專利名稱：：阿替洛爾/尼群地平/葉酸類化合物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種阿替洛爾/尼群地平/葉酸類化合物的藥物組合物及其用途，屬于藥學
技術領域：
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背景技術：
：高血壓分為原發(fā)性高血壓(高血壓病，約占卯％)和繼發(fā)性高血壓(癥狀性高血壓)。高血壓的發(fā)病率在成人大約為20%。高血壓的直接并發(fā)癥有腦血管意外、腎功能衰竭、心力衰竭等，這些并發(fā)癥大多可致殘或致死?？傮w上講，高血壓人群平均壽命較正常人群縮短1520年。惡性高血壓，如不經治療，可在一年內死亡。WHO和我國高血壓治療指南推薦的一線抗高血壓藥物分別是鈣拮抗藥、RAS抑制藥(包括ATI受體拮抗劑和ACE抑制劑)、(3-腎上腺素受體阻斷藥、利尿降壓藥，或者由上述藥物組成的固定劑量的復方降壓制劑。有研究表明，臨床上只有50%的病人血壓在單一藥物治療時得到了較好的控制，相反，兩種或多種藥物聯(lián)合應用時，80%90%的病人血壓可以得到有效控制。其中P-腎上腺素受體阻斷藥和鈣拮抗藥聯(lián)合應用的協(xié)同作用可能是最強的。國人近年來自主開發(fā)的復方抗高血壓藥物以這兩類藥物的聯(lián)用為主體，如阿替洛爾與尼群地平(XieHH，MiaoCY,LiuJQetal.Importanceofbloodpressurevariabilityinorganprotectioninspontaneouslyhypertensiveratstreatedwithcombinationofnitrendipineandatenolol.Jcto泡r扁co/57.2002;23:1199-1204.)。阿替洛爾作為(3-腎上腺素受體阻斷藥從1976年就已經開始使用，它是由藥業(yè)巨頭阿斯利康藥業(yè)有限公司開發(fā)銷售的，也是同類藥物中醫(yī)生開方最為廣泛的一種。阿替洛爾降壓療效較好，對高血壓伴有心動過速者更為適合。阿替洛爾和其它降壓藥聯(lián)合應用范圍較廣泛，具有協(xié)同作用，可提高療效，減少副作用。多數(shù)臨床試驗表明，阿替洛爾總的不良反應輕、患者的依從性好(王孝銘.阿替洛爾抗高血壓的臨床療效和不良反應.中國新藥與臨床雜志.1988;7:294-296.)。尼群地平是第二代鈣拮抗藥，是硝苯地平的衍生物，其降壓作用較硝苯地平強而持久，其主要藥理作用是拮抗慢通道的鈣流，從而使鈣電流相應減少，可阻止血管平滑肌收縮，導致全身動脈舒張。在降壓同時能改善心肌供氧，在慢性冠脈阻塞模型中證明能使冠脈側支血流量增加，還可擴張腦血管。因此，尼群地平對高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管痙攣、偏頭痛等皆有效，但臨床上主要用于治療高血壓，特別適用于高血壓合并缺血性心臟病的治療。但該藥可引起心率反射性加快，此副作用持續(xù)長達12小時，并且志愿者服藥后相同時間所測血壓、心率個體相差很大(黨愛民，杜江波，張宇清，等.拜耳一尼群地平在健康人體內的藥代、藥效學研究.臨床薈萃.1999;14:582-583.)。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥的獨立危險因子(WangX,QinX,DemirtasH,etal.Efficacyoffolicacidsupplementationinstrokeprevention:ameta-analysis.丄a"cW.2007;369:1876-1882.)，而p-腎上腺素受體阻斷藥和f丐拮抗藥均不能降低血漿中同型半胱氨酸的水平，這樣臨床上其療效就受到了局限，尤其在預防、治療或延緩高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥方面。Hey作為高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥的獨立危險因子，是由Wilcken等人于1976年通過流行病學調査首次提出的，此后大量流行病學和臨床及實驗研究在不同地域、不同人群中都相繼證實了Hcy是腦卒中、動脈粥樣硬化、急性心肌梗死、冠狀動脈病變以及外周血管病變等發(fā)病的獨立危險因子。Hey每升高5pmol/L，冠狀動脈疾病的危險增加60%80%，腦血管病的危險增加50%。有研究表明，伴高Hcy的高血壓，在中國高血壓人群中占到了75%。高血壓如果同時伴有Hcy升高，發(fā)生腦卒中的風險將是健康人群的12倍。中國人Hcy普遍偏高的原因是多方面的，而補充葉酸能夠顯著使之降低(McCullyKS.Homocysteine,vitamins,andpreventionofvasculardisease.Mf/Me<i.2004;169:325-329.)。
發(fā)明內容本發(fā)明為了彌補阿替洛爾/尼群地平在預防高血壓人群腦卒中發(fā)生方面的不足，同時取消尼群地平反射性心率加快的副作用，延長尼群地平/葉酸類化合物降壓的持續(xù)時間。提供一種在降壓療效、延長降壓持續(xù)時間、減少副作用、有效預防腦卒中方面明顯優(yōu)于阿替洛爾/尼群地平、或尼群地平/葉酸類化合物的藥物組合物。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案一種阿替洛爾/尼群地平/葉酸類化合物的藥物組合物，含有藥用劑量的阿替洛爾，藥用劑量的尼群地平，藥用劑量的葉酸類化合物和藥劑學上可接受的載體。上述"藥用劑量"主要參考了《中國高血壓防治指南(2005年)》和《TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure(JNC-7)》中相對應的各種具體抗高血壓藥的推薦劑量，或各藥品說明書所述的葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣中的一種或一種以上，劑量為0.21,6mg。我們應用本發(fā)明藥物組合物在抗高血壓藥效學實驗中，著重檢測降低心腦血管事件方面。這是因為若不能有效控制高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥獨立危險因子(Hcy，血壓)，持續(xù)幾年后可造成心、腦、腎、眼等重要臟器損傷，進而發(fā)展成腦卒中等心腦血管事件。因此，治療高血壓人群的主要目的是最大限度地降低引起高血壓多種心腦血管疾病并發(fā)癥的獨立危險因子(Hcy，血壓)，以降低高血壓人群的病殘率和死亡率。降壓和防治心腦血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生是高血壓治療的最終核心目標。本研究發(fā)現(xiàn)，當阿替洛爾與尼群地平/葉酸聯(lián)用時，對自發(fā)性高血壓大鼠有快速降壓作用。與尼群地平/葉酸比較，阿替洛爾/尼群地平/葉酸聯(lián)用時降壓作用顯著增強，維持時間延長(大鼠〉22h)。另外，阿替洛爾與尼群地平/葉酸聯(lián)用后取消了尼群地平反射性心率加快副作用。因此，本發(fā)明提供了上述藥用劑量的阿替洛爾/尼群地平/葉酸類化合物組成的藥物組合物在制備用于預防、治療或延緩高血壓的藥物中的用途。進一步，在實驗中我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，當葉酸類化合物與阿替洛爾/尼群地平聯(lián)用時，能顯著降低心腦血管事件的危險性，且該作用顯著強于僅應用阿替洛爾/尼群地平，也顯著強于僅應用尼群地平/葉酸，差異具有統(tǒng)計學意義。進而，本發(fā)明還提供該藥物組合物在制備用于降低高血壓引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途，其中降低心腦血管事件危險性是指降低腦卒中(腦梗死、或腦出血)、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等的發(fā)生率。本發(fā)明所述的藥物組合物的劑型為普通片劑、普通膠囊、軟膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊或口服液。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊等，制成片劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，屬于本領域常識。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋片劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或5聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類采用內含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudmgit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span8(Aspan85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維物、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成控釋片劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蓆糖和/或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶劑可采用十二垸基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖等。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如EudmgitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、單硬脂酸甘油酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液等劑型。制成顆粒劑時所述的稀釋劑有淀粉、蔗糖或乳糖等，崩解劑有淀粉、纖維素衍生物等，粘合劑有水等。本發(fā)明制劑可以同時使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時使用。上述同時使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。本發(fā)明制劑可以每天服用一至二次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔數(shù)日服用一次。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物也可以是指含有兩個或三個獨立藥物的藥盒。當"藥物組合物"是指含有兩個獨立藥物的藥盒時，上述"組合藥盒"是一種盒裝容器，內置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書，"組合藥盒"更適用于個體化用藥；第一個藥物為含有阿替洛爾/尼群地平，第二個藥物為葉酸類化合物。當"藥物組合物"是指含有三個獨立藥物的藥盒時，上述"組合藥盒"是一種盒裝容器，內置多種劑量形式的藥物組合，及其服用說明書；第一個和第二個藥物分別含有阿替洛爾和尼群地平，第三個藥物中含有葉酸類化合物。該藥盒中的兩個或三個獨立的藥物可以伴隨給藥，也可以在同一種藥物制劑中或者在不同的藥物制劑中按順序給藥。本發(fā)明的有益效果是①阿替洛爾與尼群地平/葉酸類化合物聯(lián)用時可有效協(xié)同降低血壓；②阿替洛爾與尼群地平/葉酸類化合物聯(lián)用時能顯著延長降壓持續(xù)時間；③該藥物組合物取消了尼群地平反射性心率加快副作用、削弱了阿替洛爾的減慢心率作用；④該藥物組合物通過雙靶點(Hcy、血壓)可有效預防高血壓人群腦卒中的發(fā)生；⑤另外還可以使患者服藥方便。具體實施例方式下面結合具體實施例和測試例對本發(fā)明作進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本
發(fā)明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例1阿替洛爾10mg/尼群地平5mg/葉酸0.2mg片劑的制備處方阿替洛爾10g尼群地平5g葉酸0.2g淀粉45g微晶纖維素45g羧甲基纖維素鈉(CMS.Na)5.0g5y。聚維酮k-30(溶劑為無水乙醇)l.Og硬脂酸鎂適量制成1000片制備工藝(1)取處方量的阿替洛爾、尼群地平和葉酸過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)其它輔料分別過100目篩后75'C干燥2小時；(3)按處方量的淀粉、微晶纖維素、CMS.Na混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；(4)加入粘合劑適量制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，4075。C干燥。(5)干燥粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片，包裝。每天1次，每次24片。實施例2阿替洛爾20mg/尼群地平10mg/葉酸0.8mg/亞葉酸鈣0.8mg膠囊的制備處方阿替洛爾20g尼群地平10g葉酸0.8g亞葉酸鈣0.8g乳糖30g微晶纖維素15g淀粉20g羧甲淀粉鈉5.0g硬脂酸鎂適量制成1000粒制備工藝按處方配比，取乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于IO(TC左右分別千燥約2小時，過100目篩；將原料藥過100目篩后，與上述輔料按等量遞增混勻，膠囊灌裝。每天1次，每次12粒。實施例3阿替洛爾50mg/尼群地平25mg/左旋亞葉酸鈣0.4mg緩釋片的制備處方阿替洛爾50g尼群地平25g左旋亞葉酸鈣(按左旋亞葉酸計)0.4g枸櫞酸10g羥丙甲纖維素(K4M)160g乳糖180g硬脂酸鎂適量制成1000片制備工藝按處方配比，將原料藥與羥丙甲纖維素混勻，枸櫞酸溶于乙醇中作潤濕劑制成軟材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。隔日1次，每次12片。實施例4阿替洛爾30mg/尼群地平15mg/亞葉酸鈣0.4mg顆粒劑的制備制備工藝將原料藥與適當?shù)矸鄢浞只靹颍尤脒m量的水制軟材。將軟材用機械擠壓通過篩網制濕顆粒，箱式干燥顆粒，整粒與分級。每天1次，每次1袋。測試例l阿替洛爾+尼群地平/葉酸——協(xié)同降壓作用、延長降壓持續(xù)時間作用、減少尼群地平加速心率副作用1012周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，購自第二軍醫(yī)大學。一周內尾動脈法測定大鼠血壓兩次(第1、6天)，取血壓穩(wěn)定的大鼠用于實驗。將大鼠按血壓分組，每組10只，共3組，灌胃給藥，其具體給藥劑量見表13。給藥四周后，動物行動脈、靜脈插管，恢復2430小時后大鼠與計算機系統(tǒng)連接后穩(wěn)定4小時，連續(xù)記錄24小時收縮壓、舒張壓和心率。統(tǒng)計分析計量資料用平均值士標準差(X士SD)表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用組間r檢驗。以尸<0.05為顯著性標準。結果尼群地平/葉酸(10/0.08mg/kg)在降壓的同時心率明顯加快，血壓下降在15min左右達到最低點，降壓作用維持8h。單用阿替洛爾20mg/kg無顯著降壓作用，可減慢心率，給藥后2、4、6、8h顯著減慢。阿替洛爾+尼群地平/葉酸(20+10/0.08mg/kg)有顯著協(xié)同降壓作用，15min左右降壓達最大值，降壓作用持續(xù)到22h以上，可輕度減慢心率，給藥后lh有顯著意義。詳見表13。結論阿替洛爾與尼群地平/葉酸聯(lián)用時在降壓強度、降壓持續(xù)時間、減少副作用方面顯著強于僅應用尼群地平/葉酸，這正是本組合物立題依據(jù)之一。減少副作用是指取消尼群地平反射性心率加快副作用、削弱阿替洛爾本身的減慢心率作用。表1.阿替洛爾(20mg/kg)、尼群地平/葉酸(10/0.08mg/kg)對自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓的影響(又土SD，n=8—10)收縮壓(kPa)時間(h)-阿替洛爾尼群地平/葉酸阿替洛爾+尼群地平/葉酸024.5±3.523.9±1.727.8±2.00.2524.8±3.420.1±1.1***19.6±1.8***0.525.1±3.421.9±1.1**19.8±2.1***125.3±3.520.1±1.1***20.7±1.9,226.1±3.9*20.9±2.3,21.5±2.0***425.6±4.922,9±1.722.7±1.5**625.1±4.323.5±1.822.8±2.5**822.9±4.223.3±1.323.7±2.8*1024.7±4.223.6±2.023.0±2.6**2025.2±2.425.7±1.425.2±2.72226.3±3.925.3±2.727.8±2.62426.0±3.626.8±2.127.9±2.4與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001表2.阿替洛爾(20mg/kg)、尼群地平/葉酸(10/0.08mg/kg)對自發(fā)性高血壓大鼠舒張壓的影響(又士SD，n=8-10)舒張壓(kPa)時間(h)-_阿替洛爾尼群地平/葉酸阿替洛爾+尼群地平/葉酸018.6±2.417.7±1.419.5±2.10.2519.0±2.412.0±1.6***11.6±1.5***0.518.5±2.613.4±1.4***12.1±2.1***119.5±2.314.5±1.4**12.8±1.7,219.7±2.7*15.3±2.513.1±2.3***419.0±3.415.3±2.214.3±1.6***618.9±3.215.5±1.3*144+19***818.2±3.916.1±0.7*14.3±2.4**1018.8±3.417.4±1.414.1±2.4**2019.0±4.619.0±1.416.7±2.8**2219.4±3.918.6±1.817.5±2.0*2418.9±4.419.9±2.117.9±3.2與治療前比較，*P<0.05，**尸<0.01，***尸<0週表3.阿替洛爾(20mg/kg)、尼群地平/葉酸(10/0.08mg/kg)對自發(fā)性高血壓大鼠心率的影響(又士SD，n=8-10)向fk、心率(次/分)b、」|tijvru阿替洛爾尼群地平/葉酸阿替洛爾+尼群地平/葉酸0307±26317±26328±320.25294±21404±25***313±510.5291±20360±31**281±311284±27358±40**272±27*2287±22*355±41**288±264292±25*360±46"296±246281±25*355±39**290±258286±15*351±46*292±3210288±34339±57289±3620305±25381±70*300±3222326±48362±59306±3024331±50380±65**308±27與治療前比較，*尸<0.05，**P<0.01，***P<0.001測試例2葉酸+阿替洛爾/尼群地平長期給藥降低卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠(SHR-SP)腦卒中發(fā)生率的作用將810周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)分成模型對照組組、阿替洛爾/尼群地平組、尼群地平/葉酸組、阿替洛爾/尼群地平/葉酸組，每組30只，將藥物按動物每日的食料量摻入大鼠標準飼料中，讓動物自行食用，療程為4個月。模型對照組動物則食用不加藥物的大鼠標準飼料。動物自由飲水，每組動物的室內溫度、相對濕度及光照時間均相同。觀察指標如下(1)每日觀察動物飲食、存活情況及行為活動。(2)各組動物腦卒中發(fā)作數(shù)。結果(1)一般觀察。實驗過程中，模型對照組大鼠卒中后出現(xiàn)明顯精神萎靡，嗜睡，毛發(fā)蓬松、干枯或脫落、無光澤，體重下降，主動活動明顯減少，行動遲緩，肢體呈不同程度癱瘓，部分大鼠發(fā)病同時伴有抽搐、腹瀉、小便失禁、眼球出血等癥狀，病情嚴重者數(shù)小時內死亡。治療組的大部分動物神經功能缺損較模型組輕微，精神狀態(tài)明顯優(yōu)于模型組，自主活動增加，主動覓食、飲水，體重下降不明顯，毛發(fā)也較模型組順滑有光澤。(2)腦卒中發(fā)生率。阿替洛爾/尼群地平/葉酸組大鼠腦卒中發(fā)生率非常顯著地降低，與阿替洛爾/尼群地平組比較有顯著差異(尸<0.05)，與尼群地平/葉酸組比較亦有顯著差異(尸<0.05)。見表4。結論葉酸與阿替洛爾/尼群地平聯(lián)用時在預防腦卒中方面顯著強于僅應用阿替洛爾/尼群地平，也顯著強于僅應用尼群地平/葉酸，這也是本組合物立題依據(jù)之一。表4.阿替洛爾/尼群地平/葉酸連續(xù)給藥4個月對SHR-SP大鼠腦卒中的影響組別劑量(mg/kg/d)腦卒中發(fā)生數(shù)/實際觀察數(shù)模型對照組一20/30阿替洛爾/尼群地平20/1015/30尼群地平/葉酸10/0.0814/30阿替洛爾/尼群地平/葉酸20/10/0.086/3(TAA乂2檢驗，與模型對照組比較"P〈0.01;與阿替洛爾/尼群地平組比較Ap〈0.05;與尼群地平/葉酸組比較^<0.05測試例3阿替洛爾/尼群地平/亞葉酸鈣對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)靶器官損傷的保護作用1012周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的具體分組和給藥劑量見表5。將藥物按動物每日的食料量摻入大鼠標準詞料中，讓動物自行食用，對照組動物則食用不加藥物的大鼠標準飼料。動物自由飲水，每組動物的室內溫度、相對濕度及光照時間均相同。治療4個月。觀察指標為左心室指數(shù)和胸主動脈指數(shù)。統(tǒng)計分析計量資料用平均值士標準差(X士SD)表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用組間f檢驗。以尸<0.05為顯著性標準。結果阿替洛爾/尼群地平/亞葉酸鈣可有效預防SHR大鼠心肌肥厚和主動脈肥厚，與阿替洛爾/尼群地平組比較有顯著差異(尸<0.05)，與尼群地平/亞葉酸鈣組比較亦有顯著差異(尸<0.05)。見表5。結論亞葉酸鈣與阿替洛爾/尼群地平聯(lián)用時在高血壓大鼠耙器官保護方面顯著強于僅應用阿替洛爾/尼群地平，也顯著強于僅應用尼群地平/亞葉酸鈣。表5.阿替洛爾/尼群地平/亞葉酸鈣連續(xù)給藥4個月對SHR大鼠的靶器官保護作用<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>與模型對照組比較*尸<0.05，**尸<0.01;與阿替洛爾/尼群地平組比較A尸〈0.05;與尼群地平/亞葉酸鈣組比較^尸<0.05。權利要求1.一種阿替洛爾/尼群地平/葉酸類化合物的藥物組合物，其特征在于含有藥用劑量的阿替洛爾，藥用劑量的尼群地平，藥用劑量的葉酸類化合物和藥劑學上可接受的載體。2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述阿替洛爾的劑量為550mg。3.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述尼群地平的劑量為330mg。4.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣中的一種或一種以上，劑量為0.21.6mg。5.根據(jù)權利要求14中任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物的劑型為普通片劑、普通膠囊、軟膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊或口服液。6.權利要求14中任一所述的藥物組合物在制備用于預防、治療或延緩高血壓的藥物中的用途。7.權利要求14中任一所述的藥物組合物在制備用于降低高血壓引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。8.根據(jù)權利要求7所述的用途，其特征在于所述的降低高血壓引起的心腦血管事件危險性是指降低腦卒中、心絞痛、心肌梗死或心力衰竭的發(fā)生率。全文摘要本發(fā)明涉及一種阿替洛爾/尼群地平/葉酸類化合物的藥物組合物及其用途，屬于藥學
技術領域：
。所述的藥物組合物含有藥用劑量的阿替洛爾，藥用劑量的尼群地平，藥用劑量的葉酸類化合物和藥劑學上可接受的載體。所述的阿替洛爾的劑量為5～50mg，尼群地平的劑量為3～30mg，葉酸類化合物的劑量為0.2～1.6mg。本發(fā)明的有益效果是該藥物組合物通過多靶點協(xié)同降壓作用，增強了降壓療效，延長了降壓持續(xù)時間，取消了組合物中尼群地平反射性心率加快的副作用；更重要的是，該藥物組合物在減少副作用的基礎上，通過雙靶點(Hcy、血壓)可有效預防、治療或延緩腦卒中等多種高血壓心腦血管疾病并發(fā)癥。另外還可以使患者服藥方便。文檔編號A61K31/435GK101422459SQ20081015906公開日2009年5月6日申請日期2008年11月25日優(yōu)先權日2008年11月25日發(fā)明者史克勇,徐藝蘭,蘇定馮申請人:史克勇