專利名稱：一種治療心腦血管疾病的注射液的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的注射液，尤其涉及一種治療心腦血管疾病的注射液的制備方法。
背景技術：
心腦血管疾病是危害人類生命和健康的第一殺手，據(jù)資料統(tǒng)計，2000年全世界有 1700萬人死于心血管疾病，占全球各種原因總死亡人數(shù)的1/3，預計到2020年這個數(shù)字將增至2500萬，而其中80%都在發(fā)展中國家。因此，心腦血管病的防治工作已列為國家重點課題之一，隨著心血管病發(fā)病率的增加，研制開發(fā)有效地預防、治療心血管疾病的藥物將是一項十分有意義的工作。根據(jù)1997年我國人口死因分析，城市人口死亡原因中腫瘤占第一位，腦血管病占第二位。缺血性腦血管病在全部腦血管病中約占70%。心腦血管疾病有著相當高的發(fā)病率及致殘率，不容忽視。現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，當冠狀動脈的供血與心肌的需要之間發(fā)生矛盾， 冠狀動脈血流量不能滿足心肌代謝的需要，引起心肌急劇的、暫時缺血與缺氧時，即產(chǎn)生心絞痛；心絞痛發(fā)作時可使用作用較快的硝酸制劑，常用有硝酸甘油、二硝酸異山梨醇酯等舌下含化藥物，但不良作用較多，頭昏、頭脹痛、頭部跳動感、面紅、心悸等，偶有血壓下降，長期反復應用可由于產(chǎn)生耐藥性而效力減低；使用作用持久的抗心絞痛藥物，如心得安、美托洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾等有可能引起體位性低血壓等不良反應，突然停用有引起心肌梗塞的可能；嗎多明、潘生丁、胺碘酮等藥物能減少側支循環(huán)的血流量，引起所謂“冠狀動脈竊血”現(xiàn)象，反而使心肌缺血加重，在臨床雖然常用但頗多爭論。此外，近年來還逐漸興起了施行主動脈-冠狀動脈旁路移植手術和皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術兩種手術治療方法，但手術能否改善心室功能，能否使以后不發(fā)生嚴重心律失常、心力衰竭或心肌梗塞，能否延長病人壽命，尚無定論；加以手術本身可并發(fā)心肌梗塞，術后移植的血管可栓塞，因此手術適應癥較嚴格，并非適合大多數(shù)患者。三七是一味傳統(tǒng)的散瘀止血、消腫定痛的中藥。大量的研究表明，三七對心血管作用較為明顯，起有效部位是三七總皂苷。目前，臨床上，三七總皂苷靜脈藥血塞通注射劑及血栓通注射劑在大量應用，由于是純?nèi)呖傇碥战o藥，皂苷用藥量較大，臨床上也易出現(xiàn)皂苷溶血等不良反應。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種安全可靠的治理心腦血管疾病的注射液的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的，一種治理心腦血管疾病的注射液的制備方法，其特征在于它包括以下步驟制備而成
第一步，制備三七總皂苷
a、取藥材三七lOkg-Mkg，加10倍于藥材量的體積百分濃度70%的乙醇，在80°C回流提取3次，第一次3個小時，第二次2個小時，第三次1. 5小時，合并三次醇提取液，得三七醇提取液；
b、將上述a中得到的三七醇提取液進行初步澄清處理；所述初步澄清處理選用紗布、 絲絹或棉花，也可用專業(yè)的材料如濾紙，也可經(jīng)過高速離心后分取上清液，也可用絮凝劑如殼聚糖澄清劑、101果汁澄清劑、ZTC1+1天然澄清劑、蛋清絮凝劑等吸附澄清而除去提取液中較大的懸浮顆粒，還可用醇沉法除去大部分雜質，可以采用所述處理方法中的一種或多種聯(lián)合使用；
C、將上述b中經(jīng)過初步澄清處理的三七提取液經(jīng)過濃縮后進行大孔樹脂分離處理，此處分離為初步純化；其中，上柱液的濃度優(yōu)選為0. 2-1. Og生藥/ml，進一步優(yōu)選為0. 2-0. 6 g生藥/ml，最佳為0. 2-0. 3g生藥/ml ；大孔樹脂優(yōu)選DlOl型大孔吸附樹脂、D941型大孔弱堿性陰離子交換樹脂、D3520型大孔吸附樹脂、D4006型大孔吸附樹脂、D4020型大孔吸附樹脂、H103型大孔吸附樹脂、H107型大孔吸附樹脂、X-5型大孔吸附樹脂、HP-10型大孔吸附樹脂、HP-20型大孔吸附樹脂、HP-21型大孔吸附樹脂、HP-30型大孔吸附樹脂、HP-40 型大孔吸附樹脂或HP-50型大孔吸附樹脂，進一步優(yōu)選DlOl型大孔吸附樹脂對三七醇提取液進行吸附分離純化處理；所述DlOl型大孔吸附樹脂對提取液的吸附容量優(yōu)選0. 8-1. Ig. g—1’ S卩IgDlOl型大孔吸附樹脂對應0.8-1. Ig.提取液，進一步優(yōu)選0.9-1.0 g.g—1，最佳為0. 95-0. 99 g. g—1 ；采用三七醇提取液上柱預吸附45-75分鐘，然后用水洗除去糖等雜質至Molish反應呈陰性，再用所述乙醇洗脫樹脂，洗脫溶媒優(yōu)選體積百分濃度為30-85%的乙醇，進一步優(yōu)選體積百分濃度為陽-80%的乙醇，最佳為體積百分濃度為65-75%的乙醇；洗脫時乙醇的體積優(yōu)選100ml-200ml，進一步優(yōu)選120ml_180ml，最佳為140ml_160ml ；
d、將上述經(jīng)過初步純化的三七提取液進行超濾處理即得三七總皂苷。所述超濾處理所選用的超濾膜可選自二醋酸纖維素膜，三醋酸纖維素膜，聚砜膜，橫化聚砜膜，聚醚砜膜， 橫化聚醚砜膜，聚砜酰胺膜，酚酞側基聚芳砜膜，聚偏氟乙烯膜，聚丙烯腈膜，聚酰亞胺膜， 纖維素膜，甲基丙烯酸甲酯一丙烯腈共聚物膜，聚丙烯膜/ 二醋酸纖維素共混膜，動態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜；其超濾膜的截留分子量10000 ；
所述超濾處理的操作工藝條件如下超濾的進液口壓力為0. 1-0. 5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0. 25-0. 5kpa ；料液溫度為25_45°C ；料液的PH值控制在5_9 ；當料液原液被濃縮1/10-1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2-3次；
所述超濾的過程中單獨或者聯(lián)合采用下列方法；周期性壓力波動，周期性流量波動，間歇地通入二氧化氮；其中周期性壓力波動的壓力波動差為0. 1-0. 2Mpa,周期性流量波動的流速波動差為1. 0-1. 5m/s,間歇的通入惰性氣體二氧化氮為1-2小時通氣一次，每次2分鐘。 第二步，制備成品
處方1:
三七總皂苷氯化鈉藥用炭注射用水
400g 70g-110g 6_15g 加至 10000ml
成品規(guī)格為IOml :0. 4g
處方2:三七總皂苷500g
氯化鈉70g-110g
藥用炭6-15g
注射用水加至10000ml
成品規(guī)格為2ml: 0. Ig e、 取處方量的氯化鈉、三七總皂苷加入注射用水，攪拌，加熱煮沸使其完全溶解；上述氯化鈉為滲透壓調(diào)節(jié)劑，其用量為70g-110g，初步優(yōu)選為80g-100g，最優(yōu)為85g-95g ；
f> 在上述e所得溶液中加藥用炭吸附20分鐘，冷卻至40 50°C，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，補注射用水至10000ml，得藥液。上述藥用炭的作用為吸附除色，顏色太深可適當加大藥用炭的量，其用量為6-15g，初步優(yōu)選為7-14g，最優(yōu)為8-12g。此處0. 22 μ m微孔濾膜過濾的作用為濾過除菌，可選用混合纖維素膜，陶瓷膜；
g、將上述f所得藥液調(diào)pH值至5. 7 6. 0之間，用0. 22 μ m微孔濾膜、中空纖維超濾器過濾至澄清后灌封。此處調(diào)節(jié)PH值可選用常規(guī)調(diào)節(jié)PH劑，如氫氧化鈉，碳酸氫鈉，鹽酸等。調(diào)節(jié)PH劑是在生產(chǎn)過程中根據(jù)實際情況選擇的，若PH過高，就應該選擇酸性的，如鹽酸，若PH值過低，就要選擇堿性的，如氫氧化鈉，碳酸氫鈉等；
h、將上述g中灌封藥液經(jīng)流通蒸汽100°C、30分鐘滅菌，即得成品。本發(fā)明具有如下有益效果，
1、本發(fā)明制備的治理心腦血管疾病的注射液，顏色淺，雜質含量少，有效成分含量高， 利于人體吸收，生物利用率高，安全性好，能滿足腦血栓，腦梗塞，心絞痛，心肌梗塞等各種心腦血管病人急救的需要。2、本發(fā)明制備的治理心腦血管疾病的注射液，其Iml三七總皂苷中人參皂苷Rgl、 人參皂苷Rbl和三七皂苷Rl的總含量為38. 7-42. 8mg，其含量的測定依照高效液相色譜法 (《中國藥典》2010年版一部附錄VI D)測定得到，下面是具體的測定過程
2.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水梯度洗脫為流動相，檢測波長為203nm，理論塔板數(shù)以人參皂苷Rgl峰計算不低于4000 ；
線性梯度洗脫流動相配比變化表
權利要求
1. 一種治理心腦血管疾病的注射液的制備方法，其特征在于它包括以下步驟制備而成，第一步，制備三七總皂苷，a、在藥材三七中加乙醇，加熱回流得三七醇提取液；b、將上述a中得到的三七醇提取液進行初步澄清處理；C、將上述b中經(jīng)過初步澄清處理的三七醇提取液經(jīng)過濃縮后用大孔樹脂進行分離處理，此處分離為初步純化；d、將上述c中經(jīng)過初步純化的三七醇提取液進行超濾處理即得三七總皂苷； 第二步，制備成品， 處方1 三七總皂苷400g氯化鈉70g_110g藥用炭6-15g注射用水加至10000ml成品規(guī)格為IOml :0. 4g成品規(guī)格為2ml: 0. Ig取處方量的氯化鈉、三七總皂苷加入注射用水，攪拌，加熱煮沸使其完全溶解，本步驟中氯化鈉為滲透壓調(diào)節(jié)劑；取e步驟中的溶液，加藥用炭吸附20分鐘，冷卻至40 50°C，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，加注射用水至10000ml，得藥液；取f步驟中所得藥液調(diào)pH值至5. 7 6. 0之間，用0. 22 μ m微孔濾膜、中空纖維超濾器過濾至澄清后灌封；此處調(diào)節(jié)PH值可選用常規(guī)調(diào)節(jié)PH劑；取g步驟中灌封的藥液流通蒸汽100°C、30分鐘滅菌，即得成品。
2.如權利要求1所述的治理心腦血管疾病的注射液的制備方法，其特征在于 步驟a中，取藥材三七lOkg-Mkg，加10倍于藥材量的體積百分濃度70%的乙醇，在 80°C回流提取3次，第一次3個小時，第二次2個小時，第三次1. 5個小時，合并三次醇提取液，得三七醇提取液；步驟b中，所述初步澄清處理為選用紗布、絲絹或棉花吸附，或用濾紙過濾，或經(jīng)過高速離心后分取上清液，或用絮凝劑殼聚糖澄清劑、101果汁澄清劑、ZTC1+1天然澄清劑或蛋清絮凝劑吸附澄清除去提取液中較大的懸浮顆粒，或者用醇沉法除去大部分雜質；步驟c中，上柱液的濃度優(yōu)選為0. 2-1. Og生藥/ml，大孔樹脂可選DlOl型大孔吸附樹脂、D941型大孔弱堿性陰離子交換樹脂、D3520型大孔吸附樹脂、D4006型大孔吸附樹脂、 D4020型大孔吸附樹脂、H103型大孔吸附樹脂、H107型大孔吸附樹脂、X_5型大孔吸附樹脂、 HP-10型大孔吸附樹脂、HP-20型大孔吸附樹脂、HP-21型大孔吸附樹脂、HP-30型大孔吸附處方2:三七總皂苷500g70g-110g 6_15g 加至 10000ml氯化鈉藥用炭注射用水樹脂、HP-40型大孔吸附樹脂或HP-50型大孔吸附樹脂；本發(fā)明優(yōu)選DlOl型大孔樹脂，其所述DlOl型大孔吸附樹脂對提取液的吸附容量為0. 8-1. lg. g—1 ；采用三七醇提取液預吸附 45-75分鐘，然后用水洗除去糖等雜質至Molish反應呈陰性，再用所述乙醇洗脫，洗脫溶媒為體積百分濃度為30-85%的乙醇；洗脫時乙醇的體積為100ml-200ml ；步驟d中，所述超濾處理所選用的超濾膜為二醋酸纖維素膜，三醋酸纖維素膜，聚砜膜，橫化聚砜膜，聚醚砜膜，橫化聚醚砜膜，聚砜酰胺膜，酚酞側基聚芳砜膜，聚偏氟乙烯膜， 聚丙烯腈膜，聚酰亞胺膜，纖維素膜，甲基丙烯酸甲酯一丙烯腈共聚物膜，聚丙烯膜/ 二醋酸纖維素共混膜或動態(tài)形成的超濾膜；所述超濾膜的截留分子量10000。
3.如權利要求2所述的治理心腦血管疾病的注射液的制備方法，其特征在于步驟b 中，所述初步澄清處理為選用所述處理方法中的一種或多種聯(lián)合使用。
4.如權利要求2所述的治理心腦血管疾病的注射液的制備方法，其特征在于步驟c中，上柱液的濃度優(yōu)選為0. 2-0. 6 g生藥/ml ；所述DlOl型大孔吸附樹脂對提取液的吸附容量優(yōu)選0. 9-1. 0 g. g-1 ；洗脫溶媒優(yōu)選體積百分濃度為55-80%的乙醇；洗脫時乙醇的體積優(yōu)選120ml-180ml ；步驟e中，氯化鈉的用量優(yōu)選為SO-IOOg ； 步驟f中，藥用炭的用量優(yōu)選為7-14g。
5.如權利要求2所述的治理心腦血管疾病的注射液的制備方法，其特征在于步驟c中，上柱液的濃度最佳優(yōu)選為0. 2-0. 3g生藥/ml ；所述DlOl型大孔吸附樹脂對提取液的吸附容量最佳優(yōu)選為0. 95-0. 99 g. g—1 ；洗脫溶媒優(yōu)選體積百分濃度最佳優(yōu)選為 65-75%的乙醇；洗脫時乙醇的體積最佳優(yōu)選為140ml-160ml ； 步驟e中，氯化鈉的用量最佳優(yōu)選為85-95g ； 步驟f中，藥用炭的用量最佳優(yōu)選為8-12g。
6.如權利要求2所述的治療心腦血管疾病的注射液的制備方法，其特征在于步驟d中，所述超濾處理所選用的超濾膜為二醋酸纖維素膜的改性膜，三醋酸纖維素膜的改性膜，聚砜膜的改性膜，橫化聚砜膜的改性膜，聚醚砜膜的改性膜，橫化聚醚砜膜的改性膜，聚砜酰胺膜的改性膜，酚酞側基聚芳砜膜的改性膜，聚偏氟乙烯膜的改性膜，聚丙烯腈膜的改性膜，聚酰亞胺膜的改性膜，纖維素膜的改性膜，甲基丙烯酸甲酯一丙烯腈共聚物膜的改性膜，聚丙烯膜/二醋酸纖維素共混膜的改性膜或動態(tài)形成的超濾膜的改性膜。
7.如權利要求1-6任一項所述的治理心腦血管疾病的注射液的制備方法，其特征在于所述超濾處理的操作工藝條件為，超濾的進液口壓力為0. 1-0. 5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0. 25-0. 5kpa ；料液溫度為25_45°C ；料液的PH值控制在5_9 ；當料液原液被濃縮1/10-1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2-3次；所述超濾的過程中單獨或者聯(lián)合采用下列方法；周期性壓力波動，周期性流量波動，間歇地通入二氧化氮；其中周期性壓力波動的壓力波動差為0. 1-0. 2Mpa,周期性流量波動的流速波動差為1. 0-1. 5m/s,間歇的通入惰性氣體二氧化氮為1-2小時通氣一次，每次2分鐘。
全文摘要
一種治理心腦血管疾病的注射液的制備方法，其特征在于它包括a、在藥材三七中加乙醇，加熱回流得三七醇提取液；b、將上述a中得到的三七醇提取液進行初步澄清處理；c、將上述b中經(jīng)過初步澄清處理的三七醇提取液經(jīng)過濃縮后用大孔樹脂進行分離處理，此處分離為初步純化；d、將上述c中經(jīng)過初步純化的三七醇提取液進行超濾處理得三七總皂苷；再將所述三七總皂苷經(jīng)過處理制得成品。本發(fā)明制備的治理心腦血管疾病的注射液，顏色淺，雜質含量少，有效成分含量高，利于人體吸收，生物利用率高，安全性好，能滿足腦血栓，腦梗塞，心絞痛，心肌梗塞等各種心腦血管病人急救的需要，可作為一種良好的抑制血小板聚集劑，有降低血黏度，增加腦血流量的功效。
文檔編號A61P9/00GK102228495SQ20111018318
公開日2011年11月2日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權日2011年7月1日
發(fā)明者劉行鵬, 向洪, 昝瓊 申請人:天圣制藥集團股份有限公司