專利名稱：殼聚糖原位凝膠藥劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的制備方法，具體地說(shuō)，涉及的是一種殼聚糖 原位凝膠藥劑的制備方法。
技術(shù)背景殼聚糖(Chitosan)是甲殼素脫去C2乙?；漠a(chǎn)物，又名甲殼胺、脫乙酰甲殼 素、可溶性甲殼素、聚葡萄糖胺等。殼聚糖結(jié)構(gòu)中含有大量的游離氨基，能結(jié)合 酸分子，是天然多糖中唯一的堿性多糖，也是少數(shù)具有正電荷的天然產(chǎn)物之一。 正由于這種獨(dú)特的理化性能，以及它低廉的價(jià)格、良好的生物相容性使其在醫(yī)藥 行業(yè)得以廣泛的應(yīng)用。目前，基于殼聚糖的藥物輸送主要為殼聚糖微球及殼聚糖 緩釋藥膜。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，中國(guó)專利公告號(hào)為CN101214228A，公告日為 2008年7月9日，專利名稱為可用于負(fù)載藥物的水溶性殼聚糖微球及其制備方法， 該專利自述為"一種可用于負(fù)載藥物的水溶性殼聚糖微球，其制備方法為先用將混合有水溶性殼聚糖和相應(yīng)水分散的藥物與油性成分形成w/o型混合物，與二醛類交聯(lián)劑反應(yīng)得到載藥的微球芯核，再用水溶性殼聚糖溶液在其外側(cè)形成交聯(lián)態(tài)包 覆層，最后經(jīng)第二次交聯(lián)反應(yīng)形成交聯(lián)固化表層。"經(jīng)過(guò)二次交聯(lián)制得的殼聚糖微 球不僅強(qiáng)度顯著性提高，而且微球粒徑分布和緩釋效果可控，但是上述殼聚糖微 球的制備依舊至少存在3點(diǎn)不足1.在微球制備過(guò)程中，添加了對(duì)人對(duì)有害的 二醛類交聯(lián)劑，造成了制劑使用的不安全2.微球制備過(guò)程中使用了大量的有機(jī) 溶劑，致使產(chǎn)品的質(zhì)量難以保證3.該法的制備過(guò)程較為復(fù)雜，不利于大規(guī)模生 產(chǎn)。檢索中還發(fā)現(xiàn)，中國(guó)專利公告號(hào)為CN101156958A，公告日為2008年4月9日， 專利名稱為殼聚糖/聚乙二醇共混載藥膜及其制備方法和用途，該專利自述為"一種具有優(yōu)良性能的殼聚糖/聚乙二醇共混載藥膜，其制備方法為將殼聚糖溶于質(zhì)量百分比1% 2%的醋酸溶液中得到質(zhì)量百分比為3% 6%的殼聚糖溶液，將 聚乙二醇溶于蒸餾水中得到質(zhì)量百分比為3% 6%的聚乙二醇溶液，按質(zhì)量比為殼聚糖聚乙二醇鹽酸環(huán)丙沙星=8. 3 9. 5:0. 2 1:0. 3 1. 5的比例將上述兩種 溶液與鹽酸環(huán)丙沙星充分混均、過(guò)濾，減壓脫泡后，加凝固液，于室溫以流延蒸 發(fā)法制得。"用上述方法制備的藥膜雖然避免了有機(jī)溶劑的使用，但是該法依舊至 少存在2點(diǎn)不足1.單用殼聚糖制備的膜柔韌性不好，需要添加一些增塑劑， 如聚乙二醇等2.在藥膜制備過(guò)程中需要加熱除去溶劑，不適于熱不穩(wěn)定藥物的 制備。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種用于常規(guī)化學(xué)藥物輸送 的殼聚糖原位凝膠藥劑的制備方法，不僅避免了載藥系統(tǒng)生產(chǎn)過(guò)程中有機(jī)溶劑的 使用，而且還大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)流程，同時(shí)拓展了殼聚糖載藥系統(tǒng)的給藥途徑。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明包括如下步驟第一步，將脫乙酰度為55% 100%，粘度為25cP 1000cP的殼聚糖溶解于 pH 0 pH 7. 5的水溶液和/或含共溶劑的水溶液；第二步，將重量百分含量為0. 1% 60%的常規(guī)化學(xué)藥物加入到殼聚糖的溶 液，并充分?jǐn)嚢瑁坏谌?，C02氣氛下，在0'C 4(TC、攪拌條件下，將強(qiáng)堿弱酸鹽的溶液緩慢 加入到殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌l 10min，得到殼聚糖溶膠；第四步，在C02保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于具塞的小瓶中并密封或填 充于噴霧裝置中即得到殼聚糖原位凝膠載藥制劑。上述殼聚糖溶液中殼聚糖的濃度范圍為0. 5% 10%。 上述pH 0 pH 7.5的水溶液為無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸的水溶液。 上述無(wú)機(jī)酸為以下的任意一種或其組合稀鹽酸、稀硝酸等。上述有機(jī)酸為以下的任意一種或其組合乙酸、甲酸、乳酸、苯甲酸、氯乙酸、酒石酸、檸檬酸等。上述共溶劑為以下的任意一種或其組合甘油、二甲基亞砜、乙醇、丙酮、丙二醇、聚乙二醇等。上述強(qiáng)堿弱酸鹽為以下的任意一種或其組合碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫銨、碳酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸氫鎂、碳酸鎂等。上述所載藥物為以下的任意一種或其組合抗細(xì)菌藥物、抗真菌藥物、抗病 毒藥物、抗腫瘤藥物以及心血管類藥物等。上述殼聚糖原位凝膠的使用方式為以下任意一種皮下注射、肌肉注射、腫 瘤內(nèi)注射、皮膚表面涂抹、眼部和各種腔道(如鼻腔、口腔、陰道等)滴注或噴 涂等。本發(fā)明的有益效果是，通過(guò)C02氣的保護(hù)，殼聚糖溶膠體系中酸與強(qiáng)堿弱酸 鹽產(chǎn)生C02氣的反應(yīng)受到抑制，致使殼聚糖溶膠體系的pH值能夠維持在一個(gè)較低 的水平，進(jìn)而保證了殼聚糖載藥體系在低溫及室溫條件下能夠維持良好的流動(dòng)狀 態(tài)，從而極大拓展了藥物的輸送方式；同時(shí)由于簡(jiǎn)單的生產(chǎn)工藝，致使生產(chǎn)成本 有了極大地降低，生產(chǎn)費(fèi)用至少減少50%以上；另外由于凝膠的制備完全在水溶 液中，有效解決了有機(jī)溶劑使用帶來(lái)的制劑質(zhì)量不可控的缺點(diǎn)；通過(guò)控制殼聚糖 的用量、脫乙酰程度及黏度，藥物的從原位凝膠中釋放的時(shí)間可以任意調(diào)節(jié)，體 外釋放研究表明，藥物的釋放周期可從數(shù)小時(shí)到數(shù)月不等。
具體實(shí)施方式
下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下 進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限 于下述的實(shí)施例。實(shí)施例1:1. 將50 mg、脫乙酰度60%、黏度為50 cP的殼聚糖溶解于5 ml pH 4的稀 鹽酸水溶液；2. 將理論載藥量1%的抗細(xì)菌藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢瑁?. C02氣氛下，在4 °C、攪拌條件下，將10 ml 0.25 M的碳酸氫鈉水溶液 逐滴加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌2min;4. 在C02保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于具塞的小瓶中并密封即得到殼 聚糖原位凝膠給藥制劑。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì) 人體有害成分殘留，使用時(shí)將殼聚糖原位凝膠涂抹于皮膚表面即形成一層緊密黏 附于皮膚表層的藥膜。實(shí)施例2:1. 將150 mg、脫乙酰度80%、黏度為200 cP的殼聚糖溶解于含丙酮的15 ml pH 2的稀硝酸水溶液；
2. 將理論載藥量20%的常規(guī)抗真菌藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢?
3. C02氣氛下，在l(TC、攪拌條件下，將20 ml 0.35 M的碳酸鈉水溶液緩 慢加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌5min;
4. 在C02保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于聚氯乙稀塑料小瓶中即得到殼 聚糖原位凝膠給藥制劑。
實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì) 人體有害成分殘留，使用時(shí)將殼聚糖原位凝膠滴注于鼻腔即成一層緊密黏附于鼻 腔粘膜的藥膜。
實(shí)施例3:
1. 將600 mg、脫乙酰度95%、黏度為500 cP的殼聚糖溶解于30 ml pH 0. 5 的稀鹽酸/稀硝酸的水溶液；
2. 將理論載藥量40%的常規(guī)抗腫瘤藥物加入到殼聚糖的酸溶液，并充分?jǐn)?br> 拌；
3. C02氣氛下，在2 。C、攪拌條件下，將30 ml 0.3 M的碳酸氫鉀水溶液緩 慢加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌IO min;
4. 在C02保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于具塞玻璃小瓶中即得到殼聚糖 原位凝膠給藥制劑。
實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì) 人體有害成分殘留，使用時(shí)用滅菌注射器將殼聚糖原位凝膠注入到腫瘤切除部位 即得到凝膠狀的藥物儲(chǔ)庫(kù)。
實(shí)施例4:
1. 將1 g、脫乙酰度75%、黏度為900 cP的殼聚糖溶解于20 ml pH 6的稀 醋酸水溶液；
2. 將理論載藥量55%的常規(guī)心血管類藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)?br> 拌；
3. C02氣氛下，在30 'C、攪拌條件下，將30 ml 0.15 M的碳酸鉀水溶液緩 慢加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌8min;4.在C02保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于具塞的小瓶中并密封即得到殼 聚糖原位凝膠給藥制劑。
實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì) 人體有害成分殘留，使用時(shí)用無(wú)菌注射器將殼聚糖原位凝膠注入到皮膚下層即形 成藥物儲(chǔ)庫(kù)。
實(shí)施例5:
1. 將500 mg、脫乙酰度70%、黏度為500 cP的殼聚糖溶解于20 ml pH 3 的稀甲酸/稀醋酸水溶液；
2. 將理論載藥量10%的常規(guī)抗病毒藥物及50%常規(guī)抗細(xì)菌藥物加入到殼聚
糖的溶液，并充分?jǐn)嚢瑁?br> 3. C02氣氛下，在37 °C、攪拌條件下，將10ml 0. 4 M的碳酸鋰水溶液緩慢 加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌6min;
4. 在CO,保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于噴霧裝置中即得到殼聚糖原位 凝膠給藥制劑。
實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì) 人體有害成分殘留，使用時(shí)用噴霧裝置將殼聚糖原位凝膠噴到口腔粘膜即形成一 層藥物控釋膜。
實(shí)施例6:
1. 將600 mg、脫乙酰度80%、黏度為300 cP的殼聚糖溶解于15 ml pH 1 的稀乳酸水溶液；
2. 將理論載藥量30%的常規(guī)抗病毒藥物及10%的常規(guī)抗細(xì)菌藥物加入到殼 聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢瑁?br> 3. C02氣氛下，在15 。C、攪拌條件下，將15 ml 0.3 M的碳酸氫鋰水溶液緩 慢加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌7min;
4. 在C(M呆護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于噴霧裝置中即得到殼聚糖原位 凝膠給藥制劑。
實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì) 人體有害成分殘留，使用時(shí)用噴霧裝置將殼聚糖原位凝膠噴到鼻腔即在鼻腔粘膜 表面形成一層藥物控釋膜。實(shí)施例7:
1. 將300 mg、脫乙酰度90%、黏度為30 cP的殼聚糖溶解于15 ml pH 2的 稀苯甲酸/稀鹽酸水溶液；
2. 將理論載藥量50%的常規(guī)抗細(xì)菌毒藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)?br> 拌；
3. C02氣氛下，在IO 。C、攪拌條件下，將20 ml 0.1 M的碳酸氫鈣/碳酸鈉 水溶液緩慢加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌4 min;
4. 在C02保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于具塞玻璃瓶即得到殼聚糖原位 凝膠給藥制劑。
實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì) 人體有害成分殘留，使用時(shí)直接將殼聚糖原位凝膠滴注到鼻腔即在鼻腔粘膜表面 形成一層藥物控釋膜。
實(shí)施例8:
1. 將75 mg、脫乙酰度70%、黏度為100 cP的殼聚糖溶解于含二甲基亞砜 的15 ml pH 5的稀酒石酸水溶液；
2. 將理論載藥量15%的常規(guī)抗真菌毒藥物及30%常規(guī)抗細(xì)菌藥物加入到殼
聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢瑁?br> 3. C02氣氛下，在5 °C、攪拌條件下，將10 ml 0.1 M的碳酸氫鎂水溶液緩 慢加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌3min;
4. 在C02保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于聚乙烯小瓶中即得到殼聚糖原 位凝膠給藥制劑。
實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì) 人體有害成分殘留，使用時(shí)直接將殼聚糖原位凝膠滴注到眼球表面即在眼球表面
形成一層藥物控釋膜。 實(shí)施例9:
1. 將150 mg、脫乙酰度65%、黏度為50 cP的殼聚糖溶解于15 ml pH 1.5 的稀氯乙酸/稀檸檬酸水溶液；
2. 將理論載藥量5%的常規(guī)抗真菌毒藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢瑁?br> 3. C02氣氛下，在40 。C、攪拌條件下，將20 ml 0.2 M的碳酸氫銨/碳酸鋰水溶液緩慢加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌5 min;4.在C02保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于具塞玻璃瓶即得到殼聚糖原位 凝膠給藥制劑。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì)人體有害成分殘留，使用時(shí)直接將殼聚糖原位凝膠涂抹到皮膚即在皮膚表面形成 一層藥物控釋膜。實(shí)施例10:1. 將150mg、脫乙酰度65%、黏度為50 cP的殼聚糖溶解于含甘油的15 ml pH 6. 5的稀氯乙酸水溶液；2. 將理論載藥量20%的抗真菌毒藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢瑁?. C02氣氛下，在8 °C、攪拌條件下，將20 ml 0.2 M的碳酸氫銨水溶液緩 慢加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌IO miri;4. 在C02保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于聚乙烯小瓶中即得到殼聚糖原 位凝膠給藥制劑。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì) 人體有害成分殘留，使用時(shí)直接將殼聚糖原位凝膠滴注到眼球表面即在眼球表面形成一層藥物控釋膜。實(shí)施例11:1. 將150 mg、脫乙酰度75%、黏度為100 cP的殼聚糖溶解于含聚乙二醇的 30 ml pH 4. 2的稀醋酸水溶液；2. 將理論載藥量40%的抗細(xì)菌藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢瑁?. C02氣氛下，在l 。C、攪拌條件下，將35 ml 0.2 M的碳酸氫銨水溶液緩 慢加入到殼聚糖的酸溶液中，繼續(xù)攪拌2min;4. 在C02保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于聚乙烯小瓶中即得到殼聚糖原 位凝膠給藥制劑。實(shí)施效果本發(fā)明所制得的殼聚糖原位凝膠給藥制劑，無(wú)任何有機(jī)溶劑及對(duì) 人體有害成分殘留，使用時(shí)直接將殼聚糖原位凝膠滴注到鼻腔即在鼻腔粘膜表面 形成一層藥物控釋膜。
權(quán)利要求
1、一種殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟第一步，將脫乙酰度為55％～100％，粘度為25cP～1000cP的殼聚糖溶解于pH 0～pH 7.5的水溶液和/或含共溶劑的水溶液；第二步，將重量百分含量為0.1％～60％的常規(guī)化學(xué)藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢?；第三步，CO2氣氛下，在攪拌條件下，將強(qiáng)堿弱酸鹽的溶液緩慢加入到殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌，得到殼聚糖溶膠；第四步，在CO2保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于具塞的小瓶中并密封或填充于噴霧裝置中即得到殼聚糖原位凝膠載藥制劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所 述水溶液為以下的任意一種或其組合無(wú)機(jī)酸水溶液、有機(jī)酸水溶液。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所 述的無(wú)機(jī)酸水溶液為以下的任意一種或其組合稀鹽酸、稀硝酸。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所述的有機(jī)酸水溶液為以下的任意一種或其組合乙酸、甲酸、乳酸、苯甲酸、氯乙酸、酒石酸、檸檬酸。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所 述共溶劑為以下的任意一種或其組合甘油、二甲基亞砜、乙醇、丙酮、丙二醇、聚乙二醇。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所述的常規(guī)化學(xué)藥物為以下的任意一種或其組合抗細(xì)菌藥物、抗真菌藥物、抗病 毒藥物、抗腫瘤藥物、抗心血管類藥物。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所 述的將強(qiáng)堿弱酸鹽的溶液緩慢加入到殼聚糖溶液中，其操作溫度為0°C 40°C，加入后繼續(xù)攪拌lmin 10min。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所述的強(qiáng)堿弱酸鹽為以下的任意一種或其組合碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫銨、碳酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸氫鎂、碳酸鎂。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所 述的殼聚糖原位凝膠載藥制劑，其使用途徑為以下任意一種皮下注射、肌肉注 射、腫瘤內(nèi)注射、皮膚表面涂抹、眼部及各種腔道滴注或噴涂。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，其特征是，所 述的具塞無(wú)菌瓶及噴霧裝置，其材料為以下任意一種或其組合玻璃、鋁、不銹 鋼、聚乙烯、聚氯乙烯、環(huán)氧樹(shù)脂。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種殼聚糖原位凝膠制劑的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。步驟為第一步，將殼聚糖溶解于水溶液和/或含共溶劑的水溶液；第二步，將藥物加入到殼聚糖的溶液，并充分?jǐn)嚢?；第三步，CO₂氣氛下，在攪拌條件下，將強(qiáng)堿弱酸鹽緩慢加入到殼聚糖溶液中，繼續(xù)攪拌；第四步，在CO₂保護(hù)下，將混均的殼聚糖溶膠分裝于具塞無(wú)菌瓶中并密封或填充于噴霧裝置中即得到殼聚糖原位凝膠載藥制劑。本發(fā)明不僅避免了制劑生產(chǎn)過(guò)程中有機(jī)溶劑的使用，而且簡(jiǎn)化了制劑生產(chǎn)的流程、擴(kuò)大了制劑的應(yīng)用途徑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101327183SQ20081004121
公開(kāi)日2008年12月24日 申請(qǐng)日期2008年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月31日
發(fā)明者黎 劉, 唐奚敏, 亮 程, 郭圣榮 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)