專利名稱：Pet顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于穩(wěn)定同位素標(biāo)記前體的合成領(lǐng)域，特別涉及一種PET顯像 劑標(biāo)記前體的制備方法，具體的說是PET顯像劑標(biāo)記前體異喹啉甲酰胺衍 生物的合成方法，即l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰胺類化合物的新合成方法。
背景技術(shù)：
正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像掃描技術(shù)(PET, Positron Emission Computed Tomography),是將標(biāo)記前體化合物標(biāo)記上極微量的短壽命正電 子反射性核素如"C、 "F制成顯像劑注入人體，再用特殊的探測(cè)裝置檢測(cè)這 些正電子標(biāo)記物在體內(nèi)的分布情況；由于不同組織的代謝狀態(tài)不同，這些被 核素標(biāo)記了的物質(zhì)在人體各種組織中的分布也不同，如在髙代謝的惡性腫 瘤組織中分布較多，這些特點(diǎn)能通過圖像反映出來，從而可對(duì)病變進(jìn)行診斷 和分析的一種技術(shù)。
通常的標(biāo)記前體化合物包括人體代謝所必須的物質(zhì)如氨基酸、多肽、蛋 白質(zhì)、糖類、核酸類、類脂類、類固醇類及醫(yī)學(xué)研究用的神經(jīng)藥物、受體、 維生素和其他藥物等，品種已達(dá)近千種?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，外周苯二氮卓 受體(PBR ，the Peripheral Benzodiazepine Receptor)是一類苯二氮卓結(jié)合 位點(diǎn)。PBR在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如帕金森氏病、阿爾茨海默病等神經(jīng)性紊 亂時(shí)其表達(dá)和密度不同程度增加。另外在不同腫瘤(包括實(shí)體瘤，如結(jié)腸、 乳腺、卵巢、食道和腦的腫瘤)生長(zhǎng)過程中，PBR也表現(xiàn)出過量表達(dá)和密 度增加。醫(yī)學(xué)上極力尋找一種與PBR具有親和力并能在外界體現(xiàn)PBR多少 的藥物進(jìn)行顯影來顯示神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腫瘤的病變程度。
PK11195，即l-(2-氯苯基)-N-(l-甲丙基)-3-異喹啉甲酰胺，CAS登錄號(hào) 85532-75-8:分子式為C21H21C1N20，是PBR的一種特異性配基，它可以作 為PBR拮抗劑，與PBR具有髙度特異性的親合力，可檢測(cè)PBR的表達(dá)和 密度。將其標(biāo)記上同位素如"C-PK11195，可以利用PET技術(shù)顯示PBR在 體內(nèi)的分布情況。當(dāng)患者神經(jīng)損傷或者其他疾病時(shí)，放射性HC-PK11195會(huì) 在腦部、肺部和心部會(huì)有較大的分布變化，放射性UC-PK11195影響這些部 位的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活性。因此，科學(xué)家積極使用HC-PK11195用 于科學(xué)研究。1992年，有學(xué)者利用UC-PK11195檢測(cè)腦梗死部位損傷程度和膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。此后，UC-PK11195被應(yīng)用到PET技術(shù)中，作為一種PET 顯像劑用于檢測(cè)Rasmussen腦炎，阿爾茨海默病。UC-PK11195已成為了 一 種經(jīng)典的PET顯像劑。
現(xiàn)有技術(shù)已有報(bào)道PK11195前體的合成相關(guān)的文獻(xiàn)；如Yves L. Janiii， et al， J. Chem. Soc.， Perkin Trans. 1， 2002， 529—532.中采用
;其中提到當(dāng)?shù)诙€(gè)生產(chǎn)工藝制備時(shí)，生產(chǎn)第一步的產(chǎn)率產(chǎn)率僅為37%; 由于該工藝流程需要7步以上步驟才能完成，獲得最終產(chǎn)物的產(chǎn)率較低。
另外，在H. Charles Manning, et al， Org. Le"" Vol. 4, No. 7， 2002.也報(bào) 道了另外一種合成路徑該文獻(xiàn)中雖然較前述文獻(xiàn)異喹啉甲酸的合成產(chǎn)率有所上升，也僅為 35%。而且使用試劑成本較髙，產(chǎn)率低，需要七步以上的合成過程，操作較 為繁瑣。由于現(xiàn)有技術(shù)中該前體的合成工藝存在上述的不足，而應(yīng)用該前體 的藥物合成在現(xiàn)階段又越來越迫切，現(xiàn)階段需要一種新的合成工藝來完善該 領(lǐng)域的技術(shù)。本發(fā)明由此而來。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于提供一種PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物 的合成方法，該方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中普遍存在的PET顯像劑標(biāo)記前體產(chǎn) 率不髙、費(fèi)用較為昂貴；而且步驟繁瑣、操作復(fù)雜等問題。
為達(dá)到解決上述現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明釆用的技術(shù)方案是 本發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)研究得到一種制備PET顯像劑前體的方法，所 述的PET顯像劑前體具有以下結(jié)構(gòu)通式o
(I);
其中R, &選自H、脂肪烴或芳香烴且R， Ri不同為氫；所述的方法包括 以下步驟
a) 使甘氨酸與適量摩爾比的鄰氯苯甲酰氯在堿性環(huán)境下酰化反應(yīng)得到 2-氯馬尿酸；
b) 使(a)中得到的2-氯馬尿酸與苯甲醛在適宜的溫度下環(huán)化反應(yīng)，再 加入適量的催化劑分子重排得到1-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸；
c) 使l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸與鹵代試劑反應(yīng)后與結(jié)構(gòu)通式為
H
的化合物在適量的溶劑中反應(yīng)得到通式(I)的化合物； 其中R, &如(I)定義。
優(yōu)選的，所述的PET顯像劑前體選自l-(2-氯苯基)-N-(l-異丙基)異喹啉 -3-甲酰胺、l-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(l-甲丙基)-3-異喹啉甲酰胺、l-(2-氯苯 基)-N-(l-甲丙基)-3-異喹啉甲酰胺、l-(2-氯苯基)-N-苯基-N-(l-甲丙基)-3-異 喹啉甲酰胺；所述的通式(II)的化合物選自異丁胺、丙胺、異丙胺。
優(yōu)選的，所述的步驟(a)中堿性環(huán)境為濃度為3.0-15%氫氧化鈉溶液。 優(yōu)選的，所述步驟(a)所述甘氨酸和鄰氯苯甲酰氯的摩爾比例為1:
1-3。
最優(yōu)選的甘氨酸和鄰氯苯甲酰氯比例為1: 1。
優(yōu)選的，所述步驟(b)中所述的催化劑為無水A1C13、 CuCl2。最優(yōu)選 的催化劑為無水A1C13。
優(yōu)選的，所述步驟(b)中所述環(huán)化反應(yīng)溫度控制在80-100"C;所述的分子重排反應(yīng)溫度控制在40-60C。最優(yōu)選的溫度為50'C。
優(yōu)選的，所述的步驟(c)中溶劑選自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、 四氫呋喃、醇、酮或其組合。
較為優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺最優(yōu)選的采用二氯甲 烷、N，N-二甲基甲酰胺的混合。
優(yōu)選的，所述的步驟(c)中所述的鹵代試劑選自草酰氯、三鹵化磷、 五鹵化磷、氯化亞砜。
最優(yōu)選的鹵代試劑為草酰氯。
本發(fā)明的又一 目的在于提供一種在制備PET顯像劑前體方面的應(yīng)用。 優(yōu)選的，所述的PET顯影劑前體為結(jié)構(gòu)通式為
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(i)
的化合物；其中R， Ri選自H、脂肪烴或芳香烴且不同為H。
本發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)研究，制備了一種PET顯像劑標(biāo)記前體。更重要的 是本發(fā)明人提供了不同于現(xiàn)有技術(shù)合成PET顯像劑前體的方法。這里的PET 顯像劑前體在本發(fā)明中為異喹啉甲酰胺類衍生物；具體的可以為l-(2-氯苯 基)-N-(l-異丙基)-3-異喹啉甲酰胺、l-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(l-甲丙基)-3-異 喹啉甲酰胺、l-(2-氯苯基)-N-(l-甲丙基)-3-異喹啉甲酰胺、l-(2-氯苯基)-N-苯基-N-(l-甲丙基)-3-異喹啉甲酰胺；就目前所知，這些異喹啉甲酰胺類衍生 物與外周苯二氮卓受體PBR具有良好的親和力，是標(biāo)記同位素進(jìn)行檢測(cè)病 變狀況和病灶形成的優(yōu)選前體。用同位素UC、 "F等本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 方法進(jìn)行標(biāo)記可以起到上述的作用。
本發(fā)明的技術(shù)方案是以甘氨酸和鄰氯苯甲酰氯為原料制得馬尿酸衍生 物，再和苯甲醛反應(yīng)環(huán)化得噁唑酮衍生物，分子重排得到異喹啉羧酸衍生物。 最后，通過羧基的氯代和酰胺化得到l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰胺衍生物。其合成路線通過如下流程來表示:
具體說來，本發(fā)明具體包括以下步驟
1) 將甘氨酸加入適量的氫氧化鈉溶液中攪拌溶解后，再加入鄰氯苯甲 酰氯和適量的甲苯的混合液在室溫下反應(yīng)l-5小時(shí)。反應(yīng)完全后，用稀酸調(diào) PH至2 4。靜置，抽濾，干燥，得結(jié)晶2-氯馬尿酸。
2) 向2-氯馬尿酸中加入適量的苯甲醛，醋酸鈉(或者碳酸鉀)和醋酸 酐，將混合液加熱至80-120C攪拌反應(yīng)3小時(shí)。將其加入到適量的蒸餾水中， 攪拌出現(xiàn)大量黃色固體，抽濾干燥得黃色固體4-苯亞甲基-2-(2-氯苯基)噁 唑-5-酮。
3) 將無水AlCl3和適量的無水乙醇，攪拌混合，滴加4-苯亞甲基-2- (2-氯苯基)噁唑-5-酮和無水乙醇的混合液。將混合液加熱攪拌反應(yīng)l-5小時(shí)， 將其加入到適量的冰水中，靜置過夜，減壓抽濾得白色固體l-(2-氯苯基)異 喹啉-3-甲酸。
4) 將l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸，草酰氯溶于適量的二氯甲垸和N，N-二甲基甲酰胺，將混合液加熱至30-60"攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，減壓蒸除二氯 甲烷，再減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，得淡黃色固體1-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰氯。
5) 將異丁胺溶于適量無水吡啶，在冰浴中冷卻半小時(shí)。緩慢滴加溶于 適量四氫呋喃的l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰氯。將混合液在室溫下攪拌過夜。 加入適量的蒸餾水后，將溶劑減壓蒸除，得黃色油狀物，用乙醚洗滌，抽濾干燥得白色固體l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰胺衍生物。
其中，l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸轉(zhuǎn)化為本發(fā)明中l(wèi)-(2-氯苯基)異喹啉 -3-甲酰胺衍生物就本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所能知曉的那樣，如下述流程制備
這里的R、Rt同上述通式定義。這在現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)如Yves L. Janin， et al， J. Chem. Soc.， Perkin Trans. 1， 2002, 529-532.和H. Charles Manning, et al， Org. Lett.， Vol. 4， No. 7， 2002.也有類似描述，只是本發(fā)明中采用技術(shù)條件有 所不同；當(dāng)然本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也可以采用其他的條件來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明人在長(zhǎng)期研究中，發(fā)現(xiàn)在l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸與草酰氯發(fā) 生氯代反應(yīng)時(shí)，按照摩爾比1: 1-3時(shí)反應(yīng)較為完全，所得產(chǎn)率較高；并且 適量的溶劑在本發(fā)明中也是考察的內(nèi)容，適量的二氯甲烷和N，N-二甲基甲 酰胺對(duì)于反應(yīng)具有良好的效果。l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰氯發(fā)生氨解如與 異丁胺反應(yīng)，按照摩爾比1: 1-3時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率較高；適宜的溶劑可以選用四 氫呋喃。
反應(yīng)時(shí)間
本發(fā)明中反應(yīng)時(shí)間沒有特殊的限制，只要不影響本發(fā)明的發(fā)明目的即 可；優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間如上述步驟所述的那樣，如步驟l)中優(yōu)選反應(yīng)l-5小 時(shí)，最優(yōu)選的3小時(shí)；其他步驟反應(yīng)參照步驟所述。
反應(yīng)溫度
在本發(fā)明的工藝中，溫度影響較大。甘氨酸與鄰氯苯甲酰氯的反應(yīng)在室 溫條件下即可完成，當(dāng)然也可以采用其他的溫度，但不影響本發(fā)明為限。2-氯馬尿酸與適量的苯甲醛反應(yīng)一般采用在溫度80-120"C下進(jìn)行，優(yōu)選采用
ioox:下進(jìn)行。采用的加熱手段可以采用油浴加熱、水浴加熱等。4-苯亞甲 基-2-(2-氯苯基)噁唑-5-酮發(fā)生分子重排反應(yīng)，生成1-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰氯；這個(gè)過程溫度需要控制在30-601C,優(yōu)選40-55TC;最優(yōu)選50iC。反應(yīng)物的用量
本發(fā)明中采用的原料可以是甘氨酸和鄰氯苯甲酰氯；也可以采用上述步 驟產(chǎn)生的中間體如2-氯馬尿酸。從經(jīng)濟(jì)的角度出發(fā)，可以由原料甘氨酸和鄰 氯苯甲酰氯出發(fā)來具體合成本發(fā)明的PET顯像劑前體，但利用本發(fā)明中制 備的中間體直接通過少數(shù)的反應(yīng)得到本發(fā)明的PET顯像劑前體，這是本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員所熟知的內(nèi)容。
如步驟中所述，當(dāng)采用甘氨酸和鄰氯苯甲酰氯作為原料進(jìn)行反應(yīng)得到 2-氯馬尿酸，甘氨酸和鄰氯苯甲酰氯的摩爾比優(yōu)選為1: 1-3:最優(yōu)選l: 2; 余者類推不再贅述。
本發(fā)明的有益效果
1、 工藝較為簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便。相比于背景技術(shù)文獻(xiàn)中所述的生產(chǎn)工藝， 本發(fā)明中具體步驟縮短為5步；由于工藝流程的縮短，大大簡(jiǎn)化了工業(yè)生產(chǎn) 設(shè)備和生產(chǎn)工藝，從生態(tài)和經(jīng)濟(jì)的考慮是很有利的，減少了生產(chǎn)成本和工業(yè) 應(yīng)用導(dǎo)致的環(huán)境污染。
2、 本發(fā)明的制備方法能獲得較髙的生產(chǎn)收率和生產(chǎn)效率，并且具有良 好的生產(chǎn)質(zhì)量，獲得的產(chǎn)品純度較高。
3、 采用本發(fā)明的優(yōu)選方案，在反應(yīng)中使用優(yōu)選的溫度、優(yōu)選的反應(yīng)物 配比和反應(yīng)時(shí)間，能大大簡(jiǎn)化后處理程序。
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)上述方案做進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例是用于 說明本發(fā)明而不限于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中采用的實(shí)施條件可以根據(jù) 具體廠家的條件做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條 件。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)中的原有合成路線比較可知，本發(fā)明 采用的工藝縮短了合成路線；由于采用的試劑在目前市面上較原有合成路線 的試劑便宜，降低了合成成本，提供了一種更為簡(jiǎn)便實(shí)用的顯影劑前體的合 成方法。
具體實(shí)施例方式
以下通過列舉實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明采用的技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步陳述。 實(shí)施例一
l-(2-氯苯基)-^異丁基異喹啉-3-甲酰胺的制備2-氯馬尿酸的制備
將濃度為3%氫氧化鈉溶液250ml置于冰浴冷卻，加入15g甘氨酸攪拌 溶解后，將25ml鄰氯苯甲酰氯和lOOml甲苯的混合溶液緩慢滴加。滴加完 畢后，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完全后，用稀鹽酸調(diào)解PH至2~3。 靜置，抽濾，干燥，得白色結(jié)晶。將白色結(jié)晶干燥稱重。得白色結(jié)晶34.1g, 產(chǎn)率為79.8%。
IRv(KBr)/cm、 3286， 1724, 1628j
4 -謹(jǐn)R:4.18(d， 2H， J = 5.8 Hz)， 7,39-7.85 (m， 5H)。
4-苯亞甲基-2-(2-氯苯基)噁唑-5-酮的制備
在250ml圓底燒瓶中加入5.340g 2-氯馬尿酸，2.660g苯甲醛，3.190g醋 酸鈉和75ml乙酸酐，將混合液在油浴(IOO'C)加熱攪拌反應(yīng)3h,冷卻至 室溫后反應(yīng)液變成粘稠狀，將其加入到200ml蒸餾水中，攪拌20mim，大量 黃色固體出現(xiàn)，抽率干燥得黃色固體4.32g,產(chǎn)率為60.9%。
IRv(KBr)/cm 、 3489， 1790， 1640;
-NMR: 7.32-7.68 (m， 7H) ， 8.08國(guó)8.16(m， 1H) ， 8.18-8.28(m， 2H)。
l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸的制備
在100ml畫底燒瓶中加入0.47g無水AlCl3和20mL無水乙醇，攪拌混合， 滴加4-苯亞甲基-2- (2-氯苯基)噁唑_5-酮(lg)和無水乙醇(10mL)的混 合液，將混合液在油浴加熱(50C)攪拌反應(yīng)3小時(shí)，將其加入到200ml冰 水中，靜置過夜，減壓抽濾的白色固體，干燥稱重得0.991g固體，產(chǎn)率為 99.1%。
IRv(KBr)/cmS 3492, 2625， 2361， 16965
隱NMR: 7.20—7.68 (m， 7H)， 8.02-8.32 (m， 2H)。
l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰氯的制備
在50ml圓底燒瓶中加入1.546gl-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸，0.5ml草酰 氯，60mL 二氯甲烷和3ml N，N-二甲基甲酰胺，將混合液在油浴加熱至50"C 攪拌反應(yīng)5h,減壓蒸除二氯甲烷，再減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，得淡黃色固體1.226g。收率75.2%。
力-醒R: 7.38-7.78 (m， 8H) ， 8.36-8.42(m， 1H)。
l-(2-氯苯基)->1-異丁基異喹啉-3-甲酰胺的制備。
將0.44g異丁胺溶于10mL無水吡啶，在鹽水冰浴中冷卻半小時(shí)。緩慢 滴加溶于5mL四氫呋喃中的中間體1-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰氯0.96g。 將混合液在室溫下攪拌過夜。加入20ml蒸餾水后，將溶劑減壓蒸除，得黃 色油狀物，用乙醚洗滌，抽濾干燥得白色固體0.62g (61.2%)。
Mp = 145-149 GC;
IRv(KBr)/cm-1: 3509， 2356， 1619;
力-畫R: 0.94(d， 6H， J =6.6 Hz)， 1.88-2.08 (m， 1H)， 2.74(d， 2H， J =7.3 Hz)， 7.22-7.52 (m， 8H)， 7.68-7.78 (m， 1H)。
實(shí)施例二
1- (2-氯苯基)-^叔丁基異喹啉-3-甲酰胺的制備
2- 氯馬尿酸的制備
將濃度為15%氫氧化鈉溶液250ml置于冰浴冷卻，加入15g甘氨酸攪 拌溶解后，將15ml鄰氯苯甲酰氯和100ml甲苯的混合溶液緩慢滴加。滴加 完畢后，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全后，用稀鹽酸調(diào)解PH至3。 靜置，抽濾，干燥，得白色結(jié)晶。將白色結(jié)晶干燥稱重。得白色結(jié)晶35.2g， 產(chǎn)率為81.3%。
IRv(KBr)/cm-1: 3286， 1724, 1628
JH -醒R:4.18(d， 2H， J = 5.8 Hz)， 7.39-7.85 (m， 5H)。
4-苯亞甲基-2-(2-氯苯基)噁唑-5-酮的制備
在250ml圓底燒瓶中加入5.340g2-氯馬尿酸，3.320g苯甲醛，3.190g醋 酸鈉和75ml乙酸酑，將混合液在油浴加熱至90t:攪拌反應(yīng)3h,冷卻至室溫 后反應(yīng)液變成粘稠狀，將其加入到200ml蒸餾水中，攪拌20mim，大量黃色 固體出現(xiàn)，抽率干燥得黃色固體4.32g,產(chǎn)率為60.9%。
IRv (KBr)/cnT、 3489， 1790， 16化工H誦應(yīng)R: 7.32-7.68 (m， 7H) ， 8.08-8.16(m， 1H) ， 8.18誦8.28(m， 2H)。 l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸的制備
在100ml圓底燒瓶中加入0.6334g無水CuCl2和20mL無水乙醇，攪拌混 合，滴加4-苯亞甲基-2- (2-氯苯基)噁唑-5-酮(lg)和無水乙醇(10mL) 的混合液，將混合液在油浴加熱(50'C)攪拌反應(yīng)3小時(shí)，將其加入到200ml 冰水中，靜置過夜，減壓抽濾的白色固體，干燥稱重得0.991g固體，產(chǎn)率 為99.1%。
IRv(KBr)/cm-l: 3492, 2625， 2361， 16965 1H-謹(jǐn)R: 7.20—7.68 (m, 7H)， 8.02-8.32 (m， 2H)。
l-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰氯的制備
在50ml圓底燒瓶中加入1.546gl-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸，0.5ml氯化 亞砜，60mL乙醇和3ml N，N-二甲基甲酰胺，將混合液在油浴加熱至60^攪 拌反應(yīng)5h,減壓蒸除二氯甲烷，再減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺，得淡黃色 固體1.226g。收率75.2%。
IH-匪R- 7.38—7.78 (m， 8H) ， 8.36隱8.42(m， 1H)。
l-(2-氯苯基)-^叔丁基異喹啉-3-甲酰胺的制備
將0.48g叔丁胺溶于lOmL無水吡淀，在鹽水冰浴中冷卻半小時(shí)。緩慢 滴加溶于5mL四氫呋喃中的中間體1-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酰氯0.96g。 將混合液在室溫下攪拌過夜。加入20ml蒸餾水后，將溶劑減壓蒸除，得黃 色油狀物，用乙醚洗滌，抽濾干燥得白色固體0.58g (58%)。
上述實(shí)例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技 術(shù)的人是能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù) 范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所做的等效變換或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，所述的PET顯像劑前體具有以下結(jié)構(gòu)通式其中R，R1選自H、烷烴或芳香烴且R，R1不同為氫；所述的方法包括以下步驟a)使甘氨酸與適量摩爾比的鄰氯苯甲酰氯在堿性環(huán)境下酰化反應(yīng)得到2-氯馬尿酸；b)使(a)中得到的2-氯馬尿酸與苯甲醛在適宜的溫度下環(huán)化反應(yīng)，再加入適量的催化劑分子重排得到1-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸；c)使1-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸與鹵代試劑反應(yīng)后與結(jié)構(gòu)通式為的化合物在適量的溶劑中反應(yīng)得到通式(I)的化合物；其中R，R1如(I)定義。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成方 法，其特征在于所述的PET顯像劑前體選自l-(2-氯苯基)-N-(l-異丙基)-異 喹啉-3-甲酰胺、l-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(l-甲丙基)-3-異喹啉甲酰胺、l-(2-氯苯基)-N-(l-甲丙基)-3-異喹啉甲酰胺、l-(2-氯苯基)-N-苯基-N-(l-甲丙 基)-3-異喹啉甲酰胺；所述的通式(II)的化合物選自異丁胺、丙胺、異丙 胺。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成 方法，其特征在于所述的步驟(a)中堿性環(huán)境為濃度為3.0-15%氫氧化鈉
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成 方法，其特征在于所述步驟(a)所述甘氨酸和鄰氯苯甲酰氯的摩爾比例為1: 1-3。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成 方法，其特征在于所述步驟(b)中所述的催化劑為無水A1C13、 CuCl2。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成 方法，其特征在于所述步驟(b)中所述環(huán)化反應(yīng)溫度控制在80-100*0;所 述的分子重排反應(yīng)溫度控制在40-60X:。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成 方法，其特征在于所述的步驟(c)中溶劑選自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰 胺、四氫呋喃、醇、酮或其組合。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成 方法，其特征在于所述的步驟(c)中所述的鹵代試劑選自草酰氯、三鹵化 磷、五鹵化磷、氯化亞砜。
9、 權(quán)利要求1所述的PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成方法 在制備PET顯像劑前體方面的應(yīng)用。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合 成方法在制備PET顯像劑前體方面的應(yīng)用，其特征在于所述的PET顯影劑 前體為結(jié)構(gòu)通式為0(I)的化合物；其中R， Ri選自H、脂肪烴或芳香烴且不同為H。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種PET顯像劑前體異喹啉甲酰胺衍生物的合成方法，屬于穩(wěn)定同位素標(biāo)記前體的合成領(lǐng)域，該發(fā)明采用a)甘氨酸與適量摩爾比的鄰氯苯甲酰氯在堿性環(huán)境下?；磻?yīng)得到2-氯馬尿酸；b)使(a)中得到的2-氯馬尿酸與苯甲醛在適宜的溫度下環(huán)化反應(yīng)，再加入適量的催化劑分子重排得到1-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸；c)使1-(2-氯苯基)異喹啉-3-甲酸與鹵代試劑反應(yīng)后氨解得到通式為(I)的化合物。該合成工藝縮短了合成路線，降低了合成成本，并且簡(jiǎn)便實(shí)用，具有較高的收率。
文檔編號(hào)A61K51/04GK101429161SQ200810136429
公開日2009年5月13日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月5日
發(fā)明者徐志紅, 文 柴, 媛 桂, 殷文宇, 磊 石, 程洪見, 袁榮鑫, 桅 錢 申請(qǐng)人:常熟理工學(xué)院