專利名稱：用于清洗腸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別是例如在直腸鏡檢查、外科手術(shù)或X-射線之前用于 清洗腸的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在通過直腸鏡檢查、外科手術(shù)或X-射線 的最佳檢查之前，滿意的腸清洗是必要 的。用于清洗腸的現(xiàn)有方法包括腸灌注，混合電解質(zhì)溶液、或甘露糖醇或磷酸鈉制劑、含有 聚乙二醇的口服灌洗溶液的口服施用，以及傳統(tǒng)草藥的使用。已知的方法可能存在問題，諸 如功效的缺乏、副作用以及患者耐受性差。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供包含多庫酯；容積性瀉藥；和苯甲酸鹽(例如苯甲酸鈉，苯甲酸 鉀)的藥物組合物。所述組合物還可以包含對-羥基苯甲酸的(C1-C6)烷基酯，例如對-羥基苯甲酸甲 酯(4-羥基苯甲酸甲酯)、對-羥基苯甲酸乙酯、對-羥基苯甲酸丙酯或?qū)?羥基苯甲酸丁 酯。多庫酯是陰離子的表面活性齊U。多庫酯可以是，例如，鹽的形式，例如多庫酯鈉(1， 4-雙(2-乙基己基)磺基丁二酸酯鈉)、多庫酯鈣(1，4_雙(2-乙基己基)磺基丁二酸酯 鈣)或多庫酯鉀(1，4_雙(2-乙基己基)磺基丁二酸酯鉀)。多庫酯(例如多庫酯鈉)可 以抑制從人腸中攝取水，并且降低表面張力，使糞便的流體滲透和大便軟化。所述多庫酯 (例如多庫酯鈉)可以以20至200mg/劑量之間的量，例如50至150mg/劑量，例如110至 130mg/劑量的量存在。所述容積性瀉藥可以是具有容積性瀉藥效果的糖醇，例如，山梨醇或乳糖醇。根據(jù) 本發(fā)明使用的優(yōu)選糖醇是山梨醇，例如固體山梨醇、山梨醇水溶液，例如70%山梨醇的溶液 等。山梨醇具有滲透和潤滑性質(zhì)，導致大便的軟化和排便的促進作用。容積性瀉藥[例如 具有容積性瀉藥效果的糖醇(例如山梨醇)]可以以1至70g/劑量，例如20至50g/劑量， 例如25至45g/劑量的量存在。優(yōu)選地，所述組合物不包括一種或多種磷酸鈉鹽。已經(jīng)顯示，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以提供迅速和有效的腸清除(例如，根據(jù)本發(fā) 明的組合物可以在少于一小時內(nèi)提供腸排空)。多庫酯的量(％w/v)可以在0.01%和之間，例如在0.05%和0.5%之間，例如 在0.09%和1. 之間。容積性瀉藥(％w/v)的量可以在15%和35%之間，例如在20% 和30%之間，例如25%。苯甲酸鹽例如苯甲酸鈉的量可以在0. 005%和0. 5%之間，例如在 0.01%和0.025%之間，例如0.018%。如果存在，對-羥基苯甲酸的(C1-C6)烷基酯，例如 對_羥基苯甲酸甲酯的量，可以在0. 01%和之間，例如在0. 05%和0. 5%之間，例如在 0. 09%和 1. 之間。
申請人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在包含多庫酯(例如多庫酯鈉)和容積性瀉藥(例如山梨醇) 的組合物中包含苯甲酸鹽例如苯甲酸鈉[例如連同對-羥基苯甲酸的(C1-C6)烷基酯(例 如對-羥基苯甲酸甲酯)]，可以對穩(wěn)定性具有顯著影響。已經(jīng)出乎意料地顯示了根據(jù)本發(fā) 明的組合物在室溫(25°c )儲存超過18個月是穩(wěn)定的(例如顯示多庫酯和/或容積性瀉藥 (及其它組分)的PH值和/或組成或濃度的改變是最小的_例如顯示多庫酯和/或容積性 瀉藥(及其它組分)的PH值和/或組成或濃度的改變在有效期限度和公差之內(nèi)_例如顯 示多庫酯的組成或濃度的改變小于10%，例如小于2%，例如小于1 %，例如小于0. 5% ；和/ 或容積性瀉藥的組成或濃度的改變小于4%，例如小于2%，例如小于1 %，例如小于0. 5%； 和/或pH值的改變小于1，例如小于0. 7例如0. 6或更小)。另外，根據(jù)本發(fā)明的組合物已 經(jīng)顯示，當在室溫(25°C )儲存22個月時，主要降解產(chǎn)物磺基琥珀酸單辛酯二鈉的濃度最小 (例如小于3%，例如小于2% )。所述組合物可以是(例如用于直腸給藥的)液體形式。所述 液體可以以例如一次 使用的劑量包裝，例如一次使用的容器(例如一次使用的瓶)，(例如預潤滑的)噴嘴附著 在所述容器的頂部上。所述組合物可以是適于作為灌腸劑給藥的形式，例如利用所謂的連 接到一次性的管的一次性的袋(盡管術(shù)語“一次性的”，這樣的裝置通?？梢允褂枚鄠€月或 多年而沒有顯著的惡化)；組合灌腸劑注射器或“封頂”注射器；或一次性的或可以再用的 (例如橡膠的或乙烯基)灌腸劑袋、球管或瓶。所述組合物可以是溶液形式(例如用于直腸 給藥)。根據(jù)本發(fā)明，在另外的方面中，提供包含單一劑量藥物組合物的一次使用的包裝， 所述藥物組合物包含多庫酯(例如多庫酯鈉)；容積性瀉藥[例如具有容積性瀉藥效果的 糖醇(例如山梨醇)]；和苯甲酸鹽(例如苯甲酸鈉)。所述藥物組合物還可以包含對-羥 基苯甲酸的(C1-C6)烷基酯，例如對-羥基苯甲酸甲酯。所述多庫酯(例如多庫酯鈉)可 以以20至200mg/劑量之間的量(單一劑量)存在，以例如50至150mg/劑量，例如110至 130mg/劑量的量(單一劑量)存在。容積性瀉藥[例如具有容積性瀉藥效果的糖醇(例如 山梨醇)]可以以1至70g的量(單一劑量)存在，例如20至50g，例如25至40g的量(單 一劑量)存在。一次使用的包裝還可以包含一次使用的容器(例如一次使用的瓶)，(例如 預潤滑的)噴嘴附著在所述容器的頂部上。在另外的方面中，本發(fā)明提供苯甲酸鹽、例如苯甲酸鈉(例如連同對-羥基苯甲酸 甲酯)用于增加藥物制劑穩(wěn)定性(例如在室溫下的穩(wěn)定性)的用途?！霸黾臃€(wěn)定性”指的是， 包括苯甲酸鹽的制劑中的活性藥物成分的量，和其它指標諸如PH值，比不包括苯甲酸鹽的 制劑中的指標可能隨時間的改變較小。所述制劑可以是液體制劑，例如用于直腸用途的液 體制劑。所述制劑可以包括多庫酯(例如多庫酯鈉)和容積性瀉藥[例如具有容積性瀉藥 效果的糖醇(例如山梨醇)]。所述穩(wěn)定性可以是增加的，以致當在室溫(25°C)儲存18個 月時，所述制劑中的多庫酯和/或容積性瀉藥(及其它組分)的PH值和/或組成或濃度的 改變最小(或沒有)，例如所述制劑中的多庫酯和/或容積性瀉藥(及其它組分)的PH值 和/或組成或濃度的改變在有效期限度和公差內(nèi)-例如所述制劑中多庫酯的組成或濃度的 任何改變小于10%，例如小于2%，例如小于1%，例如小于0. 5% ；和/或所述制劑中容積 性瀉藥的組成或濃度的任何改變小于4%，例如小于2%，例如小于1 %，例如小于0. 5%；和 /或PH值的任何改變例如小于1，例如小于0. 7，例如是0. 6或更小。
具體實施例方式實施例1-直腸應(yīng)用的溶液每瓶包括多庫酯鈉(120mg)；山梨醇(30g)；苯甲酸鈉(21.6mg)；
對-羥基苯甲酸甲酯(120mg)；余量是水。通過下面的方法制備一批溶液并填充到特殊的用于直腸應(yīng)用的120ml單一劑量 瓶(由低密度聚丙烯制成)中，如本領(lǐng)域眾所周知。實施例2A-穩(wěn)定性檢驗實施例1的120ml溶液的化學穩(wěn)定性檢驗如下。將三批120ml銷售包裝中的溶液(根據(jù)實施例1)在25°C和40%相對濕度(RH) (或同等條件)儲存18個月并在0月、3月、6月、9月、12月和18月的時間點檢驗。在每個時間點檢驗溶液的外觀、pH值、密度、山梨醇含量(通過折射率測定)、多 庫酯鈉含量(通過滴定法)、對-羥基苯甲酸甲酯含量(通過UV測定)、失水量和微生物污 染。測試方法是本領(lǐng)域眾所周知的。在測試的持續(xù)時間內(nèi)，外觀和密度沒有顯著的改變，這是可接受的。pH從6. 0降低 至5.4和5.6之間；換言之，在儲存18個月以后，pH完全在有效期限度內(nèi)。山梨醇測定表 明，在長期儲存條件下增加約0. 7%。這是由于水的損失并且在可接受的限度內(nèi)(在山梨醇 的初始重量％的士4%之內(nèi))。經(jīng)過18個月，多庫酯鈉測定顯示可接受的增加，(在初始多 庫酯％ w/v士 10%之內(nèi))，還是由于水的損失。對-羥基苯甲酸甲酯的含量隨著儲存時間和溫度遞增而降低。在25°C和40%相 對濕度下，在儲存18個月以后，所述含量是0. 98mg/ml，完全在有效期限度之內(nèi)(即初始％ w/v士 10% )。將5瓶用于檢驗水的損失，發(fā)現(xiàn)在18個月的儲存以后在25V /40% RH下水損失 約1.2%，這是由于水從低密度聚乙烯容器中滲出。這在的可接受的損失范圍內(nèi)。在微生物限度中沒有顯著的改變。因而，對用苯甲酸鈉穩(wěn)定的三批直腸溶液進行的穩(wěn)定性測試表明，在25°C /40% 相對濕度下，所述產(chǎn)品穩(wěn)定高達18個月。 實施例2B-穩(wěn)定性檢驗開發(fā)HPLC方法用于雜質(zhì)和多庫酯鈉降解產(chǎn)物的分析。主要的降解產(chǎn)物是磺基琥 珀酸單辛酯二鈉，并且在25°C下儲存22個月，根據(jù)本發(fā)明的樣品中測量該產(chǎn)物的濃度約為 1.7%。這在可接受的限度之內(nèi)。因而，顯著地，根據(jù)本發(fā)明的組合物在室溫下可穩(wěn)定達22 個月或更多。實施例3-生產(chǎn)方法在室溫下攪拌山梨醇溶液、多庫酯鈉溶液、苯甲酸鈉和對-羥基苯甲酸甲酯，直到 全部原料完全溶解。將所述溶液過濾，之后填充和包裝。將所述溶液填充到用于直腸應(yīng)用的特殊的瓶(本領(lǐng)域已知的)中，并且利用填充-密封機加蓋。所述產(chǎn)品 溶液是適于直腸 給藥的溶液，其在室溫下顯示如上所述的顯著穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
藥物組合物，該藥物組合物包含多庫酯；容積性瀉藥；和苯甲酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述多庫酯是鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述多庫酯是多庫酯鈉、多庫 酯鈣或多庫酯鉀。
4.根據(jù)任一在前權(quán)利要求所述的藥物組合物，所述藥物組合物以20至200mg之間的量包括多庫酯。
5.根據(jù)任一在前權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述容積性瀉藥是具有容積性瀉藥 效果的糖醇。
6.根據(jù)任一在前權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述容積性瀉藥是山梨醇或乳糖
7.根據(jù)任一在前權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述容積性瀉藥以1至70g之間的量存在。
8.根據(jù)任一在前權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述苯甲酸鹽是苯甲酸鈉或苯甲酸鉀。
9.根據(jù)任一在前權(quán)利要求所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含對_羥基苯甲酸 的(C1-C6)烷基酯。
10.根據(jù)任一在前權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中對-羥基苯甲酸的(C1-C6)烷基酯 是對-羥基苯甲酸甲酯。
11.根據(jù)任一在前權(quán)利要求所述的藥物組合物，其為液體形式。
12.根據(jù)任一在前權(quán)利要求所述的藥物組合物，其為用于直腸給藥的液體形式。
13.根據(jù)任一在前權(quán)利要求所述的藥物組合物，其為溶液形式。
14.包含單一劑量的藥物組合物的一次使用的包裝，所述藥物組合物包含多庫酯；容 積性瀉藥；和苯甲酸鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的一次使用的包裝，所述一次使用的包裝還包含一次使用的 容器和附著在所述容器頂部上的噴嘴。
16.苯甲酸鹽用于增加藥物制劑穩(wěn)定性的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種包含多庫酯；容積性瀉藥；和苯甲酸鹽的藥物組合物。
文檔編號A61K31/047GK101883589SQ200880118508
公開日2010年11月10日 申請日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者刁鐵軍, 徐海軍 申請人:輝凌國際制藥(瑞士)有限公司