、Y和Z 是-CH-, V是氧,，并H. W是亞甲某，奪化Ri類似地，用化學(xué)式R2tlOH的其他化合物代替4-羥乙基嗎啉，并按照上面IOA的步 驟，制備了化學(xué)式I的其他化合物。實(shí)施例11化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制備，其中R1是3-甲基苯甲酸酯，R2是4_[(甲基氨基) 羰基氨基，R3是氫，X、Y和Z是-CH-，V是氧，并且W是亞甲基 將3-{[3-(4_氨基苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}苯甲酸甲酯 (100mg,0. 25mmol)和異氰酸甲酯(57mg)在四氫呋喃(Iml)中的懸浮液置于封閉管中，并且 在室溫下攪拌混合物3天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷調(diào)成漿料，并在減壓下除去溶劑，以提供 粗3-[(3-{4-[(甲基氨基)羰氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸 甲酯。將固體溶解在甲醇/ 二氯甲烷的混合物中，與硅膠混合，除去溶劑，然后用甲醇/ 二 氯甲烷(3/97)洗提硅膠，以提供90mg的純產(chǎn)物。(ESI)m/z 459(M+H) +。B.化學(xué)式I的化合物的制各，1；中R1是苯甲酸3-甲酯，R2是4-乙酰t[某，R3是 氫，X、Y和Z是-CH-, V是氧，并目.W是亞甲基類似地，用乙酰氯代替異氰酸甲酯，并按照以上1IA的步驟，制備了 3- ({3-[4_ (乙酰氨基)苯基]-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基}甲基)苯甲酸甲酯。實(shí)施例12化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制各，1；中R1是2-「4-(4_甲氧,某苯某)哌嗪某1，R2是 4-羥基，R3是氫，X、Y和Z是-CH-, V是氧，并目.ff是亞乙基 步驟1將1-(4_甲氧基苯基)哌嗪溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，并加入碳酸鉀和 I"溴-2-氯乙烷。在室溫下攪拌所得的混合物過夜，濾出固體物質(zhì)，然后在減壓下從濾 液中除去溶劑。通過biotage層析、用3 7乙酸乙酯己烷洗提來純化殘留物，以提供 1-[4-(2_氯乙基)哌嗪基]-4-甲氧基苯。步驟2向1-[4-(2_氯乙基)哌嗪基]-4-甲氧基苯(0. 929mmo 1)和4，7_ 二羥基異黃酮 (0. 929mmol)在丙酮(IOml)中的溶液中加入11%氫氧化鉀(0. 5ml)，并且在回流溫度下攪 拌混合物48小時(shí)。加入足夠的甲醇以沉淀未反應(yīng)的起始材料，將其濾出，然后在減壓下從 濾液中除去溶劑。通過biotage柱層析、用5%甲醇/ 二氯甲烷洗提來純化殘留物，以提供 純3-(4-羥苯基)-7-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基}苯并吡喃-4-酮。B.類似地，制備了以下哌嗪基衍生物7- {2- [4- (4-氟苯基)哌嗪基]乙氧基} _3_ (4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-(2-哌嗪基乙氧基)苯并吡喃_4_酮；N- (3-氟苯基)(4- {2- [3_ (4_羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基]乙基}-哌 嗪基)甲酰胺；7-[2-(4-{[(3-氟苯基)氨基]硫代甲基}哌嗪基)乙氧基]-3-(4-羥苯基)苯 并吡喃-4-酮；N-(2，4_ 二氟苯基)(4-{2-[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]乙基} 哌嗪基)甲酰胺；實(shí)施例13化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制各，其中R1是2-Γ3-氟(三氟甲某)苯某1 -1，3-噁 唑1,鏟是4-羥基，R3是氫，X、Y和Z是-CH-, V是氧，并目.ff是亞乙基
60 步驟1在50ml圓底燒瓶中放置丙二酸二乙酯(3. 72g，23. 25mmol，5當(dāng)量)和N，N-二 甲基甲酰胺(10mL)。在室溫下，經(jīng)10分鐘，向該溶液中分批加入氫化鈉(在礦物油中的 60%懸浮液，744.0!^，18.6讓01，4.0當(dāng)量)。在攪拌30分鐘以后，在0°C下經(jīng)15分鐘，加 入4-(氯甲基)-2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑(1. 30g,4. 65mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(IOml)中的溶液，然后將反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度。在室溫下向所述混合 物中加入碘化鈉(697.0mg，4.65mmol，l當(dāng)量)。在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。然 后將水加入到反應(yīng)混合物(30mL)中并用乙酸乙酯(30mLX3)對(duì)整體進(jìn)行提取。合并有機(jī) 層，用鹽水(30mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。在減壓下除4去溶劑以后，通過硅膠柱層析(SiO2 = 80g，己烷EtOAc = 7 1)重復(fù)純化粗混合物。獲得作為無色粉末的期望的產(chǎn)物， 2-({2-[5_氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}甲基)丙烷-1，3-二酸二乙酯 (1.75g)。步驟2使用步驟1的產(chǎn)物而無需進(jìn)一步純化。將產(chǎn)物(606. 7mg, 1. 50mmol)置于50mL圓 底燒瓶中，并加入氯化鋰(127. 6mmol，3. 01mmol，2當(dāng)量)、二甲亞砜(5mL)和水(0. 5mL)， 然后在190-195°C下加熱混合物3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(30mL)并用乙酸乙酯 (30mLX3)對(duì)整體進(jìn)行提取。用鹽水(30mL)洗滌合并的有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。在減壓下 除去溶劑以后，通過硅膠柱層析(SiO2 = 80g,己烷EtOAc = 3:1)來純化粗混合物。獲 得作為淺黃色油的期望的產(chǎn)物，3-{2-[5_氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑_4_基}丙 酸乙酯(345. 5mg)。步驟3將步驟2的產(chǎn)物(330. Omg, 0. 996mmol)置于250mL圓底燒瓶中并溶解在四氫呋喃 (3mL)中。在0°C和氮?dú)夥障掠脷浠X鋰處理溶液。在攪拌30分鐘以后，將硅藻土(3g)加 入到反應(yīng)混合物中，接著依次加入甲醇(5mL)和水(3mL)。通過玻璃過濾器來過濾所得的懸 浮液，并用乙酸乙酯(50mL)洗滌在過濾器上的殘留物。在減壓下除去溶劑，以產(chǎn)生無色油 (298. 3mg)。通過硅膠柱層析(SiO2 = 80g,己烷EtOAc = 7:1)來純化粗混合物，以產(chǎn)生 作為無色油的3-{2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}丙-1-醇(255. 3mg， 0. 883mmol,89% )。步驟4向3-{2-[5_ 氟 _3-(三氟甲基)苯基]-1，3_ 噁唑 _4_ 基}丙 醇(250. 3mg，
0.865mmol)中加入磷酸三苯酯(295. 4mg,0. 952mmol,l. 1當(dāng)量)和甲基碘(184. 2mg,
1.298mmo 1，1. 5當(dāng)量)的混合物。在130°C下加熱混合物，同時(shí)加入另外量的甲基碘 (184. 2mg, 1. 298mmol, 1· 5當(dāng)量)。加熱反應(yīng)混合物總共2小時(shí)，然后通過柱層析(SiO2 = 25g，己烷/EtOAc = 7:1)接著通過制備性TLC (SiO2 = 6個(gè)板，己烷/EtOAc = 15:1)加以純化，以產(chǎn)生作為無色油的2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(3-碘丙基)-1，3_噁唑 (116. Img,0. 291mmol,34% )。步驟5將4'，7-二羥基異黃酮(31.3mg，0. 123mmol)、2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯 基]-4-(3-碘丙基)-1，3-噁唑(48. 9mg，0. 123mmol，1.0 當(dāng)量)以及碳酸銫(40. Omg, 0. 123mmOl，1.0當(dāng)量)置于25mL燒瓶中。在室溫下向該燒瓶中加入二甲亞砜(3mL)以溶解 起始物質(zhì)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)。向混合物中加入水(30mL)并用乙酸乙酯 (30mLX3)對(duì)整體進(jìn)行提取。用鹽水(30mL)洗滌合并的有機(jī)層并用硫酸鈉干燥，以產(chǎn)生作 為無色油的粗混合物(64. 2mg)。通過柱層析(SiO2 = 80g,己烷/EtOAc = 2 1至1 1) 來純化粗混合物，以產(chǎn)生作為無色晶體的7-(2-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3_噁 唑-5-基)}乙氧基)-3- (4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮(49. Img, 0. 0934mmol, 76% ) 類似地制備7-(3-{2-[3_氟-5_(三氟甲基)苯基](1，3_噁唑_4_基)}丙氧 基)-3-(4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮。實(shí)施例14化學(xué)式I的化合物的制備
2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(0. 16g,0. 75mmol)和11%氫氧化鉀(0. 78mmol)?；亓骰?合物24小時(shí)，并在減壓下除去溶劑。用水處理殘留物，超聲處理，過濾，并風(fēng)干。用甲醇研磨 固體，過濾，以提供7-[2-(4-氟苯基)-2_氧代乙氧基]-3-(4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮。 如果期望，可以通過制備性薄層層析法、用二氯甲烷/甲醇15/1洗提來進(jìn)一步純化產(chǎn)物。B.類似地，按照以上實(shí)施例14A的步驟，用其它鹵代苯乙酮衍生物代替 2-溴-l-(4-氟苯基)乙-1-酮，制備了以下化合物7-[2-(3-氟苯基)-2_氧代乙氧基]_3-(4_羥苯基)苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮；3-(4-羥苯基)-7-{2-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯并吡喃_4_酮。實(shí)施例15化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制各，其中R1是3-三氟甲某苯某，R2是4_羥某，R3是氫， X、Y 和 Z 是-CH-, V 是氧，并目.W 是-NHC (0) CH,-
將二羥基異黃酮(0. 2g，0. 78mmol)懸浮在丙酮(IOml)中，并向該懸浮液中加入 2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(0. 18g,0. 78mmol)和11%氫氧化鉀(0. 78mmol)。 回流混合物24小時(shí)，并在減壓下除去溶劑。用水處理殘留物，超聲處理，過濾，并風(fēng)干。用 甲醇研磨固體，過濾，以提供2-[3-(4-羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]-N-[3-(三 氟甲基)苯基]乙酰胺。如果期望，可以通過制備性薄層層析法、用二氯甲烷/甲醇15/1 洗提來進(jìn)一步純化產(chǎn)物。B.類似地，按照以上實(shí)施例15A的步驟，用其它鹵代乙酰胺衍生物代替 2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，制備了以下化合物N-[(IS)-1-(4-氟苯基)乙基]_2_ [3_ (4_羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基] 乙酰胺；2- [3- (4-羥苯基)-4-氧代苯并吡喃_7_基氧基]_N_ [2_ (三氟甲基)-苯基]乙 酰胺；N- (3-氟苯基)-2- [3- (4_羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基]乙酰胺；N-[(IR)-I-(4-氟苯基)乙基]_2_ [3_ (4_羥苯基)_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基] 乙酰胺。實(shí)施例16化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制各，其中R1是3-三氟甲某苯某，R2是4_羥某，R3是氫， X、Y 禾口 Z 是-CH-, V 是氧，并目.W 是-CH.NHCHXH (OH) CH,- 步驟1在80°C下，攪拌7-羥基-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃_4_酮(0. 86g，3. 21mmol)、 表氯醇(1. 25ml, 16mmol)和碳酸鉀(0. 89g，6. 42mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物 3小時(shí)。在減壓下除去溶劑以后，將水加入到殘留物中，并且濾出沉淀物，然后用水洗滌。通 過在硅膠上層析、用乙酸乙酯/己烷(1 4至2 3)洗提來純化粗產(chǎn)物，以提供3-(4-甲 氧基苯基)-7-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并吡喃-4-酮。步驟2
63
在78°C下，在乙醇(15ml)中攪拌3_ (4-甲氧基苯基)_7_ (環(huán)氧乙_2_基甲氧基) 苯并吡喃-4-酮(0. 24g，0. 74mmol)、3-(三氟甲基)芐胺(0. Ilml,0. 74mmol)以及二異丙 基乙胺(0. 26g, 1. 47mmol)過夜。在減壓下除去溶劑，并在硅膠上層析殘留物，用5%甲醇/ 二氯甲烷洗提，接著從乙酸乙酯/己烷再結(jié)晶，以提供7- [2-羥基-3- ({[3-(三氟甲基)苯 基]甲基}氨基)丙氧基]-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮。步驟3在。C下，向7-[2_羥基_3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}_氨基)丙氧 基]-3-(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮(38mg，0.076mmol)在二氯甲烷中的攪拌懸浮液 中加入三溴化硼(lM，0.38ml)。在室溫下攪拌所得的混合物4小時(shí)，然后在減壓下除去溶 劑。通過制備性薄層層析法、用10%甲醇/ 二氯甲烷洗提來純化殘留物，以提供3-(4_羥苯 基)-7-[2_羥基-3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)丙氧基]苯并吡喃-4-酮。B.類似地，按照以上實(shí)施例16A的步驟，但用3，5_ 二氟芐胺代替3_(三氟甲基)芐 胺，制備了以下化合物7-(3-{[(3，5-二氟苯基)甲基]氨基} _2_羥基丙氧基)_3_ (4_羥苯基)苯并吡 喃-4-酮；以及7-(2-{[(4-氟苯基)乙基]氨基}乙氧基)-3-(4-羥苯基)苯并吡喃_4_酮。實(shí)施例17化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的制備，其中R1是苯基，R2是4-羥基，Ra是氫，X、Y和Z 是-CH-，V 是氧，并且 W 是-CH2CH (OH) CH,- 步驟1在-40°C下，向碘化亞銅(0. 14g，0. 74mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液中滴加 在四氫呋喃(1M，2. 22ml，2. 22mmol)中的溴化苯基鎂。在5分鐘以后，緩慢加入在四氫呋 喃(4ml)中的3-(4-甲氧基苯基)-7-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并吡喃_4_酮(0. 24g, 0. 74mmol)，并在_40°C下攪拌1小時(shí)。用飽和氯化銨和水驟冷混合物，用乙酸乙酯提取，用 鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下除去溶劑。通過制備性薄層層析法、用10% 甲醇/ 二氯甲烷、接著用乙酸乙酯/己烷2/3洗提來純化殘留物，以提供7-(2-羥基-3-苯 基丙氧基)-3_(4-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮。步驟2然后如在實(shí)施例16，步驟3中所示，使步驟1的產(chǎn)物與三溴化硼反應(yīng)，以提供 3- (4-羥苯基)-7- (2-羥基-3-苯基丙氧基)苯并吡喃-4-酮。實(shí)施例18
化學(xué)式I的化合物的制備A.化學(xué)式I的化合物的R對(duì)映體的制各，1；中R1是3-Γ5-氟_3_(三氟甲某) 苯基1 (1,2,4-噁二唑-5-基)，Ra是4-羥基，R3是氫，X、Y和Z是-CH-, V是氧，并目.W 是-CH (CH2)- 步驟1將如在實(shí)施例1中所示制備的[5-氟-3-(三氟甲基)_苯基](羥基亞氨基)甲 胺(28. 04g，126. 24mmol)的溶液溶解在四氫呋喃(40ml)中并冷卻至_78°C。在干燥氮?dú)?的氣氛下，滴加(IS)-1-(氯羰基)乙酸乙酯(20g, 128. 82mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶 液，并在加入完成以后攪拌10分鐘。然后滴加二異丙基乙胺(27.0ml，155mmol)的溶液，并 將反應(yīng)混合物加熱至室溫。攪拌混合物兩小時(shí)，然后在減壓下除去溶劑。將殘留物倒入乙 酸乙酯(150ml)中，用水(2X50ml)、鹽水(2X50ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥。在減壓下除 去溶劑，以提供作為淺黃色油的2-氨基-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1-氮雜乙烯基 (2S)-2-乙酰氧基丙酸酯(39.04g，MS mz 337. 1 (M+H)，其用于下一反應(yīng)而沒有進(jìn)一步純化。步驟2在0°C和氮?dú)庀孪?-氨基-2-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基]-1-氮雜乙烯基 (2S)-2-乙酰氧基丙酸酯(5. 19g,15. 43mmol)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液中滴加IM 氟化四丁基銨在四氫呋喃(3ml)中的溶液。在0°C下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后倒入乙酸 乙酯(50ml)中，用水(2X20ml)、鹽水(30ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑， 并通過快速層析法、用二氯甲烷洗提來純化殘留物，以提供(IS)-I-{3-[5-氟_3-(三氟甲 基)苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}乙酸乙酯，LCMS319. 1。步驟3在_15°C 下，向(lS)-l-{3_[5-氟 _3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_ 噁二唑-5-基)} 乙酸乙酯(900mg，2.83mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中加入碳酸鉀的水溶液(10M，IOml)。 攪拌混合物20分鐘，并將混合物加熱至室溫，攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯(3X20ml)提取混 合物，然后用水(10ml)、鹽水(2X20ml)洗滌合并的有機(jī)相。在對(duì)減壓下除去溶劑，以提供 (IS)-1-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑_5_基)}乙-1-醇，其從己烷結(jié) 晶，以產(chǎn)生白色固體，LCMS277. 2。步驟4在-78°C下，向三苯基膦(262mg，lmmol)在無水四氫呋喃(15ml)中的溶液中滴加 在甲苯中的40%的偶氮二羧酸二乙酯(0. 45ml, lmmol)，然后在_78°C下攪拌混合物30分鐘。緩慢加入二羥基異黃酮(300mg，l. 14mmol)在四氫呋喃(8ml)和N，N-二甲基甲酰胺 (3ml)的混合物中的溶液，并攪拌混合物10分鐘。滴加(lS)-l_{3-[5-氟-3-(三氟甲基) 苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}乙-1-醇(277mg，lmmol)在四氫呋喃(8ml)中的溶液， 在_78°C下攪拌混合物3小時(shí)，然后加熱至室溫，攪拌36小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(40ml)中，用水(10ml)、鹽水(2X10ml)洗滌，用硫 酸鈉干燥，然后在減壓下除去溶劑。將二氯甲烷/四氫呋喃(4ml/lml)的混合物加入到黃 色殘留物中，并在硅膠上快速層析可溶部分，用乙酸乙酯(0-30% )/己烷洗提，以產(chǎn)生白 色固體，其通過制備性薄層層析法、用乙腈(2. 597.5%/水)洗提來進(jìn)一步純化，以提供 7-((IR)-I-{3-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-5-基)}乙氧基)_3-(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；245mg，0. 48mmol，48% )。MS mz 513. 1 (M+H)，分析型HPLC > 99%， Chiralcel OJ-RH hplc99. 2% e. e.(質(zhì)量檢測(cè)器)，以及 99. 0% e. e. (UV 檢測(cè)器)，在乙腈 /水中。IH NMR (400MHz ；CDCl3) δ 8. 25 (d, 1H, J = 9. OHz) ；8.18(s，lH) ；7. 99 (m, 1H)； 7. 91 (s，1H) ；7. 49 (m, 1H) ；7. 42 (d, 2H, J = 8. 6Hz) ；7. 09 (dd, 1H，J = 9. 0，2. 3Hz) ；6. 97 (d, 1H, J = 2. 3Hz) ；6. 88 (d, 2H, J = 9. OHz) ；5. 59 (t, 1H, J = 6. 6Hz) ；1. 96 (d, 1H, J = 6. 6Hz)。實(shí)施例19化學(xué)式I的化合物的前藥的制備A.化學(xué)式I的化合物的磷酸酯的制備,其中R1是5-氟(三氟甲基)苯基1 (1, 2-噁唑-5-基)，Ra是4-羥基，櫨是氫，X、Y和Z是-CH-, V是氧，并目.ff是CH,- 步驟1向7-({2-[5_氟_3-(三氟甲基)苯基](1，3_噁唑-4-基)}甲氧基)_3_(4_羥苯 基)苯并吡喃-4-酮(lg, 2. Olmmol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液中加入1_H_四唑(3%wt, 在乙腈中，65ml，22. lmmol)，接著加入二叔丁基N，N-二乙基亞磷酰胺(2. 57ml，4. 6mmol)。 在室溫下攪拌2小時(shí)以后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有 機(jī)層，并用二氯甲烷提取水層兩次以上。用硫酸鈉干燥合并的提取物，并在減壓下除去溶 劑。通過biotage柱層析法、用乙酸乙酯/己烷混合物(1 4)洗提來純化殘留物，以提 供3-{4_[二(叔丁氧基)膦氧基]苯基}-7-({2-[5_氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3_噁 唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮。步驟2
向步驟1的產(chǎn)物3-{4_[ 二(叔丁氧基)膦氧基]苯基}-7-({2-[5-氟_3_(三 氟甲基)苯基](1，3_噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮在四氫呋喃(20mL)和乙腈 (IOmL)的混合物中的溶液中加入6ml在癸烷中的叔丁基過氧化氫(5M-6M)。在室溫下攪拌 反應(yīng)混合物1小時(shí)，在冰浴中冷卻，并加入50mL的5 %亞硫酸氫鈉。攪拌所得的混合物15 分鐘，其后移走冰浴。用二氯甲烷提取混合物，用硫酸鈉干燥有機(jī)提取物，并在減壓下除去 溶劑。通過biotage柱層析法、用1 1乙酸乙酯/己烷混合物洗提來純化殘留物，以提 供4-[7- ({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡 喃-3-基]苯基磷酸二叔丁酯。步驟3向在步驟2中制備的3-{4-[二(叔丁氧基)膦氧基]苯基}-7-({2-[5-氟-3-(三 氟甲基)苯基](1，3_噁唑-4-基)}甲氧基)苯并吡喃-4-酮在二氯甲烷(60ml)中的溶 液中加入三氟乙酸(0. 15ml，1.99mm0l)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，濾出固體，并用二 氯甲烷洗滌，以提供100%純(通過HPLC)的4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1， 3-噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧代苯并吡喃-3-基]苯基磷酸二氫酯。實(shí)施例20化學(xué)式I的化合物的前藥的制備A.化學(xué)式I的化合物的甲某磷酸二氫酯的制各，1；中R1是5-氟_3_(三氟甲某) 苯基1 (1, 2-噁唑-5-基)，Ra是4-羥基，R3是氫，X、Y和Z是-CH-, V是氧，并目.ff是CH,- 使IOOmL圓底燒瓶裝載有二叔丁基磷酸鉀(1. Og, 4. 03mmol)、碳酸氫鈉(677. 4mg， 8. 06mmol)、正丁基硫酸銨(68. 2mg,0. 403mmol)水(IOml)以及二氯甲烷(5ml)。向該混合 物中加入氯甲基氯磺酸酯(797. 9mg，4. 84mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，然后在室溫下 攪拌混合物2小時(shí)。向反應(yīng)產(chǎn)物中加入水(30ml)，并用二氯甲烷(30mlX3)對(duì)整體進(jìn)行提 取。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并在減壓下除去溶劑。通過柱層析 法(硅膠=80g，己烷/乙酸乙酯=1 1)來純化殘留物，以給出作為無色油的氯甲基磷酸 二叔丁酯。步驟2- (4- (7- ((2- (3~氟(三氟甲基)苯基)噁唑基)甲氧基)~4~氧 代-4H-as并吡_-3-某)as氧,某)甲某磷酸二,叔丁酯的制各在50mL圓底燒瓶中，在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中存在叔丁醇鉀(67. 8mg， 0. 604mmol，1.0當(dāng)量)和碘化鈉(89. 9mg,0. 604mmol，1. 0當(dāng)量)的條件下，用氯甲基磷酸二
67叔丁酯(156. 2mg，0. 604mmOl，1.0 當(dāng)量)處理 7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3-噁 唑-4-基)}甲氧基)-3- (4-羥苯基)苯并吡喃-4-酮(150. Omg, 0. 302mmol)，然后在室溫 下攪拌混合物15小時(shí)。向混合物中加入水(30ml)，并用乙酸乙酯(30ml X 3)對(duì)整體進(jìn)行提 取。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并在減壓下除去溶劑，以給出粗混合 物(345. Img)。通過柱層析(SiO2 = 80g,己烷/EtOAc = 1:1)來純化混合物，以給出作 為無色油的{4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3_噁唑-4-基)}甲氧基)-4-氧 代苯并吡喃-3-基]苯氧基}甲基磷酸二叔丁酯。步驟3- (4- (7- ((2- (3~氟(三氟甲基)苯基)噁唑基)甲氧基)~4~氧 代-4H-as并吡_-3-某)as氧,某)甲某磷酸二氫酯的制各在50mL圓底燒瓶中，用二氯甲烷(2ml)中的三氟乙酸(37. 9mg，0. 332mmol，2. 0當(dāng) 量)處理{4-[7-({2-[5-氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3_噁唑-4-基)}甲氧基)_4_氧代 苯并吡喃-3-基]苯氧基}甲基磷酸二叔丁酯(119. Img, 0. 166mmol)。在室溫下攪拌混合 物18小時(shí)，加入二氯甲烷(10ml)，然后通過玻璃過濾器來過濾由此獲得的懸浮液。收集過 濾器上的殘留物，以給出{4-[7-({2-[5_氟-3-(三氟甲基)苯基](1，3_噁唑-4-基)}甲 氧基)-4_氧代苯并吡喃-3-基]苯氧基}甲基磷酸二氫酯。實(shí)施例21制備了包含以下組分的硬明膠膠囊
組分
活性組分 淀粉
硬脂酸鎂
量
Ong/膠囊) 30.0 305.0 5.0
混合以上組分并填充到硬明膠膠囊中。 實(shí)施例22
利用以下組分來制備片劑劑型(配方) 組分
活性組分 ；徵晶纖維素 膠體二氧化硅 硬脂酸
量
img/片劑) 25.0 200.0 10.0 5.0將所述成分(組分)混合并壓縮以形成片劑。實(shí)施例23制備了包含以下成分的干粉吸入劑劑型Μ 重量 ％活性組分5
乳糖95使活性組分與乳糖混合并將混合物加入到干粉吸入器中。實(shí)施例24如下制備每個(gè)包含30mg活性組分的片劑
組分
量
(mg/片劑)
活性組分 淀粉
微晶纖維素
聚乙烯吡咯烷酮
(作為無菌水中的10%溶液)
羧曱基淀粉鈉
硬脂酸鎂
滑石粉
總計(jì)
30.0 mg 45.0 mg 35.0 mg
4.0 mg 4.5 mg 0.5 mg 1.0 mg 120 mg使活性組分、淀粉以及纖維素穿過美國(guó)第20目篩并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮 的溶液與所得的粉末混合，然后使其穿過美國(guó)16目篩。在50°C至60°C下干燥如此生產(chǎn)的 顆粒并穿過美國(guó)16目篩。然后將預(yù)先穿過美國(guó)第30目篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、以及 滑石粉加入到顆粒中，在混合以后，在壓片機(jī)上壓縮上述顆粒，以產(chǎn)生每個(gè)重量為120mg的 片劑。實(shí)施例25如下制備每個(gè)包含25mg的活性組分的栓劑Μ M活性組分25mg飽和脂肪酸甘油酯至 2，OOOmg使活性組分穿過美國(guó)第60目篩并懸浮在先前利用所需的最低熱量熔化的飽和脂 肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標(biāo)稱容量為2. Og的栓劑模具中并使其冷卻。實(shí)施例26如下制備每個(gè)包含50mg的活性組分/5. OmL劑量的混懸劑Μ 量活性組分50. Omg黃原膠4. Omg羧甲基纖維素鈉(11%)微晶纖維素(89%)50. Omg蔗糖1. 75g苯甲酸鈉10. Omg增香劑和著色劑足量(體積量，q. v.)純水至5. OmL
混合活性組分、蔗糖和黃原膠，穿過美國(guó)第10篩，然后與先前制備的微晶纖維素 和羧甲基纖維素鈉在水中的溶液混合。用一些水稀釋苯甲酸鈉、增香劑、以及著色劑，并在 攪拌下添加。然后加入足夠的水以產(chǎn)生所需要的容積。實(shí)施例27可以如下制備皮下劑型
組分
活性組分 玉米油
實(shí)施例28
制備具有以下組成的注射制劑 鉬分量
活性組分2. Omg/ml
甘露醇，USP 葡糖酸，USP
50mg/ml 足量(pH 5-6)
水(蒸餾，無菌) 足量至1.0 ml
氮?dú)?，NF足量
實(shí)施例29
制備具有以下組成的局部制劑 組分克 活性組分
斯盤60 吐溫60 礦物油 凡士林
羥苯甲酯 羥苯丙酯
BHA (丁基化羥基茴香醚)
0. 2-10 2. O 2. O 5. O 0. 10 0. 15 0. 05 0. 01
±
5.0 mg 1.0 mL
水足量至100
合并除水以外的所有上述組分，并在攪拌下加熱至60°c。然后在劇烈攪拌下加入 足量的60°C的水，以乳化組分，接著添加水足量至100g。實(shí)施例30持續(xù)釋放組合物
70組分重量 范圍(％)優(yōu)選的 范圍。/。)最優(yōu)選的活性組分50-9570-9075微晶纖維素(填料)1-355-1510.6曱基丙烯酸共聚物1-355-12.510.0氫氧化鈉0.1-1.00.2-0.60.4羥丙基曱基纖維素0.5-5.01-32.0硬脂酸鎂0.5-5.01-32.0如下制備本發(fā)明的持續(xù)釋放劑型密切混合(干混)化合物和PH依賴型粘合劑 以及任何可選的賦形劑。然后在強(qiáng)堿水溶液存在的情況下將干混的混合物制成顆粒，所述 強(qiáng)堿被噴入混合粉末。對(duì)顆粒進(jìn)行干燥，篩選，與可選的潤(rùn)滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)混 合，然后壓制成片劑。優(yōu)選的強(qiáng)堿水溶液是在水(可選地包含高達(dá)25%的水混溶性溶劑如 低級(jí)醇)中的堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉)的溶液?？梢杂每蛇x的成膜劑涂布所得的片劑，用于識(shí)別、味覺掩蔽目的以及便于吞咽。成 膜劑將通常以在片劑重量的2%至4%之間的范圍的量存在。適宜的成膜劑是本領(lǐng)域熟知 的并且包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/ 甲基丙烯酸甲基丁酯共聚物-Eudragit E_R0hm.Pharma)等。這些成膜劑可以可選地 包含著色劑、增塑劑、以及其他補(bǔ)充成分。壓制片劑優(yōu)選具有足以承受8Kp壓力的硬度。片劑大小將主要取決于片劑中化合 物的量。片劑將包括300至IlOOmg的化合物游離堿。優(yōu)選地，片劑將包括在400-600mg、 650-850mg、以及900-1 IOOmg范圍的化合物游離堿的量。為了影響溶出速率，對(duì)濕法混合含化合物粉末的時(shí)間進(jìn)行控制。優(yōu)選地，總粉末混 合時(shí)間，即，粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時(shí)間將在1至10分鐘并且優(yōu)選2至5分鐘的范圍 內(nèi)。在造粒以后，從造粒機(jī)中除去顆粒并置于流化床干燥機(jī)中用于在約60°C下進(jìn)行干燥。實(shí)施例31MAO 禾口 ALDH-2 分析將從5g的倉鼠肝臟獲得的線粒體沉淀物重新懸浮在IOmL的IOmM磷酸鈉緩沖液 (pH 7. 4)中，保持在冰上，利用Branson Sonifier細(xì)胞破裂器在90W的功率下進(jìn)行超聲 處理3-15秒。該懸浮液在Beckman L8超速離心機(jī)中以105000g離心70分鐘，并且包含 ALDH-2活性的上清液用于ALDH-2分析。主要包含線粒體膜的沉淀物在30mL TKK緩沖液 (IOmM Tris, IOmM KC1，和 IOmM KPi，pH 7.4)中沖洗 3 次。僅包含 MAO 但沒有 ALDH-2 活性 的最終沉淀物用于MAO分析。在0. IM NaPPi,pH 9. 5中分析ALDH-2活性，包含0. 15M KCl, 1. 2mM NAD+,0. 6mM甲醛，以及特定濃度的黃豆苷或其結(jié)構(gòu)類似物?；钚酝ㄟ^在25°C下，利用Varian Cary 1分光光度計(jì)，在340nm處按照吸光度的 增加來確定。在TKK緩沖液中分析23MA0活性，所述緩沖液包含10iM5-HT、0. 4mM亞硫酸 氫鈉、指定濃度的黃豆苷或其結(jié)構(gòu)類似物、以及ΜΑΟ。酶反應(yīng)通過加入酶引發(fā)，并且允許在 37°C下進(jìn)行30分鐘。所述反應(yīng)通過在Sorvall Microspin中以最高速度在4°C下通過離 心15分鐘終止。反應(yīng)產(chǎn)物5-HIAL，在上清液中以其穩(wěn)定的亞硫酸氫鹽復(fù)合體存在，通過在
7150mM NaPPi, pH 8. 8中10-100-倍稀釋上清液被釋放，并通過HPLC分析。因?yàn)?-HIAL在 堿性PH較不穩(wěn)定，因此在HPLC分析前5-HIAL被釋放不超過4小時(shí)。在分析樣品中用標(biāo)準(zhǔn) 分析物測(cè)定(增強(qiáng))的5-HIAL和5-HIAA的總回收率為0. 78和0. 86，并且借助用2微摩爾 的各自的分析物測(cè)定的樣品確定的分析方法的分析內(nèi)變異系數(shù)為11. 2%和7.5%。黃豆苷 及其類似物對(duì)ALDH-2和MAO活性的作用被表達(dá)為百分比(％ )抑制)=(Ao-Ae) X 100/ Ao，其中Ao和Ae為在測(cè)試化合物缺乏和存在下各自測(cè)量的酶活性。本發(fā)明的多種化合物的代表性數(shù)據(jù)列在下面的表1中。
3-(4-羥笨基)-7-({4-甲基-2-[4-(三氟曱 基)苯基](1，3-噻唑-5-基)}曱氧基)笨并 吡喃-4-酮；0.20 μΜ
表1 - ALDH-2和MOA抑制 實(shí)施例32酒精依賴件的降低動(dòng)物在21 士 1°C的恒溫和顛倒的12小時(shí)亮-12小時(shí)暗循環(huán)(1000_2200暗)下，將酒 精-偏愛的大鼠的品種單獨(dú)容納在不銹鋼絲網(wǎng)孔籠中(26' 34' 20cm)。這些大鼠比它們 各自的對(duì)照品種選擇性-喂養(yǎng)酒精非偏愛(NP)、低酒精-飲用(LAD)大鼠、和Wistar大鼠 消耗顯著多的酒精。
和P大鼠來自Wistar大鼠。無限制地提供水和食物(Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000formula, Agway, Syracuse, USA)?；€的津立按照標(biāo)準(zhǔn)方法(Murphy et al. , 1988 ；Rezvani and Grady, 1994 ；Rezvani et al.，1995)，在Richter管中，酒精-偏愛的大鼠被給予1天獲得水，隨后3天自由獲得作為 唯一液體來源的10% (ν/ν)乙醇溶液。其后，對(duì)于剩余的研究，大鼠被給予酒精和水之間的 選擇。所有的實(shí)驗(yàn)涉及在兩_瓶選擇范例中24小時(shí)自由獲得食物、水、和酒精。實(shí)驗(yàn)方案在建立對(duì)酒精和水?dāng)z取的穩(wěn)定的基線后，動(dòng)物被維持在連續(xù)的經(jīng)由兩瓶選擇范例 獲得酒精和水達(dá)約2個(gè)月。然后，在09:30am，大鼠接受鹽水載體或測(cè)試化合物的單i. p.注 射。在注射后6和24小時(shí)測(cè)量酒精和水?dāng)z取。在注射后24小時(shí)測(cè)量食物攝取。慢件全身給予用成年雄性P大鼠進(jìn)行慢性試驗(yàn)。在建立對(duì)于酒精和水?dāng)z取的穩(wěn)定的基線后，并 按照交叉設(shè)計(jì)，i.p.給予測(cè)試藥物或載體，每天一次，持續(xù)連續(xù)的10天。在處理后6和24 小時(shí)測(cè)量酒精和水?dāng)z取，而在處理后24小時(shí)測(cè)量食物攝取。每個(gè)大鼠接受兩種處理，并且 在處理之間給予3天的清除期。統(tǒng)計(jì)分析
結(jié)果被表達(dá)為平均值士平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。通過消耗的酒精的體積乘以 10 %和0. 7893 (乙醇密度)/動(dòng)物體重(以kg為單位)計(jì)算酒精攝取(g/kg)。如下計(jì)算表 達(dá)為百分?jǐn)?shù)的酒精偏愛(以ml表示的消耗的酒精的體積/以ml表示的總液體攝取)X100 (Rezvani et al. , 1990 ；Rezvani and Grady, 1994) 0不同組間的統(tǒng)計(jì)差異利用方差分析按照 Newman-Keuls protected t-test 來石角定。實(shí)施例33可卡因依賴件和復(fù)發(fā)的減少靜脈內(nèi)可卡因(0. 35mg/kg/inj)被用在大鼠的操作性自我給予和復(fù)原模型中。在 該模型中，對(duì)可卡因成癮的大鼠反復(fù)按壓杠桿以獲得靜脈內(nèi)劑量(iv)的可卡因。當(dāng)去除可 卡因時(shí)，大鼠停止按壓杠桿。然而，如果經(jīng)受通常在未實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物中沒有作用的小的腹膜內(nèi) (ip)劑量(10mg/kg)的可卡因，則大鼠恢復(fù)對(duì)于可卡因的杠桿按壓(復(fù)原)。這是可卡因 成癮的人類的復(fù)發(fā)的有效動(dòng)物模型，并且測(cè)試化學(xué)式I的化合物對(duì)阻斷可卡因渴望和復(fù)發(fā) 的能力。使用具有頸靜脈插入導(dǎo)管的雄性斯_道鼠。大鼠在測(cè)試訓(xùn)練室中被給予兩個(gè)杠桿 的選擇?；钚愿軛U的按下導(dǎo)致可卡因激勵(lì)物的遞送，而非活性杠桿的按下并不導(dǎo)致強(qiáng)化。在 最初的15小時(shí)固定比率(FR) 1訓(xùn)練階段期間(FRl代表一個(gè)杠桿按壓等于一個(gè)強(qiáng)化遞送)， 食物丸被傳送到活性杠桿以促進(jìn)杠桿按壓，并且每個(gè)活性杠桿的按壓導(dǎo)致單一的45mg食 物丸的遞送(Noyes，Lancaster，NH)。下一天激勵(lì)物被轉(zhuǎn)換為對(duì)于可卡因(0. 35mg/kg/inj, 以0.27秒遞送)的FRl杠桿按壓?？煽ㄒ驈?qiáng)化在修改的FRl計(jì)劃上遞送以便每個(gè)藥物注 入伴隨在活性杠桿上的刺激物的光照和20秒暫停時(shí)間，在暫停時(shí)間期間活性杠桿按壓被 計(jì)數(shù)但是不導(dǎo)致激勵(lì)物遞送。在20秒后，關(guān)閉刺激光，并且第一杠桿按壓再次導(dǎo)致藥物遞 送。非活性杠桿的按下不具有任何結(jié)果。對(duì)于每個(gè)組的每日訓(xùn)練階段持續(xù)2小時(shí)，或直到受 試者獲得200個(gè)藥物注入，無論哪個(gè)先達(dá)到。受試者維持在藥物自我給予訓(xùn)練模式，直到符 合獲得標(biāo)準(zhǔn)(在3個(gè)連續(xù)訓(xùn)練日，活性杠桿上的平均按壓變化< 10% )。這通常花費(fèi)10-14 天。條件反射減弱(extinction)和復(fù)原對(duì)于條件反射減弱(extinction)和復(fù)原實(shí)驗(yàn)，大鼠被要求在強(qiáng)化的FRl計(jì)劃上顯 示穩(wěn)定的應(yīng)答(在兩個(gè)連續(xù)階段中變化率(變異性)不高于15% )。在實(shí)現(xiàn)該標(biāo)準(zhǔn)后，條件 反射減弱(extinction)過程開始，使得杠桿按壓不再導(dǎo)致激勵(lì)物的遞送。當(dāng)跨越三個(gè)連續(xù) 條件反射減弱(extinction)階段的平均應(yīng)答落入維持期間的應(yīng)答的15%時(shí)，受試者被測(cè) 試復(fù)原。在可卡因-經(jīng)歷的動(dòng)物中，復(fù)原被復(fù)原階段前非偶然的可卡因注射(10mg/kg ip) 立即引發(fā)。為了增強(qiáng)統(tǒng)計(jì)力量并由此減少動(dòng)物使用，第二消失期間在初次后3-4天開始，其 允許另外的受試者內(nèi)的比較。試驗(yàn)使用階段間訓(xùn)練和測(cè)試方法，其中動(dòng)物被訓(xùn)練以自我給 予藥物。它們的行為隨后消失，然后在不同的天引發(fā)復(fù)原。MM3-Γ (3-{4-Γ (甲磺?；?氨基1苯基丨-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基苯 ^it (仆.合物 A) MnT^m^a^ig^a^M々0)!1-2抑制劑3-[(3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}_4_氧代苯并吡喃_7_基氧基)甲基]苯甲酸的Ip注射劑量依賴性阻斷可卡因的復(fù)發(fā)。訓(xùn)練動(dòng)物以自我給予可卡因 (0. 35mg/kg/inj)直到它們達(dá)到穩(wěn)定的應(yīng)答。它們隨后在相同室中被訓(xùn)練，但是可卡因不再 被獲得。一旦它們將它們的杠桿按壓應(yīng)答降低到最小水平(條件反射減弱)，隨后它們被給 予引發(fā)劑量的可卡因(10mg/kg)，并且隨之它們的應(yīng)答杠桿按壓顯著增加(復(fù)原)。那些在 可卡因的引發(fā)注射前接受3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基 氧基)甲基]苯甲酸(7. 5和10mg/kg)的相同的動(dòng)物沒有表現(xiàn)出它們的杠桿按壓應(yīng)答方面 的增加(沒有復(fù)發(fā))。表2-杠桿按壓(平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差) #,與條件反射減弱(extinction)顯著不同，ρ < 0. 01*，與載體顯著不同，ρ < 0. 05類似地測(cè)試了化學(xué)式I的以下化合物，并且獲得了類似的結(jié)果7-({5-[3_氟_5-(三氟甲基)苯基](1，2，4_噁二唑-3-基)}甲氧基)_3-(4_羥 苯基)苯并吡喃-4-酮；以及3-(3-{[3-(4_羥苯基)-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基]甲基}_1，2，4_噁二 唑-5-基)苯甲酸。在測(cè)試化學(xué)式I的其它化合物時(shí)獲得了類似的結(jié)果。實(shí)施例34尼古丁依賴件的降低牛物材料Wistar-來源的雄性大鼠(250_300g)在一到達(dá)實(shí)驗(yàn)室后，被分成兩組容納并以12 小時(shí)12小時(shí)的光周期(0600h開-ISOOh關(guān))被供養(yǎng)在溫度-控制的環(huán)境中。動(dòng)物在到實(shí) 驗(yàn)室一周的習(xí)慣期期間可自由獲取食物和水。按照目前關(guān)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用和護(hù)理的NIH 指導(dǎo)方針，以及所有適用的地方、州、和聯(lián)邦規(guī)章和方針處理、容納、和殺死研究中使用的動(dòng) 物。在實(shí)驗(yàn)測(cè)試前動(dòng)物被每日處理達(dá)幾天以便使它們對(duì)處理壓力脫敏。樣本大小(η = 8) 提供藥物效果的可靠估計(jì)。藥物處理Wistar-來源的大鼠接受腹膜內(nèi)給予的(i. p.)幾個(gè)劑量的3_[ (3_{4_[(甲磺酰 基)氨基]苯基}-4_氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸(0.00、7.5、10、和15mg/kg)，以及陽性對(duì)照化合物，美卡拉明(美加明)(1. 5mg/kg,皮下(s. c.)。所述化合物在SA 期間前30分鐘給予。3-[(3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基) 甲基]苯甲酸對(duì)于 7. 5mg/kg(3. 75mg/ml)和 10mg/kg(5mg/ml)以 2ml/kg 給予，對(duì)于 15mg/ kg劑量(5mg/ml)以3ml/kg給予。將化合物溶解在玉米油(VEH)中，并且超聲處理至少30 分鐘，直到給予前2小時(shí)。將美卡拉明溶解在0. 09%等滲鹽水中，并以lml/kg的體積給予。裝置食物訓(xùn)練和尼古丁自我給予發(fā)生在8個(gè)標(biāo)準(zhǔn)Coulboum操作室中。將每個(gè)室容納 在消聲盒中。操作室裝備有兩個(gè)杠桿，安裝在地面上2cm，并且將信號(hào)燈安裝在所述室的后 壁上的右杠桿上方2cm。對(duì)于食物訓(xùn)練，食物進(jìn)料斗位于任一杠桿的左/右2cm，位于后壁的 中間。靜脈內(nèi)注入經(jīng)由位于消聲室的外側(cè)的注入泵(Razel，CT)在1秒的間隔期間以0. Iml 的體積遞送。食物訓(xùn)練如由Hyytia et al. , (1996)的方法所展示的建立杠桿按壓。最初，大鼠被限制 每日15g的食物(大約它們的自由進(jìn)食體重的85%)。在食物限制后的第二天，大鼠被訓(xùn) 練在強(qiáng)化(對(duì)于每次杠桿按壓1個(gè)食物丸)的固定比率I(FRl)計(jì)劃下對(duì)食物反應(yīng)，在每次 強(qiáng)化后具有1秒的暫停時(shí)間(TO-ls)。訓(xùn)練期每日被給予兩次，并且TO期被逐漸增加到20 秒。一旦大鼠獲得以強(qiáng)化的FR1-T020S計(jì)劃應(yīng)答的穩(wěn)定的基線，它們?cè)跍?zhǔn)備靜脈內(nèi)頸靜脈 導(dǎo)管植入手術(shù)之前恢復(fù)到隨意飲食。手術(shù)用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物麻醉大鼠，并且將慢性硅橡膠頸靜脈導(dǎo)管插入到外頸 靜脈中并皮下穿過到達(dá)安裝在動(dòng)物后背上的聚乙烯組件。導(dǎo)管組件由13-cm長(zhǎng)的硅橡膠導(dǎo) 管組成(內(nèi)徑0.31mm;外徑0.64mm)，連接到以直角彎曲的引導(dǎo)套管。所述套管被埋入牙 骨質(zhì)基底中并用2X2cm方形的耐久篩孔錨定。所述導(dǎo)管從大鼠后背皮下通過到達(dá)頸靜脈， 其中它被插入并用非吸收性絲縫線固定。在成功完成手術(shù)后，在自我給予期間開始前大鼠 被給予3-5天以便恢復(fù)。在恢復(fù)期間，大鼠維持隨意飲食，并且每日用30單位/ml的包含 66mg/ml特美汀的肝素化鹽水沖洗導(dǎo)管線，以防止血液凝固和導(dǎo)管內(nèi)的感染。尼古丁自我給予:成功的從導(dǎo)管植入手術(shù)恢復(fù)后，大鼠被再次食物剝奪到它們的自由飲食體重的 85%。一旦自我給予階段開始，受試者被訓(xùn)練在1-小時(shí)基線階段中IV自我給予尼古丁，每 周5天，在強(qiáng)化的FR1-T0-20計(jì)劃下，直到實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的應(yīng)答。穩(wěn)定的應(yīng)答被定義為經(jīng)過3個(gè) 連續(xù)階段的小于20%變化率。在獲得對(duì)尼古丁的穩(wěn)定的應(yīng)答后，利用受試者體內(nèi)拉丁方設(shè) 計(jì)來測(cè)試各種劑量的3-[(3-{4-[(甲磺?；?氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基) 甲基]苯甲酸。大鼠在用每個(gè)劑量的3-[(3-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代苯并 吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸處理達(dá)1個(gè)測(cè)試階段后被允許自我給予尼古丁，并且隨后 在一個(gè)測(cè)試自我給予階段期間在下一劑量探測(cè)前“重新基線化”達(dá)1-3天。按照第一化合 物的測(cè)試，大鼠接受陽性對(duì)照化合物，美卡拉明(1. 5mg/kg)，根據(jù)交叉設(shè)計(jì)給予。在SA階段期間，大鼠在測(cè)試階段前被鹽水沖洗以確保導(dǎo)管開放，并且在測(cè)試階段 后用包含66mg/ml特美汀的30單位/ml的肝素化鹽水再次沖洗，以防止血液凝固和導(dǎo)管內(nèi) 的感染。如果導(dǎo)管開放性存在疑問，則通過未預(yù)期的應(yīng)答率的移動(dòng)，或不能從導(dǎo)管抽血展示，注入0. Iml的短期作用麻醉劑(Brevital)。具有開放導(dǎo)管的動(dòng)物在3秒內(nèi)表現(xiàn)出肌緊 張性的迅速喪失。根據(jù)Brevital測(cè)試具有不再開放的導(dǎo)管的大鼠從實(shí)驗(yàn)中去除。數(shù)據(jù)分析從多個(gè)操作室在線收集數(shù)據(jù)，并且報(bào)道為對(duì)于尼古丁的棒按壓的平均累計(jì)數(shù)量。 利用StatView統(tǒng)計(jì)包在PC-相容的計(jì)算機(jī)上分析數(shù)據(jù)。MM3-「(3-14-「(甲磺酰某)氡某1苯某1 -4-氧,代苯并吡_ -7-某氧,某)甲某1 -苯 甲酸對(duì)尼古丁自我給予的作用如上面的方案中描述的給予的增加劑量的3-[(3-{4_[(甲磺酰基)氨基]苯 基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸降低對(duì)于尼古丁給予的棒按壓的數(shù)量，如 圖1所示。在測(cè)試化學(xué)式I的其他化合物時(shí)獲得了類似的結(jié)果。
8權(quán)利要求
一種以下化學(xué)式的化合物化學(xué)式I其中R1是可選取代的苯基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜環(huán)基；R2是氫、羥基、鹵素、可選取代的低級(jí)烷氧基、可選取代的低級(jí)烷基、氰基、可選取代的雜芳基、C(O)OR5、 C(O)R5、 SO2R15、 B(OH)2、 OP(O)(OR5)2、 C(NR20)NHR22、 NHR4、或C(O)NHR5，其中，R4是氫、 C(O)NHR5、或 SO2R15、或 C(O)R5；R5是氫、可選取代的低級(jí)烷基；R15是可選取代的低級(jí)烷基或可選取代的苯基；或R2是 O Q R6，其中Q是共價(jià)鍵或低級(jí)亞烷基而R6是可選取代的雜芳基；R3是氫、氰基、可選取代的氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或鹵素；X、Y以及Z選自 CR7 和 N ，其中R7是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或鹵素；V是氧、硫、或 NH ；以及W是 Q1 T Q2 ，其中Q1是共價(jià)鍵或可選地被羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、氰基、或＝O取代的C1 6直鏈或支鏈亞烷基；Q2是可選地被羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、氰基、或＝O取代的C1 6直鏈或支鏈亞烷基；以及T是共價(jià)鍵、 O 、或 NH ，或T和Q1可以一起形成共價(jià)鍵，R20和R22獨(dú)立地選自由氫、羥基、C1 15烷基、C2 15烯基、C2 15炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芐基、以及雜芳基組成的組，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芐基、以及雜芳基部分可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、單烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O C1 6烷基、CF3、COOH、OCF3、B(OH)2、Si(CH3)3、雜環(huán)基、芳基、以及雜芳基。FPA00001185904900011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 芳基、雜芳基、鹵素、=0、B(OH)2, NO2, CF3> OCF3> CN、OR2。、SR20、N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, S (O)3R2ci、P(O) (OR20)2, SO2NR2ciCOR22、SO2NR2ciCO2R22、SO2NR2oCON(R2o)2, NR2ciCOR22、 NR20CO2R22, NR20CON (R20)2^NR20C (NR20) NHR22, COR20、CO2R20、CON (R20) 2、C (0) N (R20) 2、C (S) N (R20)2, C (0) NR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR2oSO2R22 , OC(O) R20、C (0) OCH2OC (0) R20、和 OCON(R2tl)2組成的組，以及另外其中每個(gè)可選的烷基、環(huán)烷基、雜芳基、芳基、和雜環(huán)基取代基進(jìn)一步可選地被芳 基、雜芳基、鹵素、NO2、烷基、=0、B(OH)2, CF3> OCF3> Si (CH3)3、氨基、單烷基氨基或二烷基 氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NR20COR22, NR20SO2R22, COR20, CO2R20, CON(R2°)2、C (O)N(R2tl)2、 C(S)N(R20)2, NR20CON (R20)2, OC(O)R20, OC(O)N(R20)2, S(0)3R20、P(O) (OR20)2, SR20、S(O)R22, SO2R22、SO2N(R20)2, CN、或 OR20 取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中X、Y、和Z為-CH-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R2 和 R3 獨(dú)立地為烷基、氨基、-B (OH)2, -C (NR2°) NHR22, -C (0) NHR5, -C (0) R5、-C (0) OR5、氰 基、氫、鹵素、低級(jí)烷氧基、-NHSO2R15、羥基、-OP (0) (OR5)2、或-SO2R5。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，V為-0-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，Q1和/或Q2為支鏈亞烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，Q1和T一起形成共價(jià)鍵，并且Q2為亞甲基，使 得W為亞甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R2為羥基或-NHSO2CH3，而R3為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，R1為可選地被C00R2°取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R20是可選地被1至3個(gè)取代基取代的Cu烷 基，所述取代基獨(dú)立地選自商素、單烷基氨基或二烷基氨基、以及芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜 環(huán)基，所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CF3、C1^4低級(jí) 烷基、以及Cu烷氧基的取代基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R20為可選地被五元或六元單環(huán)雜環(huán)基取代 的Cu烷基，所述雜環(huán)基可選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CF3、Ci_4低級(jí)烷基、以及Cu烷 氧基的取代基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R20為可選地被五元或六元單環(huán)雜環(huán)基取代 的乙基，所述雜環(huán)基可選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CF3、Ci_4低級(jí)烷基、以及C"烷氧基 的取代基取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中，所述五元或六元單環(huán)雜環(huán)基選自由四氫呋 喃基、嗎啉基、氧硫雜環(huán)己烷、硫代嗎啉基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、 三唑烷基、哌嗪基、二氫吡啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、六氫嘧啶、六氫噠嗪、以及咪唑啉組成 的組。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，選自由以下組成的組3- ((3- (4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲 酸2-嗎啉基乙酯；以及3- ((3- (4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲 酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R20為可選地被單烷基氨基或二烷基氨基取 代的Cp3烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R20為被二烷基氨基取代的乙基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R2tl為被二甲基氨基取代的乙基，即， 3_((3-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4_氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸2_( 二甲基氨基)乙酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R20是未取代的烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，R2tl為乙基，S卩，3-((3-(4-(甲基亞磺酰氨 基)苯基)-4_氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸乙酯。
20.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和藥用載體。
21.一種治療成癮的方法，包括給予需要其的哺乳動(dòng)物治療有效劑量的權(quán)利要求1所 述的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述成癮為對(duì)選自由可卡因、鴉片、安非他明、 尼古丁、和酒精組成的組中的藥劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，權(quán)利要求1所述的化合物為3-[(3-{4-[(甲磺 ?；?氨基]苯基}-4-氧代苯并吡喃-7-基氧基)甲基]苯甲酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述化合物是3-((3-(4-(甲基亞磺酰氨 基)苯基)-4_氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸2-嗎啉基乙酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中，權(quán)利要求1所述的化合物是 3-((3-(4-(甲基亞磺酰氨基)苯基)-4_氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)甲基)苯甲酸 2-嗎啉基乙酯。
全文摘要
本發(fā)明披露了具有化學(xué)式I的結(jié)構(gòu)的新型異黃酮衍生物，該新型異黃酮衍生物用作ALDH-2抑制劑，用于治療哺乳動(dòng)物對(duì)成癮的藥物的依賴，例如對(duì)多巴胺產(chǎn)生劑如可卡因、嗎啡、安非他明、尼古丁、以及酒精的成癮。
文檔編號(hào)A61K31/353GK101925590SQ200880125439
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者伊萬·戴蒙德, 埃爾法蒂赫·埃爾扎因, 姚麗娜, 姜永明, 小林徹也, 拉奧·卡拉, 李小芬, 杰夫·扎布沃茨基, 江湛, 羅伯特·江, 范培東, 邁克爾·奧根, 陶佩里, 陶國(guó)新, 雅羅斯拉夫·比洛金, 馬修·阿貝爾曼, 馬里亞·皮亞·阿羅爾福 申請(qǐng)人:吉利德帕洛阿爾托股份有限公司;人類生物研究捐贈(zèng)公司