Pde4的雜芳基抑制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】PDE4的雜芳基抑制劑
[0001]本申請(qǐng)要求以下項(xiàng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)柕臋?quán)益：于2012年10月25日提交的 61/718,285,于2012年12月5日提交的61/733,675,以及于2013年3月12日提交的 61/776, 937,由此將這些披露通過(guò)引用如同寫(xiě)明其全文一樣結(jié)合在此。
[0002] 在此披露的是新型二環(huán)雜芳基化合物和組合物以及其作為用于治療疾病的藥物 制劑的應(yīng)用。還提供了抑制人類或動(dòng)物受試者中磷酸二酯酶4 (PDE4)活性用于治療疾病的 方法，這些疾病諸如炎性疾病和其他疾?。òㄉ咚降募?xì)胞因子和促炎介質(zhì)）。
[0003] 慢性炎癥是多因素疾病并發(fā)癥，其特征在于多種類型炎癥細(xì)胞（例如淋巴系細(xì)胞 (包括T淋巴細(xì)胞）和髓系細(xì)胞（包括粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞））的激活。促炎介質(zhì) (包括細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF)和白細(xì)胞介素-1 (IL-1))是由這些激活的細(xì)胞產(chǎn)生 的。因此，抑制這些細(xì)胞的激活或它們生產(chǎn)促炎細(xì)胞因子的試劑在炎性疾病和涉及升高水 平的細(xì)胞因子的其他疾病的治療處理中將是有用的。
[0004] 環(huán)腺苷一磷酸（cAMP)是第二信使，其介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)大范圍的細(xì)胞外刺激的生物應(yīng) 答。當(dāng)適當(dāng)?shù)募?dòng)劑與特定的細(xì)胞表面受體結(jié)合時(shí)，腺苷酸環(huán)化酶被激活以將三磷酸腺苷 (ATP)轉(zhuǎn)化為cAMP。理論上，在細(xì)胞內(nèi)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的cAMP的作用主要是由cAMP依賴性蛋 白激酶的作用介導(dǎo)的。cAMP的這些胞內(nèi)作用通過(guò)核苷酸至細(xì)胞外的運(yùn)送亦或通過(guò)經(jīng)由環(huán)核 苷酸磷酸二酯酶（PDE)的酶裂解終止，該P(yáng)DE水解3'-磷酸二酯鍵以形成5' -腺苷一磷 酸（5' -AMP)。5' -AMP是無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。
[0005]PDE的超家族被再分為兩個(gè)主要的類（類I和類II)，這兩類不具有可識(shí)別的序列 相似性。類I包括所有已知的哺乳動(dòng)物PDE并且由11個(gè)經(jīng)鑒定的家族構(gòu)成，這些家族是 單獨(dú)的基團(tuán)的產(chǎn)物。一些PDE對(duì)于cAMP的水解是高度特異性的（PDE4,PDE7,TOE8)，一些 是高度cGMP-特異的（PDE5,PDE6,PDE9)，并且一些具有混合的特異性（PDE1，PDE2,PDE3， roEio,roEii)。所有經(jīng)表征的哺乳動(dòng)物pde都是二聚的，但是該二聚結(jié)構(gòu)對(duì)于在每個(gè)roE 中的功能的重要性是未知的。
[0006]TOE4亞家族由4個(gè)成員構(gòu)成：？0￡4八、？0￡48、？0￡4(：、以及^^40。這些酶具有據(jù)推 測(cè)介導(dǎo)二聚作用的N-端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，其導(dǎo)致最優(yōu)調(diào)節(jié)的PDE活性。此外，活性經(jīng)由這個(gè)上 游調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域中cAMP依賴性蛋白激酶磷酸化位點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)。TOE4酶是廣泛表達(dá)的和分布的。
[0007] 人類髓系和淋巴系細(xì)胞中升高的cAMP水平與細(xì)胞活化的抑制相關(guān)聯(lián)。因此，roE 的胞內(nèi)酶家族調(diào)節(jié)細(xì)胞中cAMP的水平。TOE4是這些細(xì)胞中主要的PDE同種型，并且是cAMP 降解的主要促成因素。因此，PDE功能的抑制將阻止cAMP向無(wú)活性的代謝物5' -AMP的轉(zhuǎn) 化，并且因而保持較高的cAMP水平并且相應(yīng)地抑制細(xì)胞活化。
[0008] 已顯示TOE4抑制劑抑制TNFa的生產(chǎn)并且通過(guò)單核細(xì)胞部分地抑制IL-1 0釋 放（參見(jiàn)塞姆勒（Semmler)等人，《國(guó)際免疫藥理學(xué)》（Int.J.Immunopharmacol.)，15， 第409-413頁(yè)，（1993);莫爾納-金伯（Molnar-Kimber)等人，《炎癥介質(zhì)》（Mediators ofInflammation)，1，第411-417頁(yè)，（1992))。還已經(jīng)顯示roE^：抑制劑抑制超氧自由 基從人類多形核白細(xì)胞的生產(chǎn)（參見(jiàn)Verghese等人，《分子和細(xì)胞心臟學(xué)雜志》（J.Mol. Cell.Cardiol. )，21 (增刊 2)，S61 (1989);Nielson等人，《過(guò)敏與免疫學(xué)雜志》（J.Allergy Immunol.)，86,第801-808頁(yè)，（1990));抑制血管活性胺和前列腺素類從人類嗜堿性粒細(xì) 胞中的釋放（參見(jiàn)Peachell等人，《免疫學(xué)雜志》（J.Immunol. )，148,第2503-2510頁(yè)， (1992));抑制嗜酸性粒細(xì)胞中呼吸爆發(fā)（參見(jiàn)Dent等人，《藥理學(xué)雜志》（J.Pharmacol.)， 103,第1339-1346頁(yè)，（1991));以及抑制人類T淋巴細(xì)胞的激活（參見(jiàn)Robicsek等人，《生 化藥理學(xué)》（Biochem.Pharmacol. )，42,第 869-877 頁(yè)，（1991))。
[0009] 炎性細(xì)胞激活和過(guò)多的或未經(jīng)調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子（例如TNFa和IL-1e)的產(chǎn)生牽 涉過(guò)敏、自身免疫、和炎性疾病以及障礙，如在此討論的。
[0010] 此外，TNFa的幾個(gè)特征（諸如膠原酶的刺激、體內(nèi)血管生成的刺激、骨吸收的刺 激和增加腫瘤細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮粘附的能力），與TNF在宿主中的癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中所起的 作用相一致。TNFa最近已經(jīng)直接牽涉促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移（參見(jiàn)歐羅斯（Orosz) 等人，《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》（J.Exp.Med. )，177,第1391-1398頁(yè)，（1993))。
[0011] 研宄者已經(jīng)對(duì)TOE4抑制劑作為抗炎藥的使用顯示相當(dāng)大的興趣。早期的證據(jù)表 明TOE4抑制對(duì)多種炎癥細(xì)胞（諸如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Th-1譜系的T細(xì)胞、以及粒細(xì)胞） 具有有益效應(yīng)。許多促炎介質(zhì)的合成和/或釋放（諸如細(xì)胞因子、脂質(zhì)介質(zhì)、超氧化物、以 及生物胺（諸如組胺））已經(jīng)通過(guò)TOE4抑制劑的作用在這些細(xì)胞中衰減。TOE4抑制劑還影 響其他細(xì)胞功能，包括T細(xì)胞增殖、響應(yīng)于化學(xué)毒性物質(zhì)的粒細(xì)胞迀移、以及血管內(nèi)內(nèi)皮細(xì) 胞連接的完整性。
[0012] 不同TOE4抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和篩選已經(jīng)被報(bào)告。甲基黃嘌呤（諸如咖啡堿和茶 堿）是首先發(fā)現(xiàn)的PDE抑制劑，但是這些化合物相對(duì)于哪個(gè)PDE被抑制是非選擇性的。藥 物咯利普蘭（抗抑郁藥）是首先報(bào)道的特異性TOE4抑制劑之一，報(bào)道的IC5(I約200nM，相 對(duì)于抑制重組人類H)E4。
[0013] 研宄人員已在繼續(xù)尋找關(guān)于抑制roE4更有選擇性的TOE4抑制劑，其具有比咯利 普蘭（rolipram)更低的IC5(I，并且其避免與咯利普蘭的給予相關(guān)聯(lián)的不希望的中樞神經(jīng)系 統(tǒng)（CNS)副作用，諸如惡心、嘔吐、和鎮(zhèn)靜。此外，幾個(gè)公司現(xiàn)在正在進(jìn)行其他TOE4抑制劑 的臨床試驗(yàn)。然而，仍然沒(méi)有解決有關(guān)療效和不良副作用的問(wèn)題，諸如嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng) 干擾。
[0014] 因此，選擇性抑制TOE4、同種型TOE4B或TOE4D、或包含UCR1激活突變（諸如包含 UCR1 激活突變S133D、PDE4B1* 的PDE4B1 ;或包含UCR1 激活突變S54D、PDE4D7* 的PDE4D7) 的TOE4同種型并且在某些實(shí)施例中減少或消除與現(xiàn)有技術(shù)TOE4抑制劑相關(guān)的不良副作用 的化合物，在疾?。òㄉ窠?jīng)病學(xué)和心理學(xué)疾病）的治療中以及在記憶和認(rèn)知的增強(qiáng)中將 是有用的。此外，選擇性TOE4抑制劑在疾病的治療中將是有用的，這些疾病受益于在特定 的靶組織中升高的cAMP水平或降低的TOE4功能。
[0015] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物和藥用組合物（已發(fā)現(xiàn)其中某些抑制TOE4)，連同合成和使用這 些化合物的方法（包括通過(guò)給予這些化合物用于治療患者中roE4-介導(dǎo)的疾病的方法）。
[0016] 在此披露的某些化合物可以具有有用的TOE4抑制活性，并且可以用于治療或預(yù) 防在其中roE4起活性作用的疾病或病癥。因此，在廣泛的方面，某些實(shí)施例還提供藥用組 合物，這些藥用組合物包括一種或多種在此披露的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體，以及 制備和使用這些化合物和組合物的方法。某些實(shí)施例提供用于抑制TOE4的方法。另外的 實(shí)施例提供用于治療對(duì)此類治療有需求的患者中TOE4-介導(dǎo)的障礙的方法，該方法包括向 所述患者給予治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物。相關(guān)的實(shí)施例披露在此披露的 某些化合物例如在治療炎性疾病和其他涉及升高的細(xì)胞因子和促炎介質(zhì)水平的疾病中作 為治療劑的用途。也提供了在此披露的某些化合物用于在生產(chǎn)藥劑中使用的用途，該藥劑 用于治療通過(guò)抑制roE4而改善的疾病或病癥。
[0017] 因此，在此提供了具有結(jié)構(gòu)式I的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有結(jié)構(gòu)式XI的化合物： 或其鹽，其中：
￥選自0、順、順2、012、(：〇?2)2、和3(0) 11; X選自CH和N ; η是選自0、1或2的整數(shù)； 每個(gè)R2獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基； 馬選自甲基、乙基、三氟甲基、以及環(huán)丙基； &選自氫和乙基； 或馬和R4與它們附接的原子一起連接以形成如下形式的5至6元的環(huán)烷基或雜環(huán)烷 基：
乂1選自〇12、隊(duì)0、502、以及3; V2選自化學(xué)鍵、N、O以及CH2; 1?5是苯并氧雜硼雜環(huán)戊烯，亦或選自苯基和吡啶基，兩者中的任一個(gè)被形式R8-R9- (Rltl) a (Rltl)b的取代基對(duì)位取代并且任選地被取代基R13取代； R8選自化學(xué)鍵和低級(jí)烷基； 馬選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、 氰基、-C (O) N-、S (O) 2_、B (OH) 2、5-6元單環(huán)雜環(huán)烷基、以及5-6元單環(huán)雜芳基； (Riq)3和（R1Q)b各自獨(dú)立地選自空、氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、低級(jí)羥基烷 基、氰基、氧、低級(jí)烷基、C(O) 0H、以及C(O) 0低級(jí)烷基； R13選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基； R6選自3-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、任選地被一個(gè)或兩個(gè)R14取代的環(huán)戊基、以及任選 地被一個(gè)或兩個(gè)R14取代的環(huán)戊氧基；并且 每個(gè)R14獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基、三氟甲氧基、NH 2、以 及氰基。
2. 如權(quán)利要求1中所述的化合物，該化合物具有結(jié)構(gòu)式XII : 或其鹽，其中：
Y選自0、ΝΗ、以及CH2; X