專利名稱：一種治療心腦血管疾病的中藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備工藝，特別是含有丹參和三七、銀杏葉、 葛根、川芎、山楂、荷葉中的一種或幾種，將其混合或分開提取的一種心腦利通 制劑，及其制備工藝。
背景技術(shù)：
心血管疾病是臨床上重要的常見多發(fā)病，具有發(fā)病急、病情變化快、死亡率 高等特點(diǎn)。冠心病、高心病是歐美國家多見的心血管類病種，據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計，
1988年美國有608萬人患冠心病，約54萬人因此病而死亡。在我國自上世紀(jì)50 年代以來，這兩種病的發(fā)病率和死亡率亦在上升，其中冠心病發(fā)病率為0.6%至 14.29%不等， 一般情況是發(fā)達(dá)地區(qū)較高，偏遠(yuǎn)和落后地區(qū)較低，說明此類疾病與 人們的生活水平有一定的正比例關(guān)系。預(yù)示著此類疾病正成為我國人民生命的一 個嚴(yán)重殺手。
腦血管病是一種發(fā)病率、死亡率和致殘率都很高的疾病。我國每15秒鐘有 1人因腦血管病死亡，每22秒鐘有1人因腦血管病致殘，據(jù)我們國家衛(wèi)生部統(tǒng) 計，1997年我國的年發(fā)病率達(dá)200/10萬，患病者超過300萬人，因腦中風(fēng)死亡 者己躍居各類疾病的首位，存活者中約3/4不同程度的喪失勞動力，給家庭和社 會帶來巨大的負(fù)擔(dān)和影響。中老年人的發(fā)病率最高?，F(xiàn)在已將腦血管疾病稱為中 老年人的頭號殺手。若短暫性腦缺血發(fā)作沒有及時治療，5年的死亡率達(dá)到40% 以上，這是非常危險的。
早在20世紀(jì)60年代中期，就有人探索性地將金屬支架置入動物的外周血管 用來治療由于血管狹窄而導(dǎo)致的供血不足。20世紀(jì)80年代末，支架置入術(shù)用于 臨床，90年代開始進(jìn)入治療腦血管疾病這一領(lǐng)域，應(yīng)用的范圍有動脈狹窄，夾 層動脈瘤，動脈瘤及動靜脈瘺。進(jìn)入21世紀(jì)，作為缺血性疾病的治療和預(yù)防， 動脈狹窄的介入治療在國際上已開展的如火如萘，國內(nèi)的北京、上海、廣州等大 城市已廣泛運(yùn)用于臨床，為缺血性腦血管病的治療和預(yù)防提供了先進(jìn)的治療手 段。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是要提供一種治療心腦血管疾病的中藥制劑心腦利通制劑及 其制備工藝。
本發(fā)明所提出的這種心腦利通制劑，主要含有丹參和銀杏葉、三七、葛根、 川芎、山楂、荷葉中的一種或幾種。
以下是對發(fā)明所選擇的中藥及其提取物進(jìn)行介紹
丹參對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，對局部缺血大腦有保護(hù)性作用；對免疫系 統(tǒng)有調(diào)節(jié)免疫的作用，對循環(huán)系統(tǒng)有改善微循環(huán)，改善血液流變學(xué)，抑制凝血、 激活纖溶，抑制血小板聚集、抗血栓形成，穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，降壓、擴(kuò)血管，降血 脂、防治動脈粥樣硬化等作用，丹參能擴(kuò)張冠狀動脈，增加動脈流量；加強(qiáng)心肌 收縮力，減輕急性缺血和心肌缺血再灌注的損傷，提高缺血心肌的耐缺癢能力， 拮抗角質(zhì)原合成和心肌纖維增殖，加速心肌缺血和損傷的修復(fù)和保護(hù)心臟功能， 故廣泛用于冠心病、心肌梗塞、心絞痛、小兒病毒性心肌炎、重癥肝炎、失血性 休克的搶救與治療。丹參的藥理活性中，脂溶性丹參酮以抗菌作用為主、兼有抗 炎、抗腫瘤作用，而水溶性酚類成分以心、腦血管方面的活性為主。
銀杏葉中提取的有效成分，主要為銀杏黃酮苷和銀杏苦內(nèi)酯，作用于缺血性 腦梗死的治療機(jī)制改善血液流變學(xué)，利于微循環(huán)的通暢；增加腦缺血半球的腦 血流速度，增加局部腦血流供應(yīng)；改善腦皮質(zhì)功能，糾正腦電的缺血性損傷，促 進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)等。
三七主要用于治療吐血、衄血、外傷出血、跌打腫痛，近年來用于治療冠心 病、糖尿病、抗心絞痛、抗血栓等，皂苷類成分是三七主要冊生理活性成分。主 要體現(xiàn)在以下幾個方面 一、對心血管系統(tǒng)的影響降低心肌耗氧量，改善心肌 缺血；抗心律失常；降血脂，防止動脈粥樣硬化，擴(kuò)張血管，降低血壓，抗休克。 二、對腦血管系統(tǒng)的影響擴(kuò)張腦血管，降低腦血管阻力，增加腦血流量，改善 腦血循環(huán)；對實(shí)驗(yàn)性腦缺血有保護(hù)作用。
葛根，特別是葛根的總黃酮能使腦血流量顯著增加，腦血管阻力降低。并對 血管平滑肌有明顯的松弛作用，葛根素可使心臟搏動的速率減慢、心肌收縮力增 強(qiáng)、主動脈壓降低，但并不減少缺血區(qū)側(cè)支冠狀動脈血流量。
川芎通過抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、降低全血粘度，調(diào)整TXA2/PGL2等作用，達(dá)到抗血栓作用。預(yù)防和治療冠心病、肺心病、腦血栓、腎衰等病。川芎提取物 可使ET水平下降，能夠擴(kuò)張小動、靜脈，間接的抑制
山楂，特別是山楂總黃酮可增加冠脈流量抗實(shí)驗(yàn)性心肌缺氧，抗心串失意等 作用，山楂總黃酮無論體內(nèi)或體外給藥均可顯著抑制家兔血小板凝集性，這對冠 心病等心血管疾病的防治顯然是有益的山核能使血管舒張，有助于解除局部磅血 狀態(tài)，并有收縮子宮、促進(jìn)子宮復(fù)原的作用。
荷葉，特別是荷葉中的生物堿對血液中的血脂具有降低作用。荷葉是"藥食 兩用"的食物，荷葉中富含的黃酮類物質(zhì)，是大多數(shù)氧自由基的清除劑，可以提 高S0D (超氧化物歧化酶)的活力，減少M(fèi)DA (脂質(zhì)過氧化物丙二醛)及0X — LDL (氧化低密度脂蛋白)的生成，它可以增加冠脈流量，對實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞有對抗 作用；對急性心肌缺血有保護(hù)作用；對治療冠心病、高血壓等有顯著效果；對降 低舒張壓，防治心律失常、心血管病等也起重要作用，因此荷葉黃酮是一類極有 價值和待開發(fā)的物質(zhì)，它既可作為心血管疾病的原料藥，還可廣泛應(yīng)用于功能食 品、保健食品和飲料中。此外，荷葉中另一大類活性物質(zhì)一生物堿，生理活性顯 著，具有明顯的降血脂、抗病毒等功效。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
本發(fā)明中涉及的"份"都是指"按重量配比的份"。
心腦利通制劑，是由下列重量配比的中藥原料制成的藥劑
丹參5-150份、 三七0-50份、 銀杏葉5-80份、
葛根O-150份、 川芎0-150份、山楂0-150份、
荷葉5-150份。
心腦利通制劑，是由下列重量配比的中藥原料制成的藥劑
丹參5-150份、 三七3-50份、 銀杏葉5-80份、
葛根5-150份、 川芎5-150份、山楂5-150份、
荷葉5-150份。
心腦利通制劑，是由下列重量配比的中藥原料制成的藥劑
丹參5-50份、 銀杏葉5-50份、 三七3-50份、
葛根5-50份、 川芎5-50份、 山楂5-50份、
荷葉5-50份。心腦利通制劑的其制備工藝， 分別選取各種中藥原料加水提取有效成分； 分別選取各種中藥原料加醇提取有效成分； 將提取的有效成分單獨(dú)或混合后，加輔料，制成制劑。
工藝l-l:分別選取丹參、銀杏葉、荷葉，加水煎煮二次，每次l-2小時， 合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料制成 臨床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
工藝l-2:分別選取丹參、銀杏葉、三七、葛根、川芎、山楂，加水煎煮二 次，每次l-2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉， 加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
工藝l-3:分別選取丹參、銀杏葉、三七、葛根、川芎、山楂、荷葉中的一 種或幾種或全部，加水煎煮二次，每次l-2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃 縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型，如片劑、 膠囊、顆粒等劑型。
工藝2-l:分別選取丹參、荷葉，加水煎煮二次，每次l-2小時，合并煎液，
濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；選取銀杏葉，加6-10 倍量60%乙醇提取二次，每次1-2小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏 狀，干燥，粉碎成細(xì)粉；與上述細(xì)粉合并，加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型， 如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
工藝2-2:分別選取丹參、三七、川芎，加水煎煮二次，每次1-2小時，合 并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；選取銀杏葉、 葛根、山楂，加6-10倍量60%乙醇提取二次，每次1-2小時，濾過，濾液減壓 回收乙醇，濃縮成稠膏狀，干燥，粉碎成細(xì)粉；與上述細(xì)粉合并，加入常規(guī)輔料 制成臨床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
工藝2-3:分別選取丹參、三七、川芎、荷葉中的一種或幾種，加水煎煮二 次，每次l-2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉， 備用；選取銀杏葉、葛根、山楂中的一種或幾種，加6-10倍量60%乙醇提取二 次，每次l-2小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏狀，干燥，粉碎成細(xì)粉；與上述細(xì)粉合并，加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆 粒等劑型。
上述工藝可以在丹參、銀杏葉、三七、葛根、川芎、山楂、荷葉七種中減少 一或數(shù)種進(jìn)行操作。
鑒于藥物劑型和生產(chǎn)工藝的多樣性，以及考慮到患者對藥物的接受性和使用 方法，本發(fā)明的組合用藥可按上述配方及其工藝技術(shù)制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、 口服液、針劑、丸劑、散劑、注射劑、緩控釋制劑。鑒于藥物劑型和生產(chǎn)使用的 需要，可以在上述配方的基礎(chǔ)上合理添加填充劑、賦形劑、PH值調(diào)節(jié)劑、矯味
劑、助溶劑、抗氧劑等藥用輔料，以滿足藥物生產(chǎn)和使用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)成本低、藥效高、無毒副作用。
具體實(shí)施例方式
配方一-
丹參25份、 葛根25份、 荷葉20份。
配方二-
丹參25份、 葛根25份、
配方三-
丹參50份、 葛根25份、
配方四
丹參25份、 葛根25份、
配方五
丹參25份、
配方六
丹參120份、
配方七
銀杏葉15份、 川芎20份、
三七3份、 山楂25份、
銀杏葉15份、 川芎20份、
銀杏葉15份、 川芎20份、
銀杏葉30份、
三七3份、 山楂25份:
三七3份。
三七3份。
銀杏葉15份、
三七30份-
銀杏葉60份丹參25份
銀杏葉15份
山楂25份。
配方八:
丹參25份
銀杏葉15份
川考20份。
配方九:
丹參25份
銀杏葉15份
葛根25份。
配方十:
丹參25份
銀杏葉15份
荷葉20份。
本發(fā)明效果見如下實(shí)驗(yàn)例
實(shí)驗(yàn)例1:心腦利通配方對結(jié)扎冠脈致大鼠心肌缺血的保護(hù)作用研究。 工藝制法
配方一的第l種工藝、分別選取丹參、銀杏葉、三七、葛根、川芎、山楂、 荷葉，加水煎煮二次，每次l-2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏， 干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒 等劑型。
配方一的第2種工藝、分別選取丹參、三七、川芎、荷葉，加水煎煮二次， 每次l-2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，備 用；選取銀杏葉、葛根、山楂，加6-10倍量60%乙醇提取二次，每次l-2小時， 濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏狀，干燥，粉碎成細(xì)粉；與上述細(xì)粉合并， 加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
配方二、分別選取丹參、銀杏葉、三七、葛根、川芎、山楂，加水煎煮二次， 每次l-2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加 入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
配方三、分別選取丹參、銀杏葉、三七、葛根、川芎，加水煎煮二次，每次 1-2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常 規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
配方四分別選取丹參、銀杏葉、三七、葛根，加水煎煮二次，每次1-2 小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔 料制成臨床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
8配方五分別選取丹參、銀杏葉、三七，加水煎煮二次，每次1-2小時，合 并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料制成臨 床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
配方六分別選取丹參、銀杏葉，加水煎煮二次，每次1-2小時，合并煎液， 濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料制成臨床可接受 的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
配方七分別選取丹參、銀杏葉、山楂，加水煎煮二次，每次l-2小時，合 并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料制成臨 床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
配方八分別選取丹參、銀杏葉、川芎，加水煎煮二次，每次l-2小時，合 并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料制成臨 床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
配方九分別選取丹參、銀杏葉、葛根，加水煎煮二次，每次1-2小時，合 并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料制成臨 床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
配方十分別選取丹參、銀杏葉、荷葉，加水煎煮二次，每次1-2小時，合 并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料制成臨 床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等劑型。
藥效實(shí)驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)分組與劑量設(shè)計，實(shí)驗(yàn)動物隨機(jī)分為22組，每組12只配方l工藝l 全部水提、工藝2部分水提+醇提高、中、低劑量三組；配方2工藝1全部水提 高、中、低劑量三組；配方3至配方10中劑量各一組，與冠心丹參膠囊組、復(fù) 方丹參滴丸組，硝酸異山梨脂組，模型組，假手術(shù)組比較。
①模型動物組取大鼠264只，將大鼠隨機(jī)分成22組每組12只。每組大鼠在 冠脈結(jié)扎前分別測量心電圖并記錄，同時心電圖不正常的淘汰。結(jié)果192只大鼠 全部進(jìn)入下一步試驗(yàn)。給藥7天，第7天給藥后1小時，用3%戊巴比妥鈉(30ug/g 腹腔麻醉大鼠。胸部去毛、消毒，沿左鎖骨中線縱行切開皮膚，在第4肋間鈍性 分離基層，打開胸腔，剪開心包，輕壓右側(cè)胸廓，然后用自備的鋁圈掏出心臟，小心不要傷到左心耳，有部分動物在左心耳下緣與肺動脈圓錐問可以看見左冠脈 前降支起始部，迅速的用穿有5 - 0縫合線的3/ 8彎針鉤繞左冠狀動脈前降支 主干后，進(jìn)針深度控制在O. 1 cm，寬度為O. 1 0.2cm，結(jié)扎冠脈，把心臟放回 胸腔，輕輕擠壓胸腔擠出胸腔內(nèi)的空氣，迅速用止血鉗封閉胸壁，等呼吸穩(wěn)定 后再用縫合線縫合。結(jié)扎10min后心電圖ST段沒有變化者淘汰。術(shù)后腹腔注射青 霉素鈉2X105U/d，連續(xù)5d抗感染。
②假手術(shù)組僅在左心耳下緣與肺動脈圓錐問左冠脈前降支位置取同樣大小 的針縫針而不打結(jié)，余操作與手術(shù)組同。
(D冠心丹參膠囊組實(shí)驗(yàn)動物12只。按照模型制作方法進(jìn)行造模，并于造模
前灌服冠心丹參膠囊溶出液(0.027g生藥/100g體重，相當(dāng)于人的臨床用量用量6 倍)。連續(xù)給藥7天。
④ 復(fù)方丹參滴丸組實(shí)驗(yàn)動物12只。按照模型制作方法進(jìn)行造模，并于造模 前灌服復(fù)方丹參滴丸溶出液(0.81mg/100g體重，相當(dāng)于人的臨床用量用量6倍)。 連續(xù)給藥7天。
⑤ 硝酸異山梨脂組實(shí)驗(yàn)動物12只。按照模型制作方法進(jìn)行造模，并于造 模前灌服硝酸異山梨脂溶出液(0.25mg/100g體重，相當(dāng)于人的臨床用量用量6 倍)。連續(xù)給藥7天。
⑥ 配方1全部水提高劑量組實(shí)驗(yàn)動物12只。按照模型制作方法進(jìn)行造模， 并于造模前灌服配方l全部水提藥液(2.76g生藥/100g體重，相當(dāng)于人的臨床用 量用量12倍)。連續(xù)給藥7天。
⑦ 配方1全部水提中劑量組實(shí)驗(yàn)動物12只。按照模型制作方法進(jìn)行造模， 并于造模前灌服配方l全部水提藥液(1.38g生藥/100g體重，相當(dāng)于人的臨床用 量用量6倍)。連續(xù)給藥7天。
⑧ 配方1全部水提低劑量組實(shí)驗(yàn)動物12只。按照模型制作方法進(jìn)行造模， 并于造模前灌服配方l藥液(0.69g生藥/100g體重，相當(dāng)于人的臨床用量用量3 倍)。連續(xù)給藥7天。
⑨ 配方l部分水提+醇提、配方2至配方10如同配方1全部水提方進(jìn)行給藥。 檢測指標(biāo)1)心電圖模型制作后10min后，模型制作21h后各測一次心
電圖，分別記錄10min后、21h后ST值，同時計算出AST的值(AST二10minST段抬高值-21h后ST段抬高值)。
2)心肌缺血引起的心肌梗死面積模型制作21h后，再次用3 %戊巴比妥 鈉(30ug/g)腹腔麻醉大鼠，心電圖和心肌酶和脂質(zhì)過氧化物采樣畢，自左室導(dǎo) 管注入10%氯化鉀1 ml，使心臟停止在舒張期，再以5%的Evans藍(lán)2 ml注入， 以區(qū)分心肌的心梗區(qū)(不染色)和非心梗區(qū)，立刻剪下心臟，用生理鹽水灌洗，沖 洗干凈后放入一4t:冰箱冷凍30分鐘。與左室長軸垂直作連續(xù)切片，每隔2mm 一張，然后放入O. 1X的N—BT磷酸緩沖液(pH7. 4)37。C水浴15 min，拿出后 放入甲酸里沖洗，等第二天再拿出用生理鹽水沖洗后，將未著色的缺血(缺血) 區(qū)域小心切下，并稱濕重。梗死心肌細(xì)胞中脫氫酶因細(xì)胞膜損傷而完全釋放而丟 失，不能使N—BT還原染色，因而梗死心肌不被染色，殘余存活心肌則被染成藍(lán) 色。用以下公式計算缺血心肌占全心重量的百分比心肌梗死范圍(％)=(未著色 缺血區(qū)域濕重/全心濕重)X 100% 。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表l、表2:
表l:各組心電圖ST段變化(x—±s)
組別 N 結(jié)扎前(mv)結(jié)扎后(mv) AST (mv)
假手術(shù)組120. 085±0.0440.167±0. 0800. 084±0. 057
模型組120. 083±0.0530.356±0.096 *0. 184±0. 113
硝酸異山梨脂片組120. 083土0.0360.404±0.097 *0. 322±0. 095A
復(fù)方丹參滴丸組120. 076±0.0610.483 ±0.128 *0. 355±0.
冠心丹參膠囊組120. 087±0.0520.335±0.085 *0. 238 ±0. 065
配方1全部水提高
劑量組120.047±0.0380.403 ±0.156 *0. 320±0. 164A
配方1全部水提中
劑量組120.086±0.0600.446 ±0.124 *0. 347±0.
配方1全部水提低
劑量組120. 108±0.1010.440 ±0.094 *0. 330±0.
配方1部分水提+
部分醇提高劑量組120. 051 ±0.0420.426 ±0.141 *0. 346±0.
配方1部分水提+
部分醇提中劑量組120. 083±0.0650.428 ±0.122 *0. 367±0.配方1部分水提+
部分醇提低劑量組 12 0. 105±0. 098 0. 402±0. 097 * 0. 330±0. 097A
配方2高劑量組 12 0.091 ±0.058 0.410士0.116* 0.319±0.092A
配方2中劑量組 12 0.087±0.069 0.411 ±0.132* 0.315土0.
配方2低劑量組 12 0.082±0.072 0.395±0. 115* 0.313±0. U9A
配方3中劑量組 12 0.075±0.061 0. 392±0. 126* 0. 311±0.
配方4中劑量組 12 0. 080±0.052 0. 399±0. 118 * 0. 306±0.
配方5中劑量組 12 0.087±0.063 0.375±0. 106 * 0.294±0. 133A
配方6中劑量組 12 0.078±0.054 0.404±0. 134 * 0.301±0.
配方7中劑量組 12 0.073±0.053 0.401 ±0.129 * 0.287±0. 121A
配方8中劑量組 12 0.083±0.072 0.387±0. 132 * 0.307±0.
配方9中劑量組 12 0.072±0.070 0.369±0. 121 * 0.289±0.
配方10中劑量組 12 0.087±0.066 0.435±0. 125 *0.269±0. 114A 注第一列數(shù)據(jù)為結(jié)扎前各組得ST段值，第二列數(shù)據(jù)為結(jié)扎10min后ST 段抬高值，第三列為21 h后ST段凈下降值(AST=10 min ST段抬高值-21h后 ST段抬高值)。*與假手術(shù)組比較，P〈0.05， A與模型組比較，P<0.05。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明結(jié)扎前給藥前各心電圖都正常且沒有差異；結(jié)扎10min后各 組和假手術(shù)組比較，P<0.05，說明各組的造模成功；結(jié)扎21h后，ST段下降， 下降距離以用藥組明顯，特別是硝酸異山梨脂片組，丹參組，心血管方高中低劑 量組，與模型組比較，P〈0.05，說明各組藥都有改善心肌缺血所致心電圖變化的 作用。
表2:各組心肌梗死面積的比較(x— ±s)
組別
只數(shù)
梗死面積(％)
模型組 復(fù)方丹參滴丸組 硝酸異山梨脂片組
12 12 12
29. 3±6. 0 16. 9±3. 8 * 12. 5±3. 1 *冠心丹參膠囊組
配方1全部水提高劑量組
配方1全部水提中劑量組
配方1全部水提低劑量組 配方1部分水提+部分醇提
高劑量組 配方1部分水提+部分醇提
中記錄組 配方1部分水提+部分醇提
低劑量組
配方2高劑量組 配方2中劑量組 配方2低劑量組 配方3中劑量組 配方4中劑量組 配方5中劑量組 配方6中劑量組 配方7中劑量組 配方8中劑量組 配方9中劑量組 配方10中劑量組
12 12
12 12
12
12
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
10
10,10.11.
11. 11,11.12.13.14.12.13.
13,
14, 14, 13 15 18
2±3. 2±2. 9±5. 4±3.
6±2.
7±5.
1±3. 8±4. 3±3. 1±5. 9±4. 6±3. 5±2. 2±4. 6±5. 4±3. 7±5. 5±4.
注*與模型組比較？<0.05.
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明心血管方中配方l全部水提和配方l部分水提+部分醇提高、中、
低劑量及配方2至配方10中劑量，復(fù)方丹參滴丸滴丸，硝酸異山梨脂片，冠心丹 參膠囊，連續(xù)給要7天，可以明顯減少結(jié)扎大鼠冠脈所致大鼠心肌缺血所引起的 心肌梗死面積，與模型組比較，P〈0.05。
實(shí)驗(yàn)例2:心腦利通配方對急性腦缺血的保護(hù)作用研究。
實(shí)驗(yàn)分組與劑量設(shè)計，實(shí)驗(yàn)動物隨機(jī)分為21組，每組10只配方1工藝1 全部水提、工藝2部分水提+醇提高、中、低劑量三組；配方2工藝1全部水提高、中、低劑量三組；配方3至配方10中劑量各一組，與腦血康口服液組、化 瘀通組，模型對照組，正常對照組比較。
① 模型動物組取150 170g大鼠210只，隨機(jī)分為21組，于實(shí)驗(yàn)前8天至術(shù) 前l(fā)h每天灌胃給藥l次，除正常對照組外各組均結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動脈，造成急 性實(shí)驗(yàn)性不完全缺血，3h后處死。
② 腦血康口服液組實(shí)驗(yàn)動物10只。照模型制作方法進(jìn)行造模，并于造模前 灌服腦血康口服液(30ml/kg)，連續(xù)給藥8天。
(D化瘀通組實(shí)驗(yàn)動物10只。照模型制作方法進(jìn)行造模，并于造模前灌服化 瘀通(2g/kg)，連續(xù)給藥8天
④ 配方1全部水提高劑量組實(shí)驗(yàn)動物10只。按照模型制作方法進(jìn)行造模， 并于造模前灌服配方l全部水提藥液(2.76g生藥/100g體重，相當(dāng)于人的臨床用 量用量12倍)。連續(xù)給藥8天。
⑤ 配方1全部水提中劑量組實(shí)驗(yàn)動物10只。按照模型制作方法進(jìn)行造模， 并于造模前灌服配方l全部水提藥液(1.38g生藥/100g體重，相當(dāng)于人的臨床用 量用量6倍)。連續(xù)給藥8天。
⑥ 配方1全部水提低劑量組實(shí)驗(yàn)動物10只。按照模型制作方法進(jìn)行造模， 并于造模前灌服配方l藥液(0.69g生藥/100g體重，相當(dāng)于人的臨床用量用量3 倍)。連續(xù)給藥8天。
⑦ 配方l部分水提+醇提、配方2至配方10如同配方1全部水提方進(jìn)行給藥。 檢測指標(biāo)1)腦水腫取3h處死動物取腦稱重，在11(TC烤箱中烤至恒重，
計算腦含水量及腦指數(shù)。
2)腦血管通透性取實(shí)驗(yàn)動物，照上述方法造模，并在模型制備前5min靜 脈注射50mg/kg伊文氏藍(lán)，處死大鼠后取腦浸于甲酰胺溶液中，在45'C恒溫箱中 溫浴72h，浸液利用分光光度計比色(波長二620nm)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線算出腦內(nèi)伊 文氏藍(lán)含量，以ug/g腦濕重表示。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3、表4:
表3:各組實(shí)驗(yàn)性腦缺血的影響(x—±s)
組別數(shù)量腦含水量(％)腦指數(shù)
正常對照組1073.4±3. 60. 62 ±0. 07模型對照組1076. 1±4. 4 *0. 68±0. 04 *
腦血康1073. 2±5.0. 64±0. 03
化瘀通1074. 3±4. 90. 74±0. 09 *
配方l全部水提液高劑量組1066. 5±3. 3 *0. 67±0. 05 *
配方l全部水提液中劑量組1057. 1±4. 7 *0. 55±0. 11 *
配方l全部水提液低劑量組1059. 2±2.8 *0. 72±0. 13
配方l部分水提+部分醇提
高劑量組1062. 9±3. 4 *0. 62±0. 08 * *
配方l部分水提+部分醇提
中劑量組1065. 2±3. 7 *0. 69 ±0. 09
配方l部分水提+部分醇提
低劑量組1060. 3±4. 6 *0. 73±0. 02 *
配方2高劑量組1066. 2±4. 1 *0. 71 ±0. 04
配方2中劑量組1067. 9±3. 1 *0. 75±0. 05 *
配方2低劑量組1068. 2±5. 1 *0. 76±0. 05
配方3中劑量組1073. 2±2.90. 65±0. 10
配方4中劑量組1060. 0±4. 4*0. 70±0. 06
配方5中劑量組1072.3±1.90. 76±0. 09 *
配方6中劑量組1075.8±4. 30. 79±0. 13 *
配方7中劑量組1071. 6±5.0. 68 ±0. 05
配方8中劑量組1073. 3±3. 50. 80±0. 12 *
配方9中劑量組1071.8±4.0. 70±0. 05 *
配方10中劑量組1075. 1±3.40. 76±0. 09 *
注-與正常組比較* 〈0.05，一P〈0.01;與模型組比較AP〈0.05 (下同)。表4:各組對實(shí)驗(yàn)性不完全性缺血腦血管通透性的影響(x—±s)
伊文氏藍(lán)含量(ug/g
組別數(shù)量腦)
正常對照組104.8±2. 1
模型對照組108.7±3.5 * *
15腦血康
化瘀通 配方l全部水提液高劑量組 配方l全部水提液中劑量組 配方l全部水提液低劑量組
配方l部分水提+部分醇提高劑量組 配方l部分水提+部分醇提中劑量組 配方l部分水提+部分醇提低劑量組
配方2高劑量組
配方2中劑量組
配方2低劑量組
配方3中劑量組
配方4中劑量組
配方5中劑量組
配方6中劑量組
配方7中劑量組
配方8中劑量組
配方9中劑量組 配方10中劑量組
10 10 10 10 10
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
8. 5±3.9 8. 6±3. 2
6. 3±2. 5 6. 6±3.
7. 0±2. 9
6.6±3.
6. 9±4. 7. 1±3. 3
6. 7±3.
6. 5±1.
6. 4±5.
6. 6±2. 7. 2±5. 3
6. 2±2. 6.8±3.
7. 2±3. 7. 5±1.
8.0±1. 2 * 7. 4±2. 7 *
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明通過對觀察腦水腫及腦血管通透性的影響，各配方劑量組與 模型組及正常對照組比較均有顯著效果且具有統(tǒng)計學(xué)意義。對急性腦缺血具有保 護(hù)作用。
為了研究丹參、銀杏葉、三七、葛根、川芎、山楂、荷葉的復(fù)配是否都有一 定效果，又增補(bǔ)下列實(shí)驗(yàn)方案，提取工藝和模型方法參考前文相應(yīng)處 配方十一-
丹參5份、 銀杏葉50份、 三七3份、
葛根15份、 川芎15份、 山楂50份、
荷葉50份。配方十二-
丹參50份、 銀杏葉5份、 三七50份、
葛根5份、 川芎5份、 山楂50份、
荷葉5份。
配方十一或配方十二的第1種工藝、分別選取丹參、銀杏葉、三七、葛根、 川芎、山楂、荷葉，加水煎煮二次，每次1-2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓 濃縮成稠膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型，如片劑、 膠囊、顆粒等劑型。
配方十一或配方十二的第2種工藝、分別選取丹參、三七、川芎、荷葉，加 水煎煮二次，每次l-2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮成稠膏，干燥，粉 碎成細(xì)粉，備用；選取銀杏葉、葛根、山楂，加6-10倍量60%乙醇提取二次， 每次1-2小時，濾過，濾液減壓回收乙醇，濃縮成稠膏狀，干燥，粉碎成細(xì)粉； 與上述細(xì)粉合并，加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒等 劑型。
表5:各組實(shí)驗(yàn)性腦缺血的影響(x_±s)
組別
腦含水量(％)
1064.2±2.9 *
1056.6±5.1承
1055.1±4.2 *
1065.5±3.2 *
1065.0±3.3 *
1061.4±4.1 *
1061.4±2.8 *
1058.6±2.7承
1055.3±3.6 *
1060.2±3.5 *
1056.1±3.3 *
1052.4±5.2 *
配方十一全部水提液高劑量組 配方十一全部水提液中劑量組 配方十一全部水提液低劑量組
激 激 t組
配方十一部分水提+部分醇提高劑』 配方十一部分水提+部分醇提中劑』 配方十一部分水提+部分醇提低劑j 配方十二全部水提液高劑量組 配方十二全部水提液中劑量組 配方十二全部水提液低劑量組 配方十二部分水提+部分醇提高劑i 配方十二部分水提+部分醇提中劑量組 配方十二部分水提+部分醇提低劑量組
組
1權(quán)利要求
1、心腦利通制劑，其特征在于是由下列重量配比的中藥原料制成的藥劑丹參5-150份、 三七0-50份、 銀杏葉5-80份、葛根0-150份、川芎0-150份、 山楂0-150份、荷葉5-150份。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的心腦利通制劑，其特征在于是由下列重量配比的中藥原料制成的藥劑丹參5-150份、 三七3-50份、 銀杏葉5-80份、葛根5-150份、 川芎5-150份、山楂5-150份、荷葉5-150份。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的心腦利通制劑，其特征在于是由下列重量配比的中藥原料制成的藥劑丹參5-50份、 銀杏葉5-50份、 三七3-50份、葛根5-50份、 川芎5-50份、 山楂5-50份、荷葉5-50份。
4、 權(quán)利要求1或2或3所述的心腦利通制劑的其制備工藝，其特征在于1) 分別選取各種中藥原料加水提取有效成分；2) 分別選取各種中藥原料加醇提取有效成分；3) 將提取的有效成分單獨(dú)或混合后，加輔料，制成制劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的心腦利通制劑，其特征在于該制劑可制成膠囊 劑、片劑、顆粒劑、口服液，針劑、丸劑、散劑、注射劑、緩控釋制劑。
6、 權(quán)利要求1或2所述的心腦利通制劑在治療活血祛瘀，降脂通絡(luò)，祛痰化濁， 痰瘀內(nèi)阻型之心腦血管病藥物中的應(yīng)用。
7、 權(quán)利要求1或2所述的心腦利通制劑在治療心肌缺血和腦缺血的藥物中的應(yīng) 用。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，它主要含有丹參和銀杏葉、三七、葛根、川芎、山楂、荷葉中的一種或幾種，做法是分別選取丹參和三七、銀杏葉、葛根、川芎、山楂、荷葉藥材中的一種或幾種進(jìn)行煎煮、提取有效成分，將提取液濃縮至一定的濃度，即得。在此基礎(chǔ)上進(jìn)而可以做成膠囊劑、片劑、顆粒劑、口服液、針劑、丸劑、散劑、注射劑、緩控釋制劑，經(jīng)毒理學(xué)、藥理藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明無毒副作用，使用安全，具有活血祛瘀，降脂通絡(luò)，祛痰化濁，適用于痰瘀內(nèi)阻型之心腦血管病。
文檔編號A61P9/00GK101524421SQ200810136660
公開日2009年9月9日 申請日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者王躍生, 王金錢, 羅曉健, 范玫玫, 霞 錢, 毅 饒 申請人:江西本草天工科技有限責(zé)任公司