專利名稱:克林霉素-2-磷酸芐酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及克林霉素-2-磷酸芐酯的新制備方法??肆置顾?2-磷酸芐酯是制備抗菌素克林霉素磷酸酯的有用的中間體。
美國專利4,849,515(1989年)披露了一種制備克林霉素-2-磷酸芐酯的方法,其包括用式I縮酮克林霉素-2-磷酸芐酯鹽酸鹽 其中R= 與鹽酸水溶液在甲醇中加熱,然后加水稀釋到產(chǎn)生沉淀,濃縮部分溶劑,冷卻后濾集式II脫保護(hù)基的克林霉素磷酸芐酯鹽酸鹽,其中R如上定義。 再用堿中和式II鹽酸鹽,最后用稀鹽酸沉淀出式III克林霉素-2-磷酸芐酯,其中R如上定義。 該方法雖能制備得到克林霉素-2-磷酸芐酯,但反應(yīng)步驟較多,后處理繁鎖,易造成產(chǎn)率和純度的降低。因此尋找克林霉素-2-磷酸芐酯的新制備方法是必要的。
本發(fā)明人經(jīng)研究,現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)可一步制備高純度和高產(chǎn)率的克林霉素-2-磷酸芐酯的方法,該方法包括將式I縮酮克林霉素-2-磷酸芐酯鹽酸鹽先溶于堿中,然后往同一反應(yīng)容器中加入過量酸,反應(yīng)液于加溫下反應(yīng)一段時(shí)間后,加水沉淀出固體即為克林霉素-2-磷酸芐酯,本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)得以完成。
根據(jù)本發(fā)明,本發(fā)明中所用的堿包括無機(jī)堿或有機(jī)堿,如氨水,堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽,C1-6烷基伯胺,仲胺或叔胺,堿金屬醇化物或吡啶等。優(yōu)選氨水。
根據(jù)本發(fā)明,本發(fā)明中所用的酸包括無機(jī)酸或有機(jī)酸,如稀磷酸,甲酸,乙酸,丙酸,丁酸,苯甲酸等,優(yōu)選乙酸。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案,本發(fā)明克林霉素-2-磷酸芐酯的制備方法包括將縮酮克林霉素-2-磷酸芐酯鹽酸鹽溶解在適量氨水中,往其中加過量乙酸,反應(yīng)液溫?zé)嵋欢螘r(shí)間后,加水沉出固體即為克林霉素-2-磷酸芐酯。
下面的實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明,但不意味著對本發(fā)明任何限制。
實(shí)施例1克林霉素-2-磷酸芐酯的制備取縮酮克林霉素-2-磷酸芐酯鹽酸鹽3g溶于氨水(濃NH4OH4ml和水10ml)。加無水乙酸13ml。攪勻于浴溫80~90℃加熱1小時(shí)。冷卻后加水稀釋,稍放。濾集,水洗干燥。得2.5g(產(chǎn)率94%)m.p 218℃。
元素分析C25H41ClN2O8SP·3H2O(645.6)。
計(jì)算值%C46.47;H7.28;N4.34實(shí)測值%C46.32;H6.45;N4.721HNMR(CD3OD)δ 7.2-7.42(5H,m,Ph-H),5.42(1H,d,CONH),5.10(2H,m,ArCH2O),4.1-4.8(5H,m,5OCH-),3.88(1H,m,R-CHCl),3.75(2H,m,2NCH-),2.2-2.4(3H,m,N-CH3),2.08(3H,S,S-CH3),0.9(3H,t,CH2CH3),1.25(3H,m,CH3CHCl),1.43(6H,m,3HCH2)。
權(quán)利要求
1.克林霉素-2-磷酸芐酯的制備方法,其包括將縮酮克林霉素-2-磷酸芐酯溶解在選自氨水,堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽,C1-6烷基伯、仲或酸胺,堿金屬C1-6烷基醇化物或吡啶的堿中,往其中加入選自稀磷酸,甲酸,乙酸,丙酸或苯甲酸的酸。
2.權(quán)利要求1的方法,其中所用的堿為氨水。
3.權(quán)利要求1的方法,其中所用的酸為乙酸。
4.權(quán)利要求1的方法,其中所用的堿為氨水,所用的酸為乙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及克林霉素-2-磷酸芐酯的新制備方法??肆置顾兀?-磷酸芐酯是制備抗菌素克林霉素磷酸酯的有用的中間體。
文檔編號C07H11/04GK1355170SQ00134259
公開日2002年6月26日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月29日
發(fā)明者李魯, 童曾壽, 王林 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所