專利名稱：苯并咪唑類，含有這些化合物的藥物組合物和它們的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下列通式的新苯并咪唑類化合物;
它們的互變異構(gòu)體和它們的鹽;特別是作為藥用的，與無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿形成的生理上可接受的鹽，它們可用作血管緊張素拮抗劑，特別是血管緊張素-Ⅱ拮抗劑;含有這些化合物的藥物組合物;及其應(yīng)用和制備方法。
在上述通式Ⅰ中R1代表氫、氟、氯、或溴原子、C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基;
R2代表鄰苯二甲酰亞氨基或高鄰苯二甲酰亞氨基，而鄰苯二甲酰亞氨基的一個(gè)羰基可被一個(gè)亞甲基取代，并且，高鄰苯二甲酰亞氨基中的亞甲基可以被一個(gè)或兩個(gè)C1-3烷基取代;
5，6或7元的亞烷基亞氨基(可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)C1-3烷基取代)，其中的一個(gè)亞甲基可以被羰基或磺酰基取代;
馬來酰亞氨基，任選地被C1-3烷基或苯基單取代或雙取代，并且雙取代時(shí)兩個(gè)取代基可以相同或不同;
苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-2-基在1-位可以任選地被C1-6烷基或C3-5環(huán)烷基取代(上文提到的苯并咪唑基之一的苯環(huán)部分可以另外被氟原子或甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]噠嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基、通過碳原子連接的吡咯烷、哌啶或吡啶環(huán)，而苯基可以通過鄰近的兩個(gè)碳原子與吡啶環(huán)縮合，與吡咯烷或哌啶環(huán)中的氮原子相連的亞甲基可以被羰基取代，或在R7-NR6-CO-NR5-基中R5代表氫原子、C1-5烷基、環(huán)己基或芐基;
R6代表氫原子、C1-6烷基、烯丙基、環(huán)己基、芐基、或苯基;
R7代表氫原子或C1-3烷基;或
R6和R7以及它們之間的氮原子一起組成一個(gè)無(wú)支鏈的環(huán)狀C4-6亞烷基亞氨基或嗎啉代基，或R5和R6一起形成C2-3亞烷基;
R3代表C1-5烷基、C3-5環(huán)烷基、或C1-3烷氧基，和R4代表在其1-位或2-位可被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra代表直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基或肉桂基;
Rb代表直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;以及Rc代表氫原子或甲基;
或者，如果(ⅰ)R1和R2與上文定義相同，并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基;或者，如果(ⅱ)R1與上文同義，R2與上文定義相同但是1-甲基-苯并咪唑-2-基除外，并且R3是環(huán)丙基，R4可以是羧基;或者，如果(ⅲ)R1和R3與上文定義相同，并且R2是丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基，R4可以是羧基;或者，如果(ⅳ)R1與上文定義相同，R2是1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基。
上文對(duì)R1到R4的定義的具體例子如下R1可以是，例如，氫原子或者在4-位是氟、氯，或溴原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二氟甲基或三氟甲基;
R2可以是鄰苯二甲酰亞氨基、高鄰苯二甲酰亞氨基、4，4-二甲基-高鄰苯二甲酰亞氨基、1-氧代-異二氫吲哚-2-基、2-氧代-吡咯烷子基、2-氧代-哌啶子基、2-氧代-六亞甲基亞氨基、丙烷磺內(nèi)酰胺-1-基、丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基、戊烷磺內(nèi)酰胺-1-基、馬來酰亞氨基、2-甲基-馬來酰亞氨基、2-苯基-馬來酰亞氨基、2，3-二甲基-馬來酰亞氨基、3-甲基-2-苯基-馬來酰亞氨基、2，3-二苯基-馬來酰亞氨基、哌啶-2-基、哌啶-2-酮-1-基、喹啉-2-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、吡啶-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-乙基-苯并咪唑-2-基、1-正丙基-苯并咪唑-2-基、1-異丙基-苯并咪唑-2-基、1-正丁基-苯并咪唑-2-基、1-異丁基-苯并咪唑-2-基、1-正戊基-苯并咪唑-2-基、1-正己基苯并咪唑-2-基、1-環(huán)丙基-苯并咪唑-2-基、1-環(huán)丁基-苯并咪唑-2-基、1-環(huán)戊基-苯并咪唑-2-基、1-環(huán)己基-苯并咪唑-2-基、5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基、6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基、5-三氟甲基-苯并咪唑-2-基、5-三氟甲基-1-甲基-苯并咪唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]噠嗪-2-基、咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基、氨基羰基氨基、甲氨基羰基氨基、二甲氨基羰基氨基、N-甲氨基羰基甲氨基、N-(二甲氨基羰基)-甲氨基、N-二甲氨基羰基-乙氨基、N-二甲氨基羰基-異丙氨基、N-(二甲氨基羰基)-正戊氨基、N-甲氨基羰基-乙氨基、N-甲氨基羰基-正戊氨基、N-甲氨基羰基-正己氨基、N-甲氨基羰基-正辛氨基、N-甲氨基羰基-環(huán)己基氨基、乙氨基羰基氨基、N-乙氨基羰基-甲氨基、N-乙氨基羰基-乙氨基、N-乙氨基羰基-正己氨基、N-乙氨基羰基-正庚氨基、N-乙氨基羰基-環(huán)己基氨基、二乙氨基羰基氨基、N-(二乙氨基羰基)-甲氨基、N-(二乙氨基羰基)-乙氨基、N-(二乙氨基羰基)-正丁氨基、N-(二乙氨基羰基)-正己氨基、N-(二乙氨基羰基)-正辛氨基、異丙氨基羰基氨基、N-異丙氨基羰基-甲氨基、正丁氨基羰基氨基、N-(正丁氨基羰基)-甲氨基、N-(正丁氨基羰基)-乙氨基、N-(正丁氨基羰基)-異丙氨基、N-(正丁氨基羰基)-正丁氨基、N-(正丁氨基羰基)-正己氨基、N-(正丁氨基羰基)-環(huán)己基氨基、N-(二正丁氨基羰基)-氨基、N-(二正丁氨基羰基)-甲氨基、N-(二正丁氨基羰基)-乙氨基、N-(二正丁氨基羰基)-正丁氨基、N-(二正丁氨基羰基)-正己氨基、N-(正戊氨基羰基)-甲氨基、N-(正戊氨基羰基)-乙氨基、N-(正己氨基羰基)-乙氨基、正己氨基羰基氨基、正庚氨基羰基氨基、正辛氨基羰基氨基、N-(正己氨基羰基)-正丁氨基、N-(正己氨基羰基)-正戊氨基、N-(正己氨基羰基)-正己氨基、N-(正己氨基羰基)-環(huán)己基氨基、二正己氨基羰基氨基、N-(二正己氨基羰基)-甲氨基、N-(正己基-甲氨基羰基)-氨基、環(huán)己氨基羰基氨基、N-環(huán)己基氨基羰基-甲氨基、N-環(huán)己基氨基羰基-乙氨基、N-環(huán)己基氨基羰基-正丁氨基、N-環(huán)己基氨基羰基-異丁氨基、N-環(huán)己基氨基羰基-正戊氨基、N-環(huán)己基氨基羰基-正己氨基、N-環(huán)己基氨基羰基-環(huán)己基氨基、N-(乙基-環(huán)己基氨基羰基)-甲氨基、N-(丙基-環(huán)己基氨基羰基)-甲氨基、N-(正丁基-環(huán)己基氨基羰基)-甲氨基、烯丙氨基羰基氨基、芐氨基羰基氨基、N-芐氨基羰基-異丁氨基、苯氨基羰基氨基、吡咯烷子基羰基氨基、吡咯烷子基羰基-甲氨基、哌啶子基羰基氨基、六亞甲基亞氨基羰基氨基、嗎啉代羰基氨基、3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-甲基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-乙基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-正丙基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-異丙基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基，3-正丁基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-異丁基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-正戊基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-正己基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-環(huán)戊基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-環(huán)己基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-環(huán)庚基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3-芐基-3，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮-1-基、3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-乙基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-正丙基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-異丙基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-芐基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-(2-苯乙基)-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基，或3-(3-苯丙基)-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮-1-基;
R3可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或異丙氧基;及R4可以是羥羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、正己氧羰基、環(huán)戊氧羰基、環(huán)己氧羰基、芐氧羰基、1-苯基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、3-苯基丙氧羰基、甲氧甲氧羰基、肉桂氧羰基、乙酰氧甲氧羰基、丙酰氧甲氧羰基、正丁酰氧甲氧羰基、異丁酰氧甲氧羰基、正戊酰氧甲氧羰基、異戊酰氧甲氧羰基、新戊酰氧甲氧羰基、正己酰氧甲氧羰基、環(huán)戊酰氧甲氧羰基、環(huán)己酰氧甲氧羰基、苯基乙酰氧甲氧羰基、2-苯基丙酰氧甲氧羰基、3-苯基丙酰氧甲氧羰基、4-苯基丁酰氧甲氧羰基、苯甲酰氧甲氧羰基、1-乙酰氧乙氧羰基、1-丙酰氧乙氧羰基、1-正丁酰氧乙氧羰基、1-異丁酰氧乙氧羰基、1-正戊酰氧乙氧羰基、1-異戊酰氧乙氧羰基、1-新戊酰氧乙氧羰基、1-正己酰氧乙氧羰基、1-環(huán)戊酰氧乙氧羰基、1-環(huán)己酰氧乙氧羰基、1-苯基乙酰氧乙氧羰基、1-(1-苯基丙酰氧)-乙氧羰基、1-(2-苯基丙酰氧)-乙氧羰基、1-(3-苯基丁酰氧)-乙氧羰基、1-苯甲酰氧基乙氧羰基、甲氧碳酰氧基-甲氧羰基、乙氧碳酰氧基甲氧羰基、正丙氧碳酰氧基-甲氧羰基、異丙氧碳酰氧基甲氧羰基、正丁氧碳酰氧基甲氧羰基、異丁氧羰酰氧基甲氧羰基、叔丁氧碳酰氧基甲氧羰基、正戊氧碳酰氧基甲氧羰基、異戊氧碳酰氧基甲氧羰基、正己氧碳酰氧基甲氧羰基、環(huán)戊氧碳酰氧基甲氧羰基、環(huán)己氧碳酰氧基甲氧羰基、芐氧碳酰氧基甲氧羰基、1-苯基乙氧碳酰氧基甲氧羰基、2-苯基乙氧碳酰氧基甲氧羰基、3-苯基丙氧碳酰氧基甲氧羰基、肉桂氧碳酰氧基甲氧羰基、1-(甲氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(異丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(異丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(叔丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(異戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正己氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(環(huán)戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(環(huán)己氧碳酰氧基)-乙氧羰基、環(huán)戊基碳酰氧基甲氧羰基、1-(芐氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(1-苯基乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(2-苯基乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(3-苯基丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(肉桂氧碳酰氧基)-乙氧羰基、氰基、1H-四唑基、1-三苯甲基-四唑基、2-三苯甲基-四唑基、1-乙酰氧甲基-四唑基、2-乙酰氧甲基-四唑基、1-丙酰氧甲基-四唑基、2-丙酰氧甲基-四唑基、1-丁酰氧甲基-四唑基、2-丁酰氧甲基-四唑基、1-異丁酰氧甲基-四唑基、2-異丁酰氧甲基-四唑基、1-新戊酰氧甲基-四唑基、2-新戊酰氧甲基-四唑基、1-乙氧碳酰氧基甲基-四唑基、2-乙氧碳酰氧基甲基-四唑基、1-[1-(乙氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基、2-[1-(乙氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基、1-[1-(環(huán)己氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基或2-[1-(環(huán)己氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基。
上文通式Ⅰ所代表的化合物中，特別好的一些化合物是
R1代表氫原子或在4位上的氯原子、C1-3烷基或三氟甲基;
R2代表鄰苯二甲酰亞氨基或高鄰苯二甲酰亞氨基，同時(shí)鄰苯二甲酰亞氨基中的羰基可以被亞甲基代替;
5，6或7元亞烷基亞氨基，其中一個(gè)亞甲基可被羰基或磺?；?
馬來酰亞氨基，可以任選地被甲基或苯基單取代或雙取代，而雙取代時(shí)兩取代基可以相同或不同，苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-2-基，可以選擇性地在1位被C1-6烷基或環(huán)烷基取代(而上文提到的苯并咪唑基之一中的苯環(huán)部分可以另外被氟原子或甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，3-氯-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]-吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]噠嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基、或R7-NR6-CO-NR5-基，其中R5代表氫原子、C1-5烷基、環(huán)己基或芐基;
R6代表氫原子、C1-6烷基、烯丙基、環(huán)己基、芐基、或苯基;
R7代表氫原子或C1-3烷基或R6和R7以及它們中間的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)直鏈的C4-6亞烷基亞氨基或嗎啉代基，或
R5和R6一起形成C2-3亞烷基;
R3代表C1-5烷基、C3-5環(huán)烷基、或C2-3烷氧基，以及R4代表在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra代表直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;
Rb代表直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;
Rc代表氫原子或甲基;或，如果(ⅰ)R1和R2與上文定義相同，并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基;或，如果(ⅱ)R1與上文同義，R2除了不能是1-甲基-苯并咪唑-2-基外也與前文同義，并且R3是環(huán)丙基，R4可以是羧基;或，如果(ⅲ)R1和R3與上文定義相同，并且R2是丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基，R4可以是羧基，或者，如果(ⅳ)R1與上文定義相同，R2代表1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，根據(jù)上文對(duì)R1到R4的定義，通式Ⅰ所表示的化合物的具體例還包括它們的異構(gòu)體及其鹽。
特別好的上述通式Ⅰ所代表的化合物是這些化合物，其中R1代表氫原子或在4位上的甲基;
R2是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基、或丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基;
R3代表C2-4烷基、環(huán)丙基、或C2-3烷氧基，以及R4代表在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，而Ra是直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;
Rb是直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;
Rc是氫原子或甲基，以及下列化合物4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯、4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯、4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯、4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸，和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸，以及上述特別好的通式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)體和鹽。
最好的化合物如下4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸、4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸、4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸、4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸，和4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯，以及上述最好化合物的異構(gòu)體和鹽。
根據(jù)本發(fā)明，這些化合物可以按下述方法制備得到a)對(duì)通式Ⅱ所示化合物進(jìn)行環(huán)化，
該化合物在反應(yīng)混合液中任選地形成，其中R1和R2與上文定義相同，X1或Y1兩基團(tuán)中有一個(gè)代表下面通式所示基團(tuán)
而另一個(gè)X1或Y1則代表如下通式所示基團(tuán)
其中
R3和R4與上文定義相同;
R5代表氫原子或R3CO-基，此處R3與上文定義相同;
Z1和Z2可以相同或不同，代表由C1-6烷基任意取代的氨基、羥基、或巰基，或者Z1和Z2一起代表氧或硫原子，被C1-3烷基任選地取代的亞氨基，或者是各含有2或3個(gè)碳原子的亞烷基二氧基或亞烷基二硫基。
環(huán)化在如下溶劑或溶劑混合物中方便地進(jìn)行如乙醇、異丙醇、冰乙酸、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、乙二醇單甲基醚、二甘醇、二甲醚、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、1，2，3，4-四氫化萘，或者是有過量的用于制備通式Ⅱ化合物的?；瘎┐嬖?，如對(duì)應(yīng)的腈、酐、?；u、酯或酰胺，舉例來說，在反應(yīng)溫度是0-250℃時(shí)(最好是在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn))，任選地在縮合劑存在下，如磷酰氯、氯化亞砜、磺酰氯、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸、磷酸、多磷酸、乙酸酐;或者任選地在堿存在下，如乙醇鉀或叔丁醇鉀，環(huán)化反應(yīng)可以方便地進(jìn)行。但是，在沒有溶劑和/或縮合劑時(shí)，環(huán)化反應(yīng)也可以進(jìn)行。
但是，實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的較佳途徑是在反應(yīng)混合物中通過還原對(duì)應(yīng)的O-硝基-氨基化合物來制備通式Ⅱ化合物，可以有R3COOH類羧酸存在，或者是酰化對(duì)應(yīng)的O-二氨基化合物來制備通式Ⅱ化合物。當(dāng)硝基的還原停止在羥胺步驟時(shí)，在后續(xù)環(huán)化中就得到通式Ⅰ所示化合物的N-氧化物。所得N-氧化物再進(jìn)一步通過還原就轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)應(yīng)的通式Ⅰ所示化合物。
實(shí)施化合物Ⅰ的N-氧化物的后續(xù)還原最好是在水、水/乙醇、甲醇、冰乙酸、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺等溶劑中，在有氫化催化劑存在下用氫還原(所用氫化催化劑有阮內(nèi)鎳、鉑或鈀炭)或者在酸(如乙酸、鹽酸或硫酸)存在下用金屬(如鐵、錫或鋅)還原;或者用鹽(如硫酸亞鐵、氯化亞錫或連二亞硫酸鈉)還原;或者在阮內(nèi)鎳存在下用肼還原，反應(yīng)溫度在0℃和50℃之間，但是最好是室溫。
(b)苯并咪唑(通式Ⅲ)與聯(lián)苯化合物(通式Ⅳ)反應(yīng)
其中R1至R3與上文定義相同，
其中R4與上文定義相同，并且
Z3代表親核性離去基，如鹵素原子(如氯、溴或碘原子)，或取代的磺酰氧基(如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
該反應(yīng)可以在如下溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行如二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或苯，可以選擇性地在酸結(jié)合劑的存在下，如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、三乙胺或吡啶，而后面兩種堿可同時(shí)用作溶劑，反應(yīng)溫度在0℃和100℃之間，例如最好是室溫至50℃之間。
在本反應(yīng)中，通過結(jié)晶或色譜法(硅膠或氧化鋁)方法進(jìn)行分離可以優(yōu)選得到1-和3-異構(gòu)體的混合物，如有必要該混合物可解析成對(duì)應(yīng)的1-和3-異構(gòu)體。
c)為了制備R4是羧基的通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化通式Ⅴ化合物
其中R1至R3與上文定義相同，并且R4′代表能夠通過水解、熱解或氫解轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)。
例如，羧基的官能衍生物，如未取代或取代酰胺、酯、硫羥酸酯、原酸酯、亞氨醚、脒或酐、腈基或四唑基可以通過水解轉(zhuǎn)化為羧基;與叔醇類形成的酯(如叔丁酯)可以通過熱解轉(zhuǎn)化為羧基;而與芳烷醇形成的酯(如芐酯)可以通過氫解轉(zhuǎn)化為羧基。
水解反應(yīng)既可以在酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸)存在下，也可以在堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，所用溶劑包括水、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/異丙醇、水/二噁烷、二氯甲烷或氯仿，反應(yīng)溫度是-10℃～120℃，例如室溫至反應(yīng)混合液的沸點(diǎn)之間的溫度。當(dāng)水解反應(yīng)是在有機(jī)酸(如三氯乙酸或三氟乙酸)存在下進(jìn)行時(shí)，存在的任何羥基都可能同時(shí)被轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的酰氧基如三氟乙酰氧基。
如果通式Ⅴ中的R4′代表氰基或氨基羰基，這些基團(tuán)可以用亞硝酸鹽(如亞硝酸鈉)在可同時(shí)作為溶劑的酸(如硫酸)存在下轉(zhuǎn)化成羧基，反應(yīng)溫度在0℃到50℃之間。
如果通式Ⅴ中的R4′代表例如叔丁氧羰基，則叔丁基也可以被熱裂解，該熱裂解在任選的惰性溶劑中(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氫呋喃、或二噁烷)并且最好有催化量的酸(如對(duì)甲苯磺酸、硫酸、磷酸、或多磷酸)存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度最好是所用溶劑的沸點(diǎn)例如在40℃～100℃之間。
如果通式Ⅴ中的R4′代表例如芐氧羰基，該芐基也可以在氫化催化劑(如鈀炭)存在下氫解，適合選用的溶劑有甲醇、乙醇、乙醇/水、冰乙酸、乙酸乙酯、二噁烷、或二甲基甲酰胺，較好的適用溫度是0～50℃，如室溫，氫解時(shí)氫氣的壓力是1-5巴。在氫解期間，其它基團(tuán)可能同時(shí)被還原，如，硝基可能被還原為氨基;芐氧基被還原為羥基;亞乙烯基被還原為對(duì)應(yīng)的亞烷基;或肉桂酸基被還原為對(duì)應(yīng)的苯丙酸基;或者它們可以被氫原子置換，如，鹵素原子可能被氫原子置換。
(d)為了制備通式Ⅰ中R4是1H-四唑基的化合物由通式Ⅵ所示化合物脫保護(hù)基
其中R1、R2和R3與上文定義相同，并且R4″代表在1-位或3-位被保護(hù)基保護(hù)的1H-四唑基。
適用的保護(hù)基包括例如，三苯甲基、三丁基錫基或三苯基錫基。
脫保護(hù)基步驟最好是在氫鹵酸存在下(最好是鹽酸);在堿存在下(如氫氧化鈉或酒精氨)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，可選溶劑包括二氯甲烷、甲醇、甲醇/氨、乙醇或異丙醇，反應(yīng)溫度是0～100℃，但是最好是室溫，或者，如果該反應(yīng)在酒精氨存在下進(jìn)行，則在較高溫條件下反應(yīng)，例如在100～150℃，最好是在120～140℃之間進(jìn)行。
(e)為了制備通式Ⅰ中的R4是1H-四唑基的化合物下列通式Ⅶ所示化合物與疊氮酸或其鹽反應(yīng)
其中R1至R3與上文定義相同。
該反應(yīng)最好在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，如苯、甲苯、或二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度是80～150℃，最好是125℃。比較有利的是，或者在弱酸如氯化銨的存在下，該反應(yīng)過程中從堿金屬疊氮化物中如疊氮化鈉中釋放出該疊氮酸，或者由和疊氮酸鹽(較好的是疊氮化鋁或疊氮化三丁基錫)反應(yīng)而從該反應(yīng)混合物中得到的四唑鹽(tetrazolidesalt)，通過用稀酸如2N鹽酸或2N硫酸酸化被釋放出來。該疊氮化鋁或疊氮化三丁基錫，可方便地通過氯化鋁或氯化三丁基錫和堿金屬疊氮化物如疊氮化鈉反應(yīng)制備。
(f)為了制備通式Ⅰ化合物中R4是在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或是RaO-CO-、Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基化合物Ⅷ(見通式Ⅷ)與化合物Ⅸ(見通式Ⅸ)反應(yīng)
其中R1至R3與上文定義相同，并且R4′″是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，
其中Y2是Ra-CO-O-CH2-、Rb-CO-O-(RcCH)-、Rb-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，并且此處的Ra至Rc都與上文定義相同，和Z4是親核性的離去基，如鹵素原子(如氯或溴原子)，或者，如果Y是Ra-基，則Z4也可以是羥基。
該反應(yīng)可以方便地用對(duì)應(yīng)的醇或?qū)?yīng)的有反應(yīng)活性的衍生物(如鹵化物)進(jìn)行酯化來完成，可以方便地在一種溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，如水、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、二噁烷，或二甲基甲酰胺，或用過量的?；瘎┳鳛槿軇?，通常選擇性在酸性活化劑或脫水劑如氯化亞砜存在下進(jìn)行;如果用酐、酯或其鹵化物酯化，則選擇性地在無(wú)機(jī)或叔類有機(jī)堿如氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶的存在下進(jìn)行，并且后面兩種堿可以同時(shí)兼做溶劑，反應(yīng)溫度是-25℃～100℃，但是最好是-10～80℃。
在以上描述的反應(yīng)中，任何存在的反應(yīng)活性基團(tuán)(如羥基或亞氨基)都可以在反應(yīng)過程中用常規(guī)的方法保護(hù)起來，并在反應(yīng)完成后再脫除。
舉例來說，羥基的保護(hù)基可以包括三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲?；⒓谆?、乙基、叔丁基、芐基、或四氫吡喃基;亞氨基的保護(hù)基包括乙?；?、苯甲?；?、乙氧羰基、或芐基。
隨后任選的脫保護(hù)反應(yīng)較好的是在含水溶劑(如水、異丙醇/水、四氫呋喃/水、或二噁烷/水)中進(jìn)行水解，一般加入酸(如鹽酸或硫酸)或堿金屬的堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，反應(yīng)溫度是0～100℃，最好是反應(yīng)混合液的沸點(diǎn)。但是，芐基最好是用氫解脫除，例如，用氫氣在催化劑(如鈀炭)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸)中進(jìn)行氫解，任選地在反應(yīng)中加入一種酸(如鹽酸)，反應(yīng)溫度是0～50℃，但最好是室溫，氫氣壓力是1-7巴，但最好是3-5巴。
這種方法得到的是通式Ⅰ所示化合物的異構(gòu)體混合物，在必要時(shí)可以用色譜方法(硅膠或氧化鋁)進(jìn)行解析。
另外，所得到的通式Ⅰ所示化合物可以被轉(zhuǎn)化為它們的酸加成鹽，特別是用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為藥物用、生理上可接受的鹽。適合本目的的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、或馬來酸。
再者，如果得到含有羧基或1H-四唑基的通式Ⅰ所示新化合物，在必要時(shí)可以用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿轉(zhuǎn)化為它們的鹽，特別是轉(zhuǎn)化為藥物用、生理上可接受的鹽。適于選用的堿包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、環(huán)己基胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作起始原料的化合物Ⅱ至Ⅸ是可從文獻(xiàn)中得知的化合物，或者可以用文獻(xiàn)已知的方法制備得到。
例如，通式Ⅱ化合物可以通過對(duì)相應(yīng)的鄰-氨基-酰氨基化合物用通式Ⅳ化合物進(jìn)行烷基化而得到。本過程中所需要的鄰-氨基-酰氨基化合物通過對(duì)相應(yīng)的鄰-硝基-酰氨基化合物還原得到，而鄰-硝基-酰氨基化合物則依次通過對(duì)相應(yīng)的酰氨基-乙酰苯的硝化，隨后將得到的鄰-硝基-酰氨基-乙酰苯轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的ω-溴-乙酰苯，然后對(duì)ω-溴-乙酰苯用相應(yīng)的酰胺環(huán)化，最后再將硝基還原得到。在硝基被還原之前，由此所得到的噁唑-4-基化合物可以在加壓下通過對(duì)應(yīng)的胺，最好是氨，轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的咪唑-4-基化合物，或者用本方法得到的在1-位未取代的咪唑-4-基化合物可以通過烷基取代轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的在1-位烷基化的咪唑-4-基化合物。
作為起始原料的通式Ⅲ所示化合物通過上述鄰-硝基-酰氨基化合物的還原和環(huán)化得到。
通式Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ所表示的原料化合物可通過通式Ⅲ的化合物和相應(yīng)的通式Ⅳ化合物的反應(yīng)而制得。
通式Ⅰ所代表的這類新化合物及其生理上可接受的鹽具有很有價(jià)值的藥理學(xué)上的性質(zhì)。它們是血管緊張素拮抗劑，特別是血管緊張素-Ⅱ-拮抗劑。
作為舉例，下列化合物的生物活性進(jìn)行了如下檢測(cè)A＝4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸，
B＝4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸，C＝4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸，D＝4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸，和E＝4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯。
方法描述血管緊張素-Ⅱ-受體結(jié)合將組織(大鼠肺)在三羥甲基氨基甲烷(Tris)緩沖液(50 mMol Tris，150 mMol NaCl，5 mMol EDTA，pH 7.40)中均漿，并在20，000×g離心2次(每次20分鐘)。所得小球再重新懸浮在保溫緩沖液(50mMol三羥甲基氨基甲烷，5 mMol MgCl2，0.2% BSA，pH7.40)中，用量比例按組織濕重的1∶75。每0.1ml均漿與50pM[125Ⅰ]-血管緊張素-Ⅱ(NEN，Dreieich，F(xiàn)RG)一起在37℃保溫60分鐘，并且在總體積為0.25ml不變的情況下增加待試物質(zhì)的濃度。通過用玻璃纖維濾膜快速過濾而停止保溫。每次都用4ml 冰冷緩沖液(25 mMol Tris，2.5 mMol MgCl2，0.1% BSA，pH 7.40)洗滌濾膜。用γ-計(jì)數(shù)器測(cè)定結(jié)合的放射活性。通過劑量-活性曲線可以確定對(duì)應(yīng)的IC50值。
在以上描述的試驗(yàn)中，化合物A到E的IC50值如下
另外，這些新化合物及其生理上可接受的鹽適于治療肺病，如肺氣腫和慢性支氣管炎、防止血管成形術(shù)后動(dòng)脈再狹窄、防止血管手術(shù)后的血管壁增厚，動(dòng)脈硬化及尿糖性血管病。因?yàn)檠芫o張素影響大腦中乙酰膽堿和多巴胺的釋放，這類血管緊張素拮抗劑也適合于緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁癥、阿爾茨海默氏病、帕金森綜合癥和食欲過盛以及識(shí)別功能障礙。
在成人中產(chǎn)生這些藥效所必須的劑量大約是當(dāng)靜脈注射時(shí)，0.5～100mg，最好是1～70mg;當(dāng)口服時(shí)，0.1～200mg，最好是1～100mg，每天1-3次給藥。為此，根據(jù)本發(fā)明制備的通式Ⅰ化合物任選地與其它的活性化合物聯(lián)用，例如，降壓藥、乙酰膽堿酯酶(ACE)抑制劑、利尿劑和/或鈣拮抗劑;可以摻入一種或多種惰性常用載體和/或稀釋劑，例如，玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微粒結(jié)
其中R1至R3與權(quán)利要求1到4中定義相同，并且R″′是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，其中Y2是Ra-CO-O-CH2-，Rb-CO-O-(RcCH)-，RbO-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，在這里Ra至Rc與權(quán)利要求1到4中定義相同，Z4是親核性離去基;或者，如果Y是Ra-基，Z4可以是羥基，并且必要時(shí)脫除在反應(yīng)a)到f)過程中為保護(hù)任何活性基團(tuán)所選用的保護(hù)基，和/或隨后，如果需要，將所得到的通式Ⅰ化合物的1-，3-異構(gòu)體混合物進(jìn)行解析，用異構(gòu)體分離法解析成它們的1-和3-異構(gòu)體;將所得到的通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成它們的鹽，特別是，作為藥用，用無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿轉(zhuǎn)化為它們?cè)谏砩峡山邮艿柠}。</claim>在攪拌下倒入300g冰水中，并用濃氨水調(diào)至堿性。將沉淀得到的粗品抽濾，干燥，并用柱色譜純化(300g硅膠，二氯甲烷/乙醇＝95∶5)。
產(chǎn)量3.1g(收率48%)Rf值0.24(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯616mg(5.5mMol)叔丁醇鉀加入1.55g(5mMol)2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑的二甲基亞砜(30ml)溶液中，所得混合物室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入1.9g(5.5mMol)4′-溴甲基-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯，并繼續(xù)在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后將混合物在攪拌下倒入80ml飽和氯化鈉溶液中，抽濾出粗品沉淀并用柱色譜純化(150g硅膠，洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
產(chǎn)量1.4g(收率50%)Rf值0.47(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)c)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸在30ml二氯甲烷中溶解1.4g(2.4mMol)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯和15ml三氟乙酸，所得溶液室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后蒸發(fā)濃縮，將殘?jiān)c大約30ml水混合，并用2N氫氧化鈉溶液堿化，用30ml乙醚萃取兩次，然后將水層用20%檸檬酸酸化。抽濾出粗品沉淀并用柱色譜純化(100g硅膠;洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝96∶4)。
產(chǎn)量850mg(收率69%)。
熔點(diǎn)246-248℃。
C32H27FN4O2(518.60)計(jì)算值C74.11H5.25N10.80實(shí)測(cè)值73.955.3410.80質(zhì)譜m/e＝518例24′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸類似于例1的方法，從4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制備得到。
收率87%熔點(diǎn)269-271℃C29H31N3O4S(517.65)計(jì)算值C67.29H6.04N8.12實(shí)測(cè)值67.566.128.28Rf值0.39(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)質(zhì)譜m/e＝517例34′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸按照與例1類似的方法，從4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制備得到。
收率50%熔點(diǎn)245-248℃C32H26N4O2(498.59)計(jì)算值C77.09H5.26N11.24實(shí)測(cè)值76.885.3711.30Rf值0.63(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝91)質(zhì)譜m/e＝498例44′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸按照與例1類似的方法，從4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制備得到。
收率53%熔點(diǎn)310-312℃C32H30N4O2(502.62)計(jì)算值C76.47H6.02N11.15實(shí)測(cè)值76.235.9710.85Rf值0.17(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)質(zhì)譜m/e＝502例5
4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯a)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-聯(lián)苯向1.55g(5mMol)2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑在30ml二甲基亞砜中的溶液，加入616mg(5.5mMol)叔丁醇鉀，所得混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入1.5g(5.5mMol)4′-溴甲基-2-氰基-聯(lián)苯，并繼續(xù)將所得混合液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后將反應(yīng)混合液在攪拌下倒入大約80ml飽和氯化鈉溶液中，抽濾出粗品沉淀，并用柱色譜純化(150g硅膠;洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝97∶3)。
產(chǎn)量1.9g(收率76%)Rf值0.43(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯在30ml二甲基甲酰胺中溶解1.9g(3.8mMol)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-聯(lián)苯、4.1g(76mMol)氯化銨和4.9g(76mMol)疊氮化鈉，所得溶液在140℃加熱15小時(shí)，然后再加入2.0g氯化銨和2.4g疊氮化鈉，將所得混合液再加熱4小時(shí)升到140℃。然后將反應(yīng)液在攪拌下倒入大約80ml飽和氯化鈉溶液中，抽濾出粗品沉淀，并用柱色譜純化(150g硅膠;洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝19∶1)。
產(chǎn)量1.25g(收率61%)熔點(diǎn)267-269℃C32H27FN8(542.60)計(jì)算值C70.84H5.02N20.65實(shí)測(cè)值70.525.0420.82Rf值0.60(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)質(zhì)譜m/e＝542例64′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯a)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯570mg(1.86mMol)2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑溶于20ml二甲基亞砜的溶液中，加入224mg(2.0mMol)叔丁醇鉀，所得混合液室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入1.11g(2.0mMol)4′-溴甲基-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯，反應(yīng)混合液再在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在攪拌下倒入約50ml飽和氯化鈉溶液中，抽濾出粗品沉淀，并用柱色譜純化(100g硅膠，洗脫液乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)。
產(chǎn)量860mg(收率59%)Rf值0.56(硅膠;乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)b)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯20ml乙醇、830mg(1.06mMol)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯和2.5ml1N氫氧化鈉溶液的混合物在80℃攪拌2小時(shí)。蒸干反應(yīng)液，殘余物與30ml水混合并用冰乙酸調(diào)至微酸性。然后用約20ml二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層并用20ml水洗，蒸發(fā)濃縮，所得粗品用柱色譜純化(50g硅膠;二氯甲烷/乙醇＝97∶3)。
產(chǎn)量430mg(收率75%)熔點(diǎn)194-197℃C32H28N8O(540.60)計(jì)算值C71.10H5.22N20.73實(shí)測(cè)值69.995.3620.54質(zhì)譜m/e＝540例74′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸-水合物按照與例1類似的方法，在二氯甲烷中以4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸為原料制備得到。
收率72%熔點(diǎn)207-209℃C31H26N4O3×H2O(520.60)
計(jì)算值C71.52H5.42N10.76實(shí)測(cè)值71.225.3710.76Rf值0.36(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)例84′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-聯(lián)苯和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[(2-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-聯(lián)苯混合物在10ml二甲基甲酰胺中，溶解400mg(0.74mMol)4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯、0.16ml(1.1mMol)新戊酸氯甲酯和194mg(1.1mMol)結(jié)晶碳酸鉀(含兩個(gè)結(jié)晶水)，所得溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后在攪拌下倒入約50ml飽和氯化鈉溶液中，用約20ml二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，水洗后蒸干，所得粗品用柱色譜純化(50g硅膠;洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
產(chǎn)量400mg(收率82%)熔點(diǎn)無(wú)定形的C35H41N7O4S (655.80)計(jì)算值C64.10H6.30N14.95S4.88實(shí)測(cè)值63.996.2214.805.03Rf值0.46(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
例94′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-聯(lián)苯和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[(2-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-聯(lián)苯的混合物按照與例8類似的方法，從原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯和新戊酸氯甲酯制備得到。
收率75%熔點(diǎn)203-205℃C36H42N8O2(642.80)計(jì)算值C71.00H6.59N17.43實(shí)測(cè)值70.856.6317.43Rf值0.43(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)質(zhì)譜m/e＝642例104′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(環(huán)己氧碳酰氧基)-乙氧羰基]-聯(lián)苯在25ml二甲基亞砜中，溶解504mg(1.0mMol)4′-[(2-正丙基-4-甲基-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸、600mg1-(環(huán)己基氧碳酰氧基)-乙基碘和350mg碳酸鉀，該溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，在不斷攪拌下倒入約70ml飽和氯化鈉溶液中，并用約30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，水洗后蒸干，所得粗品用柱色譜純化(100g硅膠;二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
產(chǎn)量325mg(收率48%)熔點(diǎn)162-164℃C41H46N4O5(674.85)計(jì)算值C72.97H6.87N8.30實(shí)測(cè)值72.636.778.17Rf值0.52(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)質(zhì)譜m/e＝674例114′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(新戊酰氧基甲氧羰基]-聯(lián)苯按照與例8類似的方法，從原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸和新戊酸氯甲酯在二甲基甲酰胺中制備得到。
收率76%熔點(diǎn)142-144℃C38H42N4O4(618.79)
計(jì)算值C73.76H6.84N9.09實(shí)測(cè)值73.606.929.17Rf值0.40(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)質(zhì)譜m/e＝618例124′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(新戊酰氧基甲氧羰基]-聯(lián)苯按照與例8類似的方法，從原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸和新戊酸氯甲酯在二甲基甲酰胺中制備得到。
收率70%熔點(diǎn)油狀物C35H41N3O6S (631.80)計(jì)算值C66.54H6.54N6.65S5.08實(shí)測(cè)值66.216.676.545.34Rf值0.49(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)質(zhì)譜m/e＝631例134′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(乙氧碳氧基甲氧基)-羰基]-聯(lián)苯按照類似于例8的方法，由原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸和1-(乙氧碳氧基)-甲基氯在二甲基甲酰胺中制備得到。
收率38.5%熔點(diǎn)123-125℃C37H40N4O5(620.76)計(jì)算值C71.59H6.50N9.03實(shí)測(cè)值71.576.589.03Rf值0.33(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)質(zhì)譜m/e＝620例144′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯按照類似于例6的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯和氫氧化鈉溶液在乙醇中制備得到。
例154′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯按照類似于例6的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯和氫氧化鈉溶液在乙醇中制備得到。
例164′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸按照類似于例1的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制備得到。
收率63%熔點(diǎn)238-240℃Rf值0.62(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)例174′-[(2-乙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸按照類似于例1的方法，由原料4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制備得到。
收率68%熔點(diǎn)＞240℃C28H29N3O4S (503.60)計(jì)算值C66.77H5.80N8.34實(shí)測(cè)值66.575.698.30Rf值0.36(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)例184′-[(2-乙基-4-甲基-6-(3-氯-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸按照類似于例1的方法，由原料4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(3-氯-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制備得到。
收率43%熔點(diǎn)295-297℃C31H29ClN4O2(525.06)計(jì)算值C70.91H5.57N10.67Cl6.75實(shí)測(cè)值70.815.5410.556.83Rf值0.36(硅膠;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)在下面給出的藥物配方實(shí)例中，任何合適的通式Ⅰ所示的化合物，特別是那些R4是在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基;或R4是羧基、1H-四唑基、RaO-CO-、Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基的化合物均可作為活性組分。
例Ⅰ每5ml含50mg活性物質(zhì)的安瓿活性物質(zhì)50mgKH2PO42mgNa2HPO4×2H2O 50mgNaCl12mg注射用水加至5ml
制備先將緩沖劑和等滲劑溶于一些水中，加入活性物質(zhì)，一旦完全溶解后，加水至需要的體積。
例Ⅱ每5ml含有100mg活性物質(zhì)的安瓿活性物質(zhì)100mg甲基葡糖胺35mg糖糠醛1000mg聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物250mg注射用水加至5ml制備將甲基葡糖胺溶于少量水中，加入活性物質(zhì)，攪拌并加熱溶解，隨后加入溶劑，用水調(diào)至需要體積。
例Ⅲ含有50mg活性組分的藥片活性物質(zhì)50.0mg磷酸氫鈣70.0mg乳糖40.0mg玉米淀粉35.0mg聚乙烯吡咯烷酮3.5mg硬脂酸鎂1.5mg200.0mg
制備活性物質(zhì)、CaHPO4、乳糖和玉米淀粉均勻地用聚乙烯吡咯烷酮水溶液潤(rùn)濕，過一2毫米篩子，然后在50℃的循環(huán)氣流干燥器中干燥，再過篩。
向所得顆粒中加入潤(rùn)滑劑后，用壓片機(jī)壓成片劑。
例Ⅳ含有50mg活性物質(zhì)的包衣藥片活性物質(zhì)50.0mg賴氨酸25.0mg乳糖60.0mg玉米淀粉34.0mg明膠10.0mg硬脂酸鎂1.0mg180.0mg制備活性物質(zhì)與賦形劑混合后，用明膠水溶液潤(rùn)濕，過篩并干燥后，將顆粒與硬脂酸鎂混合并壓成藥片核。
將所得藥片核用已知通用方法包衣覆蓋起來，可以在包衣懸浮液或溶液中加入調(diào)色劑。
例Ⅴ含有100mg活性物質(zhì)的包衣藥片活性物質(zhì)100.0mg賴氨酸50.0mg
乳糖86.0mg玉米淀粉50.0mg聚乙烯吡咯烷酮2.8mg微結(jié)晶纖維素60.0mg硬脂酸鎂1.2mg350.0mg制備將活性物質(zhì)與賦形劑混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液潤(rùn)濕。潤(rùn)濕物經(jīng)1.5毫米篩子過篩，并在45℃干燥。干燥后，再次過篩并加入硬脂酸鎂。將該混合物壓成核，再將所得核用已知的方法包衣覆蓋?？梢栽诎聭腋∫夯蛉芤褐屑尤胝{(diào)色劑。
例Ⅵ含有250mg活性物質(zhì)的膠囊活性物質(zhì)250mg玉米淀粉68.5mg硬脂酸鎂1.5mg320.0mg制備將活性物質(zhì)和玉米淀粉混勻并用水潤(rùn)濕。潤(rùn)濕物過篩并干燥。所得干燥顆粒過篩并與硬脂酸鎂混合。將最終混合物裝入1號(hào)大小的硬膠囊中。
例Ⅶ每5ml含有50mg活性物質(zhì)的口服懸浮液活性物質(zhì)50.0mg羥乙基纖維素50.0mg山梨酸5.0mg70%山梨糖醇600.0mg甘油200.0mg食用香料15.0mg水加至5.0ml制備將蒸餾水加熱至70℃，加入羥乙基纖維素并攪拌至溶解，再加入山梨糖醇溶液和甘油，然后將混合液冷至室溫。在室溫，加入山梨酸、香料和活性物質(zhì)，將所得懸浮液攪拌抽去所有空氣。每5.0ml含有一個(gè)50mg的劑量。
例Ⅷ含有100mg活性物質(zhì)的栓劑活性物質(zhì)100.0mg固體脂肪1600.0mg1700.0mg制備將硬脂肪熔化，在40℃將磨細(xì)的活性物質(zhì)均勻地分散在熔融液中，冷卻至38℃后倒入稍微冷卻的栓劑模子中。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的苯并咪唑類化合物及其互變異構(gòu)體和鹽
其中R1是氫、氟、氯或溴原子、C1-3烷基、C3-7環(huán)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；R2是鄰苯二甲酰亞氨基或高鄰苯二甲酰亞氨基，而在鄰苯二甲酰亞氨基中有一個(gè)羰基被一個(gè)亞甲基取代，并且在高鄰苯二甲酰亞氨基中的亞甲基可以被一個(gè)或兩個(gè)C1-3烷基取代；5，6或7元的亞烷基亞氨基(可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)C1-3烷基取代)，其中有一個(gè)亞甲基可以被羰基或磺?；〈?；馬來酰亞氨基，任選地被C1-3烷基或苯基單或雙取代，而雙取代時(shí)兩個(gè)取代基可以相同或不同；苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-2-基在1-位通常被C1-6烷基或C3-5環(huán)烷基取代(而上述的一個(gè)苯并咪唑基中的苯環(huán)部分可以另外被氟原子、甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]噠嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基，通過碳原子結(jié)合的吡咯烷、哌啶或吡啶環(huán)，同時(shí)苯基可以通過兩個(gè)鄰近的碳原子與吡啶環(huán)縮合，并且在吡咯烷或哌啶環(huán)中與氮原子相鄰的亞甲基可以被羰基取代，或在R7-NR6-CO-NR5-基中R5代表氫原子、C1-5烷基、環(huán)己基或芐基；R6代表氫原子、C1-6烷基、烯丙基、環(huán)己基、芐基、或苯基；R7代表氫原子或C1-3烷基或R6和R7與它們之間的氮原子一起代表一個(gè)無(wú)支鏈的環(huán)狀C4-6亞烷基亞氨基或嗎啉代基；或R5和R6一起形成一個(gè)C2-3亞烷基；R3代表C1-5烷基、C3-5環(huán)烷基、或C1-3烷氧基；和R4代表在1-位或2-位被Re-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra是直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基或肉桂基；Rb代表直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基；以及Rc是氫原子或甲基；或者，如果(ⅰ)R1和R2與上文定義相同并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基；或者如果(ⅱ)R1與上文同義，R2除了不能是1-甲基-苯并咪唑-2-基外也與上文同義，并且R3是環(huán)丙基，R4可以是羧基；或者，如果(ⅲ)R1和R3與上文定義相同，并且R2是丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基，R4可以是羧基，或者，如果(ⅳ)R1與上文定義相同，R2是1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基和R3是乙基，R4可以代表羧基、1H-四唑基、或2H-四唑基。
2.按照權(quán)利要求1的通式Ⅰ所代表苯并咪唑類化合物及其互變異構(gòu)體和鹽，其特征在于R1代表氫原子或在4-位是氯原子、C1-3烷基或三氟甲基;R2代表鄰苯二甲酰亞氨基或高鄰苯二甲酰亞氨基，而鄰苯二甲酰亞氨基中的一個(gè)羰基可以被一個(gè)亞甲基取代;5-，6-或7-元亞烷基亞氨基，其中的一個(gè)亞甲基被羰基或磺?；?馬來酰亞氨基，任選地被甲基或苯基單取代或雙取代，而且雙取代時(shí)兩取代基可以相同或不同，苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-2-基，任選地在1-位被一個(gè)C1-6烷基或一個(gè)環(huán)烷基取代(而上述一個(gè)苯并咪唑基中的苯環(huán)部分可以另外被氟原子、甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，3-氯-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]-吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]噠嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]噠嗪-2-基，或R7-NR6-CO-NR5-基，其中R5是氫原子、C1-5烷基、環(huán)己基或芐基;R6是氫原子、C1-6烷基、烯丙基、環(huán)己基、芐基、或苯基;R7是氫原子或C1-6烷基;或R6和R7以及它們中間的氮原子一起代表一個(gè)直鏈C4-6亞烷基亞氨基或嗎啉代基;或R5和R6一起代表C2-3亞烷基;R3是C1-5烷基、C3-5環(huán)烷基、或C2-3烷氧基;和R4是在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra是直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;Rb是直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;Rc是氫原子或甲基;或者，如果(ⅰ)R1和R2與上文定義相同，R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基;或，如果(ⅱ)R1與上文定義相同，R2除了不能是1-甲基-苯并咪唑-2-基外也與上文定義一樣，R3是環(huán)丙基，R4可以是羧基;或，如果(ⅲ)R1和R3與上文定義相同，并且R2是丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基，R4可以是羧基，或者，如果(ⅳ)R1與上文定義相同，R2是1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基。
3.權(quán)利要求1的通式Ⅰ所示化合物及其互變異構(gòu)體和鹽，其特征在于R1代表氫原子或在4-位是甲基;R2是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基或丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基;R3是C2-4烷基、環(huán)丙基、或C2-3烷氧基，R4是在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基所取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，而Ra代表直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;Rb是直鏈或支鏈C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基、芐基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;和Rc代表氫原子或甲基，以及包括下列化合物4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯;4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯;4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯;4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸;和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸。
4.按照權(quán)利要求1的通式Ⅰ所述下列化合物及其互變異構(gòu)體和鹽，包括(a)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸;(b)4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺內(nèi)酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸;(c)4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸;(d)4′-[(2-環(huán)丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸，和(e)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯。
5.按照權(quán)利要求1到4中至少一項(xiàng)所述化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)的酸或堿形成的生理上可接受的鹽。
6.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至4中至少一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求5的生理上可接受的鹽，以及任選地一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
7.應(yīng)用權(quán)利要求1至5中至少一項(xiàng)的化合物，來制備具有血管緊張素一拮抗活性的藥物組合物。
8.權(quán)利要求6所述藥物組合物的制備方法，其特征是用非化學(xué)方法將權(quán)利要求1至5中至少一項(xiàng)的化合物摻入一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
9.按照權(quán)利要求1至5所述苯并咪唑類化合物的制備方法，其特征在于(a)通式Ⅱ所示化合物
在反應(yīng)混合液中任選地形成，其中R1和R2與權(quán)利要求1到4中定義相同，X1和Y1兩基團(tuán)中有一個(gè)代表下式所示基團(tuán)
另一個(gè)X1或Y1代表下列基團(tuán)
R3到R4與權(quán)利要求1到4中定義相同，R5是氫原子或R3CO-基，并且這里R6與上文定義相同，Z1和Z2可以相同或不同，代表任意被C1-6烷基取代的氨基、羥基或巰基，或者Z1和Z2一起代表氧或硫原子、任選地被C1-3烷基取代的亞氨基、或每個(gè)含有2或3個(gè)碳原子的亞烷基二氧基或亞烷基二硫基，將上述通式Ⅱ所表示的化合物進(jìn)行環(huán)化，并將本方法任選所得的N-氧化物進(jìn)行還原;或者b)苯并咪唑類化合物(通式Ⅲ)與聯(lián)苯化合物(通式Ⅳ)進(jìn)行反應(yīng)
其中R1至R3與權(quán)利要求1至4中定義相同，聯(lián)苯化合物通式如下
其中R4與權(quán)利要求1至4中定義相同，Z3是一親和性離去基;或c)為了制備R4是羧基的通式Ⅰ的化合物，將通式Ⅴ的化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的羧基化合物
其中R1至R3與權(quán)利要求1到4中定義相同，并且R4′是一個(gè)可以用水解、熱解或氫解方法轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán);或者d)為了制備R4是1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，從通式Ⅵ的化合物中脫除保護(hù)基
其中R1、R2和R3與權(quán)利要求1到4中定義相同，并且R4″是在1-或3-位帶有保護(hù)基的1H-四唑基;或e)為了制備R4是1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，通式Ⅶ的化合物與疊氮酸或其鹽反應(yīng)，
其中R1至R3與權(quán)利要求1到4中定義相同;或者f)為了制備通式Ⅰ的化合物，其中R4在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或R4是RaO-CO-，Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，將通式Ⅷ的化合物與通式Ⅸ的化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R1至R3與權(quán)利要求1到4中定義相同，并且R″′是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，其中Y2是Ra-CO-O-CH2-，Rb-CO-O-(RcCH)-，RbO-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，在這里Ra至Rc與權(quán)利要求1到4中定義相同，Z4是親核性離去基;或者，如果Y是Ra-基，Z4可以是羥基，并且必要時(shí)脫除在反應(yīng)a)到f)過程中為保護(hù)任何活性基團(tuán)所選用的保護(hù)基，和/或隨后，如果需要，將所得到的通式Ⅰ化合物的1-，3-異構(gòu)體混合物進(jìn)行解析，用異構(gòu)體分離法解析成它們的1-和3-異構(gòu)體;將所得到的通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成它們的鹽，特別是，作為藥用，用無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿轉(zhuǎn)化為它們?cè)谏砩峡山邮艿柠}。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I所示的苯并咪唑類化合物、它們的1-、3-異構(gòu)體混合物及其具有很有價(jià)值特性的鹽，特別是，這類新化合物是血管緊張素-拮抗劑，通式I中，R
文檔編號(hào)C07D417/14GK1083812SQ9310808
公開日1994年3月16日 申請(qǐng)日期1993年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月22日
發(fā)明者諾伯特·豪爾, 烏·里斯, 雅克·馮·米, 沃爾夫?qū)ね? 邁克爾·恩茲羅斯 申請(qǐng)人:卡爾·托馬博士公司