專利名稱：復方阿替洛爾緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋片及其制備方法，尤其涉及一種復方阿替洛爾緩釋片及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高血壓是一種常見慢性疾病，同時也是心腦血管疾病的主要危險因素。近年來，隨著醫(yī)藥技術(shù)的快速發(fā)展，降壓藥種類和品種也不斷增多，降壓效果也明顯提高，其中，β-受體阻滯藥和鈣拮抗藥(CCB)均列為WHO/ISH建議的降血壓一線藥物，臨床療效均較理想。
阿替洛爾和硝苯地平均為臨床常用的抗高血壓藥物。
阿替洛爾為β1受體阻滯劑，口服給藥用于治療各種程度的高血壓，降壓作用持續(xù)時間較長，且比較安全，主要不良反應是個別患者用藥后有時出現(xiàn)心動過緩肢端發(fā)冷，疲勞感等；硝苯地平為鈣拮抗藥(CCB)，口服用于輕度、中度、嚴重高血壓和高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病患者，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛，口服給藥后20min內(nèi)即產(chǎn)生降壓作用，降壓作用快但作用持續(xù)時間較短，主要不良反應為初服者常見面部潮紅、心悸、竇性心動過速等副反應。目前，臨床治療高血壓時多采用將阿替洛爾和硝苯地平聯(lián)合用藥，一方面由于兩種藥物降壓機制不同，聯(lián)合應用時可產(chǎn)生協(xié)同降壓效應，從而減少各自用藥劑量，降低相關(guān)不良反應；另一方面兩種藥物聯(lián)合應用時，可使二者對心率的不良影響相互抵消，某些不良反應發(fā)生率比單用時顯著降低，且兩藥聯(lián)用后對患者血糖、血脂等無明顯不良影響。
然而，目前市場上及臨床應用中，多以阿替洛爾或硝苯地平單一制劑為主，這使得它們的使用相對繁瑣和不便。也有廠家將上述兩種成分制成一復方制劑，如AstraZeneca公司研制開發(fā)的復方阿替洛爾膠囊劑及片劑，商品名為TENIF，規(guī)格為每粒膠囊(或片劑)含阿替洛爾50mg，硝苯地平20mg。但是，現(xiàn)有復方制劑均為常釋制劑，大多一日服用兩次，較單用阿替洛爾或硝苯地平雖有許多便利，但仍有漏服及成本較高等不足。申請?zhí)枮?3123923.4的中國專利，公布了一種將已有的阿替洛爾、硝苯地平單方緩釋制劑制成的復方阿替洛爾硝苯地平緩釋制劑，以期實現(xiàn)其共同緩釋效果，達到延長服藥期的目的，但是，由于阿替洛爾與硝苯地平半衰期特點不同，其雖考慮了緩釋，但很難使硝苯地平和阿替洛爾的溶蝕、擴散、釋放以及在體內(nèi)藥效同步協(xié)調(diào)，生物利用度并不是很高，且不良反應時有發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明要解決的問題是提供一種復方阿替洛爾緩釋片及其制備方法，該緩釋片較現(xiàn)有的緩釋片或膠囊具有阿替洛爾溶出速度快，且在親水凝膠中的硝苯地平溶蝕、擴散、釋放緩慢的特點，真正實現(xiàn)了使阿替洛爾和硝苯地平在體內(nèi)藥效同步協(xié)調(diào)的目的。
本發(fā)明的復方阿替洛爾緩釋片，由速釋顆粒A和緩釋顆粒B壓片制成，其特征在于，所述復方阿替洛爾緩釋片中速釋顆粒A和緩釋顆粒B由如下重量配比的主輔料組成復方阿替洛爾緩釋片單位處方1000片，規(guī)格為阿替洛爾50mg、硝苯地平20mg/片，其中速釋顆粒A含有阿替洛爾 50g硝苯地平 5g乳糖 3-24g滑石粉 0.5％～2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量緩釋顆粒B含有硝苯地平 15gPEG6000 60g羥丙甲纖維素(K15M) 15～140g滑石粉 0.5％～2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量。
上述復方阿替洛爾緩釋片中速釋顆粒A和緩釋顆粒B優(yōu)選由如下重量配比的主輔料組成復方阿替洛爾緩釋片單位處方1000片，規(guī)格為阿替洛爾50mg、硝苯地平20mg/片，其中速釋顆粒A含有阿替洛爾 50g硝苯地平 5g乳糖 10g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量緩釋顆粒B含有硝苯地平 15gPEG6000 60g羥丙甲纖維素(K15M) 70g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液適量。
上述復方阿替洛爾緩釋片的制備方法，是用阿替洛爾與少量硝苯地平混合制成速釋顆粒A，作為速釋層，用親水凝膠骨架材料PEG6000將余量硝苯地平制成固體分散體后再與緩釋材料混合制成緩釋顆粒B，作為緩釋層；以常規(guī)方法壓制成雙層片；其特征在于，所述速釋顆粒A的制備步驟是避光條件下，將處方量的阿替洛爾和硝苯地平分別粉碎，過100目篩，然后將硝苯地平與處方量的乳糖混勻，再加入阿替洛爾充分混勻，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液為潤濕粘合劑，分批加入并攪拌混合，制成適合制粒的軟材，過20目篩制濕顆粒，45℃～55℃干燥得干顆粒，過18目篩整粒，加入質(zhì)量百分比為1％滑石粉，制得顆粒A；所述緩釋顆粒B的制備步驟是避光條件下，將PEG6000于80℃熔融，加入處方量的硝苯地平，劇烈攪拌至均勻，然后用冰水驟冷成固體，將固體于0～4℃冰箱中放置2小時，即得固體分散體；將所述固體分散體粉碎，過80目篩，將處方量的羥丙甲纖維素粉碎，過100目篩，然后使其充分混勻，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液為潤濕粘合劑，分批加入并攪拌混合，制成適合制粒的軟材，過20目篩制濕顆粒，45℃～55℃干燥得干顆粒，過18目篩整粒，加入質(zhì)量百分比為1％滑石粉，制得顆粒B。
本發(fā)明所述復方阿替洛爾緩釋片處方中，主藥為阿替洛爾和硝苯地平；PEG6000是常用的制備難溶性藥物固體分散體的藥用輔料，為水溶性載體，將難溶于水的硝苯地平與PEG6000制成固體分散體，有利于增加硝苯地平的釋放，提高其生物利用度；羥丙甲纖維素(HPMC)為緩釋片劑中常用的親水性高分子骨架材料，理化性質(zhì)穩(wěn)定，遇水后能形成凝膠，藥物的釋放以擴散與溶蝕兩種機制同時進行，通過調(diào)節(jié)HPMC的用量比例和HPMC的規(guī)格可以實現(xiàn)調(diào)節(jié)釋放速度，經(jīng)試驗確定本發(fā)明的HPMC的規(guī)格為K15M，用量見處方；5％的PVPk30的80％的乙醇溶液為潤濕粘合劑(5％的聚乙烯吡咯烷酮的80％的乙醇溶液，可加速難溶性藥物的溶出)，乳糖為填充劑，滑石粉為常用潤滑劑，有良好的附著性，能使壓制的片劑外形美觀。
本發(fā)明依據(jù)阿替洛爾t1/2相對較長，口服給藥后降壓作用持續(xù)時間較長，且比較安全的特點，將其制成速釋顆粒；依據(jù)硝苯地平t1/2短，體內(nèi)消除快的特點，將其制成緩釋顆粒，以延緩釋藥速度，實現(xiàn)被吸收進入體內(nèi)后血藥濃度平穩(wěn)，藥效持續(xù)時間長的目的，達到使硝苯地平和阿替洛爾在體內(nèi)藥效同步協(xié)調(diào)。
由于硝苯地平難溶于水，制成緩釋制劑釋放度很低，將導致體內(nèi)吸收差，因此本發(fā)明的突出特點是首先選用親水凝膠骨架材料PEG6000將硝苯地平制成固體分散體，以提高硝苯地平的分散度及溶解性，然后再與親水凝膠骨架緩釋材料混合制成緩釋顆粒，實現(xiàn)既提高硝苯地平的釋放度，又達到緩釋目的，以有效提高硝苯地平的生物利用度。
而申請?zhí)枮?3123923.4的中國專利的復方阿替洛爾硝苯地平緩釋制劑的制備，則采用直接與緩釋材料(羥丙甲纖維素K100M、羥丙甲纖維素K15M)混合的方法制備成緩釋顆粒，這樣勢必造成硝苯地平的分散度及溶解性低，生物利用度不高的不足。
本發(fā)明將阿替洛爾制成速釋顆粒，將硝苯地平制成緩釋顆粒，即一層為速釋顆粒、一層為緩釋顆粒，壓制成雙層片，規(guī)格為阿替洛爾50mg、硝苯地平20mg/片，較申請?zhí)枮?3123923.4的中國專利的復方阿替洛爾硝苯地平緩釋制劑的規(guī)格(阿替洛爾100mg、硝苯地平30mg/片)更為合理；口服給藥后，阿替洛爾快速溶出，硝苯地平則從親水凝膠中緩慢溶蝕、擴散、釋放，實現(xiàn)了使阿替洛爾和硝苯地平在體內(nèi)藥效同步協(xié)調(diào)的治療目的。
本發(fā)明的復方阿替洛爾緩釋片每天僅需給藥一次，每天給藥劑量稍有降低，但卻能穩(wěn)定地發(fā)揮出阿替洛爾和硝苯地平兩藥協(xié)同降壓的作用和效果，療效有明顯提高，并顯著降低了不良反應。
本發(fā)明的復方阿替洛爾緩釋片臨床用藥簡單、方便，不但減低了用藥成本，也提高了患者用藥的順應性，具有重要的經(jīng)濟價值和社會意義。
利用本發(fā)明的復方阿替洛爾緩釋片，在6只家犬體內(nèi)采用隨機交叉試驗，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)法測定單劑量和多劑量口服給藥后經(jīng)時過程的血藥濃度、估算藥物動力學參數(shù)和分析藥物動力學行為，并與已上市的阿替洛爾片和硝苯地平緩釋膠囊比較，考察受試制劑的釋藥特征。
結(jié)果表明本發(fā)明的復方阿替洛爾緩釋片與參比制劑為吸收程度上的生物等效制劑，本發(fā)明的復方阿替洛爾緩釋片中硝苯地平(緩釋)與參比硝苯地平緩釋片的Tmax沒有顯著差異，表明研制的復方緩釋片劑中硝苯地平具有緩釋特征。
上述試驗選用的材料與方法如下1.藥品與試劑1.1受試制劑本發(fā)明的復方阿替洛爾緩釋片(阿替洛爾50mg、硝苯地平20mg)1.2參比制劑阿替洛爾片(浙江萬馬藥業(yè)有限公司，規(guī)格25mg/片，批號040604)；硝苯地平緩釋膠囊(浙江泰利森藥業(yè)有限公司，規(guī)格20mg/粒，批號040202)。
1.3試劑甲醇(色譜純，美國TEDIA公司)；醋酸銨(分析純，山東萊陽經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)精細化工廠，批號20031209)；氯仿(色譜純，美國TEDIA公司)；氫氧化鈉(分析純，濟南市化工研究所，批號030105)。
2.儀器Agilent 1100 Series LC/MSD高效液相色譜/質(zhì)譜儀，Agilent 1100 Series G1313A型自動進樣器；METTLER TOLEDOAX-205電子天平(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)；LDZ4-0.8自動平衡微型離心機(北京醫(yī)用離心機廠)；XW-80A型旋渦混合器(上海精科實業(yè)有限公司)；CX-250超聲清洗器(北京醫(yī)療設備二廠)。
3.試驗設計3.1單劑量試驗設計 采用雙周期兩制劑隨機交叉試驗設計，將受試家犬隨機分為兩組(A組和B組)，禁食12小時后，分別取空白血3.5ml，A組給予研制品復方緩釋片一片，并于給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24h分別取靜脈血3.5ml；B組給予參比制劑阿替洛爾片2片(25mg*2)和硝苯地平緩釋膠囊1粒(20mg)，并于給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24h取靜脈血3.5ml。血樣置肝素化的離心管中，離心10分鐘(3500r.min-1)，分離血漿，于-20℃冰箱中冷凍保存，待測。一周后交叉試驗。
3.2多劑量試驗設計 將6只健康家犬隨機分為兩組(A組和B組)，A組給予研制品復方緩釋片，每日一次每次一片，每日早上8點空腹給藥，連續(xù)6天，于第4，5，6天早上8點給藥前以及第6天早上給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24h分別取靜脈血3.5ml；B組給予參比制劑阿替洛爾片2片(25mg*2)和硝苯地平緩釋膠囊1粒(20mg)，每天一次，每日早上8點空腹給藥，連續(xù)6天，于第4，5，6天早上8點給藥前以及第6天早上給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24h取靜脈血3.5ml。血樣置肝素化的離心管中，離心10分鐘(3500r.min-1)，分離血漿，于-20℃冰箱中冷凍保存，待測。一周后交叉試驗。
4.血漿樣品處理 取0.5ml血漿樣品，加內(nèi)標尼莫地平(8μg.ml-1)50μl，加0.5mol.L-1氫氧化鈉溶液100μl，混勻后加氯仿5.0ml，震蕩提取3min，4000r.min-1離心5min，吸取下層有機相4.0ml，45℃水浴氮氣吹干，殘渣加200μl流動相溶解，渦旋1min，移入進樣瓶，取10μl進樣分析。
5.實驗條件5.1色譜條件 Hypersil ODS2(5μm，250×4.6mm)色譜柱；紫外檢測波長233nm；流動相為甲醇∶水＝70∶30(V/V)，水中加0.005mol.L-1醋酸銨；經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，流速為0.8mL.min-1；柱溫30℃；進樣量10μl。
5.2質(zhì)譜條件 API-ES離子源，正離子模式，阿替洛爾測定離子為[M+H]-M/Z＝267.0，硝苯地平測定離子為[M+H]-M/Z＝347.0，內(nèi)標尼莫地平測定離子為[M+H]-M/Z＝419.0，氮氣干燥氣溫度為350℃，流速為13.0L.min-1，電噴霧壓力為50psig，毛細管電壓4000V，碎片電壓為70V。


圖1所示復方阿替洛爾緩釋片制備工藝流程圖。
具體實施例方式
實施例1復方阿替洛爾緩釋片單位處方(1000片，規(guī)格為阿替洛爾50mg、硝苯地平20mg/片)，其中速釋顆粒A含有阿替洛爾 50g硝苯地平 5g乳糖 10g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量緩釋顆粒B含有硝苯地平 15gPEG6000 60g羥丙甲纖維素(K15M) 70g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量。
上述復方阿替洛爾緩釋片的制備方法，是用阿替洛爾與少量硝苯地平混合制成速釋顆粒A，作為速釋層，用親水凝膠骨架材料PEG6000將余量硝苯地平制成固體分散體后再與緩釋材料混合制成緩釋顆粒B，作為緩釋層；以常規(guī)方法壓制成雙層片；其中所述速釋顆粒A的制備步驟是避光條件下，將處方量的阿替洛爾和硝苯地平分別粉碎，過100目篩，然后將硝苯地平與處方量的乳糖混勻，再加入阿替洛爾充分混勻，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液為潤濕粘合劑，分批加入并攪拌混合，制成適合制粒的軟材，過20目篩制濕顆粒，50℃干燥得干顆粒，過18目篩整粒，加入質(zhì)量百分比為1％滑石粉，制得顆粒A；所述緩釋顆粒B的制備步驟是避光條件下，將PEG6000于80℃熔融，加入處方量的硝苯地平，劇烈攪拌至均勻，然后用冰水驟冷成固體，將固體于0～2℃冰箱中放置2小時，即得固體分散體；將所述固體分散體粉碎，過80目篩，將處方量的羥丙甲纖維素粉碎，過100目篩，然后使其充分混勻，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液為潤濕粘合劑，分批加入并攪拌混合，制成適合制粒的軟材，過20目篩制濕顆粒，50℃干燥得干顆粒，過18目篩整粒，加入質(zhì)量百分比為1％滑石粉，制得顆粒B。
實施例2復方阿替洛爾緩釋片單位處方(1000片，規(guī)格為阿替洛爾50mg、硝苯地平20mg/片)，其中速釋顆粒A含有阿替洛爾 50g硝苯地平 5g乳糖 3g滑石粉 0.5％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量緩釋顆粒B含有硝苯地平 15gPEG6000 60g羥丙甲纖維素(K15M) 15g滑石粉 0.5％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量。
上述復方阿替洛爾緩釋片的制備方法，是用阿替洛爾與少量硝苯地平混合制成速釋顆粒A，作為速釋層，用親水凝膠骨架材料PEG6000將余量硝苯地平制成固體分散體后再與緩釋材料混合制成緩釋顆粒B，作為緩釋層；以常規(guī)方法壓制成雙層片；其中所述速釋顆粒A的制備步驟是避光條件下，將處方量的阿替洛爾和硝苯地平分別粉碎，過100目篩，然后將硝苯地平與處方量的乳糖混勻，再加入阿替洛爾充分混勻，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液為潤濕粘合劑，分批加入并攪拌混合，制成適合制粒的軟材，過20目篩制濕顆粒，45℃干燥得干顆粒，過18目篩整粒，加入質(zhì)量百分比為1％滑石粉，制得顆粒A；所述緩釋顆粒B的制備步驟是避光條件下，將PEG6000于80℃熔融，加入處方量的硝苯地平，劇烈攪拌至均勻，然后用冰水驟冷成固體，將固體于0～4℃冰箱中放置2小時，即得固體分散體；將所述固體分散體粉碎，過80目篩，將處方量的羥丙甲纖維素粉碎，過100目篩，然后使其充分混勻，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液為潤濕粘合劑，分批加入并攪拌混合，制成適合制粒的軟材，過20目篩制濕顆粒，45℃干燥得干顆粒，過18目篩整粒，加入質(zhì)量百分比為1％滑石粉，制得顆粒B。
實施例3復方阿替洛爾緩釋片單位處方(1000片，規(guī)格為阿替洛爾50mg、硝苯地平20mg/片)，其中速釋顆粒A含有阿替洛爾 50g硝苯地平 5g乳糖 24g滑石粉 2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量緩釋顆粒B含有硝苯地平 15gPEG6000 60g羥丙甲纖維素(K15M) 140g滑石粉 2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量。
上述復方阿替洛爾緩釋片的制備方法，是用阿替洛爾與少量硝苯地平混合制成速釋顆粒A，作為速釋層，用親水凝膠骨架材料PEG6000將余量硝苯地平制成固體分散體后再與緩釋材料混合制成緩釋顆粒B，作為緩釋層；以常規(guī)方法壓制成雙層片；其中所述速釋顆粒A的制備步驟是避光條件下，將處方量的阿替洛爾和硝苯地平分別粉碎，過100目篩，然后將硝苯地平與處方量的乳糖混勻，再加入阿替洛爾充分混勻，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液為潤濕粘合劑，分批加入并攪拌混合，制成適合制粒的軟材，過20目篩制濕顆粒，55℃干燥得干顆粒，過18目篩整粒，加入質(zhì)量百分比為1％滑石粉，制得顆粒A；所述緩釋顆粒B的制備步驟是避光條件下，將PEG6000于80℃熔融，加入處方量的硝苯地平，劇烈攪拌至均勻，然后用冰水驟冷成固體，將固體于0～4℃冰箱中放置2小時，即得固體分散體；將所述固體分散體粉碎，過80目篩，將處方量的羥丙甲纖維素粉碎，過100目篩，然后使其充分混勻，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液為潤濕粘合劑，分批加入并攪拌混合，制成適合制粒的軟材，過20目篩制濕顆粒，55℃干燥得干顆粒，過18目篩整粒，加入質(zhì)量百分比為1％滑石粉，制得顆粒B。
權(quán)利要求
1.一種復方阿替洛爾緩釋片，由速釋顆粒A和緩釋顆粒B壓片制成，其特征在于，所述復方阿替洛爾緩釋片中速釋顆粒A和緩釋顆粒B由如下重量配比的主輔料組成復方阿替洛爾緩釋片單位處方1000片，規(guī)格為阿替洛爾50mg、硝苯地平20mg/片，其中速釋顆粒A含有阿替洛爾50g硝苯地平5g乳糖3-24g滑石粉 0.5％～2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量緩釋顆粒B含有硝苯地平15gPEG6000 60g羥丙甲纖維素(K15M) 15～140g滑石粉 0.5％～2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量。
2.如權(quán)利要求1所述的復方阿替洛爾緩釋片，其特征在于，所述復方阿替洛爾緩釋片中速釋顆粒A和緩釋顆粒B由如下重量配比的主輔料組成復方阿替洛爾緩釋片單位處方1000片，規(guī)格為阿替洛爾50mg、硝苯地平20mg/片，其中速釋顆粒A含有阿替洛爾50g硝苯地平5g乳糖10g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量緩釋顆粒B含有硝苯地平15gPEG6000 60g羥丙甲纖維素(K15M) 70g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 適量。
3.權(quán)利要求1或2所述復方阿替洛爾緩釋片的制備方法，是用阿替洛爾與少量硝苯地平混合制成速釋顆粒A，作為速釋層，用親水凝膠骨架材料PEG6000將余量硝苯地平制成固體分散體后再與緩釋材料混合制成緩釋顆粒B，作為緩釋層；以常規(guī)方法壓制成雙層片；其特征在于，所述速釋顆粒A的制備步驟是避光條件下，將處方量的阿替洛爾和硝苯地平分別粉碎，過100目篩，然后將硝苯地平與處方量的乳糖混勻，再加入阿替洛爾充分混勻，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液為潤濕粘合劑，分批加入并攪拌混合，制成適合制粒的軟材，過20目篩制濕顆粒，45℃～55℃干燥得干顆粒，過18目篩整粒，加入質(zhì)量百分比為1％滑石粉，制得顆粒A；所述緩釋顆粒B的制備步驟是避光條件下，將PEG6000于80℃熔融，加入處方量的硝苯地平，劇烈攪拌至均勻，然后用冰水驟冷成固體，將固體于0～4℃冰箱中放置2小時，即得固體分散體；將所述固體分散體粉碎，過80目篩，將處方量的羥丙甲纖維素粉碎，過100目篩，然后使其充分混勻，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液為潤濕粘合劑，分批加入并攪拌混合，制成適合制粒的軟材，過20目篩制濕顆粒，45℃～55℃干燥得干顆粒，過18目篩整粒，加入質(zhì)量百分比為1％滑石粉，制得顆粒B。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復方阿替洛爾緩釋片，是用阿替洛爾與少量硝苯地平混合制成速釋顆粒A，作為速釋層，用親水凝膠骨架材料PEG6000將余量硝苯地平制成固體分散體后再與緩釋材料混合制成緩釋顆粒B，作為緩釋層；以常規(guī)方法壓制成雙層片。本發(fā)明的復方阿替洛爾緩釋片有效實現(xiàn)了使阿替洛爾和硝苯地平在體內(nèi)藥效同步協(xié)調(diào)的目的，療效有明顯提高，并顯著降低了不良反應，不但減低了用藥成本，也提高了患者用藥的順應性，具有重要的經(jīng)濟價值和社會意義。
文檔編號A61K31/4422GK1915224SQ200610068858
公開日2007年2月21日 申請日期2006年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日
發(fā)明者鄧樹海, 高肇林, 滿其永 申請人:山東益康藥業(yè)有限公司