專利名稱：新穎的jnk抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物、咪唑并[1，2-a]吡嗪類化合物、咪唑并[1，2-c]嘧啶類化合物和咪唑并[1，2-d]三嗪類化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及通過施用至少一種所述化合物治療疾病或病癥，該疾病或病癥例如炎癥、自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病、代謝性疾病、心血管疾病和神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明新穎的化合物是激酶抑制劑，因此是MAP激酶抑制劑，并且因此依次是JNK、ERK1和ERK2抑制劑。因此，例如，本發(fā)明新穎的化合物抑制c-Jun-N-末端激酶，并且因此本發(fā)明新穎的化合物可用于治療或抑制由c-Jun-N-末端激酶介導(dǎo)的疾病。

背景技術(shù)：
蛋白激酶根據(jù)其磷酸化位點(diǎn)(酪氨酸或絲氨酸和蘇氨酸)分為兩族(1)酪氨酸激酶族和(2)絲氨酸和蘇氨酸激酶族。蛋白激酶活性控制各種細(xì)胞生命，例如生長、分化和增殖。酪氨酸激酶的一些實(shí)例是ALK4、Azl、Brk、EphB4、Fer、Fgr、JAK族(JAK1和JAK2)、Ret、TrkA、Tec族BTK、IKK、ITK，并且絲氨酸和蘇氨酸激酶的實(shí)例是Ark5、Msk1、Nek2、Pim(Pim1和Pim2)、PLK、RockI和II、SGK1，2 3、MEK、Erk、Chk、Aurrora和C-met激酶。
C-Jun-N-末端激酶(即，JNK)，其屬于分裂素激活的蛋白激酶族，是由對細(xì)胞因子、分裂素、滲透性應(yīng)激和紫外放射響應(yīng)而啟動(dòng)的。JNK根據(jù)其基因序列分為三個(gè)(JNK1、JNK2和JNK3)主要亞型。此外，這些JNK在細(xì)胞中分為10個(gè)剪接亞型(Gupta，S.，T.Barret，A.J.，Whitmarsh，J.Cavanagh，H.K.Sluss，B.Derijard，和R.J.Davis 1996，EMBO J.15，2760-2770)。JNK1和JNK2在各處表達(dá)(Mohit，A.A.，Martin，J.H.，Miller，C.A Neuron 14，67-70，1995)，其中JNK3在腦中表達(dá)，并且較低程度地在心臟和睪丸中表達(dá)。
JNK是由Thr 183和Tyr 185、由MKK4和MKK7激酶的雙重磷酸化激活的(Lin A.，Minden A.，Martinetto H.，Claret F.-Z.，Lange-Carter C.，Mercurio F.，Johnson G.L.，和Karin M.Science 268286-289，1995)。MKK4優(yōu)先磷酸化酪氨酸上的JNK，而MKK7磷酸化蘇氨酸上的JNK?；罨腸-Jun-N-末端激酶依次通過磷酸化各種轉(zhuǎn)錄因子如c-Jun、AP1、ATF2、IRS1、NFAT4和Bcl-2等激活(Karin M and Hunter T.Curr.Biol.5，747-757，1995，以及Shaulian，E.，和Karin，M.，Nat.Cell Biol.4，E131-136，2002)。小鼠中敲除JNK1或JNK2的研究揭示在T-輔助細(xì)胞中缺乏(Dong，C.；Yang，D.D.；Wysk，M.；Whitmarsh，A.J.；Davis，R.J.；Flavell，R.A.，Science 1998，282，2092-2095；Yang，D.D.；Conze，D.；Whitmarsh，A.J.；Barrett，T.；Davis，R.J.；Rincon，M.；Flavell，R.A.Immunity 1998，9，575-585；Sabapathy，K.；Hu，Y.；Kallunki，T.；Schreiber，M.；David，J.P.；Jochum，W.；Wagner，E.F.；Karin，M.，Curr.Biol.1999，9，116-125)，而二者都敲除是胚胎致死性的(Tournier，C.；Hess，P.；Yang，D.D.；Xu，J.；Turner，T.K.；Nimnual，A.；Bar-Sagi，D.；Jones，S.N.；Flavell，R.A.；Davis，R.J.，Science 2000，288，870-874)。JNK3敲除小鼠呈現(xiàn)在海馬中對誘發(fā)脫噬作用的卡英酸(kainic acid)抵抗和對隨后癲癇發(fā)作的抵抗(Yang，D.D.；Kuan，C.Y.；Whitmarsh，A.J.；Rincon，M.；Zheng，T.S.；Davis，R.J.；Rakic，P.；Flavell，R.A.，Nature 1997，389，865-870)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員了解JNK途徑在一些例如以下的疾病中被激活，例如，炎癥、神經(jīng)變性疾病和新陳代謝疾病。本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道JNK激活需要由RAS誘發(fā)的轉(zhuǎn)化，RAS是在許多人癌癥中活化的致癌基因。
考慮到治療由c-Jun-N-末端激酶介導(dǎo)的疾病的利益，抑制c-Jun-N-末端激酶的的化合物對于本領(lǐng)域?qū)⑹且环N受歡迎的貢獻(xiàn)。本發(fā)明提供了此種貢獻(xiàn)。
與腫瘤生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)的過程是通過在癌細(xì)胞中激活的信號途徑介導(dǎo)的。ERK途徑在調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞生長中發(fā)揮重要作用，其通過分程傳遞來自配體-結(jié)合的細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體如erbB族、PDGF、FGF和VEGF受體酪氨酸激酶的胞外信號。ERK途徑的激活是通過由Ras激活開始的磷酸化事件的級聯(lián)。Ras的激活導(dǎo)致Raf(一種絲氨酸-蘇氨酸激酶)的募集和活化。然后，活化的Raf磷酸化并激活MEK1/2，其然后磷酸化并激活ERK1/2。當(dāng)活化時(shí)，ERK1/2磷酸化一些與許多細(xì)胞性活動(dòng)相關(guān)的下游靶點(diǎn)，所述細(xì)胞性活動(dòng)包括細(xì)胞支架的改變和轉(zhuǎn)錄激活。ERK/MAPK途徑是細(xì)胞增殖最重要的途徑之一，并且人們認(rèn)為ERK/MAPK途徑在許多腫瘤中經(jīng)常被激活。Ras基因，其是ERK1/2的上游，在一些包括以下的癌癥中突變結(jié)腸直腸腫瘤、黑色素瘤、乳腺腫瘤和胰腺腫瘤。高Ras活性在許多人腫瘤中伴隨著升高的ERK活性。另外，BRAF(一種Raf族的絲氨酸-蘇氨酸激酶)的突變與增加的激酶活性相關(guān)。BRAF的突變已確定于黑色素瘤(60％)、甲狀腺癌(大于40％)和結(jié)腸直腸癌中。黑色素瘤(60％)、甲狀腺癌(超過40％)和結(jié)腸直腸癌中被識別。這些觀測結(jié)果表明ERK1/2信號途徑對于廣譜人類腫瘤的抗癌治療是誘人的途徑。
因此，對于本領(lǐng)域具有受歡迎貢獻(xiàn)的將是抑制ERK活性(即，ERK1和ERK2活性)的小分子(即，化合物)，所述小分子將用于治療廣譜癌癥，例如，黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌(thryroid cancer)、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。這種貢獻(xiàn)由本發(fā)明提供。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防與激酶途徑相關(guān)的疾病(或病癥)的新穎的化合物。因此，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防與MAP激酶，例如，JNK1、ERK1和ERK2相關(guān)的疾病(或病癥)的新穎的化合物。
因此，例如，本發(fā)明提供一種使用式1.0的新穎化合物治療或預(yù)防與JNK激活或JNK途徑相關(guān)的病癥的方法。
本發(fā)明提供新穎的化合物，其是激酶抑制劑，并且因此是MAP激酶，例如，JNK(例如，JNK1)抑制劑。本發(fā)明的新穎化合物具有下式
或其藥學(xué)可接受的鹽、酯和溶劑合物。
本發(fā)明還提供了編號如下的化合物13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794。
本發(fā)明還提供了呈純化和分離形式的式1.0化合物(例如，編號如下的化合物13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)。
本發(fā)明還提供了呈純化形式的式1.0化合物(例如，編號如下的化合物13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)。
本發(fā)明還提供了呈分離形式的式1.0化合物(例如，編號如下的化合物13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)。
本發(fā)明還提供了式1.0化合物(例如，編號如下的化合物13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)的藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了式1.0化合物(例如，編號如下的化合物13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)的藥學(xué)可接受的酯。
本發(fā)明還提供了式1.0化合物(例如，編號如下的化合物13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794)的溶劑合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，以及藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含式1.0化合物，以及藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制JNK(例如，JNK1)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制JNK(例如，JNK1)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療JNK(例如，JNK1)介導(dǎo)的疾病的方法，所述治療包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療JNK(例如，JNK1)介導(dǎo)的疾病的方法，所述治療包括給所述患者施用有效量的式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中所述JNK介導(dǎo)的疾病選自炎癥、自身免疫性障礙(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、哮喘、炎性腸病、銀屑病、胰腺炎、敗血癥性休克、移植排斥和支氣管炎)、代謝性疾病(例如，糖尿病、胰島素耐受和肥胖癥)、神經(jīng)疾病(例如，阿爾茨海默氏病(Alzeimer’s)、癲癇癥、帕金森氏病、脊髓損傷(spinal card injury)、記憶力和注意力障礙)、疼痛和相關(guān)綜合征、癌癥(例如，乳癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和小細(xì)胞肺癌)、心血管疾病(例如，肥大和其它類型的左心室重構(gòu)、缺血/再輸注損傷、血管發(fā)生和動(dòng)脈粥樣硬化形成)、肝臟局部缺血、再輸注損傷、肺纖維化和肝纖維化。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中炎癥被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中哮喘被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中多發(fā)性硬化被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中炎性腸病被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中銀屑病(psorisis)被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中糖尿病被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中自身免疫性障礙被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中代謝性疾病被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中神經(jīng)疾病被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中疼痛被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中癌癥被治療。
本發(fā)明還提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中心血管疾病被治療。
本發(fā)明提供了上述治療JNK介導(dǎo)的疾病的方法的任一項(xiàng)，其中該式1化合物結(jié)合至少一種其它活性成分被施用，所述其它活性成分是本領(lǐng)域已知用于治療所述疾病的。例如，在癌癥的治療中，式1.0化合物結(jié)合至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑被施用?！敖Y(jié)合”施用表示藥物在相同治療方案期間被施用，例如，在治療方案期間相繼或連續(xù)地施用?；瘜W(xué)治療劑的實(shí)例包括，例如，抗代謝藥，例如，泰素。
本發(fā)明還提供了上述方法的任一項(xiàng)，其中所述治療包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了上述方法的任一項(xiàng)，其中所述治療包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含式1.0化合物和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制ERK(即，抑制ERK的活性)的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制ERK1(即，抑制ERK1的活性)的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制ERK2(即，抑制ERK2的活性)的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中抑制ERK1和ERK2(即，抑制ERK1和ERK2的活性)的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療以下疾病的方法肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌)、髓細(xì)胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌癌、頭頸癌(例如，頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)、間質(zhì)起源的癌(例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌(tetracarcinomas)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤(nuroblastomas)、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療以下疾病的方法肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌)、髓細(xì)胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌癌、頭頸癌(例如，頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)、間質(zhì)起源的癌(例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療以下疾病的方法肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌)、髓細(xì)胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌癌、頭頸癌(例如，頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)、間質(zhì)起源的癌(例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療以下疾病的方法肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌)、髓細(xì)胞性白血病(例如，AML、CML和CMML)、甲狀腺癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌癌、頭頸癌(例如，頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)、間質(zhì)起源的癌(例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，其中所述癌癥選自黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑，其中所述癌癥選自黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，其中所述癌癥選自黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑，其中所述癌癥選自黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療黑色素瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療黑色素瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療黑色素瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療黑色素瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療甲狀腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
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本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療結(jié)腸直腸癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療結(jié)腸直腸癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療乳癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)，以及結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)，以及結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本文所述治療乳癌的方法包括激素依賴性轉(zhuǎn)移性和晚期乳癌的治療、激素依賴性原發(fā)性和早期乳癌的輔助治療、原位管癌的治療、和炎性原位乳癌的治療。
治療激素依賴性乳癌的方法還可用于預(yù)防具有發(fā)展為乳癌高風(fēng)險(xiǎn)患者中的乳腺癌。
因此，本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中預(yù)防乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中預(yù)防乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中預(yù)防乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)，以及結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中預(yù)防乳癌(即，絕經(jīng)期后和絕經(jīng)期前乳癌，例如，激素依賴性乳癌)的方法，所述治療包括施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合激素治療(即，抗激素劑)，以及結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的化學(xué)治療劑，其中所述化學(xué)治療劑是替莫唑胺。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的化學(xué)治療劑，其中所述化學(xué)治療劑是替莫唑胺。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療前列腺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療脊髓發(fā)育不良綜合征的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性髓細(xì)胞性白血病(慢性髓細(xì)胞樣白血病，CML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性髓細(xì)胞性白血病(慢性髓細(xì)胞樣白血病，CML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性髓細(xì)胞性白血病(慢性髓細(xì)胞樣白血病，CML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療慢性髓細(xì)胞性白血病(慢性髓細(xì)胞樣白血病，CML)的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療髓細(xì)胞性白血病的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療膀胱癌的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。
在本發(fā)明方法中，本發(fā)明化合物可以共同或者相繼(即，連續(xù))地與化學(xué)治療劑或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑施用。
本文所述治療癌癥的方法可任選包括施用有效量的放射(即，本文所述治療癌癥的方法任選包括施用放射治療)。
發(fā)明詳述 如本文使用的，除非另外指出，以下縮寫具有指定的含義。
ACN乙腈 AcOH 乙酸 DCC二環(huán)己基碳二亞胺 DCU二環(huán)己基脲 DCM二氯甲烷 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DME 二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲酰胺 DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛 DMSO 二甲亞砜 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 HATU N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽 Hex 己烷 HPLC 高壓液相色譜法 LCMS 液相色譜質(zhì)譜法 mCPBA間-氯過氧苯甲酸 MeOH 甲醇 NaH 氫化鈉 NMR 核磁共振 PFP 五氟苯酚 PMB 對甲氧基芐基 Pyr 吡啶 RT 室溫 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜法 TMS 三甲基甲硅烷基 在本文中，下列術(shù)語，除非另有指明，具有指定的以下含義 “患者”包括人類和動(dòng)物(并且優(yōu)選人類)。
“哺乳動(dòng)物”表示人類和其它哺乳動(dòng)物。
“一個(gè)或多個(gè)”包括，例如，1、2或3個(gè)，或者1或2個(gè)，或者1個(gè)。
“至少一個(gè)/種”包括，例如，1、2或3個(gè)/種，或者1或2個(gè)/種，或者1個(gè)/種。
″烷基″表示脂肪族烴基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的，并且在鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基基團(tuán)在鏈中含有約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)在鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子。支鏈表示一個(gè)或多個(gè)低級烷基基團(tuán)如甲基、乙基或丙基與線性烷基鏈相連?！宓图壨榛灞硎驹阪溨芯哂屑s1至約6個(gè)碳原子，所述鏈可以是直鏈或支鏈?！逋榛蹇梢允俏慈〈幕蛉芜x被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適當(dāng)?shù)耐榛鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
″鏈烯基″表示含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂肪族烴基團(tuán)，并且其可以是直鏈或支鏈，并且在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈烯基基團(tuán)在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；并且更優(yōu)選在鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子。支鏈表示一或多個(gè)低級烷基基團(tuán)例如甲基、乙基或丙基與線性鏈烯基鏈連接。″低級鏈烯基″表示在鏈中含約2至約6個(gè)碳原子，所述鏈可以是直鏈或支鏈?！版溝┗蹇梢允俏慈〈幕蛉芜x被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各取代基獨(dú)立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。適當(dāng)?shù)逆溝┗鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″亞烷基″表示通過從上文定義的烷基基團(tuán)除去氫原子得到的二價(jià)官能團(tuán)。亞烷基的非限制性實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
″炔基″表示包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂肪族烴基團(tuán)，并且其可以是直鏈或支鏈，并且在鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基基團(tuán)在鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；并且更優(yōu)選在鏈中具有約2至約4個(gè)碳原子。支鏈表示一個(gè)或多個(gè)低級烷基基團(tuán)例如甲基、乙基或丙基與線性炔基鏈連接。″低級炔基″表示在鏈中含約2至約6個(gè)碳原子，所述鏈可以是直鏈或支鏈。適當(dāng)?shù)逆溝┗鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基?！迦不蹇梢允俏慈〈蛉芜x被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
″芳基″表示包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子的芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定義。適當(dāng)?shù)姆蓟鶊F(tuán)的非限制性包括苯基和萘基。
″雜芳基″表示包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或組合。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子?！咫s芳基″可任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定義。雜芳基詞根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。″雜芳基″還可包括如上文定義的稠合至如上文定義的芳基的雜芳基。適當(dāng)?shù)碾s芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮類)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分例如，四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-基團(tuán)，其中所述芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基基團(tuán)。適當(dāng)?shù)姆纪榛鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。與母體部分的鍵合是通過烷基。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-基團(tuán)，其中所述烷基和芳基如前所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基基團(tuán)。適當(dāng)?shù)耐榛蓟鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例是甲苯基。與母體部分的鍵合是通過芳基。
“環(huán)烷基”表示包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳香單-或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并且如上文所定義。適當(dāng)?shù)膯苇h(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當(dāng)?shù)亩喹h(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-萘烷基、降冰片基(降冰片基)、金剛烷基等。
″環(huán)烷基烷基″表示通過烷基部分(上文定義)與母體核連接的如上文定義的環(huán)烷基部分。適當(dāng)?shù)沫h(huán)烷基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)己基甲基、金剛烷基甲基等。
″環(huán)鏈烯基″表示包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳香單或多環(huán)環(huán)系，其包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)鏈烯基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)鏈烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系取代基″取代基，所述取代基可以相同或不同，并且如上文所定義。適當(dāng)?shù)膯苇h(huán)環(huán)鏈烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。適當(dāng)?shù)亩喹h(huán)環(huán)鏈烯基的非限制性實(shí)例是降冰片烯基。
″環(huán)鏈烯基烷基″表示通過烷基部分(上文定義)與母體核連接的如上文定義的環(huán)鏈烯基部分。適當(dāng)?shù)沫h(huán)鏈烯基烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基等。
″鹵素″表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選是氟、氯和溴。
″環(huán)系取代基″表示與芳香或非芳香環(huán)系連接的取代基，其例如，取代環(huán)系上的有效氫。環(huán)系取代基可以相同或不同，各獨(dú)立地選自 烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；Ⅺu素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Z1Z2N-、Z1Z2N-烷基-、Z1Z2NC(O)-、Z1Z2NSO2-和-SO2NZ1Z2，其中Z1和Z2可以相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基。“環(huán)系取代基”還可表示在環(huán)系上的兩個(gè)相鄰碳原子(各碳上一個(gè)H)同時(shí)取代兩個(gè)有效氫的單個(gè)部分。這類部分的實(shí)例是亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其形成部分例如
“雜芳基烷基”表示通過烷基部分(上文定義)與母體核連接的如上文定義的雜芳基部分。適當(dāng)?shù)碾s芳基的非限制性實(shí)例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″雜環(huán)基″(例如，″雜環(huán)烷基″)表示包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳香飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或組合。在環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名稱之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可存在保護(hù)基團(tuán)如，例如，-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)等；這類保護(hù)也可被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)″環(huán)系取代基″取代，所述取代基可以相同或不同，并且如本文所定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)?shù)膯苇h(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等?！咫s環(huán)基″還可表示被單一部分(例如，＝O)取代的環(huán)系(如上文所述)，所述單一部分在環(huán)系的相同碳原子上同時(shí)取代兩個(gè)有效氫。這類雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯烷酮
“雜環(huán)基烷基”(例如，“雜環(huán)烷基烷基”)表示通過烷基部分(上文定義)與母體核連接的如上文定義的雜環(huán)基部分。適合的雜環(huán)基烷基的非限制性實(shí)例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″雜環(huán)烯基″表示包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是除碳外的元素，例如氮、氧或硫原子，單獨(dú)或組合，并且其中含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別以環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如上文定義。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)烯基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代吡喃基等。″雜環(huán)烯基″還可以表示被單一部分(例如，＝O)取代的環(huán)系(如上文所述)，所述單一部分在環(huán)系的相同碳原子上同時(shí)取代兩個(gè)有效氫。這類雜環(huán)烯基的實(shí)例是吡咯烷酮
“雜環(huán)烯基烷基”表示通過烷基部分(上文定義)與母體核連接的如上文定義的雜環(huán)烯基。
應(yīng)當(dāng)指出，在本發(fā)明包含雜原子的環(huán)系中，在與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基基團(tuán)，以及在與另一雜原子相鄰的碳上沒有N或S基團(tuán)。因此，例如，在環(huán)中
沒有直接與標(biāo)記為2和5的碳連接的-OH。
還應(yīng)當(dāng)指出，互變異構(gòu)形式如，例如，以下部分
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中被認(rèn)為是等同的。
″炔基烷基″表示炔基-烷基-基團(tuán)，其中所述炔基和烷基如前所述。優(yōu)選的炔基烷基含有低級炔基和低級烷基基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過烷基。適當(dāng)?shù)娜不榛鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括炔丙基甲基。
″雜芳烷基″表示雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中所述雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基基團(tuán)。適當(dāng)?shù)姆纪榛鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。與母體部分的鍵合是通過烷基。
″羥基烷基″表示HO-烷基-烷基，其中烷基如前所述。優(yōu)選的羥基烷基含有低級烷基。適當(dāng)?shù)牧u基烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括羥甲基和2-羥基乙基。
″酰基″是H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)如前所述。與母體部分的鍵合是通過羰基。優(yōu)選的?；械图壨榛＿m當(dāng)?shù)孽；鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲酰基、乙?；捅；?。
″芳?；灞硎痉蓟?C(O)-基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)如前所述。與母體部分的鍵合是通過羰基。適當(dāng)基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲?；?-萘甲?；?br> ″烷氧基″表示烷基-O-基團(tuán)，其中所述烷基基團(tuán)如前所述。適當(dāng)?shù)耐檠趸鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧。
″芳氧基″表示芳基-O-基團(tuán)，其中所述芳基基團(tuán)如前所述。適當(dāng)?shù)姆佳趸鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基團(tuán)，其中所述芳烷基基團(tuán)如前所述。適當(dāng)?shù)姆纪榛趸鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲氧基和1-或2-萘甲氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧。
″烷硫基″表示烷基-S-基團(tuán)，其中所述烷基基團(tuán)如前所述。適當(dāng)?shù)耐榱蚧鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。與母體部分的鍵合是通過硫。
″芳硫基″表示芳基-S-基團(tuán)，其中所述芳基如前所述。適當(dāng)?shù)姆剂蚧鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯基硫代和萘基硫代。與母體部分的鍵合是通過硫。
″芳烷基硫基″表示芳烷基-S-基團(tuán)，其中所述芳烷基基團(tuán)如前所述。適當(dāng)?shù)姆纪榛蚧鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例是苯甲硫基。與母體部分的鍵合是通過硫。
″烷氧基羰基″表示烷基-O-CO-基團(tuán)。適當(dāng)?shù)耐檠趸驶鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)?shù)姆佳趸驶鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)?shù)姆纪檠趸驶鶊F(tuán)的非限制性實(shí)例是芐氧基羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。
″烷基磺?；灞硎就榛?S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是其中所述烷基基團(tuán)是低級烷基的基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過磺酰基。
″芳基磺酰基″表示芳基-S(O2)-基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過磺?；?。
術(shù)語″取代的″表示指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自標(biāo)明的基團(tuán)替換，條件是在存在條件下未超過指定原子的正常價(jià)，并且取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合僅當(dāng)這類組合物導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時(shí)是允許的。對于″穩(wěn)定的化合物″或″穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)″，表示足夠結(jié)實(shí)以從反應(yīng)混合物分離為有用純度，并形成有效治療劑的化合物。
術(shù)語″任選取代的″表示被具體的基團(tuán)、根或部分任選取代。
術(shù)語“純化的”、“呈純化形式”或“呈分離和純化形式”的化合物是指所述化合物被從合成過程(例如從反應(yīng)混合物)或天然來源或其組合分離后的物理狀態(tài)。因此，術(shù)語“純化的”、“呈純化形式”或“呈分離和純化形式”的化合物是指所述化合物從純化操作或本文所述或技術(shù)人員公知的操作(例如，色譜法、重結(jié)晶等)得到后的物理狀態(tài)，其通過本文所述或技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征為足夠純凈。
還應(yīng)當(dāng)指出，本文的正文、方案、實(shí)施例和表格中具有不滿足價(jià)的任何碳以及雜原子假設(shè)為具有足夠數(shù)量的氫原子以滿足價(jià)。
當(dāng)稱化合物中的官能團(tuán)為″保護(hù)的″時(shí)，這表示基團(tuán)以修飾的形式以避免當(dāng)化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)在保護(hù)部位的不希望有的副反應(yīng)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書所能理解的，例如，T.W.Greene et al，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
當(dāng)任何變量(例如，芳基、雜環(huán)、R3等)在任何情況下或在式1.0中出現(xiàn)超過一次時(shí)，各次出現(xiàn)的定義獨(dú)立于其在每一其它情況下的定義。
如本文使用的，術(shù)語″組合物″意欲包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及由特定量的特定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物。
″前體藥物″表示在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為母體化合物的化合物，例如，通過在血液中水解，即，轉(zhuǎn)化為式1.0化合物或其鹽和/或溶劑合物；充分的討論提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vo1.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及提供于Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者均通過引用并入本文。本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明新穎化合物的前體藥物。
例如，如果式1.0化合物或該化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團(tuán)，則前體藥物可包含由以下基團(tuán)取代酸基團(tuán)的氫原子形成的酯，例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷?；?氧基甲基、具有4至9個(gè)碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷?；趸?-乙基、具有3至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個(gè)碳原子1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基-羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基-氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
類似地，如果式1.0化合物含有醇官能團(tuán)，則前體藥物可通過用例如以下的基團(tuán)取代醇基團(tuán)的氫原子(C1-C6)烷?；趸谆?、1-((C1-C6)烷酰基氧基)-乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷基、芳基?；挺?氨基酰基，或者α-氨基酰基-α-氨基?；?，其中各α-氨基?；鶊F(tuán)獨(dú)立地選自天然生成的L-氨基酸類、P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半縮醛形式的羥基所形成的基團(tuán))等。
若式1.0化合物并入胺官能基，則前體藥物可通過以一種基團(tuán)置換該胺基團(tuán)中的氫原子而形成，該基團(tuán)例如，R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自獨(dú)立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基是天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基?；?，-C(OH)C(O)OY1其中Y1是H、(C1-C6)烷基或芐基，-C(OY2)Y3其中Y2是(C1-C4)烷基并且Y3是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或者單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5其中Y4是H或甲基并且Y5是單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本發(fā)明的一種或多種化合物可以以非溶劑化以及與藥學(xué)可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式存在，并且本發(fā)明將包括溶劑化的和非溶劑化的形式?！迦軇┖衔铩迨潜景l(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理結(jié)合。該物理結(jié)合包括不同程度的離子和共價(jià)鍵合，包括氫鍵。在某些情況下，該溶劑合物將能夠分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑合物并入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。“溶劑合物”包括溶液相和可分離的溶劑合物。適合的溶劑合物的的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲械娜軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
一種或多種本發(fā)明化合物可任選被轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備一般是已知的。因此，例如M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及自水中制備抗真菌劑氟康唑的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備由E.C.vanTonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)以及A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)所描述。一種典型的非限制性方法涉及使本發(fā)明化合物在高于環(huán)境溫度下溶解于所需量的所需溶劑(有機(jī)或水或其混合物)中，并使該溶液在足以形成結(jié)晶的速率下冷卻，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離。分析技術(shù)，例如I.R.光譜學(xué)，顯示溶劑(或水)存在于作為溶劑合物(或水合物)的結(jié)晶中。
本發(fā)明還提供了呈分離和純化形式的式1.0化合物。
本發(fā)明還包括式1.0化合物的藥用酯。
本發(fā)明還包括式1.0化合物的藥學(xué)可接受的溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”表示描述本發(fā)明化合物或組合物有效抑制上述疾病并因此產(chǎn)生需要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用的量。
式1.0化合物可形成鹽，它們也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)涉及的式1.0化合物應(yīng)理解為包括涉及其鹽，除非另有指明。術(shù)語“鹽”，如本文使用的，是指與無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式1.0化合物含有堿性部分例如但不限于吡啶或咪唑以及酸性部分例如但不限于羧酸時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并且包括在本文所用的術(shù)語“鹽”內(nèi)。藥學(xué)可接受的(即，非毒性的、生理學(xué)可接受的)鹽是優(yōu)選的，盡管其它鹽也可以使用。可以形成式1.0化合物的鹽，例如，其方式是通過使式1.0化合物與一定量的酸或堿(例如等當(dāng)量的)反應(yīng)，反應(yīng)是在介質(zhì)例如鹽在其中沉淀的介質(zhì)中，或者在水性介質(zhì)中接著冷凍干燥。
示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般被認(rèn)為適合從堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸由，例如，P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York討論；以及在The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.，在其網(wǎng)址中)中討論。.這些公開內(nèi)容在此通過引用并入本文。
示例性的堿性鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺類)例如二環(huán)己基胺類、叔丁基胺類形成的鹽，與氨基酸類例如精胺酸、賴氨酸等的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用例如以下的試劑被季銨化低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基的硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基的溴化物)及其它。
所有此類酸與堿鹽均意欲成為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受的鹽，并且所有酸與堿鹽，對本發(fā)明的目的而言，均被視為相當(dāng)于其相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明的藥學(xué)可接受的酯包括以下基團(tuán)通過羥基基團(tuán)酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非-羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如，乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，芐基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基其任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯例如烷基-或芳烷基磺?；?例如，甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)磷酸酯和(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可以進(jìn)一步通過例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物而被酯化，或者通過2，3-二(C6-24)?；视投货セ?。
式1.0化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前體藥物可以以它們的互變異構(gòu)形式(例如，作為酰胺或亞胺醚)存在。所有此類互變異構(gòu)形式作為本發(fā)明的一部分被本文所考慮。
式1.0化合物可以含有不對稱或手性中心，并且因此以不同的立體異構(gòu)形式存在。預(yù)期所有的式1.0化合物的立體異構(gòu)形式及其混合物，包括外消旋混合物，形成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有的幾體和位置異構(gòu)體。例如，如果式1.0化合物并入有雙鍵或稠合環(huán)，則順式-和反式-形式以及混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如，通過色譜法和/或分級結(jié)晶法，非對映異構(gòu)體的混合物可以根據(jù)它們的物理化學(xué)差異而被分離成其單一非對映體。通過經(jīng)與適宜的光學(xué)活性化合物(例如，手性助劑例如手性醇或Mosher’s酰氯)將對映異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體的混合物，將該非對映異構(gòu)體分離，再將該單一非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如，水解)成相應(yīng)的純對映異構(gòu)體，可以將對映異構(gòu)體分離。此外，一些式1.0化合物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，取代的聯(lián)芳基)，并且考慮作為本發(fā)明的一部分。通過使用手性HPLC柱也可以將對映異構(gòu)體分離。
還有可能的是，式1.0化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且所有的此類形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物的那些，以及該前體藥物的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可能由于在不同取代基上的不對稱碳而存在的那些，包括對映異構(gòu)形式(其可以甚至在不存在不對稱碳時(shí)存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)形式，被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)，位置異構(gòu)(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)體也同樣。(例如，如果式(I)化合物并入有雙鍵或稠合的環(huán)，則順式-和反式-形式以及混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi))。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可以，例如，基本上無其它異構(gòu)體，或者可以被混合成例如外消旋體，或者與所有其它的或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由IUPAC1974建議所定義的S或R構(gòu)型。″鹽″、″溶劑合物″、″前體藥物″等術(shù)語的使用將同樣地適用于本發(fā)明對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前體藥物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物。
本發(fā)明還包含以同位素方式標(biāo)識的本發(fā)明的化合物，其與本文所述的那些相同，但以下事實(shí)除外一個(gè)或多個(gè)原子是被一個(gè)具有原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在天然上所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換?？杀徊⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1。
某些以同位素方式標(biāo)記的式(I)化合物(例如，以3H和14C標(biāo)記的)可用于化合物和/或底物組織分布檢測中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特別優(yōu)選有，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽洳⑶铱蓹z測。此外，以較重質(zhì)同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于較大代謝穩(wěn)定性所引起的某些治療益處(例如，增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求)，并且因此在一些情況中可能是優(yōu)選的。以同位素方式標(biāo)識的式1.0化合物一般可按照類似于下文方案和/或?qū)嵤├兴_的操作制備，其方式是以適當(dāng)經(jīng)同位素方式標(biāo)記的試劑取代未以同位素方式標(biāo)記的試劑。
式1.0化合物以及式1.0化合物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物的多晶型將包括在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)，特別是，式1.0化合物是JNK(例如，JNK1、2或3)的抑制劑。
術(shù)語“藥物組合物”也將包括整體組合物以及單一劑量單元，它們包含多于一種(例如兩種)藥學(xué)活性劑，例如本發(fā)明化合物和選自本文所述其它藥劑的列表，以及任何藥學(xué)非活性賦形劑。整體組合物以及各單一劑量單元可含有固定量的前述“多于一種藥學(xué)活性劑”。整體組合物是尚未被制成單一劑量單元的物質(zhì)。整體組合物為尚未被制成單一劑量單元的物質(zhì)。說明性的劑量單元為口服劑量單元，例如片劑、丸劑等。同樣地，本文所述通過施用本發(fā)明的藥物組合物治療患者的方法，也將包括施用前述整體組合物和單一劑量單元。
“抗癌劑”、“化學(xué)治療劑”和“抗腫瘤劑”具有相同的含義，并且這些術(shù)語代表用于治療癌癥的藥物(醫(yī)藥)。
“抗腫瘤劑”代表有效抑制癌癥的化學(xué)治療劑。
“化合物”在指抗腫瘤劑時(shí)包括它們是抗體的藥劑。
″共同地″表示(1)在時(shí)間上共同(例如在相同時(shí)間下)；或(2)在共同治療時(shí)間表的過程期間，在不同時(shí)間下； ″連續(xù)地″表示一個(gè)接著另一個(gè)； ″不同″當(dāng)被使用于詞語“不同抗腫瘤劑”中時(shí)，表示所述藥劑不為相同化合物或結(jié)構(gòu)。優(yōu)選地，″不同″當(dāng)被使用于詞語“不同抗腫瘤劑”中時(shí)，表示并非得自相同抗腫瘤劑種類。例如，一種抗腫瘤劑為紫杉烷，而另一種抗腫瘤劑為鉑配位化合物。
“有效量”或“治療有效量”表示描述本發(fā)明化合物或組合物的量，其有效抑制或治療本文中所述的疾病例如癌癥，或者有效抑制JNK(例如，JNK1)。即，有效量是產(chǎn)生所要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用的量。例如，化合物或組合物的量會(huì)造成(a)一種或多種因疾病(例如，癌癥)所造成癥狀的降低、減輕或消失，(b)腫瘤大小的降低，(c)腫瘤的消除，和/或(d)腫瘤的長期疾病穩(wěn)定化作用(生長遏制)。
“相繼地”表示(1)此方法的一種成分((a)本發(fā)明的化合物，或(b)化學(xué)治療劑和/或放射治療)的施用，接著為一種或多種其它成分的施用。在施用一種成分之后，下一成分可基本上立即在第一種成分之后施用，或下一成分可在第一種成分后的有效時(shí)期后施用。有效時(shí)期為自第一種成分的施用實(shí)現(xiàn)最大利益所給予的時(shí)間量；和 ″溶劑合物″表示本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理結(jié)合。該物理結(jié)合包括不同程度的離子和共價(jià)鍵合，包括氫鍵。在某些情況下，該溶劑合物將能夠分離，例如當(dāng)一種或多種溶劑合物并入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。“溶劑合物”包括溶液相和可分離的溶劑合物。適合的溶劑合物的的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲械娜軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
術(shù)語“藥物組合物”也將包括整體組合物以及單一劑量單元，它們包含多于一種(例如兩種)藥學(xué)活性劑，例如本發(fā)明化合物和選自本文所述其它藥劑的列表，以及任何藥學(xué)非活性賦形劑。整體組合物以及各單一劑量單元可含有固定量的前述“多于一種藥學(xué)活性劑”。整體組合物是尚未被制成單一劑量單元的物質(zhì)。整體組合物為尚未被制成單一劑量單元的物質(zhì)。說明性的劑量單元為口服劑量單元，例如片劑、丸劑等。同樣地，本文所述通過施用本發(fā)明的藥物組合物治療患者的方法，也將包括施用前述整體組合物和單一劑量單元。
畫入環(huán)系中的線條表示所示的鍵可連接到當(dāng)存在一個(gè)以上的環(huán)時(shí)的任何環(huán)上的任何可取代環(huán)碳原子。
還應(yīng)當(dāng)指出，本文的正文、方案、實(shí)施例、結(jié)構(gòu)式和任何表格中具有不滿足價(jià)的任何碳以及雜原子假設(shè)為具有滿足價(jià)的氫原子。
本發(fā)明提供了新穎的化合物，其是JNK(例如，JNK1)抑制劑。本發(fā)明新穎化合物具有下式
或其藥學(xué)可接受的鹽、酯和溶劑合物，其中 K選自CH、N、-C(烷基)-(例如，-C(CH3)-)、-C(芳基)-(例如，-C(苯基)-)、-C(鹵素)-(例如，-C(F)-或-C(Cl)-或-C(Br)-)、和-C(RC)-其中RC選自
(并且優(yōu)選地K中CH)； L是CH或N(并且優(yōu)選CH)； QA選自 (A)-C(O)NR1R2； (B)-N(R14)2(例如，-NH2)； (C)未取代的雜芳基(例如，咪唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基、噠嗪基和苯并稠合的雜芳基(即，與苯環(huán)稠合的雜芳基，這樣該雜芳基環(huán)和該苯環(huán)具有兩個(gè)共用的相鄰碳，例如，苯并咪唑基和喹啉基)； (D)取代的雜芳基(例如，取代的咪唑基、取代的吡唑基、取代的噁二唑基、取代的嘧啶基、取代的噠嗪基和取代的苯并稠合的雜芳基(即，與苯環(huán)稠合的雜芳基，這樣該雜芳基環(huán)和該苯環(huán)具有兩個(gè)共用的相鄰碳，例如，取代的苯并咪唑基和取代的喹啉基)，并且其中所述取代的雜芳基被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))選自以下的取代基取代(1)鹵素(例如，Cl、F、Br和I)、(2)雜芳基(例如，吡啶基和吡嗪基)、苯并稠合的雜芳基(例如，苯并咪唑基)、(3)雜環(huán)烷基(例如，嗎啉基和吡咯烷基)、(4)苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、(5)芳基(例如，苯基)、(6)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中該取代基是-S(O)2烷基(例如，-S(O)2CH3)、(7)烷基(例如，甲基)、(8)-CF3，并且其中所述取代的雜芳基部分(D)的實(shí)例包括，但不限于
其被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))選自以下的取代基取代 (1)-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基(例如，-(亞烷基)1-2-雜環(huán)烷基)，例如，-(CH2)2嗎啉基和-CH2哌啶基， (2)芳基(例如，苯基)， (3)取代的芳基(例如，取代的苯基，例如，氯苯基、氟苯基和氰基苯基)， (4)-C(O)R11， (5)-C(O)-芳基(例如-C(O)苯基)，和 (6)-(亞烷基)1-6-N(R12)2(例如，-(亞烷基)1-3-N(R12)2)，例如，-(CH2)3N(R12)2，和 其中所述取代的芳基部分(3)(例如，取代的苯基)被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素(例如，Cl和F)和-CN；
(J)H； (K)-C(O)-雜環(huán)烷基-雜芳基(例如，-C(O)-哌嗪基-哌啶基)； (L)-C(O)-哌嗪基-(亞烷基)1-6-取代的芳基其中該取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，Cl、F、Br)； (M)-C(O)-雜環(huán)烷基-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基(例如，-C(O)-哌嗪基-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基)； (N)-C(O)-哌嗪基-(亞烷基)1-6-雜芳基； (O)烷基(例如，C1-6烷基)； (P)-C(O)-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基被-(亞烷基)1-6-N(R12)2取代，其中各R12獨(dú)立地選擇； (Q)-C(O)-雜環(huán)烷基-(亞烷基)1-6-(烷基(例如，C1-6烷基)取代的雜環(huán)烷基)(例如，-C(O)-哌嗪基-CH2-N-甲基哌啶基)； (R)-(亞烷基)1-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基； (S)-(亞烷基)1-6-N(R1)(R2)，其中R1和R2定義如上文， (T)-NH-雜芳基-雜芳基(例如，
(U)-NH-(稠合的雜芳基雜芳基)，例如，
(V)-NH-(取代的雜芳基)，例如 -NH-雜芳基-雜環(huán)烷基，例如，
-NH-雜芳基-雜芳基，例如，
(W)-NH-雜芳基-NH-雜環(huán)烷基，例如，
(X)聯(lián)芳基(即，-芳基-芳基)， (Y)聯(lián)雜芳基(-雜芳基-雜芳基)， (Z)取代的聯(lián)芳基(即，取代的芳基-芳基)，和 (AA)取代的聯(lián)雜芳基(即，-取代的雜芳基-雜芳基)，例如，-雜芳基-雜芳基-雜環(huán)烷基，例如，
QB選自 (A)-C(O)NR15R16； (B)-C(O)-R21，和 其中所述-C(O)-R21部分的實(shí)例包括，但不限于
(C)H； (D)-N(R12)2，其中各R12是獨(dú)立地選擇的，并且其中所述(D)部分的一個(gè)實(shí)例是-NH2； (E)-CH2OH； (F)-CH2OCH3； (G)-CH2SCH3， (H)-CH2N(RB)其中各RB獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基(例如，吡唑基、噻唑基和咪唑基)和芳基(例如，苯基)； (I)-N(R12)2其中各R12是獨(dú)立地選擇的，所述-N(R12)2部分的實(shí)例包括，例如，-NH2和-NH烷基； (J)-NH-C(O)-烷基(例如，-NH-C(O)-CH3和-NH-C(O)-(CH2)2CH(CH3)2)； (K)-NH-C(O)-(羥基取代的烷基)； (L)-NH-S(O)2-烷基(例如，-NH-S(O)2-CH3)； (M)-NH-C(O)-C(＝CH2)CH2(CH3)2； (N)-NH-C(O)-C(O)-CH2(CH3)2； (O)烷基(例如，乙基)；和 (P)芳基(例如，苯基)； QC選自 (A)雜芳基(例如，噻吩基和吡啶基)； (B)雜環(huán)烷基(例如，吡咯烷基)； (C)H； (D)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，C1至C4烷基)例如，甲基、乙基和叔丁基； (E)-C(O)N(R12)2，例如，-C(O)NHCH3； (F)環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基)； (G)鹵素(例如，Cl、Br和I)； (H)-CN； (I)-CF3； (J)-CH2CF3； (K)-SRA，其中RA選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基(例如，吡唑基、噻唑基和咪唑基)和芳基(例如，苯基)； (L)-N(RB)2其中各RB獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基(例如，吡唑基、噻唑基和咪唑基)和芳基(例如，苯基)； (M)-ORA，其中RA如上文定義； (N)-C(O)RA，其中RA如上文定義； (O)芳基(例如，苯基)； (P)芳基烷基-； (Q)雜芳基烷基-； (R)取代的芳基(例如，取代的苯基)，例如，鹵素取代的芳基(例如鹵素取代的苯基)，其中各鹵素是獨(dú)立地選擇的(所述鹵素的實(shí)例是Cl、Br、F)，并且其中在所述取代的芳基上有1至3個(gè)取代基； (S)取代的雜芳基； (T)取代的雜芳基烷基； (U)取代的芳烷基；


QD選自H和烷基(例如，甲基)； R1和R2各自獨(dú)立地選自 (1)H； (2)未取代的-(亞烷基)1-6-苯并雜芳基(例如，未取代的-CH2-苯并雜芳基)，其中所述苯并雜芳基部分的實(shí)例包括，但不限于，苯并噻唑基、吲唑基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基，并且其中實(shí)例還包括，但不限于

例如，


例如，


例如，
(3)取代的-(亞烷基)1-6-苯并雜芳基，其中所述苯并雜芳基部分的實(shí)例包括，但不限于，苯并噻唑基、吲唑基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基，并且其中 (a)亞烷基或苯并雜芳基部分被取代，或者亞烷基和苯并雜芳基部分二者均被取代， (b)當(dāng)該亞烷基部分被取代時(shí)，該取代基(例如，1至3個(gè)取代基)獨(dú)立地選自烷基(例如，C1至C6烷基)、環(huán)烷基(例如，C3至C6環(huán)烷基)、-C(O)OH、-C(O)O烷基(例如，-C(O)O(C1至C6烷基))，并且其中該取代的亞烷基部分包括R或S立體化學(xué)中心， (c)當(dāng)該苯并雜芳基部分被取代時(shí)，該取代基(一個(gè)或多個(gè)，例如，1或2個(gè)取代基)獨(dú)立地選自(1)-NH2、(2)-NH(烷基)(例如，-NH(C1-C6烷基)，例如，-NHCH3)、(3)-NHC(O)(烷基)(例如，-NHC(O)(C1-C6烷基)，例如，-NHC(O)CH3)、(4)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基和異丙基)、(5)-S(烷基)(例如，-S(C1-C6烷基)，例如，-SCH3)和(6)雜芳基(例如，吡啶基，例如，m-吡啶基)， (d)其中所述取代的-(亞烷基)1-6-苯并雜芳基的實(shí)例包括，但不限于

例如，
其中R3選自(1)-NH2、(2)-NH(烷基)(例如，-NH(C1-C6烷基)，例如，-NHCH3)、(3)-NHC(O)(烷基)(例如，-NHC(O)(C1-C6烷基)，例如，-NHC(O)CH3)、(4)烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基和異丙基)、(5)-S(烷基)(例如，-S(C1-C6烷基)，例如，-SCH3)和(6)雜芳基(例如，吡啶基，例如，m-吡啶基)；并且其中R3優(yōu)選-NH2；以及

例如，
其中R4和R5各自獨(dú)立地選自H和烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基和異丙基)，條件是R4或R5中至少一個(gè)不是H；并且在一個(gè)實(shí)例中R4是H且R5是烷基；在另一個(gè)實(shí)例中R4是H且R5是甲基；在另一個(gè)實(shí)例中R4是H且R5是異丙基；在另一個(gè)實(shí)例中R4是烷基且R5是H；在另一個(gè)實(shí)例中R4是甲基且R5是H；在另一個(gè)實(shí)例中R4是烷基且R5是烷基；以及在另一個(gè)實(shí)例中R4是甲基且R5是甲基； (4)未取代的-(亞烷基)1-6-雜芳基(例如，未取代的-(亞烷基)1-2-雜芳基)，其中所述雜芳基部分的實(shí)例包括，但不限于咪唑基、吡啶基(例如，o-吡啶基、m-吡啶基和p-吡啶基)、噻吩基(即，噻吩基)、嘧啶基和吡嗪基，所述未取代的-(亞烷基)1-6-雜芳基的一個(gè)實(shí)例是
(5)取代的-(亞烷基)1-6-雜芳基(例如，取代的-(亞烷基)1-2-雜芳基)，其被一個(gè)或多個(gè)(例如1至3個(gè))獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素(例如，Cl、F和Br)、-C(O)N(R6)2和-NHS(O)2R7，其中各R6獨(dú)立地選自H和烷基(例如，C1至C6烷基)，并且其中R7是烷基(例如，C1至C6烷基)，并且其中取代的雜芳基部分的實(shí)例包括，但不限于取代的咪唑基、取代的吡啶基(例如，取代的o-吡啶基、m-吡啶基和p-吡啶基)、取代的噻吩基(即，取代的噻吩基)、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基； (6)未取代的-苯并雜芳基，其中所述苯并雜芳基部分的實(shí)例包括，但不限于，苯并噻唑基、吲唑基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基，并且其中所述未取代的-苯并雜芳基部分的一個(gè)實(shí)例是
(喹啉基) (7)取代的-苯并雜芳基，其中所述取代的苯并雜芳基部分的實(shí)例包括，但不限于，取代的苯并噻唑基、取代的吲唑基、取代的苯并噻吩基、取代的喹啉基和取代的苯并咪唑基，并且其中所述取代的苯并雜芳基被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))獨(dú)立地選自以下的取代基取代雜芳基(例如，吡啶基、咪唑基和吡唑基)、雜環(huán)烷基(例如，嗎啉基和哌啶基)和-S(烷基)(例如，-S(C1至C6烷基)例如，-SCH3)； (8)雜芳基(例如，嘧啶基、吡啶基和吡唑并[1.5-a]嘧啶基)； (9)取代的雜芳基，其被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基(例如，1至3個(gè)取代基)取代雜芳基(例如，吡啶基、咪唑基和吡唑基)、雜環(huán)烷基(例如，嗎啉基和哌啶基)和-S(烷基)(例如，-S(C1至C6烷基)例如，-SCH3)，并且其中所述取代的雜芳基的雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于嘧啶基、吡啶基和吡唑并[1.5-a]嘧啶基； (10)芳基(例如，苯基)； (11)取代的芳基(例如，取代的苯基)，其被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))獨(dú)立地選自以下的取代基取代雜芳基(例如，吡啶基、咪唑基和吡唑基)、雜環(huán)烷基(例如，嗎啉基和哌啶基)和-S(烷基)(例如，-S(C1至C6烷基)例如，-SCH3)；
其中所述部分(12)的實(shí)例是
(13)未取代的-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基(例如，未取代的-(亞烷基)1-2-雜環(huán)烷基)，其中所述雜環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于哌啶基(例如p-哌啶基，即哌啶基的N是在與連接分子其余部分的碳的對位)和吡咯烷基，并且在一個(gè)實(shí)例中所述的雜環(huán)烷基部分是哌啶基； (14)取代的-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基(例如，取代的-(亞烷基)1-2-雜環(huán)烷基)，其中所述雜環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于哌啶基(例如p-哌啶基，即哌啶基的N是在與連接分子其余部分的碳的對位)和吡咯烷基，并且在一個(gè)實(shí)例中所述的雜環(huán)烷基部分是哌啶基，其中所述取代的部分(14)被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))選自-SO2R13的取代基取代，并且其中R13選自 (a)烷基(例如，C1至C8烷基，并且在一個(gè)實(shí)例中為甲基)， (b)芳基(例如，苯基)， (c)取代的芳基(例如，取代的苯基，例如，氯苯基、氟苯基和氰基苯基)， (d)雜芳基(例如，吡嗪基和吡啶基)， (e)取代的雜芳基(例如，取代的吡嗪基和取代的吡啶基)， (f)-(亞烷基)1-6雜環(huán)烷基(例如，-(亞烷基)1-2雜環(huán)烷基)，例如，-(CH2)2-嗎啉基和-CH2-哌啶基， (g)-(亞烷基)1-6-雜芳基(例如，-(亞烷基)1-2雜芳基)，例如，-CH2-吡啶基， (h)-C(O)R11(其中R11如前文定義)， (i)-C(O)芳基(例如，-C(O)苯基)，和 (j)-(亞烷基)1-6N(R12)2(例如，-(亞烷基)1-3N(R12)2)，例如，-(CH2)3N(R12)2，和 (k)其中所述部分(14)的所述取代的基團(tuán)(c)和(e)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素(例如，Cl、F、Br和I)、(ii)-OH、(iii)-OR11、(iv)-CF3、(v)-S(O)2R11(例如，-S(O)2CH3)和(vi)-S(O)2N(R12)2，和 (l)其中所述部分(14)的實(shí)例是
(15)-(亞烷基)1-6-雙環(huán)橋接的環(huán)烷基(例如，-(亞烷基)1-6-金剛烷基)； (16)-(亞烷基)1-6-雙環(huán)橋接的雜環(huán)烷基； (17)-(亞烷基)1-6-雙環(huán)橋接的螺環(huán)烷基； (18)-(亞烷基)1-6-雙環(huán)橋接的螺雜環(huán)烷基； (19)-(亞烷基)1-6-(取代的雜芳基)，其中在所述雜芳基上的取代基獨(dú)立地選自-C(O)N(R12)2其中各R12是獨(dú)立地選擇的，-NHS(O)2-烷基(例如，-NHS(O)2-(C1-6烷基)，例如，-NHS(O)2-CH3)，和-(亞烷基)1-6-NHS(O)2-烷基(例如，-(亞烷基)1-6-NHS(O)2-(C1-6烷基)，例如，-(亞烷基)1-6-NHS(O)2-CH3)； (20)-環(huán)烷基-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(例如，
(21)-環(huán)烷基-(取代的芳基)，其中該取代基獨(dú)立地選自亞甲基二氧基和-S(O)2CH3(所述-環(huán)烷基-(取代的芳基)的實(shí)例包括但不限于
(22)烷基(例如，(C1-6烷基，例如，甲基) (23)環(huán)烷基； (24)烷基； (25)羥基取代的烷基； R8和R9各自獨(dú)立地選自H、烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基)、環(huán)烷基(例如，C3至C6環(huán)烷基)、C(O)OH、-C(O)OR11、取代的烷基(例如，取代的C1至C6烷基)和取代的環(huán)烷基(例如，C3至C6環(huán)烷基)； R10選自 (a)芳基(例如，苯基)， (b)取代的芳基(例如，取代的苯基)， (c)雜芳基(例如，吡嗪基，吡啶基(例如，o-吡啶基、m-吡啶基和p-吡啶基)、噻吩基(即，噻吩基)、吡唑基(例如，3-吡唑基和4-吡唑基)、噻唑基、噁唑基和嘧啶基)， (d)取代的雜芳基(例如，取代的吡嗪基、取代的吡啶基(例如，取代的o-吡啶基、取代的m-吡啶基和取代的p-吡啶基)、取代的噻吩基(即，取代的噻吩基)、取代的吡唑基(例如，取代的3-吡唑基和取代的4-吡唑基)、取代的噻唑基、取代的噁唑基和取代的嘧啶基)， (e)苯并雜芳基， (f)雜環(huán)烷基， (g)取代的雜環(huán)烷基， (h)-哌啶基-S(O)2-(烷基取代的雜芳基)， (i)-哌啶基-S(O)2-芳基-雜芳基)， (j)-哌啶基-C(O)-吡啶基， (k)-哌啶基-C(O)-烷基， (l)-哌啶基-(取代的芳基)，其中所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(例如，F(xiàn))和CN， (m)-哌啶基-吡啶基(例如，
(n)苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(即，
(o)-雜芳基-NH-環(huán)烷基烷基(例如，-吡啶基-NH-環(huán)不烷基烷基)，和 (p)-雜芳基-NH-環(huán)烷基(例如，例如，-吡啶基-NH-環(huán)烷基)，和 (其中所述R10基團(tuán)(g)-(j)的實(shí)例包括但不限于
其中所述取代的R8、R9和R10基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (a)鹵素(例如，Cl、F、Br和I)， (b)-OH， (c)-OR11， (d)-CF3， (e)雜環(huán)烷基(例如，吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基和哌啶基)， (f)取代的雜環(huán)烷基(例如，取代的吡咯烷基(例如，吡咯烷酮基，即，被＝O取代的吡咯烷基)、取代的哌嗪基、取代的嗎啉基和取代的哌啶基)， (g)雜芳基(例如，吡唑基和噻唑基)， (h)取代的雜芳基(例如，取代的吡唑基和取代的噻唑基)， (i)芳基(例如，苯基)， (j)取代的芳基(例如，取代的苯基)， (k)-C(O)OR11， (l)-N(R12)2(例如，-NHR12)， (m)烷基(例如，C1至C6烷基)， (n)環(huán)烷基(例如，C3至C6烷基)， (o)-SO2R11， (p)-N(烷基)-環(huán)烷基， (q)-C(O)OH， (r)苯并雜芳基(例如，苯并咪唑基)，和 (s)取代的苯并雜芳基(例如，取代的苯并咪唑基)，例如被1至2個(gè)烷基(例如，甲基)取代的取代的苯并雜芳基，例如，烷基(例如，甲基)取代的苯并咪唑基， 并且其中所述取代的基團(tuán)(f)、(h)和(j)獨(dú)立地被獨(dú)立地選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基(例如，1至3取代基)取代 (i)鹵素(例如，Cl、F、Br和I)， (ii)-OH， (iii)-OR11， (iv)-CF3， (v)-S(O)2R11(例如，-S(O)2CH3)， (vi)-S(O)2N(R12)2， (vii)＝O， (viii)取代的苯并雜芳基(例如，取代的苯并咪唑基)，其被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1至C6烷基、環(huán)烷基、-NH2、-NH(C1至C6烷基)和-N(C1至C6烷基)2其中各烷基是獨(dú)立地選擇的， (ix)烷基(例如，C1-6烷基，例如，甲基)， (x)CN， (xi)環(huán)烷基，和 (xii)-C(O)-嗎啉基， (xiii)氨基， (xiv)烷基氨基(例如，-NHCH3)，和 (xv)二烷基氨基； R11是烷基(例如，C1至C6烷基)； 各R12獨(dú)立地選自H、烷基(例如，C1至C6烷基)和羥基取代的烷基， 其中所述部分(12)的實(shí)例是
各R14獨(dú)立地選自H、-C(O)-(CH2)1-2-芳基(例如，-C(O)-(CH2)1-2-苯基，例如，-C(O)-CH2-苯基)、取代芳基(例如，取代的苯基)和苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxyl)，并且其中所述取代的芳基(例如，取代的苯基)被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素(例如，Cl、F和Br)、-OH、-OR11(其中R11如上所述)、-CN、-CF3、烷基(例如，C1至C6烷基)、-NH2和-NO2； R15和R16各自獨(dú)立地選自 (1)羥基取代的烷基，例如羥基取代的C1至C8(優(yōu)選C1至C6)烷基，例如，-CH(CH2OH)CH2CH(CH3)2、-CH2OH，-(CH2)2OH、-CH(CH2OH)CH2CH3、-CH(CH2OH)C(CH3)3、-CH(CH3)CH2OH和-CH(CH2OH)2，并且在與N連接的碳原子具有手性中心時(shí)，則所述手性中心的S-異構(gòu)體是優(yōu)選的。
(2)烷基(例如，C1至C6烷基)例如，異丙基、甲基、乙基、-CH2CH(CH3)2和-(CH2)2CH(CH3)2， (3)-SO2R11，例如，-SO2CH3， (4)未取代的-(亞烷基)1-6-R17(例如，未取代的-(亞烷基)1-2-R17)，其中R17選自(a)雜環(huán)烷基(例如，四氫呋喃、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和嗎啉基)、(b)雜芳基(例如，吡啶基)和(c)環(huán)烷基(例如，C3至C6環(huán)烷基)，并且其中所述亞烷基-R17部分的一個(gè)實(shí)例是
其中所述部分(5)的實(shí)例包括，但不限于

(6)-C(O)-烷基(例如，-C(O)(C1至C6)烷基)例如-C(O)CH3， (7)取代的烷基，其中所述的取代基選自-OR11，例如-(CHR12)1-6-OR11(其中R12如前文定義)，以及例如，-(CHR12)1-3-OR11，其中所述取代的烷基部分(7)的實(shí)例包括，但不限于-CH(CH3)CH2OCH3和-(CH2)3OCH3， (8)取代的二環(huán)狀環(huán)，例如，
(9)羥基取代的-(亞烷基)1-6-環(huán)烷基，例如，(例如，取代的-(亞烷基)1-6-C3-C6環(huán)烷基，例如，取代的-(亞烷基)1-2-C3-C6環(huán)烷基)，例如，
(10)H， (11)被雜環(huán)烷基取代的雜環(huán)烷基， (12)環(huán)烷基(例如，C3-8環(huán)烷基，例如，環(huán)己基)，和 (13)被1至2個(gè)-OH基取代的環(huán)烷基(例如，C3-8環(huán)烷基，例如，環(huán)己基)， (14)-(亞烷基)1-6-芳基(例如，-(亞烷基)1-6-苯基)， (15)-(亞烷基)1-6-芳基(例如，-(亞烷基)1-6-苯基)，其被1至2個(gè)獨(dú)立地選自-OH和烷基氨基(例如，-NHCH3)的取代基取代， (16)-(亞烷基)1-6-雜芳基，其被1至2個(gè)獨(dú)立地選自-OH和烷基氨基(例如，-NHCH3)的取代基取代， (17)雜環(huán)烷基， (18)取代的雜環(huán)烷基，例如被烷基取代的雜環(huán)烷基，例如被甲基取代的雜環(huán)烷基， (19)-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基，其中所述亞烷基部分被羥基取代， (20)-(亞烷基)1-6-C(O)OH， (21)稠合的羥基取代的苯并環(huán)烷基(例如，
(22)稠合的羥基取代的芳基雜芳基(例如，稠合的羥基取代的苯并雜芳基)， (23)羥基-(亞烷基)1-6-環(huán)烷基(例如，
(24)羥基-(亞烷基)1-6-橋接的環(huán)烷基(例如，
(25)羥基-(亞烷基)1-6-螺環(huán)烷基， (26)羥基-(亞烷基)1-6-橋接的雜環(huán)烷基， (27)羥基-(亞烷基)1-6-螺雜環(huán)烷基，和 (28)雜環(huán)烷基； 各R18和各R19獨(dú)立地選自H、烷基(例如，C1至C6烷基，例如，甲基)和羥基烷基-(例如，-CH2OH)，并且當(dāng)與R18、R19和R20連接的碳原子是手性中心時(shí)，則所述手性中心的S-異構(gòu)體是優(yōu)選的； R20選自 (a)芳基(例如，苯基)， (b)取代的芳基(例如，取代的苯基)， (c)雜芳基(例如，吡啶基)， (d)苯并稠合的雜芳基(例如，吲哚基)， (e)-(亞烷基)1-6-雜芳基(例如，-(亞烷基)1-2-雜芳基)，例如，-CH2咪唑基， (f)-(亞烷基)1-6芳基， (g)被-OH取代的-(亞烷基)1-6芳基， (h)苯并雜芳基-(亞烷基)1-6-， (i)環(huán)烷基烷基， (j)環(huán)烷基(例如，己基)， (k)雜環(huán)烷基， (l)被鹵素(例如，Cl、F和Br)取代的-(亞烷基)1-6芳基，例如p-氯芐基， (m)-(亞烷基)1-6-S-烷基(例如，-(CH2)2-S-CH3)， (n)-(亞烷基)1-6-O-烷基， (o)-(亞烷基)1-6-N-烷基， (p)-(亞烷基)1-6-環(huán)烷基， 并且其中所述取代的芳基(例如，取代的苯基)被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素(例如，Cl、F和Br)、-OH、-OR11、-CN、-CF3、烷基(例如，C1至C6烷基)、-NH2和-NO2； R21選自 (1)雜環(huán)烷基(例如，嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基)， (2)苯并稠合的環(huán)烷基(即，與環(huán)烷基環(huán)稠合的苯環(huán)，其中有兩個(gè)相鄰的碳原子共用于苯環(huán)和環(huán)烷基環(huán))，例如，茚滿基， (3)環(huán)烷基(例如，C3至C6環(huán)烷基)，例如，環(huán)戊基， (4)多環(huán)狀環(huán)烷基環(huán)，例如，金剛烷基，和 (5)取代的雜環(huán)烷基(例如，取代的嗎啉基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基和取代的吡咯烷基)，其被一個(gè)或多個(gè)(例如，1至3個(gè))獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)羥基取代的烷基(例如，-CH2OH)、(b)-OH、(c)-(亞烷基)1-6C(O)O-(烷基)1-6(例如，-CH2C(O)OCH2CH3)、(d)芳基(例如，苯基)和(e)取代的芳基(例如，取代的苯基)其中所述取代的芳基(例如，所述取代的苯基)被一個(gè)或多個(gè)(例如，1-3個(gè))獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素(例如，F(xiàn)、Cl和Br)，和 (6)雜環(huán)烷基，其被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基和-C(O)烷基， (7)雜環(huán)烷基(例如，4至7元雜環(huán)烷基環(huán)，實(shí)例包括但不限于哌嗪基，哌啶基，和吡咯烷基)， (8)羥基取代的雜環(huán)烷基(例如，4至7元羥基取代的雜環(huán)烷基環(huán)，實(shí)例包括但不限于羥基取代的哌嗪基，羥基取代的哌啶基，和羥基取代的吡咯烷基)，和 (9)-OH。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，K是CH。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，K是N。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，K是-C(烷基)-(例如，-C(CH3)-)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，K是-C(芳基)-(例如，-C(苯基)-)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，K是-C(鹵素)-(例如，-C(F)-或-C(Cl)-或-C(Br)-)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，K是-C(RC)-，其中RC選自
R1和R2基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于

QA基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是-NH2。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QA是H。
QB的實(shí)例包括，但不限于
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，QB是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QB是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QB是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QB是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QB是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QB是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QB是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QB是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QB是-NH2。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QB是H。
QB的實(shí)例還包括，但不限于

QC的實(shí)例包括，但不限于
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，QC是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QC是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QC是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QC是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QC是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QC是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QC是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QC是
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QC是-CH3。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，QC是H。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)下文描述的方法制備。本發(fā)明化合物還在下文實(shí)施例中示意性的說明，這些實(shí)施例不應(yīng)理解為限制本公開內(nèi)容的范圍。本發(fā)明范圍內(nèi)的備選的機(jī)理途徑和類似結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明顯的。
在下文表中，EMW代表確切分子量。EMW的LC-MS數(shù)據(jù)是使用配備有設(shè)置為3500V的毛細(xì)管電壓并以陽極模式運(yùn)行的Agilent 1100序列LC/MSD(四極，API-ES(大氣壓界面電噴射法))而獲得的。
在下文表中，保留時(shí)間是針對通過反相色譜法進(jìn)行的純化，該反相色譜法是使用C18反相柱，以0.1％三氟乙酸水至95∶5乙腈∶水的梯度，以20mL/min的流速來完成的。使用UV(Gilson，254nm)或質(zhì)譜(Agilent1100序列LC/MSD，型號SL)信號收集樣品。
實(shí)施例1A
向2-氨基煙酸(1)(5g，36mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入濃硫酸(10mL)。使反應(yīng)混合物在回流下加熱16小時(shí)，然后冷卻至室溫。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入水，再將該粗產(chǎn)物用1N NaOH堿化至pH8.0。使產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯中(x2)，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到化合物2(6.0g，100％產(chǎn)率)為白色結(jié)晶固體。HPLC-MS tR＝0.41min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H10N2O2166.1，實(shí)測值LCMS m/z 167.1(M+H)。
實(shí)施例1B
(其中R1是QA基團(tuán)的其余部分，并且R2是式1.0中QB基團(tuán)的其余部分) 部分A 向含有氫化鈉(18.6g，465mmol)(60％，分散在礦物油中，用己烷洗滌以除去礦物油)和碳酸二乙酯(36mL，296mmol)在甲苯(200mL)中的混合物中在回流下通過使用加樣漏斗滴加在甲苯(60mL)中的3-乙?；绶?3)(18.7g，148mmol)。添加完畢后，使混合物回流另外30分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再置于冰浴中，用乙酸(42mL)、水猝滅，再用甲苯萃取。將合并的甲苯萃取物用水(x4)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到棕色油狀物，使其真空蒸餾。使級分在約140℃下沸騰，得到化合物4(13.8g，47％產(chǎn)率)。
部分B 在0℃(冰浴)下，將在氯仿(40mL)中的溴(2.7mL，53mmol)通過加樣漏斗滴加至化合物4(10.5g，53mmol)在氯仿(60mL)中的溶液中。添加完畢后，使溶液在室溫下攪拌20分鐘，在此期間反應(yīng)過程通過薄層色譜法(二氯甲烷為溶劑)監(jiān)測。加入溴(0.3mL)以確保起始物質(zhì)完全轉(zhuǎn)化。然后將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到化合物5(14.4g，97％產(chǎn)率)為黃色油狀物。
部分C 使化合物5(31.6g，114mmol)和化合物2(18.9g，114mmol)在乙醇(400mL)中的混合物在回流下加熱60小時(shí)。冷卻至室溫之后，在減壓下除去部分乙醇，加入醚后固體形成，通過過濾收集，再通過1H NMR確證為化合物2的氫溴酸鹽(12g)。將醚過濾液濃縮，得到殘余物，該殘余物溶解于10％HCl溶液中時(shí)，分離出未反應(yīng)的化合物5為油狀物。除去該油狀物，再用飽和NaHCO3使該酸性水溶液堿化至pH7.0，然后用二氯甲烷(x2)萃取。濃縮該有機(jī)物，得到化合物6(20g，51％)為白色固體。
部分D 將化合物6(20g，58mmol)和LiOH(1M，180mL，180mmol)在THF(250mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空下除去該揮發(fā)性物質(zhì)，加入水，再用1N HCl將該水溶液酸化至pH2.0。通過過濾收集所得沉淀物，用水洗滌，干燥，得到化合物7(9.7g，58％產(chǎn)率)。
部分E 將化合物7(1.05g，3.6mmol)和2-叔丁基-1，3-二異丙基異脲(6g，29.2mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物在回流下加熱6小時(shí)，然后冷卻至室溫。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。通過過濾除去所得沉淀物，再通過用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，再通過快速柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯-100∶1)，得到化合物8為白色泡沫狀物(1.22g，88％產(chǎn)率)。HPLC-MS tR＝2.42min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C21H24N2O4S 400.1，實(shí)測值LCMS m/z 401.2(M+H)。
部分F 將化合物8(1.22g，3.05mmol)和LiOH(1M，3.05mL，3.05mmol)在THF(20mL)和(10mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入水，再用1N HCl將該水溶液酸化至pH2.0。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(x2)，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到化合物9(0.85g，81％產(chǎn)率)。HPLC-MS tR＝1.47min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H16N2O4S 344.1，實(shí)測值LCMS m/z345.1(M+H)。
部分G 向化合物9(50mg，0.145mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)(66mg，0.174mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入胺構(gòu)建部分(1.2當(dāng)量)和二異丙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。通過快速柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯)，得到化合物10為白色固體(50-90％產(chǎn)率)。
部分H 向化合物10(0.1mmol)在二氧雜環(huán)己烷(1mL)中的溶液中加入4NHCl/二氧雜環(huán)己烷(2mL)和水(0.2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙腈，濃縮，干燥，得到化合物11(100％產(chǎn)率)。
部分I 向化合物11(0.1mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入胺構(gòu)建部分(1.2當(dāng)量)和二異丙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物為白色固體。
使用類似于實(shí)施例1B中的操作法，合成表1中的化合物。
表1




















實(shí)施例1C
(其中R1是QA基團(tuán)的其余部分，R2是式1.0中的QB基團(tuán)的其余部分) 部分A 將使用實(shí)施例1B所述方法合成的粗制化合物溶解于二氧雜環(huán)己烷(1mL)中，并在0℃下加入4N HCl在二氧雜環(huán)己烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液中。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示水解完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙腈，濃縮，干燥，得到需要的化合物化合物。通過制備型LC純化，再轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物為白色固體。制備的化合物在表2中。
表2

實(shí)施例1D
部分A 在0℃下將在THF(100mL)中的苯并咪唑-5-甲酸102(1g，6.17mmol)加入1N.LAH溶液(13mL)。LAH溶液添加完畢之后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后回?小時(shí)。使溶液冷卻至0℃，然后用飽和Na2SO4溶液猝滅過量的LAH。過濾，用乙酸乙酯洗滌固體。將該溶液濃縮，獲得化合物103。
部分B 向5-(羥甲基)-苯并咪唑103(0.74g.，5mmol)在THF中的溶液中加入DPPA(5.5mmol)，接著加入DBU(1.2mmol)。將所得溶液加熱至回流達(dá)5小時(shí)，冷卻至室溫，濃縮。將該殘余物溶解于乙酸乙酯，用NaHCO3溶液、鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物104在硅膠色譜上使用甲醇-氯仿溶液純化。HPLC-MS tR＝0.855min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H7N5 173.07，實(shí)測值LCMS m/z 174.1(M+H)。
部分D 向5-(疊氮基甲基)苯并咪唑104(0.519g，3mmol)在THF(10mL)中的攪拌的溶液中加入Ph3P(6mmol)，接著加入水20mL，再將反應(yīng)混合物攪拌過夜在室溫下。濃縮反應(yīng)混合物。將該殘余物溶解于乙酸乙酯，再使干燥的HCl氣體鼓泡通過該溶液。過濾沉淀物，獲得化合物105。HPLC-MS tR＝0.2min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H9N3147.08，實(shí)測值LCMS m/z 148.1(M+H)。
表3中的構(gòu)建部分是使用以上操作法合成的。
表3
表4中的化合物是使用來自表3的構(gòu)建部分以及類似于實(shí)施例1B所述方法合成的。在實(shí)施例1B中的反應(yīng)部分H或部分I之后化合物經(jīng)制備型LC純化，再轉(zhuǎn)化成它們的鹽酸鹽。
表4



實(shí)施例1E
部分A 使苯并噻唑-6-甲酸126(1.79g.，10mmol)混懸于THF(200mL)，并冷卻至-78℃。加入n BuLi(2.5N溶液，在己烷中，10mL)，使反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，接著添加在10mL的THF中的MeI(1.2當(dāng)量1.7g)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，連續(xù)攪拌過夜。使反應(yīng)冷卻至0℃，然后用鹽水溶液猝滅，再用乙酸乙酯萃取。橙色層用無水Na2SO4干燥，濃縮，得到化合物127。HPLC-MS tR＝1.123min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H7NO2S 193.02，實(shí)測值LCMS m/z 193.9(M+H)。
部分B 使用實(shí)施例1D所述操作法，將2-甲基苯并噻唑-6-甲酸127轉(zhuǎn)化為其醇128。HPLC-MS tR＝0.955min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H9NOS 179.04，實(shí)測值LCMS m/z 180.0(M+H)。
部分C 將(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-甲醇128轉(zhuǎn)化成(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-甲基胺129，其使用的操作法描述于實(shí)施例1D部分C和部分D，HPLC-MS tR＝0.295min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H10N2S178.06，實(shí)測值LCMS m/z 179.1(M+H)。
表5中的化合物是使用化合物129和核8根據(jù)實(shí)施例1B所述方法制備的。
表5
實(shí)施例1F
部分A 向3-氟-4-硝基苯甲酸132(1g，5.40mmol)混懸在乙醇(20mL)中的溶液中加入甲胺(40wt％，在水中，10mL)并回流過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，獲得化合物133。HPLC-MS tR＝1.088min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H8N2O4 196.05，實(shí)測值LCMS m/z 197.1(M+H)。
部分B 將3-甲基氨基-4-硝基苯甲酸133(1g，5.10mmol)混懸于乙醇(20mL)，加入催化量的5％Pd披碳。使反應(yīng)燒瓶用隔片密封，用真空進(jìn)行抽真空，再插入氫氣瓶，攪拌過夜。使溶液通過硅藻土墊過濾，濃縮，得到化合物134。HPLC-MS tR＝0.229min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H10N2O2 166.07，實(shí)測值LCMS m/z 167.1(M+H)。
部分C 使4-氨基-3-甲基氨基苯甲酸134置于20mL的乙酸中，回流過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，濃縮。將該殘余物置于甲醇和乙腈混合物(1∶1)中，再在0℃下加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M溶液，在己烷中，10mmol)。使該溶液攪拌1hr，濃縮。將該粗產(chǎn)物在硅膠柱上使用甲醇/乙酸乙酯溶劑系統(tǒng)純化。HPLC-MS tR＝0.797min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H12N2O2 204.09，實(shí)測值LCMS m/z 205.1(M+H)。
部分D 在-78℃下向2，3-二甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯135(0.5g.，2.5mmol)在50mL的DCM中的混懸液中加入3當(dāng)量的1M的DIBAL-H溶液，使該混合物攪拌4hr。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｊ狗磻?yīng)冷卻至0℃，通過依次添加1M氫氧化鈉和30％Rochelle鹽(10mL)猝滅。過濾該混合物，再將殘余物用DCM洗滌。濃縮濾液，獲得化合物136。針對下式的HPLC-MS質(zhì)量計(jì)算值C8H8N2O 148.06，實(shí)測值LCMS m/z 149.1(M+H)。
部分E 使用實(shí)施例1D部分B和部分C所述操作法將2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-甲醇轉(zhuǎn)化為化合物137。HPLC-MS tR＝0.210min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H13N3 175.11，實(shí)測值LCMS m/z 176.2(M+H)。
實(shí)施例1G
從4-氟-3-硝基苯甲酸開始合成(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲基胺，其使用的操作法描述于實(shí)施例1F。
HPLC-MS tR＝0.177min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H13N3 175.11，實(shí)測值LCMS m/z 176.2(M+H)。
表6中的化合物是使用化合物137和138以及實(shí)施例1B所述方法制備的。
表6
實(shí)施例1H
部分A 使化合物141(1.0g，4.5mmol)溶解于DCM(20mL)，再加入TEA(1.36mL，10mmol)。用冰-水浴使該混合物冷卻至0℃，再加入苯甲酰氯(0.675g，4.8mmol)。使所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將該混合物用EtOAc(200mL)稀釋，再用H2O、NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，粗制殘余物用短柱純化(硅膠，己烷/EtOAc＝70/30)，得到產(chǎn)物142(1.31g)。HPLC-MS tR＝1.48min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H21N3O3 327.2，實(shí)測值LCMS m/z 328.1(M+H)。
部分B 使化合物142(1.0g，3.0mmol)溶解于MeOH(3mL)，再加入HCl(6N，5mL)。使該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，濃縮。將水溶液用NaHCO3(飽和水溶液，30mL)處理，再用EtOAc萃取。該有機(jī)物用Na2SO4干燥，濃縮，得到粗制產(chǎn)物143。其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。HPLC-MStR＝0.61min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H13N3O 227.1，實(shí)測值LCMSm/z 228.1(M+H)。
部分C 在室溫下使2-氨基吡啶化合物143(1.14g，5mmol)溶解于HOAc(20mL)，再加入溴(0.260mL，5.0mmol)。使該混合物攪拌1小時(shí)，濃縮。將所得殘余物用Na2CO3(水溶液)稀釋，再用EtOAc萃取。濃縮之后，將產(chǎn)物用柱純化(硅膠，己烷/EtOAc＝40/60)，得到粗產(chǎn)物144(1.28g)為白色固體。HPLC-MS tR＝0.91min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H12BrN3O 305.0，實(shí)測值LCMS m/z 306.0(M+H)。
部分D 使硫氰酸銨(0.35g，4.3mmol)和丙酮(1.5mL)的混合物溫?zé)?，直到獲得澄清溶液。然后緩緩滴入苯甲酰氯(0.53mL，4.3mmol)，再使所得混懸液回流5min。加入在丙酮(1.5mL)中的2-氨基-3-溴吡啶144(1.28g，4.3mmol)，使反應(yīng)混合物回流1小時(shí)。冷卻至室溫之后，將該溶液傾入到水中，再通過過濾收集固體，用水、乙醚洗滌，在真空下干燥。得到產(chǎn)物145(1.15g)為白色固體。HPLC-MS tR＝1.32min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C21H17BrN4O2S 468.0，實(shí)測值LCMS m/z 469.0(M+H)。
部分E 使化合物145(1.15g，2.5mmol)溶解于NMP(10mL)，再加入NaOMe(0.810g，15mmol)。在Ar下將該混合物加熱至120℃達(dá)4小時(shí)。冷卻至室溫之后，將該混合物用EtOAc稀釋，再用NH4Cl(水溶液)和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥之后，濃縮該有機(jī)物，將殘余物通過柱純化(硅膠，己烷/EtOAc＝20/80)，得到化合物146(0.710g)為微黃色固體。HPLC-MS tR＝1.53min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C21H16N4O2S388.1，實(shí)測值LCMS m/z 389.0(M+H)。
部分F 將化合物146(710mg，1.8mmol)用HCl(6N，5mL)處理，并加熱至回流過夜。冷卻至室溫之后，將該水溶液用乙醚萃取。濃縮該水溶液，再用冷凍干燥法干燥得到產(chǎn)物147，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟。HPLC-MS tR＝0.18min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C7H8N4S 180.0，實(shí)測值LCMS m/z 181.1(M+H)。
部分G 化合物148是使用實(shí)施例1B部分F所述的肽偶合條件制備的。HPLC-MS tR＝1.70min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C24H22N6O3S2 506.1，實(shí)測值LCMS m/z 507.1(M+H)。
部分H 化合物149是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B部分H。HPLC-MS tR＝1.06min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C20H14N6O3S2 450.0，實(shí)測值LCMS m/z 451.0(M+H)。
部分I 化合物150是使用實(shí)施例1B部分I所述的肽偶合條件制備的。HPLC-MS tR＝1.35min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C26H27N7O3S2 549.1，實(shí)測值LCMS m/z 550.0(M+H)。

實(shí)施例2A
R1＝乙基或叔丁基 R2＝H、乙基、3-噻吩或2-吡啶基 部分A 結(jié)構(gòu)151的化合物是使用實(shí)施例1B(部分F和G)所述方法合成的。在室溫下向化合物151(0.064mmol)在無水THF(1mL)中的攪拌的溶液中加入甲醇(1當(dāng)量)、三苯膦(1.5當(dāng)量)和DIAD(1.5當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物在室溫下連續(xù)攪拌5小時(shí)，此時(shí)LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。濃縮反應(yīng)混合物，再使用柱色譜法純化。
部分B 表7中的最終化合物是使用實(shí)施例1B所述方法合成的。
表7

實(shí)施例2B
部分A 化合物159中的Boc保護(hù)基團(tuán)是使用實(shí)施例1B(部分H)所述條件脫保護(hù)的。
部分B 向(0.1mmol)在DCM(5mL)中的攪拌的溶液中加入DIEA(100mL，0.6mmol)，接著添加乙酰氯(0.15mmol)。使該混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，有機(jī)層用NaHCO3溶液、水、鹽水洗滌，再用無水Na2SO4干燥。在真空下除去溶劑，所得殘余物用于下一反應(yīng)而未經(jīng)任何進(jìn)一步的純化。HPLC-MS tR＝1.929min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C25H21N5O4S2 519.10，實(shí)測值LCMS m/z 520.0(M+H)。
部分C 使用實(shí)施例1B(部分F和部分I)所述方法使化合物161轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物。

實(shí)施例2C
部分A 使2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3，8-二甲酸163(0.05mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，并冷卻至-20℃。向其中加入(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.2當(dāng)量，0.06mmol)，接著加入二異丙基乙胺(3當(dāng)量)，再將該溶液在-20℃下攪拌15分鐘。向該活化的酸中加入0.05mmol的胺溶液(預(yù)先溶解于DCM或NMP中；0.5mL)。在-5℃下使溶液振搖14hr。LCMS分析顯示反應(yīng)完全。式C31H35N5O5S的HPLC-LC-MS質(zhì)量計(jì)算值為589.23；測得m/z M++H 590.0 部分B 使8-[4-(4-叔丁氧基氨基甲?；?哌嗪-1-基)-2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3甲酸乙酯164(0.040g)溶解于THF∶水(1∶1；5mL)中，再加入LiOH(0.004g)，在室溫下攪拌5hr。蒸發(fā)溶劑，再用稀HCl中和至pH4。萃取到EtOAc中。蒸發(fā)EtOAC，干燥。式C29H31N5O5S的HPLC LC-MS質(zhì)量計(jì)算值為561.20；測得M++H 562.2 其用于下一步驟而未進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。
部分C 向以上溶液中，在每一反應(yīng)瓶中加入1當(dāng)量的(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.05mmol)，接著添加二異丙基乙胺(5當(dāng)量)和S-(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(0.05mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。LCMS分析顯示反應(yīng)完全。
使二氯甲烷/N-甲基吡咯烷溶液在真空下濃縮。萃取到乙酸乙酯(3X2mL)中。在真空下干燥有機(jī)萃取物，再重新溶解于甲醇-乙腈中，再進(jìn)行制備型LC純化，得到需要的產(chǎn)物，純度95％。分子式C33H40N6O5S；632.27的HPLC LC-MS質(zhì)量計(jì)算值為，實(shí)測值M++H＝637.2 部分D 以上純化的產(chǎn)物用4N鹽酸/二氧雜環(huán)己烷處理1hr。將該二氧雜環(huán)己烷溶液在真空下蒸發(fā)，再重新溶解于水-乙腈中，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。

實(shí)施例3A
部分A 使2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3，8-二甲酸7(0.144g，0.5mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，并冷卻至-20℃。向其中加入(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.093g；1.2當(dāng)量；0.6mmol)。接著加入二異丙基乙胺(3當(dāng)量，0.315mL)，使該溶液在-20℃下攪拌15分鐘。
使該活化的酸平均分配到4ml瓶中。各瓶加入0.025mmol胺溶液(預(yù)先溶解于DCM或NMP中；0.5mL)。將該溶液在-5℃下振搖14hr。LCMS分析顯示反應(yīng)完全。
部分B 以上步驟獲得的8-芳烷基/芳基氨基甲?；?2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸168未經(jīng)任何純化即被用于此步驟。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，再向在每一反?yīng)瓶的以上溶液中加入1當(dāng)量的(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.03mmol)，接著加入二異丙基乙胺(5當(dāng)量)和S-(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(0.027mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。LCMS分析顯示反應(yīng)完全。
使二氯甲烷/N-甲基吡咯烷溶液在真空下濃縮。萃取到乙酸乙酯(3X2mL)中。使有機(jī)萃取物在真空下干燥，再重新溶解于甲醇-乙腈中，進(jìn)行制備型LC純化，得到表8中的產(chǎn)物。
表8


















實(shí)施例-3B
部分A 用于偶合反應(yīng)的一般操作法描述于制備實(shí)施例3-部分A 部分B 用于偶合反應(yīng)的一般操作法描述于制備實(shí)施例3-部分B 部分C 用于偶合反應(yīng)的一般操作法描述于制備實(shí)施例2C-部分B
實(shí)施例4A
部分A 使胡椒基腈(Piperonylonitrile)247(0.735g，0.5mmol)溶解于干燥的醚中，冷卻至-78℃，并保持在惰性氣氛下。通過注射器保持溫度在-78℃下將乙基溴化鎂(1.2當(dāng)量)加至以上溶液中。添加之后，使反應(yīng)在-78℃下攪拌1小時(shí)，再使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下連續(xù)攪拌另外的2小時(shí)。LCMS分析顯示形成產(chǎn)物。使反應(yīng)用水猝滅，再將反應(yīng)混合物用醚萃取，醚層用水、鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥。蒸發(fā)醚，得到粗品，其通過硅膠柱并用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-環(huán)丙基胺。計(jì)算的M.W.＝177.19，實(shí)測值M++H 178.1 實(shí)施例4B
部分A 化合物250是從249使用實(shí)施例4A所述方法制備的。化合物253的質(zhì)量計(jì)算值為211.06，實(shí)測值LCMS m/z 212.21 實(shí)施例4C
部分A 使(5-苯基-異噁唑-3-基)甲醇251(0.175g，1mmol)溶解于THF(10mL)，再向其中加入DPPA(1.1當(dāng)量，1.1mmol)和DBU(1.5當(dāng)量，1.5mm)，將該溶液在回流下攪拌14小時(shí)。在真空下除去THF，由此獲得的粗品根據(jù)LCMS分析顯示產(chǎn)物形成。使該粗品通過硅膠柱，得到3-疊氮基甲基-5-苯基-異噁唑252?；衔?52的質(zhì)量計(jì)算值為200.19，實(shí)測值LCMS m/z 201.24。
部分B 使以上步驟獲得的3-疊氮基甲基-5-苯基-異噁唑252溶解于二氧雜環(huán)己烷中加入結(jié)合三苯膦的樹脂(過量)，再在室溫下攪拌。2小時(shí)以后，加入二氧雜環(huán)己烷/水的混合物(0.50mL)，再連續(xù)攪拌2小時(shí)以上。濾出樹脂，再在真空下蒸發(fā)二氧雜環(huán)己烷，得到需要的胺，(5-苯基-異噁唑-3-基)甲胺253，化合物253的質(zhì)量計(jì)算值為174.19，實(shí)測值LCMS m/z175.25，其未經(jīng)純化即被用于下一步驟。
實(shí)施例4D
部分A 化合物255是從254使用實(shí)施例4C所述方法制備的?；衔?55的質(zhì)量計(jì)算值為230.08，實(shí)測值LCMS m/z 239.1 部分B 化合物256是從255使用實(shí)施例4C所述方法制備的?；衔?56的質(zhì)量計(jì)算值為204.1，實(shí)測值LCMS m/z 205.1 實(shí)施例4E
部分A 使2-氯-5-羧基甲基嘧啶257(0.5g)溶解于嗎啉中，并在100℃下加熱14小時(shí)。除去過量的嗎啉，并通過柱子，得到產(chǎn)物2-嗎啉代-5-羧基甲基嘧啶258。化合物258的質(zhì)量計(jì)算值為223.22，實(shí)測值LCMS m/z224.1 部分B 使2-嗎啉代-5-羧基甲基嘧啶258(0.4g)溶解于MeOH，加入NaBH4(1.5當(dāng)量)，再將反應(yīng)在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，蒸發(fā)，并通過柱子，得到產(chǎn)物相應(yīng)的醇259?；衔?59的質(zhì)量計(jì)算值為195.21，實(shí)測值LCMSm/z 196.1 部分C&部分D 根據(jù)制備實(shí)施例4C部分A和部分B中所述的一般操作法，制備標(biāo)題化合物?；衔?61的質(zhì)量計(jì)算值為194.23，實(shí)測值LCMS m/z195.2 實(shí)施例4F
部分A 使2-(5-嗎啉代-4-基-吡啶-2基-甲基)異吲哚-1，3-二酮262(0.200g)溶解于甲醇中，加入過量的水合肼，再回流2小時(shí)。濃縮溶劑后，使殘余物通過制備型LC，得到需要的產(chǎn)物263?；衔?63的質(zhì)量計(jì)算值為193.24，實(shí)測值LCMS m/z 194.1 實(shí)施例4F 1-(四氫-吡喃-2-基-1H-吲唑-5-基}-甲基胺例如如參考文獻(xiàn)所述。JOC，62，5627(1997)。

部分A 使3-甲基-4-硝基芐基醇264(2.10g，12.6mmol)和10％鈀披碳(0.2g)在25mL的EtOH中的混合物在室溫下氫化。反應(yīng)完全后，通過過濾除去催化劑。蒸發(fā)溶劑，再在真空下干燥殘余物，得到標(biāo)題化合物為黃色固體1.7g，97％)，1H NMR(CDCl3)，δ7.06(s，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝7.7Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.62(br，2H)，2.17(s，3H)；化合物265的質(zhì)量計(jì)算值為137.17，實(shí)測值LCMS m/z 138.2(M+H)。
部分B 使來自部分A的產(chǎn)物265(1.65g，12mmol)、乙酸酐(3.4mL，36mmol)和乙酸鉀(2.37g，24mmol)在50mL的CHCl3中的混合物在室溫下攪拌，然后回流2小時(shí)，再在室溫下攪拌過夜。然后加入亞硝酸正戊酯(3.2g，27mmol)和18-冠-6(0.16g，0.6mmol)，再將該混合物在回流下加熱28小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物加至乙酸酐(1mL)中，并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(50mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，再蒸發(fā)溶劑，得到暗棕色固體。色譜層析(硅膠，15％EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題產(chǎn)物1.7g，58％)1H NMR(CDCl3)δ8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75(d，J＝0.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，5.23(s，2H)，2.79(s，3H)，2.12(s，3H)，化合物266的質(zhì)量計(jì)算值為232.23，實(shí)測值LCMS m/z 233.2(M+H)。
部分C 使以上化合物266(1.0g，4.3mmol)在10mL的48％HBr中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將固體收集到Buchner漏斗中，用48％HBr洗滌，在真空干燥器中用P2O5和NaOH干燥，得到標(biāo)題化合物為淡褐色固體(1.15g，92％)，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即被用于下一步驟?；衔?67的質(zhì)量計(jì)算值為209.97，實(shí)測值LCMS m/z 211.2(M+H)。
部分D 使以上化合物267(1.6g，5.7mmol)和3，4-二氫-2H-吡喃(1g，11.3mmol，2當(dāng)量)在THF(40mL)中的混合物回流2小時(shí)，再在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋至100mL，用水、飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，再蒸發(fā)溶劑。色譜層析(硅膠，EtOAc/己烷0-20％)，得到標(biāo)題化合物為淺褐色固體(1.3g，79％)，化合物268的質(zhì)量計(jì)算值為293.03，實(shí)測值LCMS m/z 294.0(M+H)。
部分E 將5-(溴甲基)-1-(2(四氫吡喃基)吲唑268(1g，4mmol)在干燥的DMF中的溶液用疊氮化鈉(0.78g，12mmol)一次性處理，加熱至90℃達(dá)30min。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入到水(50mL)中，再用醚(150mL)萃取，用鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物疊氮化物269。不需要進(jìn)一步純化?；衔?69的質(zhì)量計(jì)算值為257.12，實(shí)測值LCMS m/z 258.2(M+H)。
部分F 在冰浴中使來自以上步驟(1g)的疊氮化物269在THF中的溶液冷卻至0℃，再用LAH(10mL，1.0M，在THF中)通過注射器處理10min。1小時(shí)后， 通過滴加1.0M的NaOH溶液(1.5mL)使反應(yīng)混合物猝滅。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀肊tOAc(60mL)稀釋，用(Na2SO4)干燥，過濾(硅藻土)。蒸發(fā)橙色層，得到基本上純化的270。化合物270的質(zhì)量計(jì)算值為231.13，實(shí)測值LCMS m/z 232.1(M+H)。
表9中的化合物是使用實(shí)施例3部分A和B所述的方法制備的。
表9


實(shí)施例4H
(其中R是式1.0中的QB基團(tuán)的其余部分) 表10中的化合物是使用實(shí)施例3部分A和B以及實(shí)施例2C部分D所述的方法制備的。
表10


實(shí)施例5A
(其中R基團(tuán)確定于表11) 將使用實(shí)施例3A所述方法制備的化合物221溶解于NMP(5mL)，再等份分配到4mL小瓶中。加入過量需要的胺，再將該混合物在密封管中在100℃下加熱72小時(shí)，或者直到LCMS分析顯示反應(yīng)完全。
使粗物質(zhì)經(jīng)過HPLC純化，以不同的產(chǎn)率得到純產(chǎn)物。所得產(chǎn)物給于表11。
表11



實(shí)施例5B
(環(huán)A是如表12中確定的苯基或吡啶基) 部分A 使化合物221(0.15mmol)置于DMF(1mL)中，再加入0.015mmol的Pd(dppf)2Cl2、適宜的烴基代硼酸(boronic acid)(0.18mmol；1.2當(dāng)量)和K3PO4(0.70mg；2.5mmol)。使反應(yīng)混合物用氬氣吹掃，再在80℃下加熱達(dá)14小時(shí)。LC MS分析顯示反應(yīng)完全。
使反應(yīng)混合物傾入到水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌橙色層，用無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，再經(jīng)過HPLC純化，得到90％純度的標(biāo)題化合物。所得化合物確定于表12。
表12
實(shí)施例6A
部分A 向化合物308(0.15mmol)在乙腈(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，0.11mL，0.22mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到化合物309為白色固體。HPLC-MS tR＝0.82min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H9ClFNO2 217.0，實(shí)測值LCMSm/z 218.1(M+H)。
實(shí)施例6B
部分A 向2-氯-5-氨基甲基吡啶310(1g，7.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中在0℃(冰浴)下加入在二氯甲烷(10mL)中的三氟乙酸酐(1.2mL，8.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到化合物311(100％產(chǎn)率)為白色固體。HPLC-MS tR＝1.37min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H6ClF3N2O 238.0，實(shí)測值LCMS m/z 239.0(M+H)。
部分B 使化合物311(0.180g，0.76mmol)和3-甲基吡唑(2mL)的混合物在110℃下加熱72小時(shí)。一旦將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，再將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純仳(SiO2，乙酸乙酯/甲醇-9∶1)，得到化合物312為白色固體(35％產(chǎn)率)。HPLC-MS tR＝1.57min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H11F3N4O 284.1，實(shí)測值LCMS m/z 285.0(M+H)。
部分C 使化合物312(0.007g，0.03mmol)和NaOH(1M，0.3mL，0.3mmol)在甲醇(3mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。加入NaOH(1M，0.6mL，0.6mmol)，再將反應(yīng)混合物在55℃下加熱16小時(shí)。一旦將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，LC-MS分析顯示發(fā)生完全水解。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，將產(chǎn)品干燥，得到化合物30為白色糊狀物(100％產(chǎn)率)。HPLC-MS tR＝0.72min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H12N4 188.1，實(shí)測值LCMS m/z 189.1(M+H)。
實(shí)施例6C
部分A 使用描述于實(shí)施例6B部分A的操作法制備化合物314。HPLC-MStR＝1.59min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H16F3N3O3 319.1，實(shí)測值LCMS m/z 320.1(M+H)。
部分B 使用描述于實(shí)施例6B部分B的操作法制備化合物316。HPLC-MStR＝0.40min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H8F3N3O 219.1，實(shí)測值LCMS m/z 220.1(M+H)。
部分C 將化合物316(0.10g，0.46mmol)和乙烯乙酸(5mL)的混合物在110℃下加熱96小時(shí)。一旦將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，再將該粗品通過制備型LC純化，得到化合物317為白色固體。HPLC-MS tR＝0.49min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H12F3N3O2 287.1，實(shí)測值LCMS m/z 288.1(M+H)。
部分D 使用描述于實(shí)施例6B部分C的操作法制備化合物318。HPLC-MStR＝0.18min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H13N3O 191.1，實(shí)測值LCMS m/z 192.1(M+H)。
實(shí)施例6D
(其中R1確定于表13) 部分A 化合物321和322是異構(gòu)體，并且是從化合物309使用實(shí)施例1B部分I所述偶合條件制備的。通過制備型LC純化分離兩非對映體?；衔?23和324是分別從化合物314和318使用實(shí)施例1B部分I所述偶合條件制備的。。
表13中的化合物是使用此操作法合成的。
表13

實(shí)施例6E
(其中R1確定于表14) 部分A 向化合物319(0.1mmol)和HATU(0.046g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入胺構(gòu)建部分(1.2當(dāng)量)和二異丙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。
在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品重新溶解于二氧雜環(huán)己烷(1mL)，再在0℃(冰浴)下加入和4N HCl/二氧雜環(huán)己烷溶液(2mL)和水(0.2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙腈，濃縮，干燥，得到化合物。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物為白色固體。
表14中的化合物是使用此操作法合成的。
表14
實(shí)施例7A
(R1和R2確定于表15) 使用描述于實(shí)施例1B的操作法制備化合物5。
部分A 將化合物5(0.148g，0.53mmol)和2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(0.100g，0.53mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在回流下加熱60小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再將該有機(jī)溶液連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品通過制備型薄層色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷-1∶1)，得到化合物330為白色固體。HPLC-MS tR＝2.25min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C15H13BrN2O2S 363.99，實(shí)測值LCMS m/z 365.0(M+H)。
化合物331是從2-氯乙酰乙酸乙酯332和2-氨基-3-溴-5甲基吡啶的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝1.78min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H13BrN2O2 296.0，實(shí)測值LCMS m/z 297.0(M+H)。
化合物332是從化合物5和2-氨基-3-溴-5-苯基吡啶的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝2.55min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C20H15BrN2O2S 426.0，實(shí)測值LCMS m/z 427.0(M+H)。
化合物333是從2-氯乙酰乙酸乙酯332和2-氨基-3-溴-5-苯基吡啶的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝2.26min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H15BrN2O2 358.0，實(shí)測值LCMS m/z 359.0(M+H)。
化合物334是從2-氯乙酰乙酸乙酯332和2-氨基-3-溴-6-methyl吡啶的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝1.61min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H13BrN2O2 296.0，實(shí)測值LCMS m/z 297.0(M+H)。
部分B 通過將乙酸酐(0.032mL，0.34mmol)和二異丙基乙胺(0.046mL，0.34mmol)加到甲酸鈉(0.034g，0.51mmol)在脫氣DMF(2mL)中的溶液中來預(yù)配一氧化碳在20ml閃爍瓶中的飽和溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在另一燒瓶中，將乙酸鈀(II)(0.00113g，0.005mmol)加至1，3-雙(二苯膦)丙烷(0.00207g，0.005mmol)在脫氣DMF(2mL)中的溶液中，再在室溫下攪拌30分鐘。加入氯化鋰(0.021g，0.51mmol)，并將該溶液聲處理以確保無沉淀。加入化合物330(0.061g，0.17mmol)，再將反應(yīng)混合物快速轉(zhuǎn)移到一氧化碳的飽和溶液中。將瓶加蓋，再將反應(yīng)混合物在80℃下加熱16小時(shí)。將瓶冷卻至室溫，通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。通過過濾除去沉淀物，濃縮濾液，再將該粗品重新溶解于乙腈(1mL)。用1.0M HCl將該溶液酸化至pH4.0，濃縮，干燥，得到化合物335，其在下一步驟中以粗品使用。HPLC-MS tR＝1.85min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H14N2O4S 330.1，實(shí)測值LCMS m/z 331.0(M+H)。
化合物336是從化合物331制備的。HPLC-MS tR＝1.01min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H14N2O4 262.1，實(shí)測值LCMS m/z 263.1(M+H)。
化合物337是從化合物332制備的。HPLC-MS tR＝2.28min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C21H16N2O4S 392.1，實(shí)測值LCMS m/z393.1(M+H)。
化合物338是從化合物333制備的。HPLC-MS tR＝1.55min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H16N2O4 324.1，實(shí)測值LCMS m/z 325.1(M+H)。
化合物339是從化合物334制備的。HPLC-MS tR＝0.95min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H14N2O4 262.1，實(shí)測值LCMS m/z 263.2(M+H)。
部分C 向化合物335(0.1mmol)和HATU(0.046g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2當(dāng)量)和二異丙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再將該有機(jī)溶液連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品通過制備型薄層色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯)，得到化合物340為白色固體。HPLC-MS tR＝2.40min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C29H29N5O5S2 591.2，實(shí)測值LCMS m/z592.0(M+H)。
化合物341是從化合物336制備的。HPLC-MS tR＝2.31min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C26H29N5O5S 523.2，實(shí)測值LCMS m/z524.2(M+H)。
化合物342是從化合物337制備的。HPLC-MS tR＝2.50min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C34H31N5O5S2 653.2，實(shí)測值LCMS m/z654.1(M+H)。
化合物343是從化合物338制備的。HPLC-MS tR＝2.44min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C31H31N5O5S 585.2，實(shí)測值LCMS m/z586.2(M+H)。
化合物344是從化合物339制備的。HPLC-MS tR＝1.54min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C26H29N5O5S 523.2，實(shí)測值LCMS m/z524.2(M+H)。
部分D 將化合物340(0.010g，0.017mmol)和LiOH(1M，51uL，0.051mmol)在THF(2mL)和水(1mL)中的混合物在55℃下加熱16小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。加入己烷(1mL)以形成雙相溶液。分離水相，用1N HCl酸化至pH4.0，濃縮，再與乙腈和水(1∶1)冷凍干燥，得到化合物345為白色固體。HPLC-MS tR＝1.95min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C27H25N5O5S2 563.1，實(shí)測值LCMS m/z 564.1(M+H)。
化合物346是從化合物341制備的。HPLC-MS tR＝1.74min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C24H25N5O5S 495.2，實(shí)測值LCMS m/z496.1(M+H)。
化合物347是從化合物342制備的。HPLC-MS tR＝2.07min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C32H27N5O5S2 625.1，實(shí)測值LCMS m/z626.0(M+H)。
化合物348是從化合物343制備的。HPLC-MS tR＝1.93min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C29H27N5O5S 557.2，實(shí)測值LCMS m/z558.1(M+H)。
化合物349是從化合物344制備的。HPLC-MS tR＝1.22min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C24H25N5O5S 495.2，實(shí)測值LCMS m/z496.1(M+H)。
部分E 向化合物345(0.1mmol)和HATU(0.046g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入L-亮氨醇(1.2當(dāng)量)和二異丙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品重新溶解于二氧雜環(huán)己烷(1mL)，再在0℃(冰浴)下加入和4N HCl/二氧雜環(huán)己烷溶液(2mL)和水(0.2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示水解完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙腈，濃縮，干燥，得到化合物。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物350-354(表15)為白色固體。
表15中的配體是使用此操作法合成的。
表15

實(shí)施例9A
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分B的操作法從煙?；宜峒柞?65制備化合物366。HPLC-MS tR＝1.15min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H8BrNO3 257.0，實(shí)測值LCMS m/z 258.0(M+H)。
實(shí)施例9B
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分B的操作法從4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯367制備化合物368。HPLC-MS tR＝1.30min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C6H6BrF3O3 261.9，實(shí)測值LCMS m/z 263.0(M+H)。
實(shí)施例9C
(其中R1確定于表16) 使用描述于實(shí)施例1B的操作法制備化合物5。
部分A 將化合物5(0.148g，0.53mmol)和2-氨基-3-溴-5-氯吡啶(0.110g，0.53mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在回流下加熱60小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再將該有機(jī)溶液連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品通過制備型薄層色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷-1∶1)，得到化合物369為白色固體。HPLC-MS tR＝2.40min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C14H10BrClN2O2S 383.9，實(shí)測值LCMS m/z 384.9(M+H)。
化合物370是從2-氯乙酰乙酸乙酯329和2-氨基-3-溴-5-氯吡啶的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝2.07min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H10BrClN2O2 316.0，實(shí)測值LCMS m/z 317.0(M+H)。
化合物371是從2-氯乙酰乙酸乙酯329和6-氨基-5-溴-煙腈(nicotinonitrile)的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝1.74min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H10BrN3O2 307.0，實(shí)測值LCMS m/z 308.0(M+H)。
化合物372是從化合物5和2-氨基-3-溴-5-氟吡啶。HPLC-MS tR＝2.29min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C14H10BrFN2O2S 368.0，實(shí)測值LCMS m/z 369.0(M+H)。
化合物373是從2-氯乙酰乙酸乙酯329和2-氨基-3-溴-5-氟吡啶的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝1.84min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H10BrFN2O2 300.0，實(shí)測值LCMS m/z 301.0(M+H)。
化合物374是從化合物366和2-氨基-3-溴-吡啶的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝1.11min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C14H10BrN3O2 331.0，實(shí)測值LCMS m/z 332.0(M+H)。
化合物375是從化合物367和2-氨基-3-溴-吡啶的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝2.03min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H8BrF3N2O2 336.0，實(shí)測值LCMS m/z 337.0(M+H)。
部分B 使用描述于實(shí)施例7A部分D的操作法從化合物369制備化合物376。HPLC-MS tR＝1.80min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H6BrClN2O2S 355.9，實(shí)測值LCMS m/z 357.0(M+H)。
化合物377是從化合物370制備的。HPLC-MS tR＝1.32min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H6BrClN2O2 287.9，實(shí)測值LCMS m/z289.0(M+H)。
化合物378是從化合物371制備的HPLC-MS tR＝0.77min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H8BrN3O3 297.0，實(shí)測值LCMS m/z298.0(M+H)。
化合物379是從化合物372制備的。HPLC-MS tR＝1.63min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H6BrFN2O2S 339.9，實(shí)測值LCMS m/z340.9(M+H)。
化合物380是從化合物373制備的。HPLC-MS tR＝1.08min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H6BrFN2O2 272.0，實(shí)測值LCMS m/z273.0(M+H)。
化合物381是從化合物374制備的。HPLC-MS tR＝1.41min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H8BrN3O2 317.0，實(shí)測值LCMS m/z318.0(M+H)。
化合物382是從化合物375制備的。HPLC-MS tR＝1.41min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H4BrF3N2O2 307.9，實(shí)測值LCMS m/z309.0(M+H)。
部分C 向化合物376(0.1mmol)和HATU(0.046g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入L-亮氨醇(1.2當(dāng)量)和二異丙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再將該有機(jī)溶液連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品通過制備型薄層色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/甲醇-9∶1)，得到化合物383為白色固體。HPLC-MS tR＝2.07min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H19BrClN3O2S 455.0，實(shí)測值LCMS m/z 456.0(M+H)。
化合物384是從化合物377制備的。HPLC-MS tR＝1.70min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C15H19BrClN3O2 387.0，實(shí)測值LCMS m/z388.0(M+H)。
化合物385是從化合物378制備的。HPLC-MS tR＝0.69min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H21BrN4O3 396.1，實(shí)測值LCMS m/z397.1(M+H)。
化合物386是從化合物379制備的。HPLC-MS tR＝1.90min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H19BrFN3O2S 439.0，實(shí)測值LCMS m/z440.0(M+H)。
化合物387是從化合物380制備的。HPLC-MS tR＝1.54min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C15H19BrFN3O2 371.1，實(shí)測值LCMS m/z372.0(M+H)。
化合物388是從化合物381制備的。HPLC-MS tR＝1.27min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H21BrN4O2 416.1，實(shí)測值LCMS m/z417.1(M+H)。
化合物389是從化合物382制備的。HPLC-MS tR＝1.72min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C15H17BrF3N3O2 407.0，實(shí)測值LCMS m/z408.0(M+H)。
部分D 在-78℃下(液氮)使一氧化碳(～1.5mL)濃縮到真空ACE壓力管(35mL)中。將化合物383(0.58mmol)在乙醇(7mL)中的溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)管中，加入Pd(DPPF)Cl2.DCM(10mol％)，將壓力管加蓋，再將反應(yīng)混合物緩緩溫?zé)嶂潦覝?，然后最終在80℃下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃(冰浴)，通過給該壓力管去蓋使壓力釋放。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。過濾沉淀物，再在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。將該粗品通過制備型薄層色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/甲醇-9∶1)，得到化合物390。HPLC-MS tR＝1.99min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C21H24ClN3O4S 449.1，實(shí)測值LCMS m/z 450.1(M+H)。
化合物391是從化合物384制備的。HPLC-MS tR＝1.46min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H24ClN3O4 381.1，實(shí)測值LCMS m/z382.1(M+H)。
化合物392是從化合物385制備的。HPLC-MS tR＝1.06min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H26N4O5 390.2，實(shí)測值LCMS m/z 391.1(M+H)。
化合物393是從化合物386制備的。HPLC-MS tR＝1.84min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C21H24FN3O4S 433.1，實(shí)測值LCMS m/z434.1(M+H)。
化合物394是從化合物397制備的。HPLC-MS tR＝1.28min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H24FN3O4 365.2，實(shí)測值LCMS m/z366.1(M+H)。
化合物395是從化合物388制備的。HPLC-MS tR＝1.14min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C22H26N4O4 410.2，實(shí)測值LCMS m/z 411.1(M+H)。
化合物396是從化合物389制備的。HPLC-MS tR＝1.73min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H22F3N3O4 401.2，實(shí)測值LCMS m/z402.1(M+H)。
部分E 使用描述于實(shí)施例2A部分D的操作法從化合物390制備化合物397。HPLC-MS tR＝1.69min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H20ClN3O4S 421.1，實(shí)測值LCMS m/z 422.1(M+H)。
化合物398是從化合物391制備的。HPLC-MS tR＝1.09min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H20ClN3O4 353.1，實(shí)測值LCMS m/z354.1(M+H)。
化合物399是從化合物392制備的。HPLC-MS tR＝0.79min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H22N4O5 362.2，實(shí)測值LCMS m/z 363.1(M+H)。
化合物400是從化合物393制備的。HPLC-MS tR＝1.52min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H20FN3O4S 405.1，實(shí)測值LCMS m/z406.1(M+H)。
化合物401是從化合物394制備的。HPLC-MS tR＝1.00min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H20FN3O4 337.1，實(shí)測值LCMS m/z338.1(M+H)。
化合物402是從化合物395制備的。HPLC-MS tR＝1.04min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C20H22N4O4 382.2，實(shí)測值LCMS m/z 383.1(M+H)。
化合物403是從化合物396制備的。HPLC-MS tR＝1.46min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H18F3N3O4 373.1，實(shí)測值LCMS m/z374.0(M+H)。
部分F 向一元酸(0.1mmol)和HATU(0.046g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入胺構(gòu)建部分(1.2當(dāng)量)和二異丙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。對于化合物404-405和407-410，將該粗品重新溶解于二氧雜環(huán)己烷(1mL)，再在0℃(冰浴)下加入和4NHCl/二氧雜環(huán)己烷溶液(2mL)和水(0.2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示水解完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙腈，濃縮，干燥，得到化合物。通過制備型LC純化，再轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物404-410為白色固體。
表16中的化合物是使用此操作法合成的。
表16

實(shí)施例10A
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分B的操作法從4-氟苯甲酰基乙酸乙酯411制備化合物412。HPLC-MS tR＝1.86min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H10BrFO3 288.0，實(shí)測值LCMS m/z 289.0(M+H)。
實(shí)施例10B
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分B的操作法從4-氯苯甲?；宜嵋阴?13制備化合物414。HPLC-MS tR＝2.04min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H10BrClO3 304.0，實(shí)測值LCMS m/z 305.0(M+H)。
實(shí)施例10C
部分A 使化合物357(2mmol)和2-氨基-3-氰基吡啶(0.200g，1.67mmol)在乙醇(8mL)中的混合物在回流下加熱60小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再將該有機(jī)溶液連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品通過制備型薄層色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷-1∶1)，得到化合物415為白色固體。HPLC-MS tR＝1.92min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H13N3O2 291.1，實(shí)測值LCMS m/z 292.0(M+H)。
化合物416是從化合物412和2-氨基-3-氰基吡啶的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝1.96min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H12FN3O2309.1，實(shí)測值LCMS m/z 310.1(M+H)。
化合物417是從化合物414和2-氨基-3-氰基吡啶的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝2.08min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H12ClN3O2 325.1，實(shí)測值LCMS m/z 326.0(M+H)。
部分B 使化合物415(0.090g，0.31mmol)和氯三甲基甲硅烷(0.393mL，3.1mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在60℃下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。冷卻至室溫之后，通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再將該有機(jī)溶液連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品通過制備型薄層色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯)，得到化合物418為白色固體。HPLC-MS tR＝1.82min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H18N2O4 338.1，實(shí)測值LCMS m/z 339.1(M+H)。
化合物419是從化合物416制備的。HPLC-MS tR＝1.91min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H17FN2O4 356.1，實(shí)測值LCMS m/z357.1(M+H)。
化合物420是從化合物417制備的。HPLC-MS tR＝2.16min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H17ClN2O4 372.1，實(shí)測值LCMS m/z373.0(M+H)。
實(shí)施例10D
使用描述于實(shí)施例1B的操作法制備化合物5。
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分C的操作法從化合物5和2-氨基-5-溴煙酸甲酯的反應(yīng)制備化合物421。HPLC-MS tR＝2.15min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H13BrN2O4S 408.0，實(shí)測值LCMS m/z 409.0(M+H)。
實(shí)施例10E
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分C的操作法從2-氯乙酰乙酸乙酯329和2-氨基-5-溴煙酸甲酯的反應(yīng)制備化合物422。HPLC-MS tR＝1.72min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H13BrN2O4 340.0，實(shí)測值LCMSm/z 341.0(M+H)。
實(shí)施例10F
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分C的操作法從2-氯-3-氧代丙酸甲酯423和化合物2的反應(yīng)制備化合物424。HPLC-MS tR＝1.20min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C14H16N2O4 276.1，實(shí)測值LCMS m/z 277.1(M+H)。
實(shí)施例10G
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分B的操作法從吡啶甲酰基乙酸乙酯425制備化合物426。HPLC-MS tR＝1.94min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H10BrNO3 271.0，實(shí)測值LCMS m/z 272.0(M+H)。
部分B 使用描述于實(shí)施例1B部分C的操作法從化合物426和化合物2的反應(yīng)制備化合物427。HPLC-MS tR＝0.67min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H17N3O4 339.1，實(shí)測值LCMS m/z 340.0(M+H)。
實(shí)施例10H
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分B的操作法從異煙酰基乙酸乙酯428制備化合物429。HPLC-MS tR＝1.49min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H10BrNO3 271.0，實(shí)測值LCMS m/z 272.0(M+H)。
部分B 使用描述于實(shí)施例1B部分C的操作法從化合物429和化合物2的反應(yīng)制備化合物430。HPLC-MS tR＝0.66min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H17N3O4 339.1，實(shí)測值LCMS m/z 340.0(M+H)。
實(shí)施例10I
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分B的操作法從4，4-二甲基-3-氧代丙酸甲酯431制備化合物432。HPLC-MS tR＝1.70min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H13BrO3 236.0，實(shí)測值LCMS m/z 237.0(M+H)。
部分B 使用描述于實(shí)施例1B部分C的操作法從化合物432和化合物2的反應(yīng)制備化合物433。HPLC-MS tR＝1.89min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H20N2O4 304.1，實(shí)測值LCMS m/z 305.1(M+H)。
實(shí)施例10J
(其中R1-4確定于表17) 部分A 使化合物418(0.09mmol)和LiOH(1M，0.18mL，0.18mmol)在THF(3mL)和水(1mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。加入己烷(1mL)以形成雙相溶液。分離水相，用1N HCl酸化至pH4.0，濃縮，再與乙腈和水(1∶1)冷凍干燥，得到化合物434為白色固體(100％產(chǎn)率)。HPLC-MS tR＝1.74min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H14N2O4 310.1，實(shí)測值LCMS m/z 311.1(M+H)。
化合物435是從化合物419制備的。HPLC-MS tR＝1.81min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H13FN2O4 328.1，實(shí)測值LCMS m/z329.0(M+H)。
化合物436是從化合物420制備的。HPLC-MS tR＝2.01min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H13ClN2O4 344.1，實(shí)測值LCMS m/z345.0(M+H)。
化合物437是從化合物421制備的。HPLC-MS tR＝2.08min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C15H11BrN2O4S 394.0，實(shí)測值LCMS m/z394.9(M+H)。
化合物438是從化合物422制備的。HPLC-MS tR＝1.30min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H11BrN2O4 326.0，實(shí)測值LCMS m/z327.0(M+H)。
化合物439是從化合物424制備的。HPLC-MS tR＝0.87min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H12N2O4 248.1，實(shí)測值LCMS m/z 249.1(M+H)。
化合物440是從化合物427制備的。HPLC-MS tR＝1.07min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H13N3O4 311.1，實(shí)測值LCMS m/z 312.0(M+H)。
化合物441是從化合物430制備的。HPLC-MS tR＝0.95min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H13N3O4 311.1，實(shí)測值LCMS m/z 312.0(M+H)。
化合物442是從化合物433制備的。HPLC-MS tR＝1.84min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C15H18N2O4 290.1，實(shí)測值LCMS m/z 291.1(M+H)。
部分B 使用描述于實(shí)施例1B部分G中的偶合操作法制備化合物443。
部分C 使用描述于實(shí)施例7A，部分D的操作法使該酯皂化，形成化合物444。
表17中的化合物是使用此操作法合成的。
表17

部分D 使用描述于實(shí)施例6E部分A的操作法制備化合物451-506(表18)。
表18













實(shí)施例11
部分A 使2-溴-1-(噻吩基)-1-乙酮507 0.410g，2mmol)和化合物2(0.166g，1mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在回流下加熱48小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，再將該有機(jī)溶液連續(xù)用飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品通過制備型薄層色譜法純化(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯-4∶1)，得到化合物512為白色固體。HPLC-MS tR＝1.07min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C14H12N2O2S 272.1，實(shí)測值LCMSm/z 273.0(M+H)。
化合物513是從氯乙醛508和化合物2的反應(yīng)制備的。HPLC-MStR＝0.21min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H10N2O2 190.1，實(shí)測值LCMS m/z 191.1(M+H)。
化合物514是從3，5-二氟苯酰甲基溴509和化合物2的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝1.47min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H12F2N2O2 302.1，實(shí)測值LCMS m/z 303.1(M+H)。
化合物515是從2-氟苯酰甲基溴510和化合物2的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝1.19min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H13FN2O2284.1，實(shí)測值LCMS m/z 285.0(M+H)。
化合物516是從3-氟苯酰甲基溴511和化合物2的反應(yīng)制備的。HPLC-MS tR＝1.19min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H13FN2O2284.1，實(shí)測值LCMS m/z 285.0(M+H)。
部分B 將化合物512(0.100g，0.37mmol)溶解于乙醇(5mL)。向此溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(0.125g，0.56mmol)，再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。如果需要，加入過量的N-碘代琥珀酰亞胺(0.0832g，0.37mmol)，再使反應(yīng)混合物攪拌另一小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。加入乙酸乙酯，再使該有機(jī)溶液連續(xù)用NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到化合物517，其以粗品向前引入下一步驟中。HPLC-MS tR＝1.98min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C14H11IN2O2S 398.0，實(shí)測值LCMS m/z 399.0(M+H)。
化合物518是從化合物513和N-溴琥珀酰亞胺制備的。HPLC-MStR＝0.64min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H9BrN2O2 268.0，實(shí)測值LCMS m/z 269.0(M+H)。
化合物519是從化合物514和N-溴琥珀酰亞胺制備的。HPLC-MStR＝2.14min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H11F2IN2O2 428.0，實(shí)測值LCMS m/z 429.0(M+H)。
化合物520是從化合物515和N-溴琥珀酰亞胺制備的。HPLC-MStR＝1.64min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H12FIN2O2 410.0，實(shí)測值LCMS m/z 411.0(M+H)。
化合物521是從化合物516和N-溴琥珀酰亞胺制備的。HPLC-MStR＝1.98min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H12FIN2O2 410.0，實(shí)測值LCMS m/z 411.0(M+H)。
部分C 向化合物517(0.063g，0.16mmol)、六羰基鉬(0.084g，0.32mmol)、二異丙基乙胺(0.030mL，0.18mmol)在乙醇(3mL)中的混合物中加入Pd(DPPF)Cl2.DCM(10mol％)。用氬氣吹掃反應(yīng)容器，加蓋，再在80℃下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫之后，通過LC-MS顯示反應(yīng)未完全。加入過量的六羰基鉬(0.084g，0.32mmol)，再將反應(yīng)混合物加熱另外的16小時(shí)。通過過濾除去沉淀物，濃縮濾液，再通過制備型薄層色譜法純化(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯-15∶1)，得到化合物522為黃色固體。HPLC-MS tR＝2.05min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H16N2O4S344.1，實(shí)測值LCMS m/z 345.1(M+H)。
化合物523是從化合物518制備的。HPLC-MS tR＝1.22min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H14N2O4 262.1，實(shí)測值LCMS m/z 263.1(M+H)。
化合物524是從化合物519制備的。HPLC-MS tR＝2.83min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H16F2N2O4 374.1，實(shí)測值LCMS m/z375.1(M+H)。
化合物525是從化合物520制備的。HPLC-MS tR＝1.96min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H17FN2O4 356.1，實(shí)測值LCMS m/z357.1(M+H)。
化合物526是從化合物521制備的。HPLC-MS tR＝2.74min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H17FN2O4 356.1，實(shí)測值LCMS m/z357.1(M+H)。
實(shí)施例11B
(其中R1確定于表19) 部分A 使用描述于實(shí)施例5K部分A的操作法從化合物522的皂化制備化合物527。HPLC-MS tR＝1.91min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C15H12N2O4S 316.1，實(shí)測值LCMS m/z 317.1(M+H)。
化合物528是從化合物523制備的。HPLC-MS tR＝0.77min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H10N2O4 234.1，實(shí)測值LCMS m/z 235.1(M+H)。
化合物529是從化合物524制備的。HPLC-MS tR＝2.63min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H12F2N2O4 346.1，實(shí)測值LCMS m/z347.0(M+H)。
化合物530是從化合物525制備的。HPLC-MS tR＝1.78min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H13FN2O4 328.1，實(shí)測值LCMS m/z329.0(M+H)。
化合物531是從化合物526制備的。HPLC-MS tR＝2.46min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H13FN2O4 328.1，實(shí)測值LCMS m/z329.0(M+H)。
部分B 使用描述于實(shí)施例3A，部分C的操作法從化合物527和(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的偶合制備化合物532。HPLC-MS tR＝2.33min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C28H27N5O5S2 577.1，實(shí)測值LCMS m/z 578.0(M+H)。
化合物533是從化合物528制備的。HPLC-MS tR＝2.13min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C24H25N5O5S 495.2，實(shí)測值LCMS m/z496.1(M+H)。
化合物534是從化合物529制備的。HPLC-MS tR＝2.42min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C30H27F2N5O5S 607.2，實(shí)測值LCMS m/z608.0(M+H)。
化合物535是從化合物530制備的。HPLC-MS tR＝2.33min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C30H28FN5O5S 589.2，實(shí)測值LCMS m/z590.0(M+H)。
化合物536是從化合物531制備的。HPLC-MS tR＝3.63min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C30H28FN5O5S 589.2，實(shí)測值LCMS m/z590.0(M+H)。
部分C 使用描述于實(shí)施例3A部分D的操作法從化合物532的皂化制備化合物537。HPLC-MS tR＝1.91min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C26H23N5O5S2 549.1，實(shí)測值LCMS m/z 550.0(M+H)。
化合物538是從化合物533制備的。HPLC-MS tR＝1.64min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C22H21N5O5S 467.1，實(shí)測值LCMS m/z468.1(M+H)。
化合物539是從化合物534制備的。HPLC-MS tR＝1.99min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C28H23F2N5O5S 579.1，實(shí)測值LCMS m/z580.0(M+H)。
化合物540是從化合物535制備的。HPLC-MS tR＝1.90min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C28H24FN5O5S 561.1，實(shí)測值LCMS m/z562.0(M+H)。
化合物541是從化合物536制備的。HPLC-MS tR＝1.95min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C28H24FN5O5S 561.1，實(shí)測值LCMS m/z562.0(M+H)。
部分D 使用實(shí)施例7A部分E所述偶合操作法制備化合物542-546(表19)。
表19

實(shí)施例12A
部分A 向Boc-D-脯氨酸547(25.0g，0.116mol)在甲醇(50mL)和乙腈(50mL)中的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，116mL，0.232mol)，再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過薄層色譜法(己烷/乙酸乙酯-4∶1)監(jiān)測反應(yīng)。加入乙酸(5mL)以猝滅過量的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，再將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，得到化合物548為無色油狀物。
部分B 二異丙基酰胺鋰(LDA)的新鮮溶液是通過在-78℃和惰性氣氛下將正丁基鋰(2.5M，87mL，0.218mol)加至二異丙胺(32mL，0.229mol)在TH-F(50mL)中的攪拌的溶液中來制備的。將LDA溶液溫?zé)嶂?20℃(鹽冰浴)并攪拌1小時(shí)。將氯碘甲烷(16mL，0.218mol)加至化合物548(10.0g，0.044mol)在THF(50mL)中的溶液中，冷卻至-78℃。歷經(jīng)90分鐘將該LDA溶液通過套管轉(zhuǎn)移至反應(yīng)混合物中，然后在-78℃下使該混合物攪拌另外1小時(shí)。向反應(yīng)中緩緩加入乙酸(7.5mL)在THF(20mL)中的溶液，維持溫度低于-70℃。在-70℃下使反應(yīng)混合物攪拌另外的10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。加入乙酸乙?100mL)，再通過過濾除去沉淀物。濾液用水(x1)、飽和Na2HPO4(x1)、飽和NaHCO3(x1)、水(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品通過快速柱色譜法純化(SiO2，己烷/乙酸乙酯-4∶1)，得到化合物549為深紅色油狀物。
實(shí)施例12B
部分A 使用描述于實(shí)施例11A部分A的操作法從(R)-1-boc-2-(2’-氯乙酰基)-吡咯烷549和化合物2的反應(yīng)制備化合物552。HPLC-MS tR＝0.63min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H25N3O4 359.2，實(shí)測值LCMS m/z 360.1(M+H)。
從(S)-1-boc-2-(2’-氯乙酰基)-吡咯烷550和化合物2的反應(yīng)制備化合物553。HPLC-MS tR＝0.68min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H25N3O4 359.2，實(shí)測值LCMS m/z 360.2(M+H)。
從1-溴-2-丁酮551和3-氨基-2-吡唑甲酸甲酯的反應(yīng)制備化合物554。HPLC-MS tR＝0.73min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H13N3O2 219.1，實(shí)測值LCMS m/z 220.1(M+H)。
部分B 使用描述于實(shí)施例6A部分B的操作法從化合物552制備化合物555。HPLC-MS tR＝1.60min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H24IN3O4 485.1，實(shí)測值LCMS m/z 486.0(M+H)。
化合物556是從化合物553制備的。HPLC-MS tR＝1.67min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H24IN3O4 485.1，實(shí)測值LCMS m/z486.0(M+H)。
化合物557是從化合物554制備的。HPLC-MS tR＝1.45min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H12IN3O2 345.0，實(shí)測值LCMS m/z 346.0(M+H)。
部分C 使用描述于實(shí)施例5K部分A的操作法從化合物555的皂化制備化合物558。HPLC-MS tR＝1.42min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H20IN3O4 457.0，實(shí)測值LCMS m/z 458.0(M+H)。
化合物559是從化合物556制備的。HPLC-MS tR＝1.42min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H20IN3O4 457.0，實(shí)測值LCMS m/z 458.0(M+H)。
化合物560是從化合物557制備的。HPLC-MS tR＝0.79min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H8IN3O2 317.0，實(shí)測值LCMS m/z 318.0(M+H)。
部分D 使用描述于實(shí)施例3A部分C的操作法從化合物558和(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的偶合制備化合物561。HPLC-MS tR＝2.31min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C30H35IN6O5S 718.0，實(shí)測值LCMS m/z 719.0(M+H)。
化合物562是從化合物558和(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的偶合制備的。HPLC-MS tR＝2.33min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C30H35IN6O5S 718.0，實(shí)測值LCMS m/z 719.0(M+H)。
化合物563是從化合物559和1-(4-氨基甲基苯基)吡咯烷-2-酮的偶合制備的。HPLC-MS tR＝2.00min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C28H32IN5O4 629.1，實(shí)測值LCMS m/z 630.0(M+H)。
化合物564是從化合物560和(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的偶合制備的。HPLC-MS tR＝1.92min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C22H23IN6O3S 578.1，實(shí)測值LCMS m/z 579.0(M+H)。
部分E 使用實(shí)施例6A部分C描述的羰基化操作從化合物561制備化合物565。HPLC-MS tR＝2.35min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C33H40N6O7S 664.3，實(shí)測值LCMS m/z 665.2(M+H)。
化合物566是從化合物562制備的。HPLC-MS tR＝2.35min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C33H40N6O7S 664.3，實(shí)測值LCMS m/z665.2(M+H)。
化合物567是從化合物563制備的。HPLC-MS tR＝2.06min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C31H37N5O6 575.3，實(shí)測值LCMS m/z 576.2(M+H)。
化合物568是從化合物564制備的。HPLC-MS tR＝2.03min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C25H28N6O5S 524.2，實(shí)測值LCMS m/z525.1(M+H)。
部分F 使用描述于實(shí)施例7A部分D的操作法從化合物565的皂化制備化合物569。HPLC-MS tR＝1.95min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C31H36N6O7S 636.2，實(shí)測值LCMS m/z 637.2(M+H)。
化合物570是從化合物566制備的。HPLC-MS tR＝1.94min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C31H36N6O7S 636.2，實(shí)測值LCMS m/z637.1(M+H)。
化合物571是從化合物567制備的。HPLC-MS tR＝1.59min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C29H33N5O6 547.2，實(shí)測值LCMS m/z 548.2(M+H)。
化合物572是從化合物568制備的。HPLC-MS tR＝1.61min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C23H24N6O5S 496.2，實(shí)測值LCMS m/z497.0(M+H)。
部分G 使用實(shí)施例7A，部分E的偶合操作法制備化合物573-576(表20)。
表20

實(shí)施例13
使用描述于實(shí)施例1B，部分A-H的操作法制備化合物11。
部分A 向化合物11(0.15mmol)在乙腈(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，0.11mL，0.22mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到化合物577(100％產(chǎn)率)。HPLC-MS tR＝3.80min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C22H17N5O3S2 463.1，實(shí)測值LCMSm/z 464.0(M+H)。
部分B 使化合物577(0.010g，0.02mmol)溶解于THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中。加入氫硼化鋰(0.0014g，0.07mmol)，再使反應(yīng)混合物在55℃下加熱1小時(shí)。冷卻至室溫，通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。加入乙酸乙酯，再將該有機(jī)溶液用飽和NaHCO3(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到化合物578，其通過制備型LC純化。
使用此操作法合成以下配體
實(shí)施例14A
部分A 將(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯579(0.100g，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)和吡啶(2mL)的混合物中。加入2-硝基苯磺酰氯(0.087g，0.4mmol)，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。加入乙酸乙酯，再將該有機(jī)溶液用飽和NaHCO3(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到化合物580，其以粗品向前引入下一步驟中。HPLC-MS tR＝1.86min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H20N4O6S2 464.1，實(shí)測值LCMS m/z 465.0(M+H)。
部分B 將化合物580(0.36mmol)、碳酸鉀(50mg，0.36mmol)和碘甲烷(0.051g，0.36mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。加入乙酸乙酯，再將該有機(jī)溶液用鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到化合物581，其以粗品向前引入下一步驟中。HPLC-MS tR＝2.15min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C20H22N4O6S2 478.1，實(shí)測值LCMS m/z 479.0(M+H)。
部分C 將化合物581(0.030g，0.06mmol)、碳酸鉀(0.0095g，0.07mmol)和苯硫醇(0.007mL，0.075mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。加入過量的苯硫醇(0.014mL，0.15mmol)，再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌另外16小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到化合物582，其以粗品向前引入下一步驟中。HPLC-MS tR＝1.17min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C14H19N3O2S 293.1，實(shí)測值LCMS m/z 294.1(M+H)。
實(shí)施例14B
使用描述于實(shí)施例13部分A-D的操作法制備化合物583。實(shí)施例6。HPLC-MS tR＝0.99min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H17N3O4S 359.1，實(shí)測值LCMS m/z 360.1(M+H)。
部分A 使用描述于實(shí)施例6D部分A的偶合操作法制備化合物584。

實(shí)施例15
使用描述于實(shí)施例1B的操作法制備化合物5。
部分A 使用描述于實(shí)施例7A部分A的操作法從化合物5和2-氨基-3-溴吡啶制備化合物585。HPLC-MS tR＝2.10min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C14H11BrN2O2S 350.0，實(shí)測值LCMS m/z 351.0(M+H)。
部分B 使用描述于實(shí)施例7A部分D的操作法從化合物585制備化合物586。HPLC-MS tR＝1.47min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H7BrN2O2S 321.9，實(shí)測值LCMS m/z 322.9(M+H)。
部分C 使用描述于實(shí)施例9C部分C的操作法從化合物586制備化合物587。HPLC-MS tR＝1.71min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H20BrN3O2S 421.0，實(shí)測值LCMS m/z 422.0(M+H)。
部分D 使化合物587(0.022g，0.052mmol)溶解于DMF(1mL)和THF(2mL)的混合物中。加入正丁基鋰(2.5M，0.053mL，0.16mmol)，再使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)，顯示形成了需要的醛，但還形成了脫溴副產(chǎn)物。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)。加入乙酸乙酯，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到化合物588和589的混合物，使其引入下一步驟。
部分E 使化合物589(0.052mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(2mL)。加入(6-氨基甲基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯578(0.022g，0.078mmol)、乙酸(0.200mL)和三乙氧基硼氫化鈉(0.0121g，0.06mmol)，再使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)，通過添加飽和NaHCO3來猝來，萃取到二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥，濃縮。將該粗品重新溶解于二氧雜環(huán)己烷(1mL)，再在0℃(冰浴)下加入4N HCl/二氧雜環(huán)己烷溶液(2mL)和水(0.2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙腈，濃縮，干燥。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物588和590(表21)為白色固體。
表21
實(shí)施例16A
部分A 將N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨醇(0.500g，2.3mmol)、氧化銀(2.67g，11.5mmol)和碘甲烷(1.43mL，23mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。通過過濾除去沉淀物，濃縮濾液，再將該粗品通過快速柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯-10∶1)，得到化合物592為BOC保護(hù)的胺。加入三氟乙酸(1.8mL)和水(0.2mL)的混合物，再使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到化合物592為無色油狀物。HPLC-MS tR＝0.69min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C7H17NO 131.1，實(shí)測值LCMSm/z 132.1(M+H)。
實(shí)施例16B
使用實(shí)施例1B所述操作法制備化合物11。
部分A 使用描述于實(shí)施例1B部分I的操作法從化合物11和化合物592的偶合制備化合物593。

實(shí)施例17
部分A 使2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3，8-二甲酸-3-叔丁酯594(0.138g，0.5mmol)溶解于二氯甲烷。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.093g，0.6mmol)，接著加入DIEA(1.5mmol，0.262mL)和3-氯-4-氟芐胺(0.087g，0.55mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時(shí)，LCMS分析顯示反應(yīng)完全。
將反應(yīng)混合物用水稀釋，再用EtOAc萃取。分離EtOAc層，用無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)EtOAc，得到粗制的8-(3-氯-4-氟-芐基氨基甲?；?-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯595。通過用己烷/EtOAc使此物質(zhì)進(jìn)行柱色譜層析，得到純化產(chǎn)物，75％；0.310g；M++H418.2) 部分B 將溶解于干燥的THF中的8-(3-氯-4-氟-芐基氨基甲酰基)-2-甲基[1，2-a]吡啶-3甲酸叔丁酯595(0.0417g，0.1mmol)加至含有在THF中的NaH(60％；0.005g)的燒瓶中。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃。10分鐘之后，加入MeI(1.2當(dāng)量0.017mL)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)。LC MS分析顯示N-甲基化完全。向溶液中加入5mL水，再萃取到EtOAC(50mL)中。有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干燥，以定量產(chǎn)率得到8-(3-氯-4-氟-芐基甲基氨基甲?；?-2-甲基[1，2-a]吡啶-3甲酸叔丁酯596(0.043g)。
部分C 將8-(3-氯-4-氟-芐基)甲基-氨基甲酰基)-2-甲基[1，2-a]吡啶-3-甲基叔丁酯596(0.040g)用4N HCl/二氧雜環(huán)己烷處理2小時(shí)，獲得游離羧酸597。使所得溶液在真空下濃縮至干燥，再通過制備型LC純化。

實(shí)施例18
(其中R確定于表22) 使用描述于實(shí)施例2C的方法制備表22中的化合物。
表22
實(shí)施例19
(其中R確定于表23) 部分A 化合物602是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B。
部分B 化合物603是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B。
部分C 化合物604是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B。
部分D 化合物605是使用脫保護(hù)條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B 表23中的化合物是使用實(shí)施例19所述基本上類似的操作和條件合成的。
表23






實(shí)施例20
部分A 化合物630是使用實(shí)施例8部分C中描述的相同條件用氯乙醛制備的。HPLC-MS tR＝0.22min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H10N2O2 190.1，實(shí)測值LCMS m/z 191.1(M+H)。
部分B 在室溫下使化合物630(1.84g，9.7mmo1)溶解于EtOH(10mL)，再加入NIS(2.38g，10.6mmol)。使所得混合物攪拌1小時(shí)，然后濃縮。將殘余物用EtOAc(150mL)稀釋，再用NaHCO3(飽和水溶液，50mLx3)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，該粗制化合物631直接用于下一步驟而未進(jìn)一步純化。HPLC-MS tR＝1.25min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H9IN2O2 316.0，實(shí)測值LCMS m/z 317.0(M+H)。
部分C 在氬氣下，給燒瓶中加入化合物631(粗品，～9.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.900g，1.1mmol)和Mo(CO)6(5.28g，20mmol)。加入DIEA(2mL，12mmol)和EtOH(20mL)，再在氬氣流下將燒瓶密封。使該混合物加熱至80℃，再攪拌過夜。冷卻至室溫之后，使該混合物濃縮，再用EtOAc(250mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，將該殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝40/60)，得到產(chǎn)物632(1.0g)為白色固體。HPLC-MS tR＝1.22min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H14N2O4262.1，實(shí)測值LCMS m/z 263.1(M+H)。
部分D 化合物601是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8部分E。HPLC-MS tR＝0.77min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H10N2O4 234.1，實(shí)測值LCMS m/z 235.1(M+H)。
部分E 化合物633是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B。HPLC-MS tR＝1.81min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H23N3O4333.2，實(shí)測值LCMS m/z 334.1(M+H)。
部分F 化合物634是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8部分G。HPLC-MS tR＝1.18min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C15H19N3O4 305.1，實(shí)測值LCMS m/z 306.1(M+H)。
部分G 化合物635是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B。

實(shí)施例21
部分A 將數(shù)滴溴和吡啶(0.050mL)加至3，3-二乙氧基丙酸乙酯(15g，78.9mmol)、CCl4(50mL)和干燥的沉降碳酸鈣(12g，120mmol)的充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏?。攪?5min之后，在12-15℃下在1小時(shí)期間滴加剩余的溴(13.5g，84mmol)。完全釋放二氧化碳，此混合物相當(dāng)稠。添加完溴之后在12-15℃下連續(xù)攪拌2小時(shí)，然后使該混合物傾入到冰水中，再通過硅藻土除去過量的碳酸鈣。除去CCl4層，用水、NaHCO3(飽和水溶液)、鹽水洗滌之后，用Na2SO4干燥，濃縮除去CCl4。該粗產(chǎn)物637未經(jīng)純化即直接用于下一步驟。
部分B 化合物632是使用實(shí)施例8部分C所述相同條件制備的。HPLC-MS tR＝1.21min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H14N2O4262.1，實(shí)測值LCMS m/z 263.1(M+H)。
部分C 化合物601是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8部分E。HPLC-MS tR＝0.77min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H10N2O4 234.1，實(shí)測值LCMS m/z 235.1(M+H)。
部分D 將吡唑638(5.2g，30mmol)、DHP(11mL，120mmol)和催化量的TFA(0.050mL)的混合物加熱至60℃并攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫之后，濃縮除去過量的DHP，再將殘余物用柱子純化，得到產(chǎn)物639(5.5g)為油狀物。HPLC-MS tR＝1.52min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H16N2O3 224.1，實(shí)測值LCMS m/z 225.1(M+H)。
部分E 在室溫下向酯639(5.5g，24.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中緩緩加入LiAlH4(1N in THF，55mL)，使所得混合物攪拌2小時(shí)。向該混合物中小心加入水(1.65mL)并攪拌10min。然后加入15％NaOH(1.65mL)，攪拌另外10min，接著添加水(5mL)并攪拌另外的30min。使該混合物通過硅藻土過濾，再用EtOAc洗滌。濃縮之后，該粗產(chǎn)物640未經(jīng)純化即直接用于下一步驟。HPLC-MS tR＝1.18min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H14N2O2 182.1，實(shí)測值LCMS m/z 183.1(M+H)。
部分F 將醇640(6.7g，粗品，～37mmol)、DBU(6.1g，40mmol)和DPPA(11g，40mmol)在THF(100mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之后，使該殘余物用EtOAc(300mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，將該殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝20/80)，得到產(chǎn)物641(6.2g)為油狀物。HPLC-MS tR＝1.42min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H13N5O 207.1，實(shí)測值LCMS m/z 208.2(M+H)。
部分G 使化合物641(6.2g，29.9mmol)溶解于二氧雜環(huán)己烷(100mL)的混合物，再加入支持PPh3的樹脂(～3mmol/g，15g，45mmol)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入二氧雜環(huán)己烷/H2O的混合物(4∶1，100mL)，再將該混合物攪拌過夜。通過過濾除去樹脂，濃縮，得到粗產(chǎn)物642，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。HPLC-MS tR＝0.23min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H15N3O 181.1，實(shí)測值LCMS m/z182.1(M+H)。
部分H 使粗制化合物642(～29.9mmol)溶解于二氧雜環(huán)己烷(50mL)。加入HCl(濃20mL)，再使該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮之后，將殘余物用H2O稀釋，用乙醚萃取。將水溶液濃縮，在真空下干燥。該粗產(chǎn)物643未經(jīng)純化即用于下一步驟。
部分I 化合物644是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B。HPLC-MS tR＝1.32min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C15H15N5O3313.1，實(shí)測值LCMS m/z 314.2(M+H)。
部分J 化合物645是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8部分G。HPLC-MS tR＝0.65min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H11N5O3 285.1，實(shí)測值LCMS m/z 286.1(M+H)。
部分K 化合物646是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B部分I。HPLC-MS tR＝1.21min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H24N6O3 384.2，實(shí)測值LCMS m/z 385.1(M+H)。
部分L 向裝有化合物646(0.039g，0.1mmol)、硼酸鹽(0.054g，0.2mmol)、CuOAc2(0.036g，0.2mmol)和吡啶(0.016g，0.2mmol)的瓶中加入溶劑二氧雜環(huán)己烷(2mL)，接著添加1滴水。將該混合物加熱至50℃，再在無蓋下攪拌過夜。冷卻至室溫之后，使該混合物用HPLC純化，得到產(chǎn)物647。

實(shí)施例22
(其中R確定于表24) 部分A 在室溫下向化合物648(1.00g，3.91mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.75mL，4.30mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃(冰浴)，再加入相應(yīng)的胺(1.1當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，此時(shí)LC-MS分析顯示反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。通過柱色譜法純化((SiO2，2％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到化合物649為白色固體。
部分B 將化合物646(0.139mmol)、碳酸銫(0.091g，0.278mmol)、溴(1.1當(dāng)量)和無水二甲基乙酰胺(1.5mL)的混合物加至反應(yīng)容器中。用氬氣吹掃反應(yīng)容器。添加碘化銅(I)(0.278mmol)和1，10-二氮雜菲(0.051g，0.278mmol)。用氬氣再次吹掃反應(yīng)容器，再在140℃下將該混合物在密封管中攪拌20小時(shí)。LC-MS分析反應(yīng)顯示反應(yīng)完全。然后將該混合物冷卻至室溫，過濾。濃縮濾液。通過制備型LC純化并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到化合物650-652。
表24中的化合物是使用此操作法合成的。
表24

實(shí)施例23
化合物658是使用實(shí)施例19所述基本上相同的操作合成的。
部分A 使N-boc-L-亮氨醇化合物653(2.2g，95％，10mmol)溶解于DCM(50mL)，并冷卻至10℃。加入TBDMCl(1.5g，10mmol)和咪唑(1.36g，20mmol)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。然后，將該混合物用EtOAc(100mL)稀釋，再用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，將該殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝95/5)，得到產(chǎn)物655(3.25g)為油狀物。
部分B 向化合物654(3.25g，10mmol)在THF(50mL)中的溶液中小心加入NaH(0.600g，60％，在油中，15mmol)。使該混合物在室溫下攪拌10min，然后加入MeI(20mmol)。將所得混合物攪拌過夜，然后用冰-水浴冷卻至0℃，小心加入H2O以猝滅反應(yīng)。將該水溶液用EtOAc萃取，再將該有機(jī)物用Na2SO4干燥。濃縮之后，該粗產(chǎn)物655未經(jīng)純化即直接用于下一步驟。HPLC 部分C 使粗制化合物655(3.19g)溶解于THF(50mL)，再用Bu4NF(12mL，1N，在THF中)。使該混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮。將該殘余物用EtOAc(200mL)稀釋，再用水(50mLx2)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，該粗產(chǎn)物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝50/50)，得到產(chǎn)物656(2.09g)為油狀物。
部分D 使化合物656(2.09g，9.0mmol)溶解于二氧雜環(huán)己烷(5mL)并用HCl(6N，10mL)處理。使該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用乙醚(40mL)萃取。將該水溶液在真空下濃縮，再冷凍干燥，得到產(chǎn)物657(1.11g)為白色固體。
部分E 化合物659是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B。

實(shí)施例24
(其中R1確定于表25) 化合物9是根據(jù)實(shí)施例1B中所述操作法制備的。
部分A 使化合物9(0.266g，0.77mmol)、二苯基磷?；B氮化物(0.334mL，1.54mmol)和三乙胺(0.323mL，2.31mmol)在叔丁醇(10mL)中的混合物在回流下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過LC-MS監(jiān)測。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，再將該粗品通過快速柱色譜法純化，得到化合物660為白色固體。HPLC-MS tR＝2.68min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C21H25N3O4S 415.2，實(shí)測值LCMS m/z 416.1(M+H)。
部分B 使用描述于實(shí)施例1B部分F的操作法從化合物660制備化合物661。
部分C 使用描述于實(shí)施例1B部分G的操作法從化合物661制備化合物662。HPLC-MS tR＝2.19min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C23H30N4O4S 458.2，實(shí)測值LCMS m/z 459.1(M+H)。
部分D 使用描述于實(shí)施例1B部分H的操作法從化合物662制備化合物663。HPLC-MS tR＝1.27min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H22N4O2S 358.1，實(shí)測值LCMS m/z 359.1(M+H)。
部分E 使用描述于實(shí)施例1B部分I的操作法從化合物307制備化合物化合物664-665(表25)。
表25

實(shí)施例25A
部分A 向化合物666(0.300g，2.0mmol)在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.356mL，2.0mmol)，接著加入嗎啉(0.174mL，2.0mmol)。使該混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮。將該殘余物用柱子純化(硅膠，DCM/EtOAc＝50/50)，得到產(chǎn)物667(0.320g)為白色固體。HPLC-MStR＝1.12min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H10ClN3O 199.1，實(shí)測值LCMS m/z 200.1(M+H)。
實(shí)施例25B
化合物358是在實(shí)施例8中合成的。
部分A 化合物668是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8部分E。HPLC-MS tR＝0.67min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C14H11N3O2 253.1，實(shí)測值LCMS m/z 254.1(M+H)。
部分B 使一元酸668(0.212g，0.68mmol)溶解于叔丁醇(20mL)中，加入TEA(0.096mL，0.68mmol)和DPPA(0.187g，0.68mmol)。使該混合物加熱至回流，攪拌過夜。冷卻至室溫后，濃縮除去溶劑。將該殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝80/20)，得到產(chǎn)物669(0.221g)為油狀物。HPLC-MS tR＝2.73min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C21H23N3O4381.2，實(shí)測值LCMS m/z 382.1(M+H)。
部分C 化合物670是使用實(shí)施例8所述相同的脫保護(hù)條件制備的。HPLC-MS tR＝1.72min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H15N3O2281.1，實(shí)測值LCMS m/z 282.1(M+H)。
部分D 在氬氣下，將4-(6-氯嘧啶-4-基)-嗎啉667(0.060g，0.3mmol)、化合物670(0.168mg，0.6mmol)、Pd2dba3(0.016g，0.017mmol)、1，3-雙(2，6-二-異丙基苯基)-4，5-二氫咪唑四氟硼酸鹽(0.016g，0.35mmol)和NaOtBu(0.096g，1.0mmol)裝入瓶中。加入溶劑二氧雜環(huán)己烷(2mL)，再在氬氣流下將瓶密封。使該混合物加熱至80℃，攪拌過夜。冷卻至室溫之后，將該混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用NH4Cl(飽和水溶液)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，將該殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝60/40)，得到產(chǎn)物671(0.069g)為油狀物。HPLC-MS tR＝1.82min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C24H24N6O3 444.2，實(shí)測值LCMS m/z 445.1(M+H)。
部分E 化合物672是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8部分G。HPLC-MS tR＝1.18min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C22H20N6O3 416.2，實(shí)測值LCMS m/z 417.1(M+H)。
部分F 化合物673是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B部分I。HPLC-MS tR＝1.43min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C28H32N6O3 500.3，實(shí)測值LCMS m/z 501.1(M+H)。
表26中的化合物是使用實(shí)施例25B所述相同的操作法合成的。
表26


實(shí)施例26
部分A 化合物682是使用描述于實(shí)施例8部分C中的條件制備的。HPLC-MS tR＝2.11min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H13BrN2O2 344.0，實(shí)測值LCMS m/z 345.0(M+H)。
部分B 化合物684是使用描述于實(shí)施例22部分D中的胺化條件制備的。HPLC-MS tR＝1.84min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C25H25N5O3443.2，實(shí)測值LCMS m/z 444.2(M+H)。
部分C 化合物685是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例22部分G。HPLC-MS tR＝1.20min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C22H19N5O3 415.2，實(shí)測值LCMS m/z 416.2(M+H)。
部分C 化合物686是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B。

實(shí)施例27
部分A 化合物687是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B部分G。HPLC-MS tR＝2.89min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H18N4O3S 382.1，實(shí)測值LCMS m/z 383.0(M+H)。
部分B 使化合物687(0.038g，0.1mmol)溶解于CAN(5mL)，加入PPh3(0.066g，0.25mmol)和CCl4(0.024mL，0.25mmol)。將該混合物加熱至40℃，攪拌過夜。濃縮之后，將該殘余物用NaOH(0.5N，4mL)處理并攪拌另外的10min。將該混合物用EtOAc(20mLx3)萃取，用Na2SO4干燥該有機(jī)物。濃縮之后，該粗產(chǎn)物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝70/30)，得到產(chǎn)物688(0.031g)為微黃色固體。HPLC-MS tR＝2.47min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H17ClN4O2S 400.1，實(shí)測值LCMSm/z 401.0(M+H)。
部分C 在Ar下，使在甲苯(2.0ml)中的氯咪唑化合物688(0.020g，0.05mmol)加至燒瓶中，該燒瓶中裝有Pd2dba3(0.008g，0.01mmol)、2-二環(huán)己基膦-2’，4’，6’-三-異丙基-1，1’-聯(lián)苯基(0.019g，0.04mmol)、K3PO4(0.212g，1.0mmol)和烴基代硼酸(0.017g，0.1mmol)。通過將燒瓶交替地與真空和氬氣連接使該混合物充分脫氣。將所得溶液加熱至100℃，攪拌過夜，冷卻至室溫后通過EtOAc稀釋。通過硅藻土過濾除去固體。再用一些EtOAc洗滌。濃縮除去溶劑，再將所得殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝50/50)，得到產(chǎn)物689為油狀物。HPLC-MS tR＝2.23min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C26H22N4O4S 486.1，實(shí)測值LCMSm/z 487.0(M+H)。
部分D 化合物689(0.010g，0.02mmol)用HCl(濃，2mL)處理，在室溫下攪拌10min。濃縮之后，該粗產(chǎn)物690直接用于下一步驟。HPLC-MS tR＝1.52min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C26H22N4O4S 430.0，實(shí)測值LCMS m/z 431.0(M+H)。
部分E 化合物691是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B部分I。
表27中的化合物是使用實(shí)施例27中所述相同操作合成的。
表27

實(shí)施例-28
部分A 將6-氯煙酸乙酯693(5mmol；0.900g)溶解于5mL的吡咯烷中，回流14小時(shí)。在真空下除去吡咯烷，并將所得樹膠狀物質(zhì)用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱純化，得到標(biāo)題化合物(40％)。
部分B 使以上步驟中獲得的6-吡咯烷-1-基-煙酸乙酯694溶解于乙醇(25mL)中，加入水合肼(5mL)，再使反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。濃縮乙醇，得到標(biāo)題化合物酰肼695為結(jié)晶化合物(100％)。
部分C 使2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3，8-二甲酸-3-叔丁酯(0.5mmol；0.172g)溶解于二氯甲烷(5mL)。向其中加入(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.093g；1.2當(dāng)量；0.6mmol)。接著加入二異丙基乙胺(3當(dāng)量，0.315mL)，再使該溶液在室溫下攪拌15分鐘。
向該活化的酸中加入0.55mmol(0.115g)的6-吡咯烷-1-基-煙酸酰肼695的溶液(預(yù)選溶解于NMP；0.5mL)。使該溶液在室溫下振搖4小時(shí)。LCMS分析顯示反應(yīng)完全。
向反應(yīng)容器中加入水，再用EtOAc(60mL)萃取。EtOAc萃取物用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，在真空下蒸發(fā)EOAc。通過柱色譜法純化(SiO2，己烷-乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物696。
部分D 使8-[N’-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-羰基)肼基羰基]-2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3甲酸叔丁酯696溶解于二氯甲烷-四氯化碳(1∶1)中，加入在樹脂中的三苯膦(3mmol/g，3g)，使反應(yīng)回流8小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，濾出樹脂。在真空下蒸發(fā)濾液。所得物質(zhì)未經(jīng)純化即用于下一步驟。
部分E 使8-[5-(6-吡咯烷-1-基-)[1，3，4-]噁二唑-2基-]-2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸-叔丁酯697溶解于4N HCl/二氧雜環(huán)己烷，攪拌2小時(shí)。在真空下蒸發(fā)二氧雜環(huán)己烷/HCl，得到標(biāo)題化合物游離羧酸。將該粗產(chǎn)物溶解于乙腈-水中，冷凍干燥，凍干得到的產(chǎn)物呈粉末形式，其未經(jīng)純化即用于下一步驟。式C23H18N6O3S的質(zhì)量計(jì)算值為M.Wt＝458.11；M+H＝459.21] 部分F 使由此獲得的8-[5-(6-吡咯烷-1-基-)[1，3，4-]噁二唑-2基-]-2-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸698溶解于NMP(2mL)，再依次加入HATU(1.2當(dāng)量)、DIEA(3當(dāng)量)。加入L-亮氨醇(1.2當(dāng)量)，再使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。用水、鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥。過濾，再在真空下除去EtOAc，得到標(biāo)題化合物699。其通過集中觸發(fā)的(mass triggered)制備型HPLC純化，得到90％純產(chǎn)物。

實(shí)施例29
部分A 化合物682是使用實(shí)施例26中所述條件制備的。HPLC-MS tR＝2.11min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H13BrN2O2 344.0，實(shí)測值LCMS m/z 345.0(M+H)。
部分B 向裝有聯(lián)硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron，0.307g，1.2mmol)、(0.294g，3.0mmol)的KOAc和(0.027g，0.03mmol)的PdCl2(dPPf)的25ml圓底燒瓶中加入化合物682(0.375g，1.0mmol)在DMSO(6ml)中的溶液。通過使燒瓶與真空和氬氣交替連接使該混合物充分脫氣。然后將由此所得的混合物在80℃下加熱過夜，通過EtOAc(40ml)稀釋，再通過硅藻土過濾。濃縮之后，將該殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝60/40)，得到產(chǎn)物700(0.301g)為油狀物。HPLC-MS tR＝1.88min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C22H25BN2O4 392.2，實(shí)測值LCMS m/z393.1(M+H)。
部分C 在Ar下，將在二氧雜環(huán)己烷(2.0ml)中的硼酸酯(bornate)化合物700(0.050g，0.13mmol)加至燒瓶中，該燒瓶裝有Pd(dppf)Cl2(0.008g)、K3PO4(1.790g，0.4mmol)和氯嘧啶667(0.026g，0.13mmol)。通過使燒瓶與真空和氬氣交替連接使該混合物充分脫氣。將所得溶液加熱至80℃，攪拌過夜，再在冷卻至室溫之后通過EtOAc稀釋。通過硅藻土過濾除去固體，用一些EtOAc洗滌。濃縮除去溶劑，再將所得殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝50/50)，得到產(chǎn)物701為油狀物。HPLC-MStR＝1.89min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C24H23N5O3 429.2，實(shí)測值LCMS m/z 430.1(M+H)。
部分D 化合物702是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8部分G。HPLC-MS tR＝1.14min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C22H19N5O3 401.1，實(shí)測值LCMS m/z 402.1(M+H)。
部分E 使化合物703(0.040g，0.1mmol)溶解于DMF(2mL)，在室溫下加入TIEA(0.018mL，0.1mmol)和HATU(0.038g，0.1mmol)，接著添加L-亮氨醇(0.011g，0.1mmol)。將該混合物攪拌過夜，再用HPLC純化。

實(shí)施例30A
部分A 化合物705是使用實(shí)施例29部分A中描述的條件制備的。HPLC-MS tR＝2.33min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H27BN2O4358.2，實(shí)測值LCMS m/z 359.2(M+H)。
部分B 化合物706是使用實(shí)施例29部分B中描述的條件制備的。HPLC-MS tR＝2.07min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H17ClN4O2 344.1，實(shí)測值LCMS m/z 345.1(M+H)。
實(shí)施例30B
部分A 在氬氣下，給瓶中裝入2，4-二氯嘧啶707(0.149g，1.0mmol)、6-氨基苯并噻唑(0.150g，1.0mmol)、Pd2dba3(0.090g，0.1mmol)、1，3-雙(2，6-二-異丙基苯基)-4，5-二氫咪唑四氟硼酸鹽(0.095g，0.2mmol)和NaOtBu(0.096g，1.0mmol)。加入溶劑二氧雜環(huán)己烷(2mL)，再在氬氣流下將瓶子密封。將該混合物加熱至80℃，攪拌過夜。冷卻至室溫之后，將該混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用NH4Cl(飽和水溶液)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，將該殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝60/40)，得到產(chǎn)物708和709為油狀物。708HPLC-MS tR＝1.35min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H7ClN4S 262.0，實(shí)測值LCMSm/z 263.0(M+H).709HPLC-MS tR＝1.62min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H7ClN4S 262.0，實(shí)測值LCMS m/z 263.0(M+H)。
實(shí)施例30C
部分A 化合物711是使用實(shí)施例29部分D中描述的條件制備的。HPLC-MS tR＝1.26min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H8ClN3193.0，實(shí)測值LCMS m/z 194.0(M+H)。
實(shí)施例30D
部分A 化合物712和713是使用實(shí)施例29部分C中描述的相同操作和條件制備的。
實(shí)施例30E
部分A 化合物714和715是從化合物707根據(jù)Borowski等(J.Med.Chem.2000，43，1901及其中的文獻(xiàn))的操作法合成的。
實(shí)施例30F
部分A 化合物716是使用實(shí)施例29部分C中描述的相同操作和條件制備的。HPLC-MS tR＝0.96min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H10ClN3O 199.1，實(shí)測值LCMS m/z 200.1(M+H)。
實(shí)施例30G
部分A 化合物719是使用實(shí)施例29部分C中描述的相同操作和條件制備的。HPLC-MS tR＝1.69min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C9H11ClN2O 198.1，實(shí)測值LCMS m/z 199.1(M+H)。
表28中的化合物是使用實(shí)施例29中描述的相同操作制備的。



實(shí)施例31
部分A 向苯甲醛728(1.06g，10mmol)、2-氨基吡啶355(1.52g，10mmol)和1，1，3，3-四甲基丁基異氰化物(1.94mL，90％，10mmol)在MeOH/DCM(1∶3，40mL)中的混合物中加入Sc(OTf)3(0.492g，1.0mmol)。使反應(yīng)混合物加熱至70℃并攪拌3天。冷卻至室溫后，通過濃縮除去溶劑，再將該殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝70∶30)，得到產(chǎn)物730為黃色固體(2.1g)。HPLC-MS tR＝1.51min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C23H29N3O2 379.2，實(shí)測值LCMS m/z 380.2(M+H)。
部分B 將化合物730(0.400g)溶解于DCM(5mL)和TFA(5mL)的混合物中并攪拌10min。然后濃縮除去溶劑，再使所得殘余物用NaHCO3水溶液(40mL)處理。將該水溶液用EtOAc(50mLx3)萃取，用鹽水洗滌有機(jī)物，用Na2SO4干燥。濃縮之后，該粗產(chǎn)物731直接用于下一步驟。HPLC-MS tR＝0.77min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C15H13N3O2267.1，實(shí)測值LCMS m/z 268.1(M+H)。
部分C 化合物732是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8。HPLC-MS tR＝0.67min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C14H11N3O2253.1，實(shí)測值LCMS m/z 254.1(M+H)。
部分D 化合物733是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8。HPLC-MS tR＝1.82min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C27H26N6O3S514.2，實(shí)測值LCMS m/z 515.0(M+H)。
部分E 化合物738是使用實(shí)施例8所述相同的脫保護(hù)條件制備的。

實(shí)施例32
部分A 化合物735是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8。HPLC-MS tR＝1.64min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C22H27N3O2365.2，實(shí)測值LCMS m/z 366.3(M+H)。
部分B 化合物736是使用描述于實(shí)施例8的肽偶合條件用2-氨基-6-氨基甲基-苯并噻唑制備的。

實(shí)施例33
部分A 向731(0.027g，0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.100mL，0.6mmol)，接著添加乙酰氯(0.012g，0.15mmol)。使該混合物在室溫下攪拌過夜，再用EtOAc(50mL)稀釋。將該有機(jī)物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，將所得殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝60/40)，得到產(chǎn)物737為油狀物(0.023g)。HPLC-MS tR＝0.84min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C17H15N3O3 309.11，實(shí)測值LCMS m/z 310.1(M+H)。
部分B 化合物738是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8。
HPLC-MS tR＝0.69min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C16H13N3O3295.01，實(shí)測值LCMS m/z 296.0(M+H)。
部分C 化合物739是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8。HPLC-MS tR＝1.82min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C29H28N6O4S556.19，實(shí)測值LCMS m/z 557.0(M+H)。
部分D 化合物740是使用實(shí)施例8所述相同的脫保護(hù)條件制備的。HPLC-MS tR＝1.12min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C24H20N6O2S456.1，實(shí)測值LCMS m/z 457.0.1(M+H)。
表29中的化合物是使用實(shí)施例33。中相同操作法制備的。


實(shí)施例34
部分A 化合物745是從化合物744根據(jù)Jung Dae Park等(J.Med.Chem.2002，45，911及其中的文獻(xiàn))的操作法合成的。
部分B 向化合物745(0.146g，1.0mmol)和DIEA(0.8mL，4.5mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入乙酰氯(0.235g，3.0mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，用EtOAc(50mL)稀釋。將該有機(jī)物用H2O、NaHCO3(10％水溶液，10mLx3)洗滌。將合并的水溶液用HCl(1N)處理以調(diào)節(jié)pH至～5，再用EtOAc萃取。將該有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮之后，粗產(chǎn)物746未經(jīng)純化即直接用于下一步驟。
部分C 在室溫下向化合物746(0.125g，0.66mmol)在干燥的DCM(3mL)中的溶液中滴加草酰氯(0.3mL)。將所得混合物攪拌3小時(shí)，然后在真空下除去過量的草酰氯和DCM。該747和748的混合物未經(jīng)純化即直接用于下一步驟。
部分D 化合物749和750是使用實(shí)施例33部分A所述相同的肽偶合條件制備的，并通過柱子分離。749HPLC-MS tR＝1.43min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C24H27N3O5 437.2，實(shí)測值LCMS m/z 438.1(M+H)。750HPLC-MS tR＝1.46min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C22H23N3O3 377.2，實(shí)測值LCMS m/z 378.1(M+H)。
部分E 化合物751是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8。HPLC-MS tR＝1.20min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C21H23N3O4381.2，實(shí)測值LCMS m/z 382.1(M+H)。
化合物752是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8。HPLC-MS tR＝1.46min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C21H21N3O3363.2，實(shí)測值LCMS m/z 364.2(M+H)。
部分F 化合物753是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1。HPLC-MS tR＝2.03min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C34H38N6O5S642.3，實(shí)測值LCMS m/z 643.2(M+H)。
化合物754是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8。HPLC-MS tR＝2.25min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C34H36N6O4S624.3，實(shí)測值LCMS m/z 625.2(M+H)。
部分G 化合物755是使用實(shí)施例8所述相同的脫保護(hù)條件制備的。HPLC-MS tR＝1.40min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C29H30N6O3S542.2，實(shí)測值LCMS m/z 543.1(M+H)。
化合物756是使用實(shí)施例8所述相同的脫保護(hù)條件制備的。HPLC-MS tR＝1.66min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C29H28N6O2S524.2，實(shí)測值LCMS m/z 525.1(M+H)。

實(shí)施例35
(其中R1和R2確定于表30) 部分A 向2-氨基煙酸1(15.0g，109mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(22g，163mmol)。將所得混合物在回流下加熱16小時(shí)。使溶液冷卻至室溫，然后通過減壓濃縮。將所得固體重新溶解于氯仿(150mL)，然后將4-甲氧基芐基醇(22.5g，163mmol)和二異丙基乙胺(9.46mL，54.3mmol)在氯仿(50mL)中的預(yù)混合溶液加至該酰氯溶液中。使該混合物在回流下加熱16小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，加入乙酸乙酯，將該有機(jī)溶液用飽和NaHCO3(x1)、鹽水(x1)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將分離的粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯-9∶1)，得到化合物757為微黃色固體。
部分B 向化合物757(2.7g，11mmo1)在DMF(5mL)中的溶液中加入溴丙酮酸乙酯(4.1g，21mmol)和碳酸銫(6.8g.21mmol)。反應(yīng)混合物在80℃下加熱16小時(shí)。通過過濾除去沉淀物，濃縮濾液，然后通過快速柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷-7∶3)，得到化合物758為白色固體。
部分C 向化合物758(1.0g)中加入三氟乙酸(4.5mL)和水(0.5mL)的混合物，再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該溶液用乙腈(5mL)和水(5mL)的混合物猝滅，濃縮至干燥，得到化合物759為白色固體。
部分D 化合物760是使用實(shí)施例1B部分G中所述的偶合操作制備的。
部分E 化合物761是使用實(shí)施例1B部分D中所述的皂化操作制備的。
部分F 化合物762-776(表30)是使用實(shí)施例1B部分E中所述的偶合操作制備的。





實(shí)施例36
部分A 化合物777是使用描述于實(shí)施例7A部分A的操作法從2-氨基-3-溴吡啶681和溴丙酮酸乙酯的偶合制備的。HPLC-MS tR＝1.25min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C10H9BrN2O2 268.0，實(shí)測值LCMSm/z 269.0(M+H)。
部分B 化合物778是使用描述于實(shí)施例1B部分D的皂化操作從實(shí)施例化合物777制備的。HPLC-MS tR＝0.51min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C8H5BrN2O2 240.0，實(shí)測值LCMS m/z 241.0(M+H)。
部分C 化合物779是使用描述于實(shí)施例1B部分G的偶合操作從實(shí)施例化合物778制備的。HPLC-MS tR＝1.74min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C19H16BrN5O 409.1，實(shí)測值LCMS m/z 410.0(M+H)。
部分D 將4-碘吡唑(0.120g，0.61mmol)加至含有氫化鈉(60％，25mg，0.61mmol)的NMP(2mL)的溶液中，然后在室溫下攪拌30分鐘。加入化合物779(0.025g，0.061mmol)在NMP(2mL)中的溶液，再將反應(yīng)混合物在110℃下加熱120小時(shí)。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。一旦反應(yīng)完全，即在真空下除去揮發(fā)性物質(zhì)，再將分離的粗品通過制備型LC純化，得到780。

實(shí)施例37
化合物759是使用描述于實(shí)施例35的操作法制備的。
部分A 化合物781是使用描述于實(shí)施例1B部分G的操作法從化合物759和氨基乙腈的偶合制備的。HPLC-MS tR＝1.08min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H12N4O3 272.1，實(shí)測值LCMS m/z 273.0(M+H)。
部分B 將化合物781(0.022g，0.08mmol)、三苯膦(0.053g，0.2mmol)和四氯化碳(0.020mL，0.2mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在45℃下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮，干燥，得到化合物782，其直接引入下一步驟中。HPLC-MS tR＝1.53min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C13H11ClN4O2 290.1，實(shí)測值LCMS m/z 291.1(M+H)。
部分C 化合物783是使用描述于實(shí)施例1B部分D的操作法從化合物781制備的。HPLC-MS tR＝1.00min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C11H7ClN4O2 262.0，實(shí)測值LCMS m/z 263.0(M+H)。
部分D 化合物784是使用描述于實(shí)施例1B部分G的偶合操作法從化合物783制備的。
使用此操作法合成以下配體
實(shí)施例38
部分A 化合物786是使用描述于實(shí)施例8部分B的溴化條件制備的。
部分B 化合物787是使用描述于實(shí)施例8部分C的環(huán)化條件制備的。HPLC-MS tR＝1.54min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C12H13BrN2O2 296.0，實(shí)測值LCMS m/z 297.0(M+H)。
部分C 在Ar下，將在二氧雜環(huán)己烷(2.0ml)中的溴化合物788(0.060g，0.2mmol)加至裝有Pd(dppf)Cl2(0.018g，0.02mmol)的燒瓶中，接著添加4-甲氧基芐基鋅氯化物(0.089g，0.4mmol)。通過使燒瓶與真空和氬氣交替連接使該混合物充分脫氣。將所得溶液加熱至80℃并攪拌過夜，再在冷卻至室溫后通過EtOAc稀釋。通過硅藻土通過除去固體，用一些EtOAc洗滌，濃縮除去溶劑，再將所得殘余物用柱子純化(硅膠，己烷/EtOAc＝40/60)，得到產(chǎn)物789為油狀物。HPLC-MS tR＝1.48min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C20H22N2O3 338.2，實(shí)測值LCMS m/z 339.1(M+H)。
部分D 化合物790是使用水解條件制備的，該條件描述于實(shí)施例8部分G。HPLC-MS tR＝1.18min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C18H18N2O3 310.1，實(shí)測值LCMS m/z 311.0(M+H)。
部分E 化合物791是使用肽偶合條件制備的，該條件描述于實(shí)施例1B。HPLC-MS tR＝1.84min(UV254nm)；針對下式的質(zhì)量計(jì)算值C24H31N3O3409.2，實(shí)測值LCMS m/z 410.2(M+H)。
表31中的化合物是使用相同的操作法合成的

生物學(xué)分析 DELFIA(解離增強(qiáng)的鑭系元素?zé)晒饷庖叻治?分析 激酶反應(yīng)開始之前，使化合物與酶預(yù)孵育10分鐘。預(yù)孵育反應(yīng)物含有50mM HEPES pH7.3、10mM MgCl2、1mM DTT、75mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、0.01％CHAPS、2nM JNK1、6ug/mL生物素化GST-ATF2、0.1mg/ml BSA、5％DMSO和0-100μM化合物，總體積為40μL。室溫預(yù)孵育10分鐘之后，加入10μL的35μM ATP以啟動(dòng)反應(yīng)(ATP的終濃度＝7uM)。使反應(yīng)物在室溫下孵育30分鐘。取小整份(10uL)，再通過加入190uL的含有100mM EDTA的DELFIA分析緩沖液中來猝滅。轉(zhuǎn)化成生物素化GST-ATF2的磷酸鹽的量是使用來自Perkin Elmer的解離增強(qiáng)的鑭系元素?zé)晒饷庖叻治?DELFIA)根據(jù)制造商方案來測定的。簡而言之，使生物素化GST-ATF2捕獲在抗生物素蛋白鏈菌素(streptavidin)涂漬板上達(dá)1小時(shí)，洗滌2次，然后與1∶1000稀釋的兔-抗-磷酸基ATF2抗體和1∶3500稀釋的銪標(biāo)記的抗-兔次級抗體孵育1小時(shí)。以6次洗滌除去游離抗體，使銪與抗體分離，再使用340nM激發(fā)波長和615nM發(fā)射波長測定銪熒光。類似地進(jìn)行JNK2和JNK3激酶反應(yīng)，不同的是ATP的終濃度分別為4uM和2uM。
細(xì)胞分析 Jurkat IL2分析 在以下介質(zhì)中的100微升Jurkat細(xì)胞(1,000,000/毫升)加至96孔板中RPMI 1640，增補(bǔ)了谷氨酰胺、青霉素和鏈霉素的10％胎牛血清，該板中含有粘附的抗-CD3抗體(T-細(xì)胞激活板，BD Biosciences #354725)。未粘附抗體的另一板也用或不用溶解的抗-CD28抗體和細(xì)胞作為另一抗-CD3對照。將50微升含有連續(xù)稀釋的化合物(0.4％DMSO)加至化合物孔中，并將50微升的介質(zhì)0.4％DMSO加至化合物板的對照孔中。接著將50微升含有抗-CD28抗體(1.6微摩爾)介質(zhì)加至除抗-CD28對照之外的所有孔中。在37℃下使最終體積200微升的細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)箱(4％二氧化碳)中孵育2天。孵育后，從孔中除去100微升的上清液(細(xì)胞附著)，再通過ELISA(Pierce Endogen Kit # EH2IL25)對IL2產(chǎn)量定量。在Spectra Max Plus(Molecular Devices，Inc.)讀板器上對IL2產(chǎn)量定量。通過添加100微升的Promega CellTiter-Glo kit # G7571，接著用Victor2 V 1420熒光讀數(shù)儀定量熒光來確定細(xì)胞存活力。用GraphPadPrism軟件(GraphPad Software，Inc.)分析IL2抑制作用和細(xì)胞存活力。
化合物編號13-16、21-24、27、30、33-40、42-48、51-74、80、84-94、99、101、111、112-131、139-158、162-172、175、177-181、184、186、190、191、193-195、200-235、237-246、271-307、321-324、326、327、354、404-410、444-453、456、457、460-466、468、469、471-489、494-506、542-545、573、574、576、578、584、588、590、593、598-600、605-611、613-615、619、620、622-629、635、647、650-652、664、665、672、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794具有JNK1 IC50的范圍為6至100,000nM。
化合物編號14、16、17、22、46、47、48、56、69、93、94、111-115、117、118、130、131、139、140、150、154、-158、204-206、209、213、215-220、224、238、242、274、277、279、280、283、285、291、292、296、298、299、300、301、305、306、307、323、324、326、327、405、445、451、452、453、456、457、460-466、471、472、477、478、479、480、481、483、484、485、489、490、491、502、542、543、544、545、593、598、599、605、623-629、647、650、651、652和664具有JNK1IC50的范圍為6至100nM。
化合物編號14、16、112、114、139、156、216、218、219、277、296、300、306、307、463、478、479、483、485、491、502、598、629、647、650、651和652具有JNK1 IC50的范圍為6至20nM。
化合物編號14、16、112、114、139、156、216、218、219、277、296、300、306、307、463、478、479、483、485、491、502、598、629、647、650、651和652具有JNK1 IC50的范圍為6至20nM。
化合物編號112、478、479、502、629、651和652具有JNK1 IC50的范圍為6至10nM。
化合物編號14、16、17、112、114、115、130、155、216、218、219、296、299、300、301、306、307、323、327、451、456、463、478、479、483、542、544、599和605具有JNK2 IC50的范圍為4.0至46.0nM。
化合物編號22、42、93、111、113、205、206、215和452具有JNK2 IC50的范圍為52.0至94.0nM。
化合物編號15、23、48、56、62和291具有JNK2 IC50的范圍為107.0至173.0nM。
化合物編號13、38、178、181和230具有JNK2 IC50的范圍為201.0至666.0nM。
化合物編號170、350和351具有JNK2 IC50的范圍為1070至11,500nM。
化合物編號14、16、17、22、112、114、115、130、155、215、216、218、219、296、299、300、301、306、307、323、451、456、463、478、479、483、542、544、599和605具有JNK3 IC50的范圍為9.0至50.0nM。
化合物編號13、38、62、93、111、113、205、206、291、327和452具有JNK3 IC50的范圍為54.0至98.0nM。
化合物編號15、23、42、56、170和181具有JNK3 IC50的范圍為118.0至174.0nM。
化合物編號48、178和230具有JNK3 IC50的范圍為209.0至479.0nM。
化合物編號350具有16,100nM的JNK3 IC50，化合物編號3561具有10,000nM的JNK3 IC50。
化合物編號16、112、118、478、483、544、605、647、651和652的JNK1數(shù)據(jù)(nM)給于下表。



本發(fā)明化合物會(huì)抑制ERK1和ERK2的活性。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種在哺乳動(dòng)物尤其是人類中抑制ERK的方法，其方式是施用有效量(例如治療有效量)的一種或多種(例如一種)本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物對患者的施用以抑制ERK1和/或ERK2，可用于治療癌癥。
在治療本文所述癌癥的任何方法中，除非另有述及，否則該方法可任選包括施用有效量的一種或多種(例如1、2或3種，或者1或2種，或者1種)化學(xué)治療劑。該化學(xué)治療劑可與本發(fā)明化合物共同或相繼地施用。
治療本文中所述癌癥的方法包括其中使用藥物的組合(即化合物或藥物活性成分或藥物組合物)的方法(即治療本發(fā)明癌癥的方法包括組合療法)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，藥物通常是個(gè)別地以藥物組合物施用。包含超過一種藥物的藥物組合物的用途是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在治療本文所述癌癥的任何方法中，除非另有述及，否則該方法可任選包括施用有效量的放射治療。關(guān)于放射治療，γ-放射為優(yōu)選的。
可通過本發(fā)明方法治療的癌癥，其實(shí)例包括但不限于(A)肺癌(例如，肺臟腺癌和非小細(xì)胞肺癌)，(B)胰腺癌(例如，胰腺瘤癌例如，外分泌胰腺瘤癌)，(C)結(jié)腸癌(例如，結(jié)腸直腸癌，例如，結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)，(D)髓細(xì)胞性白血病(例如，急性骨髓性白血病(AML)，CML，和CMML)，(E)甲狀腺癌，(F)脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)，(G)膀胱癌，(H)表皮癌，(I)黑色素瘤，(J)乳癌，(K)前列腺癌癌，(L)頭頸癌(例如，頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌)，(M)卵巢癌，(N)腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤胚細(xì)胞瘤多形物)，(O)間質(zhì)起源的癌(例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)，(P)肉瘤，(Q)畸胎癌，(R)成神經(jīng)細(xì)胞瘤，(S)腎癌，(T)肝癌，(U)非霍奇金氏淋巴瘤，(V)多發(fā)性骨髓瘤，和(W)甲狀腺未分化癌。
化學(xué)治療劑(抗腫瘤劑)包括但不限于微管影響劑，烷化劑，抗代謝藥，天然產(chǎn)物和其衍生物，激素和類固醇(包括合成類似物)，和合成物質(zhì)。
烷化劑(包括氮芥末類、次乙亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲類和三氮烯類)的實(shí)例包括尿嘧啶氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺(Cytoxan

)、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代謝藥(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)的實(shí)例包括甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，氟脲嘧啶脫氧核苷，阿糖胞苷，6-巰嘌呤，6-硫鳥嘌呤，磷酸氟達(dá)拉濱，戊托制菌素(Pentostatine)和吉西他濱。
天然產(chǎn)物及其衍生物(包括長春花生物堿、抗腫瘤抗生素、酶類、淋巴因子和表鬼臼脂素)的實(shí)例包括長春堿，長春新堿，長春地辛，博來霉素，放線菌素D，柔紅霉素，多柔比星，表柔比星，伊達(dá)比星，紫杉醇(紫杉醇是微管影響劑并且市購可得為泰素

)，紫杉醇衍生物(例如泰索帝)，光神霉素，脫氧共-間型霉素，絲裂霉素-C，L-天冬酰胺酶，干擾素(尤其是IFN-a)，依托泊苷，和替尼泊苷。
激素和類固醇(包括合成類似物)的實(shí)例包括17α-炔雌二醇，二乙基己烯雌酚，睪酮，潑尼松，氟甲睪酮，丙酸屈他雄酮(Dromostanolone)，睪內(nèi)酯，乙酸甲地孕酮他莫昔芬，甲潑尼龍，甲基-睪酮，潑尼松龍，曲安西龍，三對甲氧苯氯乙烯(Chlorotrtanisene)，羥孕酮，氨魯米特，雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，和諾雷德(Zoladex)。
合成物質(zhì)(包括無機(jī)絡(luò)合物例如鉑配位絡(luò)合物)的實(shí)例順鉑，卡鉑，羥基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，和六甲蜜胺。
其它化學(xué)治療劑的實(shí)例包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑(Letrazole)、卡培他濱、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
在本文中使用的微管影響劑(例如紫杉醇、紫杉醇衍生物或似紫杉醇化合物)，是會(huì)通過影響微管形成和/或作用而干擾細(xì)胞有絲分裂的化合物，意即具有抗有絲分裂作用。此種藥劑可為例如微管穩(wěn)定劑或會(huì)分解微管形成的藥劑。
可用于本發(fā)明方法中的微管影響劑，是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，而且包括但不限于別秋水仙堿(NSC406042)、軟海綿素B(HalichondrinsB，NSC 609395)、秋水仙堿(NSC 757)、秋水仙堿衍生物(例如NSC33410)、多拉司他汀10(Dolastatin 10，NSC 376128)、美坦生(Maytansine，NSC 153858)、根霉素(Rhizoxin，NSC 332598)、紫杉醇(泰素

NSC125973)、紫杉醇衍生物(例如泰索帝，NSC 608832)、硫代秋水仙堿(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸長春堿(NSC 49842)、硫酸長春新堿(NSC 67574)、艾波希酮A(Epothilone A)、艾波希酮(Epothilone)、迪斯科得內(nèi)酯(Discodermolide)(參閱Service，(1996)Science，2742009)、雌莫司汀、諾考達(dá)唑、MAP4等。此種藥劑的實(shí)例描述于例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064，Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564，Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346，Nicolaou(1997)Nature 387268-272，Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985和Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812中。
具有似紫杉醇活性的化學(xué)治療劑包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(似紫杉醇化合物)和類似物。紫杉醇及其衍生物(例如泰素與泰索帝)為市購可得。此外，制造紫杉醇與紫杉醇衍生物和類似物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(參閱，例如美國專利案號5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972和5,296,506)。
更具體地，在本文中使用的″紫杉醇″一詞指可以泰素

(NSC編號125973)市購而得的藥物。泰素

會(huì)抑制真核細(xì)胞復(fù)制，其方式是加強(qiáng)微管蛋白部分基團(tuán)聚合成被穩(wěn)定化的微管束，該微管束不能夠重組成供有絲分裂的適當(dāng)結(jié)構(gòu)。在許多可采用的化學(xué)治療藥物中，紫杉醇已產(chǎn)生影響力，這是由于其在臨床試驗(yàn)上抗藥物難治性腫瘤包括卵巢與乳腺腫瘤的功效(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)TrendsPharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
其它微管影響劑可使用本領(lǐng)域中已知的許多此類檢測方法之一來評估，例如半自動(dòng)化檢測法，其測定紫杉醇類似物的微管蛋白-聚合活性，并且聯(lián)用細(xì)胞檢測法，以測定所述化合物在有絲分裂中阻斷細(xì)胞的潛力(參閱Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)而測得。
一般而言，測定測試化合物的活性是通過使細(xì)胞與該化合物接觸，并測定細(xì)胞循環(huán)是否被中斷，特別是經(jīng)過有絲分裂事件的抑制作用。此種抑制作用可通過有絲分裂裝置的中斷所介導(dǎo)，例如正常紡錘體形成的中斷。有絲分裂被中斷的細(xì)胞，其特征可為經(jīng)改變的形態(tài)學(xué)(例如微管緊密、增加染色體數(shù)目等)。
可在活外篩選具有可能微管蛋白聚合活性的化合物。例如，對于增生的抑制和/或改變的細(xì)胞形態(tài)學(xué)，特別是對于微管緊密，抑制培養(yǎng)的WR21細(xì)胞(衍生自細(xì)胞系69-2 wap-ras小鼠)來篩選化合物。陽性測試化合物的體內(nèi)篩選可接著使用荷WR21腫瘤細(xì)胞的裸鼠進(jìn)行。有關(guān)此篩選方法的詳細(xì)方案由Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150描述。
針對所需活性篩選化合物的其它方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。典型地，此類分析法涉及抑制微管組裝和/或分解的抑制的分析。有關(guān)微管組裝的分析法例如由Gaskin et al.(1974)J.Molec.Bio1.，89737-758描述。美國專利5,569,720還提供了具有似紫杉醇活性的化合物的體外和體內(nèi)分析。
因此，在本發(fā)明方法中，其中使用至少一種化學(xué)治療劑，該化學(xué)治療劑的實(shí)例包含選自以下的那些微管影響劑、烷化劑、抗代謝物、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素和類固醇(包括合成類似物)、以及合成物質(zhì)。
在本發(fā)明方法中，其中使用至少一種化學(xué)治療劑，該化學(xué)治療劑的實(shí)例還包括(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑其為抗體，(4)EGF抑制劑其為小分子，(5)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑其為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，(11)長春花生物堿，(12)抗體其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環(huán)素，(16)生物制劑；(17)血管生成的抑制劑和/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)的抑制劑，例如沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1和/或MEK2抑制劑其為小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制劑其為小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細(xì)胞循環(huán)依賴性激酶的小分子抑制劑，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑(也稱為FPT抑制劑或FTI(即，法呢基轉(zhuǎn)移抑制劑))。
在本發(fā)明的方法中，其中使用至少一種化學(xué)治療劑，此類化學(xué)治療劑的實(shí)例包括 (1)紫杉烷類例如紫杉醇(泰素

)和/或多西紫杉醇(泰索帝

)； (2)鉑配位化合物，例如，卡鉑、順鉑和奧沙利鉑(例如樂沙定(Eloxatin))； (3)EGF抑制劑其為抗體，例如HER2抗體(例如曲妥單抗(trastuzumab)(赫賽汀

)，Genentech，Inc.)、西妥昔單抗(Cetuximab)(Erbitux，IMC-C225，ImClone Systems)、EMD 72000(Merck KGaA)、抗-EFGR單克隆抗體ABX(Ab genix)、TheraCIM-h-R3(Center ofMolecular Immunology)、單克隆抗體425(Merck KGaA)、單克隆抗體ICR-62(ICR，Sutton，England)；Herzyme(Elan PharmaceuticalTechnologies and Ribozyme Pharmaceuticals)、PKI 166(Novartis)、EKB569(Wyeth-Ayerst)、GW 572016(GlaxoSmithKline)、CI 1033(PfizerGlobal Research and Development)、曲妥單抗-美坦習(xí)諾(maytansinoid)共軛物(Genentech，Inc.)、米妥莫單抗(mitumomab)(Imclone Systems andMerck KGaA)和Melvax II(Imclone Systems and Merck KgaA)； (4)EGF抑制劑其為小分子，例如，Tarceva(TM)(OSI-774，OSIPharmaceuticals，Inc.)，和Iressa(ZD 1839，Astra Zeneca)； (5)VEGF抑制劑其為抗體，例如貝伐單抗(bevacizumab)(Genentech，Inc.)和IMC-1C11(ImClone Systems)、DC 101(KDR VEGF受體2，得自ImClone Systems)； (6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，例如SU 5416(得自Sugen，Inc.)、SU 6688(得自Sugen，Inc.)、BAY 43-9006(雙VEGF與bRAF抑制劑，得自Bayer Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals)； (7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，例如他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、反式-2，3-二氫雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、MDL 103,323和阿可必吩(aco1bifene)(Schering Corp.)； (8)抗腫瘤核苷衍生物例如5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷(Ara-C)、氟達(dá)拉濱(F-Ara-A)、地西他濱和氯基脫氧腺苷(Cda，2-Cda)； (9)艾波希酮例如BMS-247550(Bristol-Myers Squibb)和EPO906(Novartis Pharmaceuticals)； (10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑例如托泊替康(Glaxo SmithKline)和鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑(Camptosar)(Pharmacia)； (11)長春花生物堿，例如，諾維本(Anvar and Fabre，F(xiàn)rance)、長春新堿和長春堿； (12)抗體，其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑，例如，LM-609(參閱臨床癌癥研究(Clinical Cancer Research)，第6卷，第3056-3061頁，2000年8月，其公開的內(nèi)容通過引用并入本文)； (13)葉酸鹽拮抗劑，例如甲氨蝶呤(MTX)，和培美曲塞(Alimta)； (14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如羥基脲(HU)； (15)蒽環(huán)素，例如柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)和伊達(dá)比星； (16)生物制劑，例如干擾素(例如Intron-A和Roferon)、PEG化干擾素(例如PEG-Intron和Pegasys)和利妥昔單抗(利妥昔單抗)(Rituxan，用于治療非霍奇金氏淋巴瘤的抗體)； (17)沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)； (18)Bcr/abl激酶抑制劑，例如Gleevec(STI-571)、AMN-17、ONO12380、SU11248(Sunitinib)和BMS-354825； (19)MEK1和/或MEK2抑制劑，例如PD0325901和Arry-142886(AZD6244)； (20)IGF-1和IGF-2抑制劑其為小分子，例如，NVP-AEW541； (21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，例如，BAY 43-9006(Sorafenib)； (22)細(xì)胞循環(huán)依賴性激酶的小分子抑制劑，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，例如CYC202、BMS387032和黃酮吡啶醇； (23)烷化劑，例如Temodar

品牌的替莫唑胺； (24)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如 (a)Sarasar

品牌的lonifarnib(即，4-[2-[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，參見，例如，1999年2月23日授予的U.S.5,874,442和2003年10月14日授予的U.S.6,632,455，每一件的公開內(nèi)容通過引用并入本文)， (b)Zarnestra

品牌的tipifarnib(即(R)-6-氨基[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，參閱，例如1997年3月9日公開的WO 97/16443與1999年10月19日授予的U.S.5,968,952，每一件的公開內(nèi)容通過引用并入本文)，以及 (c)Bristol-Myers Squibb 214662
(參閱1997年8月28日公開的WO97/30992，2000年1月4日授予的U.S.6,011,029和U.S.6,455,523，每一件的公開內(nèi)容通過引用并入本文)。
上述Bcr/abl激酶抑制劑、EGF受體抑制劑和HER-2抗體(EGF受體抑制劑，其為抗體)被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。因此，在本文中使用的化學(xué)治療劑包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
典型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，其為化學(xué)治療劑，包括但不限于(i)Bcr/abl激酶抑制劑，例如STI 571(Gleevec)，(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，例如激酶抑制劑(易瑞沙，OSI-774)與抗體(ImcloneC225[Goldstein等人(1995)，Clin Cancer Res.11311-1318]和AbgenixABX-EGF)，以及(iii)HER-2/neu受體抑制劑，例如赫賽汀

(曲妥單抗)。
對于大部分所述化學(xué)治療劑的安全且有效施用方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。此外，其施用描述于標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中。例如，許多化學(xué)治療劑的施用描述于″Physicians′Desk Reference″(PDR)中，例如1996版Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；″Physicians′Desk Reference″，第56版，2002(由Medical Economicscompany，Inc.出版Montvale，NJ 07645-1742)；以及Physicians′DeskReference，第57版，2003(由Thompson PDR出版，Montvale，NJ07645-1742)；其公開的內(nèi)容通過引用并入本文。
例如，式1.0化合物(例如一種包含式1.0化合物的藥物組合物)；可以經(jīng)口服施用(例如作為膠囊)，而且化學(xué)治療劑可以經(jīng)靜脈內(nèi)施用，通常作為IV溶液。一種包含超過一種藥物的藥物組合物的用途在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式1.0化合物與化學(xué)治療劑以治療有效劑量施用，以獲得臨床上可接受的結(jié)果，例如降低或排除病征或腫瘤。因此，式1.0化合物與化學(xué)治療劑可在治療方案中共同地或連續(xù)地施用?；瘜W(xué)治療劑的施用可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的治療方案施行。
一般而言，當(dāng)超過一種化學(xué)治療劑被使用于本發(fā)明方法中時(shí)，化學(xué)治療劑在同一天以其標(biāo)準(zhǔn)劑量形式施用，無論是共同地或連續(xù)地。例如，化學(xué)治療劑經(jīng)常經(jīng)靜脈內(nèi)施用，優(yōu)選的通過IV滴注，使用本領(lǐng)域公知的IV溶液(例如等滲鹽水(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖))。
當(dāng)使用兩種或多種化學(xué)治療劑時(shí)，化學(xué)治療劑通常在同一天施用；但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，化學(xué)治療劑可在不同天以及在不同周施用。熟練的臨床醫(yī)生可根據(jù)來自藥劑制造者所建議的劑量時(shí)間表施用化學(xué)治療劑，并且可根據(jù)患者的需求調(diào)整該時(shí)間表，例如根據(jù)患者對治療的應(yīng)答。例如，當(dāng)吉西他濱與鉑配位化合物例如順鉑合并使用以治療肺癌時(shí)，吉西他濱與順鉑兩者在治療循環(huán)的第一天，在同一天施用，然后，將吉西他濱單獨(dú)在第8天施用，并且單獨(dú)再一次在第15天施用。
本發(fā)明化合物與化學(xué)治療劑可在治療方案中施用，其經(jīng)常持續(xù)一至七周，并且通常重復(fù)6至12次。一般而言，治療方案可持續(xù)一至四周。也可使用一至三周的治療方案。也可使用一至兩周的治療方案。在此治療方案或循環(huán)期間，本發(fā)明化合物可每日施用，而化學(xué)治療劑可一周施用一次或多次。一般而言，本發(fā)明化合物可每日施用(即每天一次)，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中為每天兩次，而化學(xué)治療劑一周一次或每三周一次施用。例如，紫杉烷類(例如紫杉醇(例如泰素

)或多西紫杉醇(例如泰索帝

))可一周一次或每三周一次施用。
但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，治療方案可根據(jù)患者的需求而改變。因此，在本發(fā)明方法中所使用化合物(藥物)的組合，可以上述方案的變型施用。例如，本發(fā)明化合物可在治療循環(huán)期間不連續(xù)地而非連續(xù)地施用。因此，例如，在治療循環(huán)期間，本發(fā)明化合物可每日施用歷經(jīng)一周，然后中斷一周，其中此施用是在治療循環(huán)期間重復(fù)?；蛘?，本發(fā)明化合物可每日施用歷經(jīng)兩周，再中斷一周，其中此施用是在治療循環(huán)期間重復(fù)。因此，本發(fā)明化合物可在此循環(huán)期間每日施用歷經(jīng)一或多周，并且在此循環(huán)期間中斷一或多周，其中此施用形式是在治療循環(huán)期間重復(fù)。此不連續(xù)治療也可以天數(shù)為基準(zhǔn)，而非一整周。例如，每日服藥歷經(jīng)1至6天，未服藥歷經(jīng)1至6天，其中此形式是在治療方案期間重復(fù)。其中本發(fā)明化合物未被服用的天(或周)數(shù)并非必須等于其中本發(fā)明化合物被服用的天(或周)數(shù)。通常，若使用不連續(xù)服藥方案，則本發(fā)明化合物被服用的天或周數(shù)，至少等于或大于本發(fā)明化合物未被服用的天或周數(shù)。
化學(xué)治療劑可通過推注或連續(xù)輸注給予?；瘜W(xué)治療劑可在治療循環(huán)期間每日至每周一次，或每兩周一次，或每三周一次，或每四周一次給予。若在治療循環(huán)期間每日施用，則此每日服藥可以是不連續(xù)的歷經(jīng)治療循環(huán)的周數(shù)。例如，服藥一周(或許多天)，未服藥一周(或許多天)，其中此形式是在治療循環(huán)期間重復(fù)。
本發(fā)明化合物可以經(jīng)口服施用，優(yōu)選以固體劑型施用，而且在一項(xiàng)實(shí)施方案中為膠囊，并且雖然總治療有效日服劑量可每天以一至四或一至二個(gè)分離劑量施用，但一般而言，治療有效劑量是一天一次或兩次給予，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中為一天兩次。本發(fā)明化合物可以約50至約400毫克的量每天一次施用，并且可以約50至約300毫克的量每天一次施用。本發(fā)明化合物一般以約50至約350毫克的量一天兩次施用，通常為50毫克至約200毫克一天兩次，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中施用約75毫克至約125毫克一天兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，施用約1 00毫克一天兩次。
若患者在此療程完成后正在響應(yīng)或者是穩(wěn)定的，則可根據(jù)熟練的臨床醫(yī)生的判斷重復(fù)此療程。在此療程完成時(shí)，患者可持續(xù)在治療方案中所施用的相同劑量下服用本發(fā)明化合物，或者如果劑量低于200毫克一天兩次，則劑量可被提升至200毫克一天兩次。可持續(xù)此維持劑量，直到患者有進(jìn)展，或可能已不能容忍此劑量(在此種情況中，劑量可被降低，并且患者可持續(xù)服用降低的劑量)為止。
與本發(fā)明化合物一起使用的化學(xué)治療劑，是在治療循環(huán)期間以其正常開處方的劑量施用(即化學(xué)治療劑根據(jù)所述藥物施用的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)施用)。例如(a)約30至約300毫克/平方米，對紫杉烷類；(b)約30至約100毫克/平方米，對順鉑；(c)AUC為約2至約8，對卡鉑；(d)約2至約4毫克/平方米，對EGF抑制劑，其為抗體；(e)約50至約500毫克/平方米，對EGF抑制劑，其為小分子；(f)約1至約10毫克/平方米，對VEGF激酶抑制劑，其為抗體；(g)約50至約2400毫克/平方米，對VEGF抑制劑，其為小分子；(h)約1至約20毫克，對SERM；(i)約500至約1250毫克/平方米，對抗腫瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他濱和卡培他濱；(j)對于抗腫瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)為100-200毫克/平方米/天，每3至4周歷經(jīng)7至10天，而對于難治性白血病和淋巴瘤為高劑量，意即1至3克/平方米，每12小時(shí)歷經(jīng)一小時(shí)，每3至四周4-8份劑量；(k)對于抗腫瘤核苷氟達(dá)拉濱(F-ara-A)為10-25毫克/平方米/天，每3至4周；(l)對于抗腫瘤核苷地西他濱為30至75毫克/平方米，每6周歷經(jīng)三天，歷經(jīng)最高8次循環(huán)；(m)對于抗腫瘤核苷氯基脫氧腺苷(CdA，2-CdA)為0.05-0.1毫克/公斤/天，以連續(xù)輸注，每3至4周歷經(jīng)最高7天；(n)約1至約100毫克/平方米，對艾波希酮；(o)約1至約350毫克/平方米，對拓樸異構(gòu)酶抑制劑；(p)約1至約50毫克/平方米，對長春花生物堿；(q)對葉酸鹽拮抗劑甲氨喋呤(MTX)為20-60毫克/平方米，通過口服、IV或IM，每3至4周，中間劑量服用法為80-250毫克/平方米IV，每3至4周歷經(jīng)60分鐘，高劑量服用法為250-1000毫克/平方米IV，以甲酰四氫葉酸給予，每3至4周；(r)對葉酸鹽拮抗劑培美曲塞(Premetrexed)(Alimta)為300-600毫克/平方米(10分鐘IV輸注，第1天)，每3周；(s)對核糖核苷酸還原酶抑制劑羥基脲(HU)為20-50毫克/公斤/天(按需要而定，以致使血球計(jì)數(shù)下降)；(t)鉑配位化合物奧沙利鉑(樂沙定)為50-100毫克/平方米，每3至4周(優(yōu)選用于實(shí)體腫瘤，例如非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌和卵巢癌)；(u)對蒽環(huán)素柔紅霉素為10-50毫克/平方米/天IV，每3至4周歷經(jīng)3-5天；(v)對蒽環(huán)素多柔比星(阿霉素)為50-100毫克/平方米IV連續(xù)輸注，每3至4周歷經(jīng)1-4天，或10-40毫克/平方米IV每周；(w)對蒽環(huán)素伊達(dá)比星為10-30毫克/平方米，每日歷經(jīng)1-3天，以緩慢IV輸注，每3至4周歷經(jīng)10-20分鐘；(x)對生物學(xué)干擾素(Intron-A，Roferon)為5至20百萬IU，每周三次；(y)對生物制劑PEG化干擾素(Peg-intron，Pegasys)為3至4微克/公斤/天，長期皮下給藥(直到復(fù)發(fā)或失去活性)；(z)對生物制劑利妥昔單抗(Rituxan)(用于非霍奇金氏淋巴瘤的抗體)為200-400毫克/平方米IV每周，在6個(gè)月內(nèi)歷經(jīng)4-8周；(aa)對烷化劑替莫唑胺為75毫克/平方米至250毫克/平方米，例如150毫克/平方米，或例如200毫克/平方米，例如200毫克/平方米，歷經(jīng)5天；以及(bb)對MEK1和/或MEK2抑制劑PD0325901，為15毫克至30毫克，例如15毫克，每日，每4周歷經(jīng)21天。
Gleevec可以經(jīng)口服使用，其量為約200至約800毫克/天。
沙利度胺(以及相關(guān)酰亞胺)可以經(jīng)口服使用，其量為約200至約800毫克/天，并且可連續(xù)服藥或使用，直到復(fù)發(fā)或毒性。參閱，例如Mitsiadeset al.，″Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomideanaloqs in human multiple myeloma cells；therapeutic implications″，Blood，99(12)4525-30，June 15，2002，其公開的內(nèi)容通過引用并入本文。
FPT抑制劑Sarasar

(lonifarnib的品牌)可以經(jīng)口施用(例如膠囊)，其量為約50至約200毫克，給予一天兩次；或者其量為約75至約125毫克，給予一天兩次；或者其量為約100至約200毫克，給予一天兩次；或者其量為約100毫克，給予一天兩次。
紫杉醇(例如泰素

)，例如可每周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約60至約80毫克/平方米。在另一項(xiàng)實(shí)例中，紫杉醇(例如泰素

)可每三周施用一次，其量為約150至約250毫克/平方米，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約175至約225毫克/平方米。
在另一項(xiàng)實(shí)例中，多西紫杉醇(例如泰索帝

)可每周施用一次，其量為約10至約45毫克/平方米。在另一項(xiàng)實(shí)例中，多西紫杉醇(例如泰索帝

)可每三周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米。
在另一項(xiàng)實(shí)例中，順鉑可每周施用一次，其量為約20至約40毫克/平方米。在另一項(xiàng)實(shí)例中，順鉑可每三周施用一次，其量為約60至約100毫克/平方米。
在另一項(xiàng)實(shí)例中，卡鉑可每周施用一次，其量為提供約2至約3的AUC。在另一項(xiàng)實(shí)例中，卡鉑可每三周施用一次，其量為提供約5至約8的AUC。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和有效量的化學(xué)治療劑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和有效量的化學(xué)治療劑，其中該化學(xué)治療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、吉西他濱、他莫昔芬、赫賽汀、西妥昔單抗、Tarceva、Iressa、貝伐單抗、諾維本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和有效量的化學(xué)治療劑，其中該化學(xué)治療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、諾維本、吉西他濱和赫賽汀。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和有效量的化學(xué)治療劑，其中該化學(xué)治療劑選自環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、長春新堿、順鉑、卡鉑和吉西他濱。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和有效量的化學(xué)治療劑，其中該化學(xué)治療劑選自吉西他濱、順鉑和卡鉑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述治療包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的化學(xué)治療劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑其為抗體，(4)EGF抑制劑其為小分子，(5)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑其為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，(11)長春花生物堿，(12)抗體其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環(huán)素，(16)生物制劑；(17)血管生成的抑制劑和/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)的抑制劑，例如沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1和/或MEK2抑制劑其為小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制劑其為小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細(xì)胞循環(huán)依賴性激酶的小分子抑制劑，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑(也稱為FPT抑制劑或FTI(即，法呢基轉(zhuǎn)移抑制劑))。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述治療包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和治療有效量的至少兩種(例如，2或3種，或者2種，并且通常為2種)選自以下的不同的腫瘤劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)表皮生長因子(EGF)抑制劑其為抗體，(4)EGF抑制劑其為小分子，(5)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑其為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，(11)長春花生物堿，(12)抗體其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑，(13)葉酸鹽拮抗劑，(14)核糖核苷酸還原酶抑制劑，(15)蒽環(huán)素，(16)生物制劑；(17)血管生成的抑制劑和/或腫瘤壞死因子α(TNF-α)的抑制劑，例如沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制劑，(19)MEK1和/或MEK2抑制劑其為小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制劑其為小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制劑，(22)細(xì)胞循環(huán)依賴性激酶的小分子抑制劑，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，(23)烷化劑，和(24)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑(也稱為FPT抑制劑或FTI(即，法呢基轉(zhuǎn)移抑制劑))。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和選自以下的抗腫瘤劑(1)EGF抑制劑其為抗體，(2)EGF抑制劑其為小分子，(3)VEGF抑制劑其為抗體，和(4)VEGF抑制劑其為小分子。放射治療也可以與上述組合治療結(jié)合，即，使用本發(fā)明化合物和抗腫瘤劑的組合的上述方法也可以包括施用治療有效量的放射。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療白血病(例如，急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)和慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML))的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(1)Gleevec和干擾素以治療CML；(2)Gleevec和PEG化干擾素以治療CML；(3)Gleevec以治療CML；(4)抗腫瘤核苷衍生物(例如，Ara-C)以治療AML；或(5)抗腫瘤核苷衍生物(例如，Ara-C)與蒽環(huán)素以治療AML。
本發(fā)明還提供一種在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和(1)生物制劑(例如，Rituxan)；(2)生物制劑(例如，Rituxan)和抗腫瘤核苷衍生物(例如，氟達(dá)拉濱)；或(3)Genasense(對BCL-2為反義的)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物和(1)蛋白體抑制劑(例如，PS-341，得自Millenium)；或(2)沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的抗腫瘤劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)EGF抑制劑其為抗體，(4)EGF抑制劑其為小分子，(5)VEGF抑制劑其為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，(11)長春花生物堿，和(12)抗體，其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的抗腫瘤劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)EGF抑制劑其為抗體，(4)EGF抑制劑其為小分子，(5)VEGF抑制劑其為抗體，(6)VEGF激酶抑制劑其為小分子，(7)雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，(8)抗腫瘤核苷衍生物，(9)艾波希酮，(10)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，(11)長春花生物堿，和(12)抗體，其為αVβ3整聯(lián)蛋白的抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的抗腫瘤劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，(3)抗腫瘤核苷衍生物，(4)拓樸異構(gòu)酶抑制劑，和(5)長春花生物堿。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)卡鉑，和(c)紫杉醇。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)順鉑，和(c)吉西他濱。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)卡鉑，和(c)吉西他濱。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)卡鉑，和(c)多西紫杉醇。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)選自以下的抗腫瘤劑(1)EGF抑制劑其為抗體，(2)EGF抑制劑其為小分子，(3)VEGF抑制劑其為抗體，(4)VEGF激酶抑制劑其為小分子。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的抗腫瘤劑(1)紫杉烷類，和(2)鉑配位化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療頭頸的鱗狀上皮細(xì)胞癌的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)選自以下的抗腫瘤劑(1)紫杉烷類，(2)鉑配位化合物，和(3)抗腫瘤核苷衍生物(例如，5-氟尿嘧啶)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療CML的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)Gleevec，和(c)干擾素(例如，Intron-A)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療CML的方法，其包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)Gleevec；和(c)PEG化干擾素(例如，Peg-Intron，和Pegasys)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療CML的方法，其包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物(例如，如描述于具體實(shí)施方案第1至161任一項(xiàng)中的)和(b)Gleevec。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療CMML的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，并且通常為1種)式1.0化合物。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療AML的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)抗腫瘤核苷衍生物(例如，阿糖胞苷(即，Ara-C))。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療AML的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)抗腫瘤核苷衍生物(例如，阿糖胞苷(即，Ara-C))，和(c)蒽環(huán)素。
本發(fā)明還提供一種在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)利妥昔單抗(Rituxan)。
本發(fā)明還提供一種在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，(b)利妥昔單抗(Rituxan)，和(c)抗腫瘤核苷衍生物(例如，氟達(dá)拉濱(即，F(xiàn)-ara-A)。
本發(fā)明還提供一種在有此治療需求的患者中治療非霍奇金氏淋巴瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)Genasense(對BCL-2為反義的)。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)蛋白體抑制劑(例如，PS-341(Millenium))。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)沙利度胺或相關(guān)酰亞胺。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括施用治療有效量的(a)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，和(b)沙利度胺。
本發(fā)明還涉及治療本文中所述特別是上文所述癌癥的方法，其中除了施用式1.0化合物和抗腫瘤劑以外，還在治療循環(huán)之前、期間或之后施用放射治療。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥(例如，肺癌、前列腺癌癌和髓細(xì)胞性白血病)的方法，所述方法包括給所述患者施用(1)有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物，并結(jié)合(2)至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者2種，或者1種)抗腫瘤劑、微管影響劑和/或放射治療。
本發(fā)明還提供了一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)式1.0化合物并結(jié)合有效量的至少一種(例如，1、2或3種，或者1或2種，或者1種，并且通常為1種)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
因此，在一項(xiàng)實(shí)例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，(2)紫杉醇(例如泰素

)每周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約60至約80毫克/平方米，以及(3)卡鉑每周施用一次，其量為提供約2至約3的AUC。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，(2)紫杉醇(例如泰素

)每周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約60至約80毫克/平方米，以及(3)順鉑每周施用一次，其量為約20至約40毫克/平方米。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，(2)多西紫杉醇(例如泰索帝

)每周施用一次，其量為約10至約45毫克/平方米，以及(3)卡鉑每周施用一次，其量為提供約2至約3的AUC。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，(2)多西紫杉醇(例如泰索帝

)每周施用一次，其量為約10至約45毫克/平方米，以及(3)順鉑每周施用一次，其量為約20至約40毫克/平方米。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，(2)紫杉醇(例如泰素(泰素

)每三周施用一次，其量為約150至約250毫克/平方米，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約175至約225毫克/平方米，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，175毫克/平方米，以及(3)卡鉑每三周施用一次，其量為提供AUC為約5至約8，而在另一項(xiàng)實(shí)例中為6。
在治療非小細(xì)胞肺癌的另一項(xiàng)實(shí)例中(1)式1.0化合物是以100毫克的量一天施用兩次，(2)紫杉醇(例如泰素

)每三周施用一次，其量為175毫克/平方米，以及(3)卡鉑每三周施用一次，其量為提供AUC為6。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，(2)紫杉醇(例如泰素

)每三周施用一次，其量為約150至約250毫克/平方米，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約175至約225毫克/平方米，以及(3)順鉑每三周施用一次，其量為約60至約100毫克/平方米。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，(2)多西紫杉醇(例如泰索帝

)每三周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米，以及(3)卡鉑每三周施用一次，其量為提供AUC為約5至約8。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如治療非小細(xì)胞肺癌)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，(2)多西紫杉醇(例如泰索帝

)每三周施用一次，其量為約50至約100毫克/平方米，以及(3)順鉑每三周施用一次，其量為約60至約100毫克/平方米。
在使用式1.0化合物、多西紫杉醇以及卡鉑以治療非小細(xì)胞肺癌的另一項(xiàng)實(shí)例中(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，(2)多西紫杉醇(例如泰索帝

)每三周施用一次，其量為約75毫克/平方米，以及(3)卡鉑每三周施用一次，其量為提供AUC為約6。
在治療上述非小細(xì)胞肺癌的另一項(xiàng)實(shí)例中，多西紫杉醇(例如泰索帝

)與順鉑、多西紫杉醇(例如泰索帝

)與卡鉑、紫杉醇(例如泰素

)與卡鉑、或紫杉醇(例如泰素

)與順鉑，是在同一天施用。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如CML)(1)式1.0化合物是以約100毫克至約200毫克的量一天施用兩次，(2)Gleevec是以約400至約800毫克/天的量，以經(jīng)口方式施用，以及(3)干擾素(Intron-A)是以約5至約20百萬IU的量每周施用三次。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如CML)(1)式1.0化合物是以約100毫克至約200毫克的量一天施用兩次，(2)Gleevec是以約400至約800毫克/天的量，以經(jīng)口施用，以及(3)PEG化干擾素(Peg-Intron或Pegasys)是以約3至約6微克/公斤/天的量施用。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如非霍奇金氏淋巴瘤)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，與(2)Genasense(對BCL-2為反義的)在約2至約5毫克/公斤/天(例如3毫克/公斤/天)的劑量下，以連續(xù)IV輸注施用，每3至4周歷經(jīng)5至7天。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如多發(fā)性骨髓瘤)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，與(2)蛋白體抑制劑(例如PS-341-Millenium)是以約1.5毫克/平方米的量每周施用兩次，歷經(jīng)二個(gè)連續(xù)周，伴隨著一周休息期。
在另一項(xiàng)實(shí)例中(例如多發(fā)性骨髓瘤)(1)式1.0化合物是以約50毫克至約200毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)例中，約75毫克至約125毫克一天施用兩次，而在又另一項(xiàng)實(shí)例中，約100毫克一天施用兩次，與(2)沙利度胺(或相關(guān)酰亞胺)是以經(jīng)口施用，其量為約200至約800毫克/天，其中服藥是連續(xù)的，直到復(fù)發(fā)或毒性為止。
在本發(fā)明治療癌癥方法的一項(xiàng)實(shí)施方案中，化學(xué)治療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、吉西他濱、他莫昔芬、赫賽汀、西妥昔單抗、Tarceva、Iressa、貝伐單抗、諾維本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
在本發(fā)明治療癌癥方法的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，化學(xué)治療劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、諾維本、吉西他濱和赫賽汀。
因此，本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷和鉑配位化合物。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷和鉑配位化合物，其中該式1.0化合物是每天施用，該紫杉烷是每循環(huán)每周施用一次，以及該鉑配位化合物是每循環(huán)每周施用一次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至四周。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷以及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物是每天施用，該紫杉烷是每循環(huán)每三周施用一次，以及該鉑配位化合物是每循環(huán)每三周施用一次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至三周。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉醇以及卡鉑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該紫杉醇是每循環(huán)每周施用一次，以及該卡鉑是每循環(huán)每周施用一次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至四周。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉醇以及卡鉑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該紫杉醇是每循環(huán)每三周施用一次，以及該卡鉑是每循環(huán)每三周施用一次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至三周。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，其包括每日施用治療有效量的式1.0化合物，施用治療有效量的卡鉑每循環(huán)一周一次，以及施用治療有效量的紫杉醇每循環(huán)一周一次，其中此治療是每循環(huán)給予一至四周。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該式1.0化合物是每天施用兩次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是在同一天施用，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是連續(xù)地施用，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑是在該紫杉醇之后施用。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，其包括每日施用治療有效量的式1.0化合物，施用治療有效量的卡鉑每循環(huán)每三周一次，以及施用治療有效量的紫杉醇每循環(huán)每三周一次，其中此治療是給予一至三周。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式1.0化合物每天施用兩次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是在同一天施用，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是連續(xù)地施用，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑是在該紫杉醇之后施用。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，其包括施用約50至約200毫克的式1.0化合物一天兩次，施用卡鉑每循環(huán)每周一次，其量為提供AUC為約2至約8(而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，約2至約3)，以及每循環(huán)每周一次施用約60至約300毫克/平方米(而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，約50至100毫克/平方米，以及在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，約60至約80毫克/平方米)的紫杉醇，其中此治療是每循環(huán)給予一至四周。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該式1.0化合物是以約75至約125毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，約100毫克一天兩次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是在同一天施用，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是連續(xù)地施用，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑是在該紫杉醇之后施用。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種在有此治療需求的患者中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，其包括施用約50至約200毫克的式1.0化合物一天兩次，施用卡鉑每循環(huán)每三周一次，其量為提供AUC為約2至約8(在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，約5至約8，而于另一項(xiàng)實(shí)施方案中為6)，以及每循環(huán)每三周一次施用約150至約250毫克/平方米(而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，約175至約225毫克/平方米，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，175毫克/平方米)的紫杉醇，其中此治療給予一至三周。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該式1.0化合物是以約75至約125毫克的量一天施用兩次，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，約100毫克一天兩次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是在同一天施用，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑與該紫杉醇是連續(xù)地施用，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該卡鉑是在該紫杉醇之后施用。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及如上文實(shí)施方案中所述治療癌癥的方法(即涉及以紫杉烷與鉑配位化合物治療癌癥和治療非小細(xì)胞肺癌的實(shí)施方案)，不同的是替代紫杉醇和卡鉑，在所述方法中一起使用的紫杉烷類和鉑配位化合物為(1)多西紫杉醇(泰索帝

)與順鉑；(2)紫杉醇與順鉑；以及(3)多西紫杉醇與卡鉑。在本發(fā)明方法的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，順鉑是以約30至約100毫克/平方米的量使用。在本發(fā)明方法的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，多西紫杉醇是以約30至約100毫克/平方米的量使用。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷、以及EGF抑制劑，其為抗體。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所使用的紫杉烷為紫杉醇，而EGF抑制劑為HER2抗體(在一項(xiàng)實(shí)施方案中為赫賽汀)或西妥昔單抗，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，使用赫賽汀。治療的長度，以及該式1.0化合物與紫杉烷的量與施用，均如上文實(shí)施方案中所述。作為抗體的EGF抑制劑每循環(huán)一周施用一次，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，是與紫杉烷在同一天施用，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，是與紫杉烷連續(xù)地施用。例如，赫賽汀是以負(fù)載劑量約3至約5毫克/平方米(在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，約4毫克/平方米)施用，然后以約2毫克/平方米的維持劑量施用，每循環(huán)每周一次，歷經(jīng)治療循環(huán)的其余部分(通常此循環(huán)為1至4周)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，經(jīng)治療的癌癥為乳癌。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)式1.0化合物，(2)紫杉烷，以及(3)選自以下的抗腫瘤劑(a)EGF抑制劑，其為小分子，(b)VEGF抑制劑，其為抗體，以及(c)VEGF激酶抑制劑，其為小分子。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，使用紫杉烷紫杉醇或多西紫杉醇。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，抗腫瘤劑選自tarceva、Iressa、貝伐單抗、SU5416、SU6688和BAY43-9006。治療的長度，以及該式1.0化合物與紫杉烷的量與施用，均如上文實(shí)施方案中所述。作為抗體的VEGF激酶抑制劑，通常每循環(huán)每周給予一次。作為小分子的EGF與VEGF抑制劑，通常每循環(huán)每日給予。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，作為抗體的VEGF抑制劑，是與紫杉烷于同一天給予，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，是與紫杉烷共同地施用。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，當(dāng)為小分子的EGF抑制劑或?yàn)樾》肿拥腣EGF抑制劑，與紫杉烷在同一天施用時(shí)，此施用是與紫杉烷共同地施用。EGF或VEGF激酶抑制劑一般是以約10至約500毫克/平方米的量施用。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、抗腫瘤核苷衍生物以及鉑配位化合物。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、抗腫瘤核苷衍生物以及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物是每天施用，該抗腫瘤核苷衍生物是每循環(huán)每周施用一次，以及該鉑配位化合物是每循環(huán)每周施用一次。雖然此治療可每循環(huán)歷經(jīng)一至四周，但在一項(xiàng)實(shí)施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、抗腫瘤核苷衍生物以及鉑配位化合物，其中該式1.0化合物是每天施用，該抗腫瘤核苷衍生物是每循環(huán)每周施用一次，以及該鉑配位化合物是每循環(huán)每三周施用一次。雖然此治療可每循環(huán)歷經(jīng)一至四周，但在一項(xiàng)實(shí)施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、吉西他濱以及順鉑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該吉西他濱是每循環(huán)每周施用一次，以及該順鉑是每循環(huán)每周施用一次。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、吉西他濱以及順鉑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該吉西他濱是每循環(huán)每周施用一次，及該順鉑是每循環(huán)每三周施用一次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，此治療是歷經(jīng)一至七周。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、吉西他濱以及卡鉑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該吉西他濱是每循環(huán)每周施用一次，以及該卡鉑是每循環(huán)每周施用一次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種治療癌癥的方法，其包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、吉西他濱以及卡鉑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，該式1.0化合物是每天施用，該吉西他濱是每循環(huán)每周施用一次，以及該卡鉑是每循環(huán)每三周施用一次。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周。
在上述使用吉西他濱的實(shí)施方案中，式1.0化合物和鉑配位化合物如上文關(guān)于使用紫杉烷類所述的實(shí)施方案施用。吉西他濱是以約500至約1250毫克/平方米的量施用。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，吉西他濱是與鉑配位化合物在同一天施用，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中是與鉑配位化合物連續(xù)地，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，吉西他濱是在鉑配位化合物之后施用。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，其包括對該患者施用式1.0化合物和選自以下的抗腫瘤劑(1)EGF抑制劑其為抗體，(2)EGF抑制劑其為小分子，(3)VEGF抑制劑其為抗體，和(4)VEGF激酶抑制劑其為小分子，全部均如上述。此治療是每循環(huán)歷經(jīng)一至七周，而一般是每循環(huán)歷經(jīng)一至四周。式1.0化合物是以如上文關(guān)于本發(fā)明其它實(shí)施方案所述的相同方式施用。小分子抗腫瘤劑經(jīng)常是每日施用，而抗體抗腫瘤劑經(jīng)常是每循環(huán)每周施用一次。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，抗腫瘤劑選自赫賽汀、西妥昔單抗、Tarceva、Iressa、貝伐單抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，其中使用鉑配位化合物和至少一種其它抗腫瘤劑，并且這些藥物是連續(xù)地施用，鉑配位化合物一般在其它抗腫瘤劑已被施用后施用。除了在上述實(shí)施方案中施用式1.0化合物和抗腫瘤劑以外，本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括對患者施用治療有效量的放射。放射是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)與方案施用。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物，其包含至少兩種不同化學(xué)治療劑和藥學(xué)可接受的載體，供靜脈內(nèi)施用。藥學(xué)可接受的載體優(yōu)選的為等滲鹽水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物，其包含式1.0化合物和至少兩種不同抗腫瘤劑，以及藥學(xué)可接受的載體，供靜脈內(nèi)施用。藥學(xué)可接受的載體優(yōu)選的為等滲鹽水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物，其包含式1.0化合物和至少一種抗腫瘤劑，以及藥學(xué)可接受的載體，供靜脈內(nèi)施用。藥學(xué)可接受的載體優(yōu)選的為等滲鹽水溶液(0.9％NaCl)或右旋糖溶液(例如5％右旋糖)。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及至少一種(例如一種)式1.0化合物和藥物的組合供治療乳癌的用途，意即本發(fā)明涉及組合療法供治療乳癌。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，式1.0化合物與藥物一般是以個(gè)別藥物組合物施用。包含超過一種藥物的藥物組合物的用途在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療(或預(yù)防)乳癌(即絕經(jīng)后和絕經(jīng)前乳癌，例如激素依賴性乳癌)的方法，其包括對該患者施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和治療有效量的至少一種抗激素劑，選自(a)芳香酶抑制劑、(b)抗雌激素劑、和(c)LHRH類似物；并且該治療任選包括施用至少一種化學(xué)治療劑。
式1.0化合物優(yōu)選的是經(jīng)口施用，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，是以膠囊形式施用。
芳香酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于阿那曲唑(例如瑞寧得(Arimidex))、來曲唑(例如弗隆(Femara))、依西美坦(阿諾新(Aromasin))、法倔唑和福美坦(例如蘭他隆(Lentaron))。
抗雌激素劑的實(shí)例包括但不限于他莫昔芬(例如諾伐迪斯(Nolvadex))、氟維司群(氟維司群)(例如發(fā)斯洛迪(Faslodex))、雷洛昔芬(例如易維特(Evista))和阿可必吩。
LHRH類似物的實(shí)例包括但不限于戈舍瑞林(例如諾雷德(Zoladex))與亮丙瑞林(例如亮丙瑞林乙酸鹽，例如留普隆(Lupron)或留普隆貯庫劑)。
化學(xué)治療劑的實(shí)例包括但不限于曲妥單抗(例如赫賽汀)、吉非替尼(Gefitinib)(例如易瑞沙(Iressa))、埃羅替尼(Erlotinib)(例如埃羅替尼HCl，例如特羅凱(tarceva))、貝伐單抗(例如阿威斯汀(Avastin))、西妥昔單抗(例如Erbitux)及硼替佐米(Bortezomib)(例如萬珂(Velcade))。
化學(xué)治療劑的實(shí)例包括但不限于曲妥單抗(例如赫賽汀)、吉非替尼(吉非替尼)(例如易瑞沙(Iressa))、埃羅替尼(埃羅替尼)(例如埃羅替尼HCl，例如特羅凱(tarceva))、貝伐單抗(例如阿威斯汀(Avastin))、西妥昔單抗(例如Erbitux)及硼替佐米(硼替佐米)(例如萬珂(Velcade))。
當(dāng)使用超過一種抗激素劑時(shí)，各藥劑優(yōu)選的是選自不同藥劑種類。例如，一種藥劑為芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)，而一種藥劑為抗雌激素劑(例如他莫昔芬或氟維司群)。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑、(b)抗雌激素劑、和(c)LHRH類似物；以及施用有效量的至少一種化學(xué)治療劑。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑、(b)抗雌激素劑、和(c)LHRH類似物。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，以及(b)抗雌激素劑。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，與(b)抗雌激素劑；以及至少一種化學(xué)治療劑。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和至少一種芳香酶抑制劑。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，至少一種芳香酶抑制劑，以及至少一種化學(xué)治療劑。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗雌激素劑，其選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及(c)LHRH類似物，其選自戈舍瑞林和亮丙瑞林；并且施用有效量的至少一種選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；和(2)至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗雌激素劑，其選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，以及(c)LHRH類似物，其選自戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，和(b)抗雌激素劑，其選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；與(2)至少一種選自以下的抗激素劑(a)芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)抗雌激素劑，其選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩；并且施用有效量的至少一種選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；和(2)至少一種芳香酶抑制劑，選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；以及(3)施用有效量的至少一種選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種芳香酶抑制劑；以及(3)至少一種LHRH類似物。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種抗雌激素；以及(3)至少一種LHRH類似物。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種芳香酶抑制劑，其選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；以及(3)至少一種LHRH類似物，其選自戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的以下物質(zhì)(1)至少一種(例如一種)式1.0化合物；(2)至少一種選自以下的抗雌激素他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩；以及(3)至少一種LHRH類似物，其選自戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和阿那曲唑。
本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和來曲唑(letrazole)。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和依西美坦。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和法倔唑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和福美坦。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和雷洛昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和阿可必吩。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和戈舍瑞林。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和亮丙瑞林。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，和選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，和選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，和選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，雷洛昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林(Leuprolein)，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，選自以下的抗雌激素劑他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿可必吩，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，他莫昔芬，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，法倔唑，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，福美坦，氟維司群，和選自以下的化學(xué)治療劑曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林，和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林，和雷洛昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和阿可必吩。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林，和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林，和雷洛昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和阿可必吩。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和阿那曲唑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和來曲唑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和依西美坦。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和法倔唑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，戈舍瑞林和福美坦。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和阿那曲唑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和來曲唑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和依西美坦。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和法倔唑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌的方法，其中該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，亮丙瑞林和福美坦。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和阿那曲唑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和來曲唑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和依西美坦。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種式I化合物(例如一種)，來曲唑，和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和氟維司群。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，阿那曲唑，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，來曲唑，和他莫昔芬。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及在有此治療需求的患者中治療或預(yù)防乳癌，該治療包括施用治療有效量的至少一種(例如一種)式1.0化合物，依西美坦，和他莫昔芬。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及任何上述關(guān)于治療乳癌的實(shí)施方案，其中化學(xué)治療劑為曲妥單抗。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及任何上述關(guān)于治療或預(yù)防乳癌的實(shí)施方案，其中該方法是針對乳癌的治療。
式1.0化合物、抗激素劑和化學(xué)治療劑可同時(shí)或相繼施用。
抗激素劑與任選的化學(xué)治療劑根據(jù)其方案、劑量和劑型施用，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(例如Physician′s Desk Reference或已發(fā)表文獻(xiàn))。例如，他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和戈舍瑞林，可參閱Physician′s Desk Reference，57thEdition，2003，published by Thomas PDR at Montvale，N.J.07645-1742，其公開內(nèi)容通過引用在此并入本文。
一般而言，在涉及治療乳癌方法的實(shí)施方案中(1)式1.0化合物可每日施用(例如每天一次，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中為一天兩次)，(2)芳香酶抑制劑可根據(jù)所使用芳香酶抑制劑的已知方案施用(例如每天一次)，(3)抗雌激素劑可根據(jù)所使用抗雌激素的已知方案施用(例如一天一次至每月一次)，(4)LHRH類似物可根據(jù)所使用LHRH類似物的已知方案施用(例如每月一次至每三個(gè)月一次)，以及(5)化學(xué)治療劑可根據(jù)所使用化學(xué)治療劑的已知方案施用(例如一天一次至一周一次)。
放射治療，若在上述關(guān)于乳癌的治療法中施用時(shí)，一般是在式1.0化合物、抗激素劑和任選的化學(xué)治療劑施用之前，根據(jù)已知方案施用。
根據(jù)治療乳癌方法的治療為連續(xù)的(即，遵照連續(xù)服藥時(shí)間表)。治療是持續(xù)的，直到有完全響應(yīng)，或者直到熟練的臨床醫(yī)生測定出患者不能夠獲益于該治療(例如當(dāng)有疾病進(jìn)展時(shí))為止。
若在熟練的臨床醫(yī)生的判斷下，患者將獲益于使用一種或多種所施用藥物的不連續(xù)治療時(shí)間表，則乳癌的連續(xù)治療方案可被改變成不連續(xù)治療時(shí)間表。例如，式1.0化合物可使用不連續(xù)治療時(shí)間表給予，而在治療中使用的其余藥物是如本文中所述給予。關(guān)于式1.0化合物的不連續(xù)治療方案的實(shí)例，是以式1.0化合物的三周重復(fù)循環(huán)，接著是一周未使用式1.0化合物。
在以乳癌治療達(dá)到完全響應(yīng)后，以式1.0化合物的維持療法可使用本發(fā)明方法中所述的服藥持續(xù)著。維持療法也可包括抗激素劑的施用，使用本發(fā)明方法中所述的服藥。維持療法可僅僅使用抗激素劑。例如，在達(dá)到完全響應(yīng)后，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)可持續(xù)高達(dá)五年?；蛘?，例如，抗雌激素，例如他莫昔芬，可在達(dá)到完全響應(yīng)后使用高達(dá)五年?；蛘?，例如抗雌激素(例如他莫昔芬)可在達(dá)到完全響應(yīng)后使用高達(dá)五年，接著使用芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)歷經(jīng)高達(dá)五年。
在針對上述乳癌治療的實(shí)施方案中，式1.0化合物是以總?cè)辗┝繛榧s100毫克至約600毫克連續(xù)地施用。此量經(jīng)常以分離劑量施用，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，此量是一天施用兩次。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式1.0化合物是一天服用兩次，其量為每劑量約50毫克至約300毫克。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式1.0化合物是一天服用兩次，其量為每劑量約100毫克至約200毫克。實(shí)例包括式1.0化合物是在每劑量100毫克下一天服用兩次。實(shí)例還包括式1.0化合物，其是在每劑量200毫克下一天服用兩次。
阿那曲唑是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約0.5至約10毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約1.0毫克。
來曲唑是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約1.0至約10毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約2.5毫克。
依西美坦是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約10至約50毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約25毫克。
法倔唑是以口服施用且一天服用兩次，其量為每劑量約0.5至約10毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約2.0毫克。
福美坦是以肌肉內(nèi)方式施用且每兩周服用一次，其量為每劑量約100至約500毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約250毫克。
他莫昔芬是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約10至約100毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約20毫克。
氟維司群是以肌肉內(nèi)方式施用且每月服用一次，其量為每劑量約100至約1000毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約250毫克。
雷洛昔芬是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約10至約120毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約60毫克。
阿可必吩是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約5至約20毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約20毫克。
戈舍瑞林是以皮下方式施用且每月服用一次或每三個(gè)月一次，其量為每劑量約2至約20毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，當(dāng)每月施用一次時(shí)，其量為每劑量約3.6毫克，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，當(dāng)每三個(gè)月施用一次時(shí)，其量為每劑量約10.8毫克。
亮丙瑞林是以皮下方式施用且每月服用一次，或每三個(gè)月一次，其量為每劑量約2至約20毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，當(dāng)每月施用一次時(shí)，其量為每劑量約3.75毫克，而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，當(dāng)每三個(gè)月施用一次時(shí)，其量為每劑量約11.25毫克。
曲妥單抗通過靜脈內(nèi)施用且一周服用一次，其量為每劑量約2至約20mpk，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約2mpk。曲妥單抗一般是首先以每周劑量的大致兩倍劑量的負(fù)載劑量施用。因此，例如施用4mpk負(fù)載劑量，然后服藥為每周每劑量2mpk。
吉非替尼是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約100至約1000毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約250毫克。
埃羅替尼是以口服施用且一天服用一次，其量為每劑量約100至約500毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每劑量約150毫克。
貝伐單抗是以靜脈內(nèi)施用且每兩周服用一次，其量為每千克體重每劑量約2.5至約15毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每千克每劑量約10毫克。
西妥昔單抗是以靜脈內(nèi)施用且一周服用一次，其量為每平方米每劑量約200至約500毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每平方米每劑量約250亳克。
硼替佐米是以靜脈內(nèi)施用且一周服用兩次，歷經(jīng)2周，接著為10天休息期(21天治療循環(huán))，歷經(jīng)最高8次治療循環(huán)，其量為每平方米每劑量約1.0至約2.5毫克，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中，其量為每平方米每劑量約1.3毫克。
因此，在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)阿那曲唑，口服，其量為每劑量約0.5至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)阿那曲唑，其量為每劑量約1.0毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)依西美坦，口服，其量為每劑量約10至約50毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)依西美坦，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，與(2)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療，其中該治療包括施用式1.0化合物，芳香酶抑制劑之一(例如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦，而在一項(xiàng)實(shí)施方案中為阿那曲唑)，以及抗雌激素劑之一(例如氟維司群或他莫昔芬)，其中式1.0化合物、芳香酶抑制劑和抗雌激素是以上述劑量施用。
因此，例如，在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)阿那曲唑，口服，其量為每劑量約0.5至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)阿那曲唑，口服，其量為每劑量約1.0毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)依西美坦，口服，其量為每劑量約10至約50毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約100至約1000毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)依西美坦，口服，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)氟維司群，以肌肉內(nèi)方式，其量為每劑量約250毫克，其中各劑量是每月給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)阿那曲唑，口服，其量為每劑量約0.5至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)阿那曲唑，口服，其量為每劑量約1.0毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約1.0至約10毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)來曲唑，口服，其量為每劑量約2.5毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約50毫克至約300毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)依西美坦，口服，其量為每劑量約10至約50毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約10至約100毫克，其中各劑量是一天給予一次。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，乳癌是在需要此種治療的患者中治療(或預(yù)防)，其中該治療包括對該患者施用(1)式1.0化合物，口服，其量為每劑量約100至200毫克，其中各劑量是一天施用兩次，(2)依西美坦，口服，其量為每劑量約25毫克，其中各劑量是一天給予一次，以及(3)他莫昔芬，口服，其量為每劑量約20毫克，其中各劑量是一天給予一次。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，當(dāng)使用抗激素劑的其它組合時(shí)，個(gè)別抗激素劑是以上文關(guān)于個(gè)別抗激素劑所指定的量使用。
乳癌治療的其它實(shí)施方案涉及上述治療乳癌的方法，其中式1.0化合物，是一天服用兩次，其量為每劑量約100毫克。
乳癌治療的其它實(shí)施方案涉及上述治療乳癌的方法，其中式1.0化合物是一天服用兩次，其量為每劑量約200毫克。
乳癌治療的其它實(shí)施方案涉及上述治療乳癌的方法，其中除了式1.0化合物和抗激素劑(或數(shù)種抗激素劑)以外，施用化學(xué)治療劑。在所述實(shí)施方案中，式1.0化合物與抗激素劑的劑量范圍，均如上文組合療法中所述，或上文關(guān)于個(gè)別式I化合物與抗激素劑所述的那些，而化學(xué)治療劑的劑量為上文關(guān)于個(gè)別化學(xué)治療劑所述的那些?；瘜W(xué)治療劑的劑量為本領(lǐng)域所熟知。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含式1.0化合物和至少一種抗激素劑，和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含式1.0化合物，至少一種抗激素劑，至少一種化學(xué)治療劑，和藥學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包含式1.0化合物，至少一種化學(xué)治療劑，和藥學(xué)可接受的載體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在本發(fā)明方法中使用的化合物(藥物)可供熟練的臨床醫(yī)生從制造者的藥物組合物(劑型)中得到，并且經(jīng)此類組合物使用。因此，在上述方法中，化合物或化合物種類的敘述，可被包含特定化合物或化合物種類的藥物組合物的敘述代替。例如，針對包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的式1.0化合物、紫杉烷和鉑配位化合物以治療癌癥方法的實(shí)施方案，是在其范圍內(nèi)包括治療癌癥的方法，包括對有此治療需求的患者施用治療有效量的包含式1.0化合物的藥物組合物，包含紫杉烷的藥物組合物，以及包含鉑配位化合物的藥物組合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，被采用于本發(fā)明方法中用于施用的實(shí)際劑量和方案，可根據(jù)熟練的臨床醫(yī)生的判斷而改變。所采用的實(shí)際劑量可依患者的需要量和被治療癥狀的嚴(yán)重性而改變。對特定狀況的適當(dāng)劑量的測定，是在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的。為了改變對于施用的劑量與方案的測定，可在熟練的臨床醫(yī)生考慮一些因素后施行，該因素例如患者的年齡、癥狀和大小，以及被治療癌癥的嚴(yán)重性和患者對治療的響應(yīng)。
式1.0化合物與化學(xué)治療劑的施用量和頻率(在治療癌癥的方法中)將根據(jù)負(fù)責(zé)臨床師(醫(yī)師)的判斷作出調(diào)整，考慮例如以下的一些因素患者年齡、癥狀和大小，以及被治療疾病(例如癌癥)的嚴(yán)重性。
化學(xué)治療劑可根據(jù)本領(lǐng)域所熟知的治療方案施用。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，化學(xué)治療劑的施用可以依被治療的癌癥和化學(xué)治療劑對該疾病的已知作用而改變。而且，根據(jù)熟練的臨床醫(yī)生的知識，治療方案(例如施用的劑量和次數(shù))可根據(jù)所施用治療劑對于患者所觀測的作用，并且根據(jù)癌癥對所施用治療劑所觀測的響應(yīng)而改變。
最初施用可根據(jù)本領(lǐng)域已知的已建立方案施行，然后以所觀測的作用為基礎(chǔ)，劑量、施用模式和施用次數(shù)可由熟練的臨床醫(yī)生修正。
化學(xué)治療劑的特定選擇依主治醫(yī)師的診斷和他們對患者癥狀的判斷，以及適當(dāng)?shù)闹委煼桨付ā?br> 在治療方案期間，在評估被治療癌癥與患者的癥狀后，化學(xué)治療劑的施用順序以及重復(fù)施用數(shù)的確定是在熟練醫(yī)生的知識范圍內(nèi)。
因此，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)與知識，當(dāng)治療進(jìn)行時(shí)，執(zhí)行醫(yī)師可根據(jù)個(gè)別患者的需求，修改有關(guān)化學(xué)治療劑施用的各方案。所有此類修改均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
抗激素劑、任選的化學(xué)治療劑和任選的放射的特定選擇根據(jù)主治醫(yī)師的診斷和他們對患者癥狀的判斷，以及適當(dāng)?shù)闹委煼桨付ā?br> 在治療方案期間，在評估被治療乳癌與患者的癥狀后，抗激素劑、任選的化學(xué)治療劑和任選的放射的施用順序與施用重復(fù)數(shù)的確定是在熟練醫(yī)師的知識范圍內(nèi)的。
因此，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)與知識，當(dāng)治療進(jìn)行時(shí)，執(zhí)行醫(yī)師可根據(jù)個(gè)別患者的需求，修改有關(guān)抗激素劑、任選的化學(xué)治療劑和任選的放射施用的各方案。所有此類修改均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
主治醫(yī)師，在判斷所施用劑量下的治療是否有效時(shí)，將考慮患者的一般健康和更確切的體征，例如疾病的緩解(例如對于癌癥，癌癥相關(guān)癥狀(例如疼痛、咳嗽(對于肺癌)和呼吸短促(對于肺癌))的緩解，腫瘤生長的抑制，腫瘤的實(shí)際縮小，或轉(zhuǎn)移的抑制)。腫瘤的大小可通過標(biāo)準(zhǔn)方法測量，例如放射學(xué)研究，例如CAT或MRI掃描，并且可使用連續(xù)測量，以判斷腫瘤生長是否已被減緩或者甚至逆轉(zhuǎn)。疾病相關(guān)癥狀例如疼痛的舒解，以及在整體癥狀上的改良，也可用以幫助判斷治療的有效性。
對于從本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物而言，惰性、藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉末劑和片劑可包含約5至約95百分比的活性成分。適宜的固體載劑是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末劑、扁囊劑和膠囊劑可作為適于口服施用的固體劑型使用。藥學(xué)可接受的載體以及各種組合物的制備方法的實(shí)例可以在A.Gennaro(ed.)，RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，20th Edition，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD中找到。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實(shí)例可以涉及水、或非經(jīng)腸注射用水-丙二醇溶液、或口服溶液、混懸劑和乳劑用的添加增甜劑與遮光劑。液體形式制劑也可包括供鼻內(nèi)施用的溶液。
適用于吸入的氣霧制劑可包括溶液和呈粉末形式的固體，其可以與藥學(xué)可接受的載體例如惰性壓縮氣體如氮?dú)饨M合。
還包括固體形式制劑，其意欲在使用之前不久被轉(zhuǎn)化成供口服或非經(jīng)腸施用的液體形式制劑。此種液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮組合物可采取乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可被包含在基質(zhì)或貯庫型的經(jīng)皮貼片中，如同本領(lǐng)域常用于此項(xiàng)目的的方式。
化合物優(yōu)選口服施用。
該藥物制劑優(yōu)選的呈單位劑型。在此種形式中，制劑被再分成適當(dāng)大小的單位劑量，含有適當(dāng)量的活性成分，例如達(dá)到所需目的的有效量。
活性化合物在單位劑量制劑中的量可以根據(jù)具體應(yīng)用改變或調(diào)整為約0.01毫克至約1000毫克，優(yōu)選為約0.01毫克至約750毫克，更優(yōu)選為約0.01毫克至約500毫克，最優(yōu)選為約0.01毫克至約250毫克。
所采用的實(shí)際劑量可依患者的需要量和被治療癥狀的嚴(yán)重性而改變。對于具體情況確定適宜的給藥方案是在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見，可將總?cè)辗┝糠珠_，并在一天期間內(nèi)根據(jù)需要分次施用。
本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽的施用量與頻率將根據(jù)考慮例如以下的因素所作判斷進(jìn)行調(diào)整患者年齡、癥狀和大小，以及被治療病征的嚴(yán)重性。對于口服施用的典型建議每日劑量方案范圍為約0.04毫克/天至約4000毫克/天，在二至四個(gè)分開的劑量中。
雖然本發(fā)明已結(jié)合上文所提出的特殊實(shí)施方案加以描述，但許多其替代方式、修飾和變形對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得明顯。所有這些替代方式、修飾和變形均意欲落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽、酯和溶劑合物，其中
K選自CH、N、-C(烷基)-、-C(芳基)-、-C(鹵素)-、和-C(RC)-其中RC選自
L是CH或N；
QA選自
(A)-C(O)NR1R2；
(B)-N(R14)2；
(C)未取代的雜芳基；
(D)取代的雜芳基，并且其中所述取代的雜芳基被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代(1)鹵素、(2)雜芳基、苯并稠合的雜芳基、(3)雜環(huán)烷基、(4)苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、(5)芳基、(6)取代的芳基其中該取代基是-S(O)2烷基、(7)烷基、(8)-CF3；
其被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代
(1)-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基，
(2)芳基，
(3)取代的芳基，
(4)-C(O)R11，
(5)-C(O)-芳基(例如-C(O)苯基)，和
(6)-(亞烷基)1-6-N(R12)2，和
其中所述取代的芳基部分(3)(例如，取代的苯基)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素(例如，Cl和F)和-CN；
(J)H；
(K)-C(O)-雜環(huán)烷基-雜芳基；
(L)-C(O)-哌嗪基-(亞烷基)1-6-取代的芳基其中該取代基獨(dú)立地選自鹵素；
(M)-C(O)-雜環(huán)烷基-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基；
(N)-C(O)-哌嗪基-(亞烷基)1-6-雜芳基；
(O)烷基(例如，C1-6烷基)；
(P)-C(O)-雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基被-(亞烷基)1-6-N(R12)2取代，其中各R12獨(dú)立地選擇；
(Q)-C(O)-雜環(huán)烷基-(亞烷基)1-6-(烷基取代的雜環(huán)烷基)；
(R)-(亞烷基)1-6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基；
(S)-(亞烷基)1-6-N(R1)(R2)，其中R1和R2定義如上文，
(T)-NH-雜芳基-雜芳基
(U)-NH-(稠合的雜芳基雜芳基)；
(V)-NH-(取代的雜芳基)；
(W)-NH-雜芳基-NH-雜環(huán)烷基；
(X)聯(lián)芳基；
(Y)聯(lián)雜芳基；
(Z)取代的聯(lián)芳基；和
(AA)取代的聯(lián)雜芳基；
QB選自
(A)-C(O)NR15R16；
(B)-C(O)-R21；
(C)H；
(D)-N(R12)2，其中各R12是獨(dú)立地選擇的；
(E)-CH2OH；
(F)-CH2OCH3；
(G)-CH2SCH3，
(H)-CH2N(RB)其中各RB獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基和芳基；
(I)-N(R12)2其中各R12是獨(dú)立地選擇的；
(J)-NH-C(O)-烷基；
(K)-NH-C(O)-(羥基取代的烷基)；
(L)-NH-S(O)2-烷基；
(M)-NH-C(O)-C(＝CH2)CH2(CH3)2；
(N)-NH-C(O)-C(O)-CH2(CH3)2；
(O)烷基；和
(P)芳基；
QC選自
(A)雜芳基；
(B)雜環(huán)烷基；
(C)H；
(D)烷基；
(E)-C(O)N(R12)2；
(F)環(huán)烷基；
(G)鹵素；
(H)-CN；
(I)-CF3；
(J)-CH2CF3；
(K)-SRA，其中RA選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基和芳基；
(L)-N(RB)2其中各RB獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基和芳基；
(M)-ORA，其中RA如上文定義；
(N)-C(O)RA，其中RA如上文定義；
(O)芳基；
(P)芳基烷基-；
(Q)雜芳基烷基-；
(R)取代的芳基，并且其中在所述取代的芳基上有1至3個(gè)取代基；
(S)取代的雜芳基；
(T)取代的雜芳基烷基；
(U)取代的芳烷基；
QD選自H和烷基；
R1和R2各自獨(dú)立地選自
(1)H；
(2)未取代的-(亞烷基)1-6-苯并雜芳基；
(3)取代的-(亞烷基)1-6-苯并雜芳基，并且其中
(a)亞烷基或苯并雜芳基部分被取代，或者亞烷基和苯并雜芳基部分二者均被取代，
(b)當(dāng)該亞烷基部分被取代時(shí)，該取代基獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基，并且其中該取代的亞烷基部分包括R或S立體化學(xué)中心，和
(c)當(dāng)該苯并雜芳基部分被取代時(shí)，該取代基獨(dú)立地選自(1)-NH2、(2)-NH(烷基)、(3)-NHC(O)(烷基)、(4)烷基、(5)-S(烷基)和(6)雜芳基；
(4)未取代的-(亞烷基)1-6-雜芳基；
(5)取代的-(亞烷基)1-6-雜芳基，其被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-C(O)N(R6)2和-NHS(O)2R7，其中各R6獨(dú)立地選自H和烷基，并且其中R7是烷基；
(6)未取代的-苯并雜芳基；
(7)取代的-苯并雜芳基，并且其中所述取代的苯并雜芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代雜芳基、雜環(huán)烷基和-S(烷基)；
(8)雜芳基；
(9)取代的雜芳基，其被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代雜芳基、雜環(huán)烷基和-S(烷基)；
(10)芳基；
(11)取代的芳基，其被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代雜芳基、雜環(huán)烷基和-S(烷基)；
(13)未取代的-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基；
(14)取代的-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基，并且其中所述取代的部分(14)被一個(gè)或多個(gè)選自-SO2R13的取代基取代，并且其中R13選自
(a)烷基，
(b)芳基，
(c)取代的芳基，
(d)雜芳基，
(e)取代的雜芳基，
(f)-(亞烷基)1-6雜環(huán)烷基，
(g)-(亞烷基)1-6-雜芳基，
(h)-C(O)R11，
(i)-C(O)芳基，
(j)-(亞烷基)1-6N(R12)2，和
(k)其中所述部分(14)的所述取代的基團(tuán)(c)和(e)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素、(ii)-OH、(iii)-OR11、(iv)-CF3、(v)-S(O)2R11和(vi)-S(O)2N(R12)2；
(15)-(亞烷基)1-6-雙環(huán)橋接的環(huán)烷基；
(16)-(亞烷基)1-6-雙環(huán)橋接的雜環(huán)烷基；
(17)-(亞烷基)1-6-雙環(huán)橋接的螺環(huán)烷基；
(18)-(亞烷基)1-6-雙環(huán)橋接的螺雜環(huán)烷基；
(19)-(亞烷基)1-6-(取代的雜芳基)，其中在所述雜芳基上的取代基獨(dú)立地選自-C(O)N(R12)2其中各R12是獨(dú)立地選擇的，-NHS(O)2-烷基；
(20)-環(huán)烷基-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；
(21)-環(huán)烷基-(取代的芳基)，其中該取代基獨(dú)立地選自亞甲基二氧基和-S(O)2CH3；
(22)烷基；
(23)環(huán)烷基；
(24)烷基；
(25)羥基取代的烷基；
R8和R9各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、C(O)OH、-C(O)OR11、取代的烷基和取代的環(huán)烷基；
R10選自
(a)芳基(例如，苯基)，
(b)取代的芳基，
(c)雜芳基，
(d)取代的雜芳基，
(e)苯并雜芳基，
(f)雜環(huán)烷基，
(g)取代的雜環(huán)烷基，
(h)-哌啶基-S(O)2-(烷基取代的雜芳基)，
(i)-哌啶基-S(O)2-芳基-雜芳基)，
(j)-哌啶基-C(O)-吡啶基，
(k)-哌啶基-C(O)-烷基，
(l)-哌啶基-(取代的芳基)，其中所述取代基獨(dú)立地選自鹵素和CN，
(m)-哌啶基-吡啶基，
(n)苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，
(o)-雜芳基-NH-環(huán)烷基烷基，和
(p)-雜芳基-NH-環(huán)烷基；
其中所述取代的R8、R9和R10基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(a)鹵素，
(b)-OH，
(c)-OR11
(d)-CF3，
(e)雜環(huán)烷基，
(f)取代的雜環(huán)烷基，
(g)雜芳基，
(h)取代的雜芳基，
(i)芳基，
(j)取代的芳基，
(k)-C(O)OR11，
(l)-N(R12)2，
(m)烷基，
(n)環(huán)烷基，
(o)-SO2R11，
(p)-N(烷基)-環(huán)烷基，
(q)-C(O)OH，
(r)苯并雜芳基，和
(s)取代的苯并雜芳基，
并且其中所述取代的基團(tuán)(f)、(h)和(j)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)-OH，
(iii)-OR11，
(iv)-CF3，
(v)-S(O)2R11，
(vi)-S(O)2N(R12)2，
(vii)＝O，
(viii)取代的苯并雜芳基，其被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1至C6烷基、環(huán)烷基、-NH2、-NH(C1至C6烷基)和-N(C1至C6烷基)2其中各烷基是獨(dú)立地選擇的，
(ix)烷基，
(x)CN，
(xi)環(huán)烷基，
(xii)-C(O)-嗎啉基，
(xiii)氨基，
(xiv)烷基氨基，和
(xv)二烷基氨基；
R11是烷基；
各R12獨(dú)立地選自H、烷基和羥基取代的烷基；
各R14獨(dú)立地選自H、-C(O)-(CH2)1-2-芳基、取代的芳基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxyl)，并且其中所述取代的芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-OR11(其中R11如上所述)、-CN、-CF3、烷基、-NH2和-NO2；
R15和R16各自獨(dú)立地選自
(1)羥基取代的烷基，
(2)烷基，
(3)-SO2R11，
(4)未取代的-(亞烷基)1-6-R17，其中R17選自(a)雜環(huán)烷基、(b)雜芳基和(c)環(huán)烷基，
(6)-C(O)-烷基，
(7)取代的烷基，其中所述的取代基選自-OR11，
(8)取代的二環(huán)狀環(huán)，
(9)羥基取代的-(亞烷基)1-6-環(huán)烷基，
(10)H，
(11)被雜環(huán)烷基取代的雜環(huán)烷基，
(12)環(huán)烷基，和
(13)被1至2個(gè)-OH基取代的環(huán)烷基，
(14)-(亞烷基)1-6-芳基，
(15)-(亞烷基)1-6-芳基，其被1至2個(gè)獨(dú)立地選自-OH和烷基氨基的取代基取代，
(16)-(亞烷基)1-6-雜芳基，其被1至2個(gè)獨(dú)立地選自-OH和烷基氨基的取代基取代，
(17)雜環(huán)烷基，
(18)取代的雜環(huán)烷基，
(19)-(亞烷基)1-6-雜環(huán)烷基，其中所述亞烷基部分被羥基取代，
(20)-(亞烷基)1-6-C(O)OH，
(21)稠合的羥基取代的苯并環(huán)烷基，
(22)稠合的羥基取代的芳基雜芳基，
(23)羥基-(亞烷基)1-6-環(huán)烷基，
(24)羥基-(亞烷基)1-6-橋接的環(huán)烷基，
(25)羥基-(亞烷基)1-6-螺環(huán)烷基，
(26)羥基-(亞烷基)1-6-橋接的雜環(huán)烷基，
(27)羥基-(亞烷基)1-6-螺雜環(huán)烷基，和
(28)雜環(huán)烷基；
各R18和各R19獨(dú)立地選自H、烷基和羥基烷基-；
R20選自
(a)芳基，
(b)取代的芳基，
(c)雜芳基，
(d)苯并稠合的雜芳基，
(e)-(亞烷基)1-6-雜芳基，
(f)-(亞烷基)1-6芳基，
(g)被-OH取代的-(亞烷基)1-6芳基，
(h)苯并雜芳基-(亞烷基)1-6-，
(i)環(huán)烷基烷基，
(j)環(huán)烷基(例如，己基)，
(k)雜環(huán)烷基，
(l)被鹵素取代的-(亞烷基)1-6芳基，
(m)-(亞烷基)1-6-S-烷基，
(n)-(亞烷基)1-6-O-烷基，
(o)-(亞烷基)1-6-N-烷基，
(p)-(亞烷基)1-6-環(huán)烷基，
并且其中所述取代的芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-OR11、-CN、-CF3、烷基、-NH2和-NO2；
R21選自
(1)雜環(huán)烷基，
(2)苯并稠合的環(huán)烷基，
(3)環(huán)烷基，
(4)多環(huán)狀環(huán)烷基環(huán)，和
(5)取代的雜環(huán)烷基，其被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)羥基取代的烷基、(b)-OH、(c)-(亞烷基)1-6C(O)O-(烷基)1-6、(d)芳基，和(e)取代的芳基其中所述取代的芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素，和
(6)雜環(huán)烷基，其被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基和-C(O)烷基，
(7)雜環(huán)烷基，
(8)羥基取代的雜環(huán)烷基)，和
(9)-OH。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中K是CH。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中L是CH。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中K是CH并且L是CH。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是的一個(gè)是H，并且其它的選自
6.權(quán)利要求1的化合物，其中QA選自
7.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
8.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
9.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
10.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
11.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
12.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
13.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
14.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
15.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
16.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
17.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是
18.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是-NH2。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中QA是H。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中QB選自
21.權(quán)利要求1的化合物，其中QB是
22.權(quán)利要求1的化合物，其中QB是
23.權(quán)利要求1的化合物，其中QB是
24.權(quán)利要求1的化合物，其中QB是
25.權(quán)利要求1的化合物，其中QB是
26.權(quán)利要求1的化合物，其中QB是
27.權(quán)利要求1的化合物，其中QB是
28.權(quán)利要求1的化合物，其中QB是
29.權(quán)利要求1的化合物，其中QB是-NH2。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中QB是H。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中QB選自
32.權(quán)利要求1的化合物，其中QC選自
33.權(quán)利要求1的化合物，其中QC是
34.權(quán)利要求1的化合物，其中QC是
35.權(quán)利要求1的化合物，其中QC是
36.權(quán)利要求1的化合物，其中QC是
37.權(quán)利要求1的化合物，其中QC是
38.權(quán)利要求1的化合物，其中QC是
39.權(quán)利要求1的化合物，其中QC是
40.權(quán)利要求1的化合物，其中QC是
41.權(quán)利要求1的化合物，其中QC是-CH3。
42.權(quán)利要求1的化合物，其中QC是H。
43.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自化合物編號13-94、97-101、111-125、130、131、139、140、150、154-158、162、167、170-246、271-289、291-303、305-307、321-324、326-328、350-354、404-410、444-506、542-546、573-576、578、584、588、590、593、597、598-600、605-629、635、647、650-652、659、664-665、673-680、686、691、692、699、703、720-727、734、736、740-743、755、756、762-776、780、784和791-794。
44.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自化合物編號14、16、17、22、46、47、48、56、69、93、94、111-115、117、118、130、131、139、140、150、154、-158、204-206、209、213、215-220、224、238、242、274、277、279、280、283、285、291、292、296、298、299、300、301、305、306、307、323、324、326、327、405、445、451、452、453、456、457、460-466、471、472、477、478、479、480、481、483、484、485、489、490、491、502、542、543、544、545、593、598、599、605、623-629、647、650、651、652和664。
45.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自化合物編號14、16、112、114、139、156、216、218、219、277、296、300、306、307、463、478、479、483、485、491、502、598、629、647、650、651和652。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自化合物編號112、478、479、502、629、651和652。
47.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
48.一種在有此治療需求的患者中治療JNK1介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括給所述患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
49.一種在有此治療需求的患者中治療ERK介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括給所述患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
50.一種在有此治療需求的患者中治療癌癥的方法，其包括給所述患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
51.一種在有此治療需求的患者中治療疾病或病癥的方法，其包括給所述患者施用有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，并且其中所述疾病或病癥選自炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、炎性腸病、銀屑病(psorisis)、糖尿病、自身免疫性障礙、代謝性疾病、神經(jīng)疾病、疼痛和心血管疾病。
全文摘要
公開了下式的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物、咪唑并[1，2-a]吡嗪類化合物、咪唑并[1，2-c]嘧啶類化合物和咪唑并[1，2-d]三嗪類化合物，還公開了使用式1.0化合物治療JNK1和ERK介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號C07D471/04GK101631786SQ200780051089
公開日2010年1月20日 申請日期2007年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者P·A·P·雷迪, A·M·西迪奎, P·K·塔迪康達(dá), U·F·曼蘇爾, G·W·小希普斯, D·B·貝朗格, L·趙 申請人:先靈公司