專利名稱：用于治療膀胱癌的含戊柔比星的膀胱內(nèi)劑型組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及癌癥治療領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供在患者中空體結(jié)構(gòu)內(nèi)形 成的癌癥的療法，所述中空體結(jié)構(gòu)例如，膀胱、結(jié)腸、口腔和胃。
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供以下描述以幫助讀者理解。所提供的信息或引用的參考文獻(xiàn)不被認(rèn)作 是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。膀胱腫瘤通常起始為癌前病變并可發(fā)展為擴(kuò)散性癌癥。一些將繼續(xù)轉(zhuǎn)移生長。最 常見的膀胱腫瘤是上皮來源的移形細(xì)胞癌?；加袦\表性膀胱惡性腫瘤的患者預(yù)后良好，但 是底層肌肉組織的深度侵入使五年生存率降低至約50%。手術(shù)是主要的治療方法。手術(shù)范圍取決于疾病的病理階段。早期的疾病通常通過 膀胱內(nèi)化療和經(jīng)尿道切除術(shù)來治療。局部侵襲性疾病通?？蓛H通過根治性膀胱切除術(shù)和尿 流改道術(shù)來處理。手術(shù)通常與化療藥劑或免疫療法藥劑的輔助性膀胱內(nèi)灌注相結(jié)合以降低 膀胱壁上相同位置或另一位置的癌癥復(fù)發(fā)的發(fā)生率和嚴(yán)重性。根治性(治愈性)放療通常 留作用于不適于手術(shù)的膀胱癌患者。對于淺表性低惡性度疾病而言，以膀胱內(nèi)方式(直接 灌注入膀胱)使用化療以將藥物集中在腫瘤位置并消除切除術(shù)之后任何殘留的腫瘤塊。全 身化療也可用于控制晚期膀胱癌。用于膀胱癌的一種這樣的化療藥劑是Val star 。Val star 是乙醇中的戊柔比星 (valrubicin)制劑，該制劑被灌注入膀胱以治療膀胱癌。該制劑也可被用于替代膀胱的經(jīng) 尿道切除術(shù)以靶定癌細(xì)胞或在膀胱的經(jīng)尿道切除術(shù)之后靶定癌細(xì)胞。然而，已知這種制劑 對一些患者有刺激性并且所述制劑在達(dá)到充分起效之前從膀胱排出。因此，需要用于戊柔 比星給藥的載體以降低刺激性并且增加治療功效。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，用于治療膀胱癌的組合物和方法包括腫瘤藥劑的膀胱內(nèi)劑型。在另 一方面，本發(fā)明提供包括膀胱內(nèi)劑型的有效量的腫瘤藥劑和二甲亞砜的藥物組合物。在一 些實施方式中，戊柔比星的有效量為約5mg/mL至約100mg/mL、約10mg/mL至約90mg/mL、 約 15mg/mL 至約 80mg/mL、約 20mg/mL 至約 70mg/mL、約 25mg/mL 至約 70mg/mL、約 30mg/mL 至約60mg/mL、約35mg/mL至約50mg/mL或約35mg/mL至約45mg/mL。在一些實施方式中， 所述藥物組合物包括一種或一種以上附加的化學(xué)促滲劑，所述化學(xué)促滲劑選自乙醇、異丙 醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲基亞砜、2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、癸酸、亞 油酸、尿素、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉以及它們?nèi)魏蝺煞N或兩種以上的混合物。在其他實施方式中，戊柔比星和二甲亞砜的所述有效量足以治療膀胱癌。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括連接開放劑(junction opener) 0在一 些實施方式中，所述連接開放劑可以是三甲基_殼聚糖、單-N-羧甲基-殼聚糖、N- 二乙 基甲基殼聚糖、癸酸鈉、細(xì)胞松弛素B、IL-1、聚卡波非、卡波普934P、N-硫酸-N，0-羧甲基 殼聚糖、封閉帶毒素(Zounla occludens toxin)、1-棕櫚?；?2-戊二?；?sn-丙三氧 基-3-憐酸膽喊(l-palmitoyl-2-glutaryl-sn-glycero-3-phosphocholine)或它們?nèi)?可 兩種或兩種以上的混合物。所述連接開放劑可以約至約15%存在于制劑中(按劑型的 重量/體積計)。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括聚乙氧基蓖麻油。根據(jù)其他實施方式，所 述聚乙氧基蓖麻油可以是克列莫佛(Cremophor)。在一些實施方式中，所述克列莫佛和二甲 亞砜等量提供。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括連接開放劑。所述連接開放劑可 以是三甲基_殼聚糖、單-N-羧甲基殼聚糖、N- 二乙基甲基殼聚糖、癸酸鈉、細(xì)胞松弛素B、 IL-1、聚卡波非、卡波普934Ρ、Ν-硫酸-Ν，0-羧甲基殼聚糖、封閉帶毒素、1-棕櫚?；?2-戊 二酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸膽堿或它們?nèi)魏蝺煞N或兩種以上的混合物。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括降解粘蛋白的化合物。在一些實施方式 中，所述降解粘蛋白的化合物選自胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、硫酸魚精蛋白和去甲腎上腺素。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括生物粘附劑或粘膜粘附劑。在一些實施 方式中，所述粘膜粘附劑是聚丙烯酸。在一些實施方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步包括離子 型表面活性劑或非離子型表面活性劑、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、聚丙烯酸或它們?nèi)魏蝺?種或兩種以上的混合物。示例性的離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑包括聚氧乙烯 蓖麻油衍生物、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物、山梨糖醇酐脂肪酸酯或它們?nèi)魏蝺煞N 或兩種以上的混合物。示例性的聚丙烯酸包括卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波 姆974P、卡波姆980、卡波姆1342、聚卡波非、聚卡波非鈣或它們?nèi)魏蝺煞N或兩種以上的混 合物。在另一方面，本發(fā)明提供包括膀胱內(nèi)劑型的有效量的戊柔比星和2-羥基-丙 基_ β _環(huán)糊精的藥物組合物。在一些實施方式中，2-羥基-丙基-β -環(huán)糊精的量為按劑 型的重量/體積計的約至約5%。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括緊密連 接開放劑。在一些實施方式中，所述連接開放劑是三甲基_殼聚糖、單-N-羧甲基-殼聚 糖、N- 二乙基甲基殼聚糖、癸酸鈉、細(xì)胞松弛素B、IL-1、聚卡波非、卡波普934P、N-硫酸-N， 0-羧甲基殼聚糖、封閉帶毒素、1-棕櫚?；?2-戊二?；?sn-丙三氧基-3-磷酸膽堿或它 們?nèi)魏蝺煞N或兩種以上的混合物。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括生物粘附劑 或粘膜粘附劑。在一些實施方式中，所述粘膜粘附劑是聚丙烯酸。在另一方面，本發(fā)明提供包括脂質(zhì)體劑型的藥物組合物，所述脂質(zhì)體劑型包括有 效量的脂質(zhì)體包埋的戊柔比星，其中，所述脂質(zhì)體包括至少一種脂質(zhì)體成型材料，所述脂質(zhì) 體成型材料選自磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。在一些實施方式中，所述脂質(zhì)體成型材料 含有按重量計的約4%至約8%的磷脂酰膽堿。在其他實施方式中，所述藥物組合物包括按 重量計約0.5%至約2%的膽固醇。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括按重量計的約 1 %至約6 %的一種或一種以上的神經(jīng)鞘脂，所述神經(jīng)鞘脂是D-葡糖基-β 1-1’神經(jīng)酰胺 (C8)、D-葡糖基-β 1-1，神經(jīng)酰胺(Cl2)、D-葡糖基-β 1，1，N-棕櫚?；?D-赤型-神經(jīng)鞘氨醇、D-半乳糖基- β 1-1，神經(jīng)酰胺(C8)、D-半乳糖基- β 1-1，神經(jīng)酰胺(C12)、D-半 乳糖基-β 1-1，-N-神經(jīng)苷脂基-D-赤型-神經(jīng)鞘氨醇、D-半乳糖-β 1-1，神經(jīng)酰胺(C8) 和D-半乳糖- β 1-1’神經(jīng)酰胺(C12)。在一些實施方式中，所述脂質(zhì)體成型材料包括按重 量計的約2%至約8%的磷脂酰乙醇胺。在其他實施方式中，所述藥物組合物包括按重量 計的約至約5%的磷脂酰肌醇。在其他實施方式中，所述藥物組合物包括按重量計的約 0. 5%至約的油酸。在其他實施方式中，所述藥物組合物包括按重量計的約0. 5%至約 2%的膽固醇。在其他實施方式中，所述藥物組合物包括按重量計的約3%至約4%的甘油 二酯-琥珀酸鹽。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括油。這些油可包括，但不限于紅 花、三醋精和棉籽。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括促滲劑。在其他實施方式中， 所述促滲劑包括油酸、癸酸、亞油酸、尿素、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉或它們?nèi)魏蝺煞N 或兩種以上的混合物。在另一方面，本發(fā)明提供包括有效量的乳液包埋的戊柔比星的藥物組合物；其中， 所述乳液包括至少一種乳液成型材料，所述乳液成型材料選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺 和油。在一些實施方式中，所述油選自紅花、三醋精和棉籽。在其他實施方式中，所述藥物 組合物還包括促滲劑。在一些實施方式中，所述促滲劑是二甲亞砜、油酸、癸酸、亞油酸、尿 素、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉或它們?nèi)魏蝺煞N或兩種以上的混合物。在另一方面，本發(fā)明提供治療膀胱癌的方法，所述方法包括服用含有有效量的戊 柔比星和二甲亞砜的組合物。在一些實施方式中，在膀胱的經(jīng)尿道切除術(shù)之后，以膀胱內(nèi)的 形式施用所述組合物。在另一方面，本發(fā)明提供治療膀胱癌的方法，所述方法包括施用含有有效量的脂 質(zhì)體包埋的戊柔比星的脂質(zhì)體劑型，其中，所述脂質(zhì)體包括至少一種脂質(zhì)體成型材料，所述 脂質(zhì)體成型材料選自磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。在另一方面，本發(fā)明提供治療膀胱癌的方法，所述方法包括施用包括有效量的乳 液包埋的戊柔比星的乳液劑型；其中所述乳液包括至少一種乳液成型材料，所述乳液成型 材料選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和油。在一些實施方式中，所述油選自紅花、三醋精 和棉籽。在其他實施方式中，所述劑型還包括促滲劑。在一些實施方式中，所述促滲劑是二 甲亞砜、油酸、癸酸、亞油酸、尿素、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉或它們?nèi)魏蝺煞N或兩種 以上的混合物。


圖1是根據(jù)一種實施方式，比較陰性對照鹽水制劑、陽性對照Valstar制劑和戊柔 比星/DMSO制劑的平均炎癥分?jǐn)?shù)的圖。圖2是根據(jù)一些實施方式，比較Valstar制劑、戊柔比星/DMSO制劑和戊柔比星/ 脂質(zhì)體制劑的平均炎癥分?jǐn)?shù)的圖。圖3是根據(jù)一些實施方式，比較制劑4、9、11和12的平均炎癥分?jǐn)?shù)的圖。
具體實施例方式在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)理解本發(fā)明的組合物和方法不限定于所描 述的特定過程、組合物或方法，這是由于本發(fā)明的組合物和方法可改變。還應(yīng)被理解的是在說明書中使用的術(shù)語僅用于描述具體形式或?qū)嵤┓绞?，但無意限定。除非另有說明，本文所 使用的所有的技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有的含義與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義相 同。本說明書所涉及的所有出版物、專利申請、授權(quán)專利和其他文件在此通過引用并入本 文，如同每一個單獨(dú)的出版物、專利申請、授權(quán)專利或其他文件被具體地并單獨(dú)地指明其全 部內(nèi)容通過引用并入本文。排除通過引用并入的文本中與本公開內(nèi)容相矛盾的定義。本文 沒有任何內(nèi)容被解釋為承認(rèn)本發(fā)明無權(quán)先于現(xiàn)有發(fā)明的這種公開。本文描述的化合物可含有非對稱中心，因此所述化合物可作為對映異構(gòu)體存在。 當(dāng)所述化合物具有兩個或兩個以上非對稱中心時，所述化合物又可作為非對映異構(gòu)體存 在。所述化合物包括所有這些可能的立體異構(gòu)體，例如基本上純的拆分的對映異構(gòu)體及其 外消旋混合物以及非對映異構(gòu)體的混合物。所顯示的分子式在某些位置沒有確定的立體化 學(xué)結(jié)構(gòu)(stereochemistry)。所述化合物包括這些分子式的所有立體異構(gòu)體和它們藥學(xué)上 可接受的鹽。對映異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體對可通過例如從合適溶劑中分步結(jié)晶來分離，因 此獲得的對映異構(gòu)體對可通過常規(guī)手段被分離為單獨(dú)的立體異構(gòu)體，所述常規(guī)手段例如通 過使用光學(xué)活性酸或堿作為拆分劑來分離或在手性HPLC柱上分離。此外，使用光學(xué)上純的 起始材料或已知結(jié)構(gòu)的試劑通過立體特異性合成可獲得所述通式的化合物的任何對映異 構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。在下面的說明書中，廣泛地使用了大量術(shù)語。在此提供定義以利于理解各種實施 方式。以下定義的術(shù)語通過參考說明書整體得以更加全面地限定。單位、前綴和符號可以 它們接受的國際單位制(Si)形式來表示。本文使用的術(shù)語“約”意指使用的數(shù)字的數(shù)值的正負(fù)10%。當(dāng)與治療劑結(jié)合使用時，本文使用的術(shù)語“給藥”或“施用，，是指將治療劑直接地 施加于靶組織之內(nèi)或之上，或者是指將治療劑施用于患者從而使所述治療劑積極地影響被 靶定的組織。因此，當(dāng)與腫瘤藥劑結(jié)合使用時，本文使用的術(shù)語“給藥”可包括，但不限于， 向靶組織之內(nèi)或之上提供腫瘤藥劑，或者通過例如膀胱內(nèi)給藥的方式向受治者提供腫瘤藥 劑。本文使用的術(shù)語“控制釋放”是指旨在持續(xù)地釋放預(yù)定的、治療有效量的藥物或其 他活性劑(例如腫瘤藥劑)一段延長的時間并使得達(dá)到所期望的療效所必需的治療次數(shù) 減少的制劑或設(shè)備。就此而言，控制釋放制劑將降低達(dá)到在治療癌癥或阻止癌癥復(fù)發(fā)方面 的期望效果所必需的治療次數(shù)。所述控制釋放制劑在受治者體內(nèi)達(dá)到期望的藥代動力學(xué)特 性，優(yōu)選地在置入遞送環(huán)境之后基本上立即開始釋放活性劑，隨后持續(xù)、不間斷地釋放所述 活性劑(優(yōu)選地零級釋放或接近零級釋放)?？刂漆尫虐ㄒ砸欢ㄋ俣阮A(yù)定的、持續(xù)的釋放 劑量制劑中的活性劑，這樣所述活性劑的治療有益水平維持約一天至約一周、一周至約一 個月或約一個月至約兩個月的延長的時間。術(shù)語“抑制”包括服用化合物以阻止癥狀發(fā)作、減輕癥狀或消除疾病、病癥或失調(diào)。術(shù)語“患者”和“受治者”意指包括人類在內(nèi)的所有動物?；颊呋蚴苤握叩睦影?括人類、奶牛、狗、貓、山羊、綿羊和豬?！八帉W(xué)上可接受的”意指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其他成分相容并且對 它們的接受者無害。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和前藥”是指化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺和前藥，所述化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺和前藥在合理的 醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與患者組織接觸而無不適的毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，與合理的成效 /風(fēng)險比例相稱，并且對于它們的預(yù)期用途是有效的。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽、 酯、酰胺和前藥”也可能是所述化合物的兩性離子形式。術(shù)語“前藥”是指在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生上述分子式的母體化合物的化合物，例 如通過血液中的水解轉(zhuǎn)化。在 “T. Higuchi 和 V. Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems, "the A. C. S. Symposium Series 的第 14 卷，禾口 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987”中提供詳細(xì)的討論，這兩個文獻(xiàn)通過引用并入本文。此外，所述化合物可與藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)以非溶劑化形式或 溶劑化形式存在。一般而言，所述溶劑化形式被認(rèn)為等同于所述非溶劑化形式。術(shù)語“鹽”是指化合物的相對無毒的、無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在最終 分離和化合物純化的過程中原位制備，或通過純化的化合物以它的游離堿形式與合適的有 機(jī)酸或無機(jī)酸獨(dú)立反應(yīng)并且分離由此所形成的鹽來制備。代表性的鹽包括醋酸鹽、氫溴酸 鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸 鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索 酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘二酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽和 月桂基磺酸鹽等。這些鹽可包括基于堿金屬和堿土金屬(例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等)的陽離 子以及無毒的銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(參見，例如 S. M. Berge等人，"Pharmaceutical Salts, "J. Pharm. Sci. , 1977,66 :1_19，其中的內(nèi)容通過 引用并入本文。)本文使用的術(shù)語“治療劑”意指用于治療、抗擊、緩解、預(yù)防或改善患者不期望的病 癥或疾病的藥劑。部分地，實施方式涉及膀胱癌的治療或與沒有服用治療劑的受治者相比 降低膀胱癌的復(fù)發(fā)。組合物的“治療有效量”或“有效量”是為了達(dá)到期望的效果估算的預(yù)定量，所述 期望的效果即減輕或預(yù)防膀胱癌或膀胱癌的復(fù)發(fā)。預(yù)期的活性視情形包括醫(yī)學(xué)治療性和/ 或預(yù)防性治療。為了獲得治療性效果和/或預(yù)防性效果而服用的化合物的特定劑量當(dāng)然將 由圍繞病例的具體情況來確定，所述具體情況包括，例如，所服用的化合物、給藥途徑、待治 療的病癥。然而，應(yīng)理解所服用的有效量將根據(jù)包括待治療的病癥、所選擇的待服用的化合 物以及所選擇的給藥途徑在內(nèi)的相關(guān)情況由醫(yī)師來確定，因此上述劑量范圍無意以任何方 式限定范圍。典型地，化合物的治療有效量是當(dāng)以生理學(xué)上可耐受的賦形劑組合物的形式 服用所述化合物時，所述化合物足以達(dá)到有效全身濃度或組織中局部濃度的量。本文使用的術(shù)語“治療(treat，treated或treating) ”是指治療方法和預(yù)防或 預(yù)防性的方法，其中目的是阻止或減慢(減輕)不期望的生理學(xué)上的病癥、失調(diào)或疾病，或 獲得有益的或期望的臨床結(jié)果。有益的或期望的臨床結(jié)果包括，但不限于癥狀的緩解；病 癥、失調(diào)或疾病范圍的縮??；病癥、失調(diào)或疾病狀態(tài)的穩(wěn)定(即，不惡化)；病癥、失調(diào)或疾病 的發(fā)展減慢或發(fā)作延遲；病癥、失調(diào)或疾病的緩解；以及病癥、失調(diào)或疾病的減輕(無論部 分或全部)、或好轉(zhuǎn)(enhancement)或改善(無論可檢測或不可檢測)。治療包括誘發(fā)臨床 上的顯著反應(yīng)而沒有過高水平的副作用。治療還包括與預(yù)期的存活(如果未接受治療)相比延長存活時間。組合物和方法本發(fā)明提供作為抗癌藥劑的具有活性的藥物組合物并且本發(fā)明提供用于治療患 者膀胱癌的方法。在一方面，藥物組合物包括腫瘤藥劑(NA)和促滲劑。在一種實施方式中， 組合物包括有效量的戊柔比星和促滲劑二甲亞砜(DMSO)。在其他的實施方式中，所述組合 物包括有效量的戊柔比星、促滲劑DMSO以及添加劑。本發(fā)明還提供克服阻止腫瘤藥劑有效遞送至膀胱壁的一系列障礙的方法。具體而 言，有效遞送的障礙包括(a)圍繞膀胱壁的粘蛋白層，(b)所述腫瘤藥劑能夠停留與所述壁 接觸的短時間間隔，以及(c)所述腫瘤藥劑通過膀胱壁的滲透。所述組合物和方法適合治 療可能已經(jīng)侵入底層肌肉組織的癌細(xì)胞。在各種實施方式中，所述腫瘤藥劑或化療藥劑包括抗增殖藥劑絲裂霉素C、戊柔比 星和鏈霉素、紫杉醇以及BCG。在優(yōu)選的實施方式中，所述腫瘤藥劑是戊柔比星。戊柔比星 (N-三氟乙酰阿霉素-14-戊酸酯，Valstar )是用于治療膀胱癌的化療藥物。戊柔比星 是蒽環(huán)類抗生素多柔比星的半合成類似物，并且它是通過直接灌注入膀胱內(nèi)的方式進(jìn)行給 藥。在一種實施方式中，所述藥物組合物包括腫瘤藥劑和可接受的化學(xué)皮膚促滲劑。 化學(xué)促滲劑破壞了細(xì)胞間脂質(zhì)雙層(親脂通路)的有序結(jié)構(gòu)和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境(親水通路)的 有序結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)促進(jìn)劑的許多族包括醇類(乙醇、異丙醇)、胺類和酰胺類(二甲基乙酰胺、 二甲基甲酰胺)、亞砜類(癸甲基亞砜、二甲亞砜(DMSO))、吡咯烷酮類(2-吡咯烷酮、N-乙 基-2-批咯烷酮)、脂肪酸(癸酸、亞油酸)、尿素類和不飽和環(huán)狀尿素類、表面活性劑(十二 烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉)以及其他(參見Percutaneous PermeationEnhancers, CRC Press,1995)。在具體的實施方式中，化學(xué)促滲劑與戊柔比星相容。在特定的實施方式中，DMSO是 可接受的化學(xué)皮膚促滲劑。DMSO是優(yōu)選的皮膚促滲劑，因為(a)它已被批準(zhǔn)用于灌注入膀 胱(Rimso 50，PDR，第58版，2004，第1215頁)，和(b)它可降低當(dāng)前可提供的制劑中與乙 醇迅速揮發(fā)有關(guān)的不適。此外，DMSO會攜帶一些戊柔比星進(jìn)入底層肌肉組織而不影響達(dá)到 體循環(huán)的量。由于膀胱組織的親水本質(zhì)，戊柔比星與膀胱接觸之后會沉淀。因此，預(yù)期含有 戊柔比星和DMSO的制劑殺滅已侵入底層肌肉的癌細(xì)胞。如上所述，所述組合物還可含有除戊柔比星和DMSO之外的添加劑。在一些實施方 式中，這些添加劑包括離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑，例如聚氧乙烯蓖麻油衍 生物、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸 鹽和聚丙烯酸。聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括，但不限于，聚氧乙烯三蓖麻醇酸甘油酯或 聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL, BASF Corp.)、聚氧乙烯羥基硬脂酸甘油酯 (polyoxyethyleneglycerol oxystearate) (Cremophor φ RH 40 (聚乙 二酉享 40 氧化蓖麻 油)和Cremophor RH 60 (聚乙二醇60氫化蓖麻油)，BASF Corp.)。環(huán)氧乙烷和環(huán)氧 丙烷的嵌段共聚物包括，但不限于，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例 如 Poloxamer 124、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer ⑧ 388、Poloxamer ⑧ 407 (BASF Wyandotte Corp.)等。山梨糖醇酐脂肪酸酯包括，但不限于，聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐的單脂肪酸酯，例如，聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80，也稱為 Polysorbate 80)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯(20) 山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(Tween 40)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯(Tween 20) 等?？蛇x地，聚丙烯酸可以是已知的卡波姆934 、940、941、974 、980、1342、聚卡波非和聚卡 波非鈣(BF Goodrich)。DMSO已用于促進(jìn)藥劑滲入膀胱壁，然而，本申請之前本領(lǐng)域的情況是人們相信 DMSO給藥導(dǎo)致細(xì)胞死亡或細(xì)胞固定，這可降低通過DMSO所施用的任何化療的治療功效。例 如，Borzelleca 等人(Investigative Urology 6 (1)，43-52 (1968))描述了使用 DMSO 向家 兔的膀胱施用水楊酸鈉。然而，Borzelleca揭示了膀胱的上皮甚至對于5%的DMSO水溶液 敏感，伴隨諸如在20% DMSO水溶液中上皮細(xì)胞損失之類的嚴(yán)重反應(yīng)。同上，在100% DMSO 中細(xì)胞(雖然表現(xiàn)正常)被固定，就像將組織學(xué)上的固定劑應(yīng)用于細(xì)胞。同上，因此，這時 預(yù)期DMSO會產(chǎn)生與那些期望的效果相反的效果。在一種實施方式中，所述藥物組合物包括腫瘤藥劑和降解覆蓋膀胱壁的粘蛋白層 的酶或化合物。所述覆蓋膀胱壁的粘蛋白層由在膀胱癌患者體內(nèi)升高的粘多糖、透明質(zhì)酸 和硫酸軟骨素組成。雖然不希望受限于任何特定的機(jī)理，但是預(yù)見到如果除去粘蛋白層，化 療藥劑可到達(dá)膀胱壁的內(nèi)腔層并且在治療疾病方面變得更有效。酶和其他化合物可降解粘 蛋白層。其例子包括胰蛋白酶以及動物源性透明質(zhì)酸酶和重組的透明質(zhì)酸酶。硫酸魚精蛋 白和去甲腎上腺素是也可被使用的其他化合物。在一種實施方式中，所述藥物組合物包括腫瘤藥劑和生物粘附劑或粘膜粘附劑， 所述生物粘附劑或粘膜粘附劑將在膀胱壁上形成至少單分子層制劑一段延長的時間。生 物粘附劑用于提高劑型停留時間以及改善與各種吸收性膜的接觸親密性，所述吸收性膜例 如膀胱壁的粘膜組織。除了作為控制釋放的平臺，生物粘附劑聚合物其自身可對藥物釋放 速率和量進(jìn)行一些控制，因此生物粘附劑聚合物有助于這些系統(tǒng)的治療優(yōu)勢(Bioadhesive Drug DeliverySystems,CRC Press，第66頁(1990))。代表性的天然聚合物包括諸如玉米 蛋白、改性玉米蛋白、酪蛋白、明膠、谷蛋白、血清白蛋白和膠原蛋白之類的蛋白質(zhì)，諸如纖 維素、葡聚糖以及透明質(zhì)酸(polyhyaluronic acid)之類的多糖。代表性的合成聚合物包 括聚磷腈、聚(乙烯醇)、聚酰胺、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚烯烴、聚丙烯酰胺、聚亞烷基二 醇、聚環(huán)氧烷(polyalkyleneoxide)、聚對苯二甲酸亞烷基、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯鹵 化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯以及它們的共聚物。合適的聚丙烯酸酯 的例子包括聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲 基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂 酸酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁 酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。上述聚合物可單獨(dú)地表征為可生物降解聚合物、非可生物降解聚合物以及生物粘 附劑聚合物，下面予以更詳細(xì)地討論。代表性的合成的可降解聚合物包括諸如聚交酯、聚乙 交酯以及它們的共聚物之類的多羥基酸、聚(對苯二甲酸乙二酯)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、 聚(乳酸-co-己內(nèi)酯)、聚酐類、聚原酸酯以及它們的混合物和共聚物。代表性的天然可生 物降解聚合物包括諸如海藻酸鹽、葡聚糖、纖維素、膠原蛋白以及它們的化學(xué)衍生物(羥基 化，氧化，化學(xué)基團(tuán)(例如烷基、烯基)取代、加成，以及由本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所做的其他修飾)之類的多糖和諸如白蛋白、玉米蛋白之類的蛋白質(zhì)以及它們的共聚物和混合物，單 獨(dú)或與合成的聚合物結(jié)合。一般而言，這些材料通過酶水解或在體內(nèi)暴露于水以表面腐蝕 或本體腐蝕的方式被降解。非可生物降解聚合物的例子包括乙烯醋酸乙烯酯、聚(甲基) 丙烯酸、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯苯酚以及它們的共聚物和混 合物。親水聚合物和水凝膠傾向于具有生物粘附性質(zhì)。含有羧基(例如聚[丙烯酸])的 親水聚合物傾向于表現(xiàn)最佳的生物粘附性質(zhì)。當(dāng)期望軟組織上的生物粘附性時，優(yōu)選羧基 濃度最高的聚合物。諸如海藻酸鈉、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素和甲基纖維素之類的各種 纖維素衍生物也具有生物粘附性質(zhì)。這些生物粘附劑材料中的一些是水溶的，而其他是水 凝膠。諸如醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、乙酸苯三酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸 乙酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸乙酸輕丙基纖維素(HPCAP)、鄰苯二甲酸乙酸羥丙基甲基纖 維素(HPMCAP)和鄰苯二甲酸乙酸甲基纖維素(MCAP)之類的聚合物可被用于提高與這些聚 合物復(fù)合的藥物的生物利用度。諸如聚(交酯-co-乙交酯)、聚酐類和聚原酸酯之類的快 速可生物腐蝕聚合物也可用作遞送腫瘤藥劑的生物粘附劑，當(dāng)這些聚合物的平滑表面受到 腐蝕時，這些聚合物的羧基暴露于外表面。在一種實施方式中，所述藥物組合物包括腫瘤藥劑和一種或一種以上讓所述腫瘤 藥劑滲入底層肌肉組織的打開緊密連接的化合物。打開緊密連接的化合物調(diào)節(jié)旁細(xì)胞藥 物運(yùn)輸，在上皮組織中提供短暫、快速并且可逆的緊密連接滲透性。所述改性劑的一個例 子是1-棕櫚?；?2-戊二酰基-sy-丙三氧基-3-磷酸膽堿(Nastech Pharmaceutical)。 胃ftk的 歹舌 N-二乙■甲■冑胃|| (International Journal of Pharmaceutics 293 83，2005)、癸酸鈉和細(xì)胞松弛素 B (Digestive Diseases and Sciences 43:1547,1998)、 IL-I (J. Immunologyl78 =4641, 2007)、聚卡波非、卡波普934P、卡波姆和三甲基殼聚糖 (Biomaterials23(l) 153，2002 和 Pharm. Res 18(11) 1638，2001)、單羧酸化殼聚糖(Adv. Drug Delivery Reviews 52 (2) :117，2001)、N-硫酸-N，0_ 羧甲基殼聚糖(美國專利第 7,265，097 號)以及封閉帶毒素和片段(Adv. Drug Delivery Reviews 58:15,2006)。因 此，在一些實施方式中，影響上述三個障礙的、與化學(xué)促進(jìn)劑和其他賦形劑結(jié)合的緊密連接 調(diào)節(jié)劑也被包括在內(nèi)。在一種實施方式中，所述藥物組合物包括腫瘤藥劑，所述腫瘤藥劑與脂質(zhì)體復(fù)合 以穩(wěn)定并溶解所述腫瘤藥劑并讓所述腫瘤藥劑滲入膀胱壁。脂質(zhì)體是已被設(shè)計為藥物載體 系統(tǒng)的磷脂載體以實現(xiàn)位點(diǎn)特異性的藥理作用或藥物的控制釋放，因此提高功效并減小不 良副作用。雖然不希望受理論限制，脂質(zhì)體可以是用于遞送腫瘤藥劑的合適載體，因為(a) 它們可包埋并控制釋放所述腫瘤藥劑，(b)它們可保護(hù)腫瘤藥劑不受生物環(huán)境影響直至所 述腫瘤藥劑釋放，(c)它們提供減小腫瘤藥劑毒性直至所述腫瘤藥劑釋放的方法以及(d) 基于所使用的脂質(zhì)，它們具有靶定特定細(xì)胞的能力。脂質(zhì)體可由許多兩親性的脂質(zhì)和脂質(zhì)混合物來制備，例如磷脂、膽固醇、神經(jīng)鞘脂 以及脂肪酸甘油三酯。例如，合適的脂質(zhì)體制劑包括伴有膽固醇、油酸或琥珀酸甘油二酯之 一的磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇的組合。另外的脂質(zhì)體制劑包括伴有下列神經(jīng)鞘脂中任 一個的磷脂酰膽堿和膽固醇的組合，所述神經(jīng)鞘脂是D_葡糖基1-1’神經(jīng)酰胺(C8)、 D-葡糖基-β 1-1，神經(jīng)酰胺(C12)、D-葡糖基-β 1，1，N-棕櫚?；?D-赤型-神經(jīng)鞘氨 醇、D-半乳糖基- β 1-1，神經(jīng)酰胺(C8)、D-半乳糖基- β 1-1，神經(jīng)酰胺(12)、D-半乳糖
11基- β 1-1’ -N-神經(jīng)苷脂基-D-赤型-神經(jīng)鞘氨醇或D-半乳糖- β 1-1’神經(jīng)酰胺(C8)、 D-半乳糖- β 1-1，神經(jīng)酰胺(C12)。水合作用之后，磷脂混合物將形成單片或多片雙層結(jié)構(gòu)。然而，包含伴有油酸或琥 珀酸甘油二酯之一的磷脂酰乙醇胺的混合物將在中性PH下形成這些結(jié)構(gòu)。在酸性ρΗ下，這 些結(jié)構(gòu)將形成使膜融合的非雙層結(jié)構(gòu)。(Progress in Lipid Research 39(2000)409-460)。 由神經(jīng)鞘脂構(gòu)成的片狀結(jié)構(gòu)將含有碳水化合物的表面層，預(yù)期所述碳水化合物表面層與膀 胱的粘多糖層或粘蛋白層強(qiáng)烈地相互作用并且所述碳水化合物表面層粘合至膀胱的粘多 糖層或粘蛋白層。這些脂質(zhì)體與粘蛋白層的粘合將讓戊柔比星靶向地、不間斷地釋放。雖 然那些由磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和油酸或琥珀酸甘油二酯之一構(gòu)成的磷脂將粘合至粘 蛋白層(由于磷脂酰肌醇的戊羥基環(huán)己基部分)，但是可預(yù)見到隨著膀胱的PH的降低，戊柔 比星的釋放更快。通過服用本文所包含的腫瘤藥劑制劑在受治者體內(nèi)可實現(xiàn)疾病或病癥的治療?；?于例如接受者的生理狀態(tài)和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他因素，所述組合物的服用可以是連 續(xù)的或間斷的。所述制劑的服用可基本上持續(xù)一段預(yù)選的時間段或可以是一系列間隔的劑量。在一些實施方式中，所述藥物組合物聯(lián)合一種或一種以上的治療藥劑可用于治療 癌癥。在一種實施方式中，所述藥物組合物與使用卡介苗(BCG)的免疫療法結(jié)合。BCG激活 導(dǎo)致腫瘤壞死的局部1型(Thl)DTH樣免疫反應(yīng)。在一種實施方式中，將所述腫瘤藥劑制劑直接施用于受治者以達(dá)到期望的反應(yīng)。 基于各種因素，所施用的量將不同，所述因素包括但不限于所選擇的組合物、具體的疾病、 受治者的重量、健康狀態(tài)、年齡以及實現(xiàn)預(yù)防還是治療。這些因素可由臨床醫(yī)師使用動物模 型或本領(lǐng)域熟知的其他測試系統(tǒng)來容易地確定。典型地，足以達(dá)到治療或預(yù)防效果的組合物的有效量的范圍為每次經(jīng)膀胱內(nèi)給藥 約Img至每次經(jīng)膀胱內(nèi)給藥約1，OOOmgo優(yōu)選地，劑量范圍為每次經(jīng)膀胱內(nèi)給藥約50mg至 每次經(jīng)膀胱內(nèi)給藥約500mg。本文所述的腫瘤藥劑制劑的有效量(例如劑量)將提供治療成效而不引起對受 治者的顯著毒性。本文所述的腫瘤藥劑制劑的毒性可根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏械臉?biāo) 準(zhǔn)藥物規(guī)程來確定，例如，通過確定LD5CI(導(dǎo)致群體50%致死的劑量)或LD1(KI(導(dǎo)致群體 100%致死的劑量)。毒性和療效之間的劑量比值是治療指數(shù)。從這些細(xì)胞培養(yǎng)檢測和動 物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于配制劑量范圍，所述劑量范圍在人體內(nèi)使用是無毒的。確切的制 劑、給藥途徑和劑量可由每個醫(yī)師根據(jù)受治者的病癥來選擇。參見，例如，F(xiàn)ingl等，In =The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 1 章(1975)0當(dāng)制備用于給藥的藥物組合物時，所述藥物組合物優(yōu)選地與藥學(xué)上可接受的載 體、稀釋劑或賦形劑組合以形成藥物制劑或單位劑型。在這些制劑中總的活性成分為0. 1% 至99. 9% (按制劑的重量計)。用于給藥的活性成分以粉末或顆粒、溶液、懸浮液或乳液的 形式存在。含有所述腫瘤藥劑的藥物制劑可由本領(lǐng)域公知的步驟使用熟知并易于獲得的成 分來制備?？膳渲扑瞿[瘤藥劑為適于腸胃外給藥的溶液，例如通過肌肉內(nèi)、皮下或靜脈途 徑給藥。所述腫瘤藥劑的藥物制劑也可采用水溶液或無水溶液或分散體的形式，或可選地，采用乳液或懸浮液的形式。所述活性成分可采用如油性介質(zhì)或水性介質(zhì)中的懸浮液、溶液或乳液這些形式， 并且可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑之類的配方劑?？蛇x地，所述活性成分可以是 粉末形式，所述粉末形式通過無菌固體的無菌分離獲得或者通過從溶液冷凍干燥來獲得， 所述粉末形式在使用前以合適的載體(例如無菌無熱原水)溶解。所述藥物制劑可包括作為任選的成分的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、增溶劑或 乳化劑以及本領(lǐng)域熟知的類型的鹽。具體而言，在藥物制劑中有用的載體和/或稀釋劑的 非限定性的例子包括水和生理學(xué)上可接受的緩沖鹽水溶液，例如磷酸鹽緩沖鹽水溶液，其 pH 為 7.0 至 8.0。用于注射液的合適的載體包括水、合適的油、鹽水、葡萄糖水溶液、相關(guān)糖溶液和/ 或諸如丙二醇或聚乙二醇之類的二醇類。用于腸胃外給藥的溶液含有活性成分、合適的穩(wěn) 定劑和緩沖物質(zhì)(如果需要的話)。諸如硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨(dú)或組合)之 類的抗氧化劑是合適的穩(wěn)定劑。還使用檸檬酸及其鹽和乙二胺四乙酸鈉(EDTA)。此外，注 射液可含有諸如氯化苯甲烴銨、甲基_對羥基苯甲酸酯或丙基_對羥基苯甲酸酯和氯代丁 醇之類的防腐劑。合適藥物載體在這個領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)Remington，s Pharmaceutical Sciences中有描述。此外，可使用標(biāo)準(zhǔn)制藥方法控制作用的持續(xù)時間。標(biāo)準(zhǔn)制藥方法是本領(lǐng)域熟知的 且包括控制釋放制劑并且可包括合適的大分子，例如聚合物、聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯 烷酮、乙烯醋酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素或硫酸魚精蛋白。大分子的濃度以及摻 入大分子的方法可被調(diào)節(jié)以控制釋放。此外，藥劑可被摻入聚合物材料的顆粒，所述聚合物 材料例如聚酯、聚氨基酸、水凝膠、聚(乳酸)或乙烯醋酸乙烯酯共聚物。這些藥劑除了被 摻入之外，還可用于在微膠囊中截留化合物。因此，所述藥物組合物可經(jīng)過各種途徑遞送并且可被遞送至哺乳動物體內(nèi)的各個 位置以達(dá)到特定的效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到，雖然可使用一種以上的途徑給藥，但是 特定途徑比另外的途徑可提供更直接并且更有效的反應(yīng)。局部或全身遞送可通過給藥來完 成，所述給藥包括將所述制劑應(yīng)用于或灌注入體腔、通過噴霧劑吸入或吹入所述制劑或者 通過腸胃外引入所述制劑(包括肌肉內(nèi)、靜脈、腹膜、皮下、皮內(nèi))以及外部用藥。在優(yōu)選的 實施方式中，以膀胱內(nèi)(即，灌注入膀胱)形式向受治者提供所述制劑。這些載體或稀釋劑的例子包括，但不限于，水、鹽水、林格氏溶液、葡萄糖溶液以及 5%人血清白蛋白。如上所述，也可使用脂質(zhì)體和諸如不揮發(fā)性油之類的非水相載體。將這 些介質(zhì)和化合物用于藥學(xué)上活性物質(zhì)是本領(lǐng)域熟知的。除非常規(guī)介質(zhì)或化合物與所述腫瘤 藥劑不相容，那么在組合物中它們的使用是預(yù)期的。也可將附加的活性化合物摻入所述組 合物。因此，總體上描述的本發(fā)明的實施方式參考下列實施例將更易于理解，所述實施 例以示例性的方式提供并無意以任何方式限定本發(fā)明的技術(shù)。實施例下列表格進(jìn)一步說明了各種實施方式并且不應(yīng)以任何方式將其解釋為限定本發(fā) 明。表格是戊柔比星制劑的列表。表1.含有DMSO的戊柔比星制劑
權(quán)利要求
一種藥物組合物，所述藥物組合物包括膀胱內(nèi)劑型的有效量的戊柔比星和二甲亞砜。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，戊柔比星的有效量為約5mg/mL至約IOOmg/ mL、約 10mg/mL 至約 90mg/mL、約 15mg/mL 至約 80mg/mL、約 20mg/mL 至約 70mg/mL、約 25mg/ mL 至約 70mg/mL、約 30mg/mL 至約 60mg/mL、約 35mg/mL 至約 50mg/mL 或約 35mg/mL 至約 45mg/mL。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括一種或一種以上附加的化 學(xué)促滲劑，所述化學(xué)促滲劑選自乙醇、異丙醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲基亞砜、 2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、癸酸、亞油酸、尿素、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉以 及它們?nèi)魏蝺煞N或兩種以上的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，戊柔比星和二甲亞砜的所述有效量足以治 療膀胱癌。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括連接開放劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述連接開放劑選自三甲基-殼聚糖、 單-N-羧甲基殼聚糖、N-二乙基甲基殼聚糖、癸酸鈉、細(xì)胞松弛素B、IL-1、聚卡波非、卡波 普934P、N-硫酸-N，0-羧甲基殼聚糖、封閉帶毒素、1-棕櫚酰基-2-戊二?；?sn-丙三氧 基-3-磷酸膽堿以及它們?nèi)魏蝺煞N或兩種以上的混合物。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述連接開放劑的量為按劑型的重量/體積 計的約至約15%。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括聚乙氧基蓖麻油。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述聚乙氧基蓖麻油是克列莫佛。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述克列莫佛和二甲亞砜等量提供。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包括降解粘蛋白的化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述降解粘蛋白的化合物選自胰蛋白 酶、透明質(zhì)酸酶、硫酸魚精蛋白和去甲腎上腺素。
13.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包括生物粘附劑或粘膜粘附劑。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中，所述粘膜粘附劑是聚丙烯酸。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包括離子型表面活性劑或非 離子型表面活性劑、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、聚丙烯酸或它們?nèi)魏蝺煞N或兩種以上的混 合物。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中，所述離子型表面活性劑和非離子型表面 活性劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物、山梨糖醇酐脂肪酸 酯或它們?nèi)魏蝺煞N或兩種以上的混合物。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中，所述聚丙烯酸是卡波姆934P、卡波姆940、 卡波姆941、卡波姆974P、卡波姆980、卡波姆1342、聚卡波非、聚卡波非鈣或它們?nèi)魏蝺煞N 或兩種以上的混合物。
18.—種藥物組合物，所述藥物組合物包括膀胱內(nèi)劑型的有效量的戊柔比星和2-羥 基-丙基-β-環(huán)糊精。
19.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括含有有效量的脂質(zhì)體包埋的戊柔比星的脂質(zhì)體劑型；其中，所述脂質(zhì)體包括至少一種脂質(zhì)體成型材料，所述脂質(zhì)體成型材料選自磷脂酰膽 堿和磷脂酰乙醇胺。
20.一種治療膀胱癌的方法，所述方法包括服用權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
21.一種治療膀胱癌的方法，所述方法包括服用權(quán)利要求18所述的藥物組合物。
22.—種治療膀胱癌的方法，所述方法包括服用權(quán)利要求19所述的藥物組合物。
全文摘要
用于治療膀胱癌的組合物和方法包括腫瘤藥劑和促滲劑的膀胱內(nèi)劑型。所述腫瘤藥劑可以是戊柔比星。藥物組合物包括脂質(zhì)體復(fù)合腫瘤藥劑的膀胱內(nèi)劑型。緊密連接開放劑可用于有效遞送所述腫瘤藥劑。
文檔編號A61K9/00GK101951884SQ200880125386
公開日2011年1月19日 申請日期2008年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者彼得·庫慈瑪, 約翰·沙貝, 阿吉斯·基多尼尤斯 申請人:恩德制藥解決方案公司