專利名稱：一種克林霉素磷酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及克林霉素磷酸酯，具體涉及一種克林霉素磷酸酯的制備方法。
背景技術(shù)：
克林霉素磷酸酯可作為廣譜性抗生素原料藥。n前常用的克林霉素磷
酸酯的制備方法為先由鹽酸林可霉素與三氯軾磷在氯仿溶劑中進(jìn)行氯化 反應(yīng)，再經(jīng)醇化、酮化；然后在吡啶的催化作用下，在丙酮溶劑中與二氯 氧磷進(jìn)行酯化，經(jīng)水解，吸附、結(jié)晶后得到。該方法存在以下缺點(一) 由于在氯化反應(yīng)階段大量使用三氯氧磷，產(chǎn)生了大量的磷酸三鈉，從而致 使在廢液中含磷過高，環(huán)保處理壓力大，同時使成品含表克林過高，難以 滿足高端客戶的需要；(二)在酯化反應(yīng)中大量使用吡唆，丙吡啶價格高， 所以生產(chǎn)成木較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有制備方法的上述缺點和不足， 提供一種環(huán)保的、生產(chǎn)成本低的克林霉素磷酸酯的制備方法。本發(fā)明解決 上述技術(shù)問題的技術(shù)方案為
一種克林霉素磷酸酯的制備方法，包括以K歩驟 U)氯化反應(yīng).*取鹽酸林可霉素、氯仿、固光、抗氧劑以及DMF混合， 其中，各物質(zhì)在量上的配比為每十億鹽酸林可霉素加6 6.5L氯仿、固 光1.2 1.6 kg、抗氧劑AT-10 0. 0060Q 0. 00650kg、 DMF 1.2 1.6 L, 在50 8(TC下，保溫15小時以上，再降溫至(TC;
(2) 醇化反應(yīng)在步驟(1)的產(chǎn)物中，根據(jù)步驟(D中加入的鹽酸 林可霉素的量，按每十億鹽酸林可霉素加入飲用水4 6L和質(zhì)量濃度為30% 堿液2 3L;在20 55""C下進(jìn)行水解，分層，然后用三氯甲烷萃取有機(jī)層、 水洗、在50 75t:下濃縮出氯仿，再加入無水乙醇進(jìn)行結(jié)晶，搏醇化物；
(3) 酮化反應(yīng)取歩驟(2)所得的醇化物與丙酮、三氯試磷混合，其中，各物質(zhì)在量上的配比為每1.00kg醇化物加丙酮3.00、5.00丄、三 氯氧磷0. 30 0. 40 L，混合在-10 20。C下保溫反應(yīng)至少6小時；
(4) 酯化反應(yīng)在步驟(3)的產(chǎn)物中，根據(jù)步驟(3)所用的醇化物 的量，按每l.OOkg醇化物加入三氯氧磷0.60 0.80L、丙酮O. 50 1.50 L、吡啶0. 70 0. 80 L、三乙胺O. 800 0.900 L，然后在-10 2(TC下保溫 反應(yīng)至少6小時；
(5) 水解、吸附、結(jié)晶按常規(guī)方法對歩驟(3)所得的溶液水解、 吸附、結(jié)晶即得克林霉素磷酸酯成品。
所述歩驟(1)中的抗氧劑優(yōu)選AT-10。
所述步驟(1)中各物質(zhì)在量上的優(yōu)選配比為每卜億鹽酸林可霉素加 6. 25L氯仿、固光1.42 kg、抗氧劑0. 00625kg、 DMF 1.5 L。
所述步驟(3)中各物質(zhì)在量上的優(yōu)選配比為每l.OOkg醇化物配丙 酮4. 00 L、三氯氧磷0. 36 L。
所述步驟(4)中各物質(zhì)在量上的優(yōu)選配比為每l.OOkg醇化物加入 三氯氧磷O. 70 U丙酮l.OO L、吡咬O. 75 L、三乙胺0.875 L。
本發(fā)明所述的DMF即N， N-二甲基甲酰胺，AT-10即四[P-(3,5-二叔丁基 4羥基苯基)內(nèi)酸]季戊四醇酯。
本發(fā)明的方法以鹽酸林可霉素為原料與固光(C3Clf,03)產(chǎn)生氯化反應(yīng)向 后合成克林霉素磷酸酯，本方法的步驟中各主耍反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)方程式有
1、醇化反應(yīng)2、酮化反應(yīng)
<formula>formula see original document page 6</formula>4、水解反應(yīng)與現(xiàn)有的克林霉素磷酸酯的制備方法相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點
(1) 本發(fā)明的反應(yīng)體系中，加入的固光不含磷，M化反應(yīng)只產(chǎn)生氯化 鈉，從而避免了在廢液中含磷，減輕了環(huán)保壓力；
(2) 本發(fā)明采用的固光對原料中帶入的表克林有較強(qiáng)的降解作用，從 而降低了成品中的表克林含量；
(3) 本發(fā)明在酯化反應(yīng)中，使用三乙胺替代部分吡啶，三乙胺也對反 應(yīng)產(chǎn)物中的陽離子有聚合作用，從而推動酯化反應(yīng)正向進(jìn)行，并且三乙胺 的價格大太低于吡啶，從而大幅降低了成品雜質(zhì)和生產(chǎn)成本。
具體實施例方式
以下列舉本發(fā)明的一些具體實施例，以助于迸一步理解本發(fā)明，但本 發(fā)明的保護(hù)范闈并不僅限于此。 實施例1
(1) 氯化反應(yīng)取鹽酸林可霉素160十億與氯仿IOOOL，周光227.2kg， 抗氧劑AT-10 1kg， DMF 240L在50 8(TC下，保溫反應(yīng)15小時。再降溫 至06C。
(2) 醇化反應(yīng)在步驟(1)的產(chǎn)物中加入飲用水800L和質(zhì)量濃度為 30%堿液(氫氧化鈉水溶液)400L在55。C下進(jìn)行水解，分層，ffl 272L的三 誕甲烷分兩次窣取有機(jī)層、水洗、在75aC卜濃縮出]OOOL誕仿，再加入無 水乙醇160L迸行結(jié)晶，得醇化物。其醇化物收率為931
(3) 酮化反應(yīng)取歩驟(2)所得的醇化物80Kg與丙酮320L、三氯氧 磷29L在-l(TC下保溫反應(yīng)6小時；
(4) 酯化反應(yīng)再與三氯氧磷56L、吸入丙酮80L、吡咬60L、三乙胺 70L在-l(TC下保溫反應(yīng)6小時
(5) 水解、吸附、結(jié)晶再加入800L飲用水在4(TC下水解反應(yīng)，再 在75"下濃縮出約250L丙酮后、稀釋，上樹脂吸附柱進(jìn)行吸附、水洗，然 后用甲醇解吸，對解吸液進(jìn)行在75t:下濃縮宇:呈糊狀時視為濃縮結(jié)束，用 IOOOL乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得成品。收率為90%。實施樹2
(1) 氯化反應(yīng)取鹽酸林可霉素80 !億^氯仿500L，固光113.6kg， 抗氧劑AT-10 0.5kg， DMF 120L在50 8(TC下，保溫反應(yīng)25小時。再降 溫至0°C 。
(2) 醇化反應(yīng)在步驟(1)所得溶液中飲用水400L和30%馘液(氫 氧化鈉水溶液)200L在20°C卜進(jìn)行水解，分層，用136L的三氯甲垸兩次 萃取有機(jī)層、水洗、在5(TC卜濃縮出500L試仿，再加入無水乙醇80L進(jìn)行 結(jié)晶，得醇化物。其醇化物收率為85%。
(3) 酮化反應(yīng)；取步驟(2〉所得的醇化物40Kg與丙酮160L、 二氯氧 磷14. 5L在20。C下保溫反應(yīng)7小時；
(4) 酯化反應(yīng)再與三氯氧磷28L、丙酮40L、吡啶30L、三乙胺35L 在2CTC下保溫反應(yīng)IO小時。
(5) 水解、吸附、結(jié)晶在步驟(4)所得溶液中加入400L飲用水在 l(TC下水解反應(yīng)，再在50"C下濃縮出約125L丙酮后、稀釋，上樹脂吸附柱 進(jìn)行吸附、水洗，然后用甲醇解吸，對解吸液進(jìn)行在5(TC下濃縮至呈糊狀 時視為濃縮結(jié)朿，用5()()L乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得成品。收率為9()%。
實施例3
(1) 氯化反應(yīng)取鹽酸林可霉素240十億與氯仿1500L，間光340. 8kg， 抗氧劑AT-IO 1.5kg， DMF360L在50 80。C十-，保溫反應(yīng)40小時。再降 溫至(TC。
(2) 醇化反應(yīng)在步驟(1)所得溶液中飲用水1200L和30%氨氧化鈉 溶液600L在4(TC下進(jìn)行水解，分層，用408L的三氯甲垸兩次萃取有機(jī)層、 水洗、在65。C下濃縮出1500L氯仿，再加入無水乙醇240L進(jìn)行結(jié)晶，得醇 化物。其醇化物收率為87%。
(3) 酮化反,應(yīng)取步驟(2)所得的醇化物120Kg與丙蘭480L、三氯 氧磷43. 5L在Ot:下保溫反應(yīng)8小對；
(4) 酯化反應(yīng)再與三氯氧磷84L、丙酮120L、吡啶90L、三乙胺105L 在Or下保溫反應(yīng)12小時。(5)水解、吸附、結(jié)晶在步驟(4)的產(chǎn)物中加入1200L飲用水在 25'C下水解反應(yīng)，再在65'C下濃縮出約375L丙酮后、稀釋，上樹脂吸附柱 進(jìn)行吸附、水洗，然后用甲醇解吸，對解吸液進(jìn)行在65i:下濃縮至S糊狀 時視為濃縮結(jié)束，用1500L乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得成品。收率為88%。
權(quán)利要求
1、一種克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)氯化反應(yīng)取鹽酸林可霉素、氯仿、固光、抗氧劑以及DMF混合，其中，各物質(zhì)在量上的配比為每十億鹽酸林可霉素加氯仿6～6.5L、固光1.2～1.6kg、抗氧劑0.00600～0.00650kg、DMF 1.2～1.6L，在50～80℃下，保溫15小時以上，再降溫至0℃；(2)醇化反應(yīng)在步驟(1)的產(chǎn)物中，根據(jù)步驟(1)中加入的鹽酸林可霉素的量，按每十億鹽酸林可霉素加入飲用水4～6L和質(zhì)量濃度為30％堿液2～3L；在20～55℃下進(jìn)行水解，分層，然后用三氯甲烷萃取有機(jī)層、水洗、在50～75℃下濃縮出氯仿，再加入無水乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得醇化物；(3)酮化反應(yīng)取步驟(2)所得的醇化物與丙酮、三氯氧磷混合，其中，各物質(zhì)在量上的配比為每1.00kg醇化物加丙酮3.00～5.00L、三氯氧磷0.30～0.40L，混合在-10～20℃下保溫反應(yīng)至少6小時；(4)酯化反應(yīng)在步驟(3)的產(chǎn)物中，根據(jù)步驟(3)所用的醇化物的量，按每1.00kg醇化物加入三氯氧磷0.60～0.80L、丙酮0.50～1.50L、吡啶0.70～0.80L、三乙胺0.800～0.900L，然后在-10～20℃下保溫反應(yīng)至少6小時；(5)水解、吸附、結(jié)晶按常規(guī)方法對步驟(4)所得的溶液水解、吸附、結(jié)晶即得克林霉素磷酸酯成品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征 在于，所述步驟(1)中的抗氧劑為AT-IO。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征 在于，所述步驟(1)中各物質(zhì)在量上的配比為每十億鹽酸林可霉素加氯 仿6. 25L、同光1.42kg、抗氧劑0. 00625kg、 DMF 1. 5L。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征在 于，所述步驟(3)中各物質(zhì)在量h的配比為每1.00kg醇化物配丙酮4. OOL、 三氯氧磷O. 36L。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種克林霉素磷酸酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中各物質(zhì)在量上的配比為每l.OOkg醇化物加入三氯氧磷O. 70L、丙酮1.00L、吡啶O. 75L、三乙胺0.875L。
全文摘要
本發(fā)明提供一種克林霉素磷酸酯的制備方法。本發(fā)明所述的方法包括以下過程鹽酸克林霉素與固光(C₃Cl₆O₃)在氯仿溶劑中在50～80℃條件下進(jìn)行氯化反應(yīng)，再經(jīng)醇化、酮化，而后在吡啶和三乙胺共同催化作用下，在丙酮溶劑中與三氯氧磷進(jìn)行酯化，經(jīng)水解，吸附、結(jié)晶后得到克林霉素磷酸酯。本發(fā)明的反應(yīng)體系中，采用固光參加氯化反應(yīng)，減輕了環(huán)保壓力；同時降低了成品中的表克林含量。另外，采用三乙胺替代部分吡啶，大幅降低了成本和提高了產(chǎn)率。
文檔編號C07H15/00GK101298463SQ20071007119
公開日2008年11月5日 申請日期2007年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月19日
發(fā)明者許凌月, 郭一平 申請人:浙江天臺藥業(yè)有限公司