專利名稱：：使用(+)-1,4-二氫-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了通過給予光學(xué)純的(+)-1，4-二氫-7-[(35，45)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸，又稱為SNS-595或AG-7352來治療、預(yù)防或控制包括特定白血病的癌癥的方法。還提供了SNS-595及其給藥的劑量、給藥方案和用量。2.
背景技術(shù)：
：SNS-595的化學(xué)命名為(+)-1,4-二氬-7-[(38,43)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸，其具有如下結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>SNS-595由于其抗癌活性被公知。文獻中提到可用SNS-595治療以下癌癥膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、食管癌、頭部和頸部癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、曱狀腺癌和子宮癌。已報道過多種給藥方案，例如，參見美國專利申請公開號2005-0203120、2005-0215583和2006-0025437，所有上述公開均全文引入本文作為參考。在用SNS-595給藥來治療、預(yù)防或控制包括白血病在內(nèi)的多種癌癥時仍然需要安全、有效的用量和給藥方案。3.發(fā)明概述SNS-595是一種已知的有抗癌效力的細胞毒性制劑。本發(fā)明討論了包括治療特定白血病的新型治療方法。另外，還描述了獨特的劑量范圍、給藥方案和藥物劑量。本說明書描述了用SNS-595、其藥物組合物以及獨特的劑量治療、預(yù)防或控制癌癥。通常，可用本發(fā)明所提供的方法治療、預(yù)防或控制的癌癥類型包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌(包括直腸癌)、食管癌、頭部和頸部癌、肝癌、肺癌(小細胞和非小細胞)、黑素瘤、骨髓癌、成神經(jīng)細胞瘤(即CNS癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌和子宮癌。這些癌癥可為復(fù)發(fā)的、難治性的或?qū)ΤＲ?guī)治療有耐受性的。在某些實施方案中，所述癌癥包括惡性血液病，包括但不限于白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤。不同種類的白血病包括但不限于慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和急性成髓細胞白血病。該白血病可以是復(fù)發(fā)的、難治性的或耐藥性的。在某些實施方案中，該惡性血液病為早幼粒細胞白血病、T-細胞白血病或淋巴細胞性白血病。本發(fā)明進一步4是供了通過以某種方式給予SNS-595來治療、預(yù)防或控制癌癥的方法。在某些實施方案中，該方法包括根據(jù)體表面積向哺乳動物給予劑量為約1mg/m2到150mg/m2、約1mg/m2到100mg/m2、1mg/m2到75mg/m2、15mg/m2到80mg/m2、或約3mg/m2到24mg/m2的SNS-595。在某些實施方案中，該方法包括根據(jù)體表面積向哺乳動物給予劑量約為15g/m2、25g/n^或50mg/m2的SNS-595。其它劑量和給藥方案在下文有更詳細的描述。本發(fā)明還提供了針對實體瘤的劑量和給藥方案。SNS-595的給藥量可以通過單次劑量，例如10-15分鐘的IV推注遞送(例如單次彈丸注射)，或者在一段時間內(nèi)，例如24小時期間(例如持續(xù)輸液或隨時間分次彈丸注射)遞送并根據(jù)需要重復(fù)，例如直到患者病情穩(wěn)定或恢復(fù)，或直到患者病情有進展或產(chǎn)生不可接受的毒性。在一些實施方案中，可對患者循環(huán)給予SNS-595。循環(huán)治療包括給予該活性試劑一段時間，隨之停藥一段時間并重復(fù)該給藥順序。循環(huán)治療可減少對一種或多種治療產(chǎn)生耐藥性，避免或減少一種治療的副作用和/或改善療效。在另一個實施方案中，將SNS-595與另一種藥物("第二活性試劑")或另一種用于治療、預(yù)防或控制癌癥的常規(guī)治療聯(lián)合使用，或本發(fā)明所描述的SNS-595給藥方法可被用于聯(lián)合治療的環(huán)境。第二活性試劑包括已知的小分子，抗癌、抗肺瘤或細胞毒性試劑和大分子(如蛋白質(zhì)和抗體)，其例子在此有提供，以及干細胞和臍血。常規(guī)治療的例子包括但不限于外科手術(shù)、化學(xué)療法、放射療法、激素療法、生物療法、免疫療法、輸血及其組合。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防和控制實體瘤的聯(lián)合。在其它實施方案中，本發(fā)明揭:供了治療、預(yù)防和控制白血病和淋巴瘤的聯(lián)合。本發(fā)明還揭_供了包含SNS-595,和第二或其它活性試劑的藥物組合物、單一單位劑型和給藥方案。第二活性試劑包括藥物或治療的特定組合或"雞尾酒混合"，或兩者。圖1描述了以qwkx3方案給藥的不同患者組中的SNS-595血藥濃度隨時間的變化；圖2顯示了用SNS-595、依托泊苷、博來霉素和順鉑治療后HCT116細胞的核病灶的形成；圖3描述了通過測量病灶熒光強度進行病灶定量；圖4顯示了病灶形成與劑量和時間的依賴性關(guān)系；圖5將大于2個病灶的細胞顯示為時間和SNS-595濃度的函數(shù)；圖6顯示了在有和無咖啡因(其是ATM和ATR抑制劑)的條件下由SNS-595和依托泊普誘導(dǎo)的DNA損傷；圖7顯示了有DNA-PK(M059K細胞)和無DNA-PK(M059J細胞)的條件下由SNS-595和依托泊苦誘導(dǎo)的DNA損傷；圖8a-c顯示了將SNS-595和不同細胞毒性制劑對HCT116結(jié)腸癌細胞聯(lián)合用藥的協(xié)同/加成效應(yīng)；圖8d顯示了將SNS-595和不同細胞毒性制劑對H460肺癌細胞聯(lián)合用藥的協(xié)同/加成效應(yīng)；圖9顯示了對表達卩53(+/+)和不表達口53(-/-)的SKOV3卵巢癌細胞系同時使用SNS-595與選用的DNA損傷劑和抗代謝物時的合用指數(shù)，分別用黑色和灰色菱形表示；圖10a-d顯示了將SNS-595與不同細胞毒性制劑對HCT116結(jié)腸癌細胞聯(lián)合用藥的效果；圖11提供了向晚期實體瘤患者給予三次周劑量(qwkx3;圓形=第一周；三角形二第二周)和每三周一次劑量(q3wk;菱形)SNS-595的劑量線性關(guān)系；圖12提供了在CCRF-CEM異種移植模型中SNS-595、依托泊苷、多柔比星和伊立替康的抗胂瘤活性比較；圖13提供了在LM3-Jck異種移植模型中SNS-595(20mg/kg和25mg/kg)、依托泊苷、多柔比星和伊立替康的抗腫瘤活性比較；圖14顯示了SNS-595初始注射雌性CD-1小鼠6天后的骨髓細胞結(jié)構(gòu)。SNS-595在第0天和第4天給予。所有圖像放大10倍顯示；圖15^是4共了對SNS-595劑量的嗜中性粒細胞反應(yīng)；圖16^是供了不同SNS-595劑量下第8天的嗜中性粒細胞計數(shù)；圖17提供了不同SNS-595劑量下第8天的WBC計數(shù)；圖18^是爿f共了不同SNS-595劑量下第8天的血小板計數(shù)；圖19提供了給予SNS-595后不同時間間隔的體重變化百分比；和圖20顯示了給予20mg/kg的SNS-595后在第12天的骨髓反彈。5.定義常理解的含義。所有引用的專利、申請、公開的申請和其它出版物均全文引入本文作為參考。如果本說明書中的術(shù)語存在多種含義，除非另有聲明，以本部分中的定義為準。本發(fā)明中的光學(xué)純的(+)-1,4-二氫-7-[(38，43)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸基本不含(-)-1,4-二氫-7-[(38，45)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸(即對映體過量形式)。換句話說，"(+)"形式1,4-二氫-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)小吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸基本不含"(-)"形式的該化合物，因而為對于"(-)"形式的對映體過量。術(shù)語"光學(xué)純的"或"純的對映體"表示含有重量百分比超過75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%的對映體的化合物。除非另有說明，本發(fā)明中所用的術(shù)語"光學(xué)純的(+)-1,4-二氫-7-[(33，45)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸"指含有至少約80%重量百分比的(+)-1，4-二氫-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸和至多約20%重量百分比的(-)-1,4-二氫-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸，至少約900/o重量百分比的(+)-l,4-二氬-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸和至多約10%重量百分比的(-)-l,4-二氫-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸，至少約95。/。重量百分比的(+)-l,4-二氫-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3誦羧酸和至多約5%重量百分比的(-)-1,4-二氫-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，至少約97%重量百分比的(+)-1,4-二氫-7-[(35,43)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸和至多約3%重量百分比的(-)-對映體。除非另有說明，本發(fā)明中所用的術(shù)語"治療"指緩解或降低與所治療疾病或狀況有關(guān)的癥狀的嚴重性。術(shù)語"預(yù)防"包括抑制特定疾病或病癥的癥狀。在一些實施方案中，有癌癥家史的患者為預(yù)防方案的候選。通常，術(shù)i吾"預(yù)防"指在癥狀發(fā)作之前給藥，尤其是對高危癌癥患者。除非另有說明，本發(fā)明中所使用的術(shù)語"控制"包括預(yù)防曾患過特定疾病或病癥的患者中該疾病或病癥的復(fù)發(fā)，延長患有該疾病或病癥的患者處于緩解狀態(tài)的時間，降低患者的死亡率，和/或?qū)⑴c所治療的疾病或狀況有關(guān)的癥狀的嚴重性維持在降低水平或避免該癥狀。本發(fā)明中所使用的"個體"為動物，通常為哺乳動物，包括人類，如患者。本發(fā)明中所使用的術(shù)語"癌癥"包括但不限于實體瘤和血源性腫瘤。術(shù)語"癌癥"指皮膚組織、器官、血液和血管疾病，包括但不限于膀胱癌、骨癌或血癌、腦癌、乳月泉癌、宮頸癌、胸部癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌(endrometrium)、食管癌、眼癌、頭部癌、腎癌、肝癌、肺癌、口腔癌、頸部癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睪丸癌、喉癌和子宮癌。本發(fā)明中所使用的"惡性血液病"指身體血液形成系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)_骨髓和淋巴組織的癌。這種癌癥包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也稱為霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤。術(shù)語"白血病"指血液形成組織的惡性腫瘤。該白血病包括但不限于慢性-淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和急性成髓細胞白血病。該白血病可以是復(fù)發(fā)的、難治性的或?qū)ΤＲ?guī)治療有耐受性的。本發(fā)明中所使用的"早幼粒細胞白血病"或"急性早幼粒細胞白血病"指髓系細胞中缺乏成熟血液細胞，但卻有過量的稱為早幼粒細胞的未成熟細胞的骨髓的惡性腫瘤。其通常的特征是部分染色體15和17發(fā)生交換。本發(fā)明中所使用的"急性淋巴細胞白血病(ALL)",也稱為"急性成淋巴細胞白血病"指由早期無顆粒白細胞或淋巴細的胞異常生長和發(fā)育所導(dǎo)致的惡性疾病。本發(fā)明中所使用的"T細胞白血病"指其中稱為T淋巴細胞或T細胞的淋巴系統(tǒng)的某些細胞是惡性的疾病。T細胞為通常可以攻擊病毒感染細胞、外來細胞、癌細胞并產(chǎn)生調(diào)節(jié)免疫響應(yīng)的物質(zhì)的白細胞。術(shù)語"復(fù)發(fā)"指通過治療后癌癥已經(jīng)得到緩解的患者其癌細胞又反復(fù)的情況。術(shù)語''難治性的或有耐受性的"指即使經(jīng)過強化治療后，患者體內(nèi)仍有殘留癌細胞的情況。本發(fā)明中所使用的IC5o指在檢測所述效應(yīng)的測試中達到50%最大抑制效應(yīng)的具體測試化合物的量、濃度或劑量。除非另有說明，本發(fā)明中所使用的術(shù)語化合物的"治療有效量"和"有效量"指在治療、預(yù)防和/或控制疾病中足夠產(chǎn)生治療效果、延緩或減少與所治療的疾病或病癥相關(guān)的癥狀的量。術(shù)語"治療有效量"和"有效量"可包括提高綜合療效，減少或消除疾病或病癥的癥狀或病因，或^提高另一種治療試劑的療效的量。除非另有說明，本發(fā)明中所使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"包括但不限于存在于本發(fā)明所提供的化合物中的酸性或堿性基團的鹽。在某些酸性條件下，所述化合物可與多種無機和有機酸形成各種鹽。可用來制備該堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的酸是指那些形成含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽的酸，包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、重石炭酸、酸式酒石酸、溴化物、依地酸4丐、右旋樟腦磺酸、-炭酸、氯化物、溴化物、碘化物、檸檬酸、二氬氯化物、依地酸、乙二磺酸、依托酸、去痛定乙基磺酸(esylate)、富馬酸、葡庚It酸、葡萄It酸、谷氨酸、glycollylarsanilate、hexylresorcinate、卩杏胺(hydrabamine)、羥萘甲酸、鞋乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸鹽、甲磺酸、甲基硫酸、muscate、萘磺酸、硝酸、泛酸、磷酸/二磷酸、聚半乳糖搭酸、水楊酸、石更脂酸、琥珀酸、石克酸、單寧酸、酒石酸、茶氯酸(teoclate)、三乙碘化物(triethiodide)和樸酸。在某些石威性條件下，所述化合物可與多種藥學(xué)上可接受的陽離子形成堿性鹽。這種鹽類非限制性的例子包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，尤其是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽和鐵鹽。除非另有說明，本發(fā)明中所使用的術(shù)語"水合物"指本發(fā)明所提供的化合物或其鹽，其還包含以非共價分子間作用力結(jié)合的化學(xué)計量量的或非化學(xué)計量量的水。除非另有說明，本發(fā)明中所使用的術(shù)語"溶劑化物"指一種或多種溶劑分子與本發(fā)明所提供的化合物結(jié)合所形成的一種溶劑化物。術(shù)語"溶劑化物"包括水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。術(shù)語"共給藥"和"聯(lián)合"包括同時地、并行地或者在無規(guī)定時間限制的情況下相繼地給予兩種治療試劑(例如SNS-595和另一種抗癌劑或第二試劑)。在一實施方案中，兩種試劑同時存在于細胞內(nèi)或患者體內(nèi)，或者同時發(fā)揮生物或治療效果。在一實施方案中，兩種治療試劑在同一組合物或單位劑型中。在另一實施方案中，兩種治療試劑在分開的組合物或單位劑型中。術(shù)語"支持性護理試劑"指任何治療、預(yù)防或者控制由SNS-595治療引起的不良作用的物質(zhì)。6.發(fā)明的詳細描迷6.1SNS-595本方明的治療方法和組合物中所用的化合物是光學(xué)純的(+)-l,4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基H-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸，也被稱為SNS-595或AG-7352。SNS-595具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)在某些實施方案中，SNS-595的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥被用于本發(fā)明的方法和組合物中。SNS-595可通過本領(lǐng)域公知的方法來制備，例如1998年10月6日公告的才示題為'M匕合物，其制備方法禾口4i月中瘤試齊'KCompounds,processesforthepreparationthereofandantitumoragents)"美國專利5,817,669實施例C-1中的制備方法，和Chikugi等的日本專利申請Hei10-173986，該兩份專利均全文引入本文作為參考。包含SNS-595的藥物組合物的一些例子以及其使用方法在美國專利申請公開號2005-0203120、2005-0215583和2006-0025437中描述，這些申請全部引入本文作為參考。6.2使用方法增殖細胞經(jīng)歷細胞周期的四個階段G!、S、G2和M。這些階段首先通裂(也被稱為細胞周期的有絲分裂階段或者M階段或者S階段)時觀察分裂的細胞來確定。在DNA合成完成到有絲分裂之間以及有絲分裂到下一個DNA合成周期之間觀測到的時間間隙分別是G！階段和G2階段。保持在適宜條件下的增殖能力的非增殖細胞處于休眠或Go狀態(tài)，其典型特征是已經(jīng)脫離了細胞周期。SNS-595是一種細胞周期抑制劑，能夠在G2階段捕捉細胞。不受具體理論限制，SNS-595介導(dǎo)最終導(dǎo)致凋亡性細胞死亡的DNA-PK路徑的活化。這些事件是S階段所特有的，即它們僅發(fā)生于細胞周期的S階段。不受具體理論限制，用SNS-595治療導(dǎo)致S階段形成的雙鏈DNA斷裂數(shù)目增加，這種損傷阻礙了細胞合成DNA的能力，并延長了細胞處于S階段的時間。一旦檢測到細胞中DNA損傷，細胞凋亡標記物迅速出現(xiàn)。凋亡的迅速發(fā)生似乎是p73依賴性的，因為與含p73細胞相比較，在p73棵細胞中SNS-595的敏感性下降超過11倍。如圖7所示，雙鏈斷裂的形成以劑量依賴性方式激活DNA-PK介導(dǎo)修復(fù)和凋亡的細胞機制，包括但不限于i)DNA-PK表達；ii)H2AX磷酸化；iii)c-Abl磷酸化；iv)p53磷酸化；v)p73磷酸化；vi)p21表達；vii)半胱天冬蛋白酶(Caspases)-9活化；和viii)半胱天冬蛋白酶(Caspases)-3活化。如果DNA損傷非常嚴重，以至于通過非同源端連接(NHEJ)不能修復(fù)雙鏈斷裂時，細胞迅速進入凋亡。一些細胞能夠到達G2階段，但這些細胞由于損傷不能進入M階段而被捕捉(通過cdc2/細胞周期蛋白B介導(dǎo))，并最終凋亡。不受具體理論限制，由于SNS-595具有S-階段選擇性，對增殖細胞(因此正經(jīng)歷包括S階段的細胞周期)有毒的SNS-595劑量對于非增殖細胞是非致命的。6.2.1實體瘤因此，本發(fā)明提供了治療、控制或預(yù)防癌癥的方法，該方法包括向需要這種治療、控制或預(yù)防的哺乳動物給予1mg/m2到約100mg/m2劑量的SNS-595。癌癥類型包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌(包括直腸癌)、食管癌、頭部和頸部癌、肝癌、肺癌(小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑素瘤、骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌和子宮癌。在一個實施方案中，該方法包括治療、預(yù)防或控制結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌內(nèi)瘤、脂肪肉瘤、黑素瘤、鼻咽癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、卵巢癌、腎癌、涎腺癌、小細胞肺癌或者梭形細胞癌。6.2.2白血病在一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括治療、預(yù)防或控制各種類型的白血病，如慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病和急性成髓細胞白血病。在一些實施方案中，所述方法包括治療、預(yù)防或控制急性白血病，例如AML,包括但不限于未分化的AML(M0)、成髓細胞白血病(M1)、成髓細胞白血病(M2)、早幼粒細胞白血病(M3或M3變異型[M3V])、粒單核細胞白血病(M4或M4嗜酸粒細胞增多變異型[M4E])、單核細胞白血病(M5)、紅白血病(M6)、急性巨核細胞白血病(M7)。在一些實施方案中，急性淋巴細胞白血病(ALL)包括源于骨髓母細胞(B-細胞)、胸腺細胞(T-細胞)和淋巴結(jié)的白血病。根據(jù)法一美一英(FAB)形態(tài)學(xué)分類表，急性淋巴細胞白血病可以分為Ll-成熟形態(tài)淋巴母細胞(T-細胞或前-B-細胞)、1^2-不成熟和多形性(多種形狀)淋巴母細胞(丁-細胞或前-B-細胞)和L3-淋巴母細胞(B-細胞；Burkitt細胞)。在一個實施方案中，急性髓性白血病為未分化的AML(M0)。在一個實施方案中，急性髓性白血病為成髓細胞白血病(M1)。在一個實施方案中，急性髓性白血病為成髓細胞白血病(M2)。在一個實施方案中，急性髓性白血病為早幼粒細胞白血病(M3或M3變異型[M3V])。在一個實施方案中，急性髓性白血病為粒單核細胞白血病(M4或M4嗜酸粒細胞增多變異型[M4E])。在一個實施方案中，急性髓性白血病為單核細胞白血病(M5)。在一個實施方案中，急性髓性白血病為紅白血病(M6)。在一個實施方案中，急性髓性白血病為急性巨核細胞白血病(M7)。在一個實施方案中，急性淋巴細胞白血病由骨髓母細胞(B-細胞)引起。在一個實施方案中，急性淋巴細胞白血病由胸腺細胞(T-細胞)引起。在一個實施方案中，急性淋巴細胞白血病由淋巴結(jié)引起。在一個實施方案中，急性淋巴細胞白血病是以成熟形態(tài)淋巴母細胞(T-細胞或前-B-細胞)為特征的Ll型。在一個實施方案中，急性淋巴細胞白血病是以不成熟和多形性(多種形狀)淋巴母細胞(T-細胞或前-B-細胞)為特征的L2型。在一個實施方案中，急性淋巴細胞白血病是以淋巴母細胞(B-細胞；Burkitt細胞)為特征的L3型。在某些實施方案中，急性髓性白血病為早幼粒細胞白血病，或者淋巴細胞性白血病。在某些實施方案中，急性淋巴細胞白血病指的是T-細胞白血病。在一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括治療、預(yù)防或控制早幼粒細胞白血病、T-細胞白血病或者淋巴細胞性白血病的方法。在一個實施方案中，T-細胞白血病指的是外周T-細胞白血病、T-細胞淋巴細胞性白血病、皮膚T-細胞白血病和成人T細胞白血病。在一些實施方案中，SNS-595被用來治療耐藥性的白血病，如慢性髓性白血病(CML)。因而，用SNS-595治療可以為那些對其它治療方法沒有響應(yīng)的患者4是供一種選擇。在一些實施方案中，這些其它治療方法包括用Gleevac⑧進行治療。在一些實施方案中，提供了治療費城染色體陽性慢性髓性白血病(Ph+CML)的方法。在一些實施方案中，提供了治療對Gleevac⑧有耐藥性的費城染色體陽性慢性髓性白血病(Ph+CML)的方法。本發(fā)明所提供的方法包括對之前已接受過癌癥治療但對標準治療沒有反應(yīng)的患者，以及之前沒有接受過治療的患者進行治療。盡管一些疾病或病癥在一定的年齡組中比較普遍，但本發(fā)明還提供了無需考慮患者年齡的治療患者的方法。進一步地，還，是供了對已經(jīng)進行過手術(shù)以對組織的疾病或狀況進行治療的患者和未進行過上述治療的患者進行治療的方法。由于癌癥患者具有不同的臨床表現(xiàn)和產(chǎn)生不同的臨床效果，因此給予患者的治療方法可依據(jù)他/她的預(yù)后而不同。無需過多的試驗，有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生可輕易地確定可用來有效地治療癌癥個體患者的具體二級試劑、手術(shù)類型、不基于藥物的標準治療的類型。SNS-595的給藥劑量可以通過單次劑量，例如10-15分鐘的IV推注遞送(例如單次彈丸注射)，或者在一段時間內(nèi)，例如24小時期間(例如持續(xù)輸液或隨時間分次彈丸注射)遞送并根據(jù)需要重復(fù)，例如直到患者病情穩(wěn)定或恢復(fù)，或直到患者病情有進展或產(chǎn)生不可接受的毒性。例如，實體瘤病情穩(wěn)定通常指可測量病灶的垂直直徑比上次測量增大不超過25%，參見，ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)Guidelines,JournaloftheNationalCancerInstitute92(3):205-216(2000)。病情穩(wěn)定或不穩(wěn)定可通過已知方法來判斷，如患者癥狀評估，體格檢查，使用X-射線、CAT、PET或者MRI掃描成像使腫瘤可視化，以及其它普遍采用的評價方法。在另一個實施方案中，所述劑量為約10mg/m2-100mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約30mg/m2-75mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約40mg/m2-80mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約50mg/m2-90mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約15mg/m2-80mg/m2。在另一個實施方案中，所述劑量為約20mg/m2-30mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約25mg/m、35mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約40mg/m2-50mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約45mg/m2-55mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約50mg/m2-60mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約55mg/m2-65mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約60mg/m2-70mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約65mg/m2-75mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約70mg/m2-80mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約75mg/m2-85mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約80mg/m2-90mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約85mg/m2-95mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為約90mg/m2-100mg/m2。在其它實施方案中，SNS-595與另一藥物("第二活性試劑")或者另一治療、控制或預(yù)防癌癥的方法聯(lián)合使用。第二活性試劑包括小分子和大分子(即蛋白質(zhì)和抗體)，其例子在本發(fā)明中有提供，以及干細胞或臍血。可與SNS-595聯(lián)合使用的方法或治療方法包括但不限于當前用于治療、預(yù)防或控制癌癥的外科手術(shù)、免疫療法、生物療法、放射療法和其它非藥物療法。本發(fā)明討論了SNS-595單獨給藥和/或在聯(lián)合治療中的不同給藥方案。本發(fā)明還才是供了可用于本發(fā)明的方法的藥物組合物(即單一單位劑型)，尤其是包含SNS-595和第二活性試劑的藥物組合物。6.3劑量和給藥方案在一個實施方案中，本發(fā)明治療、預(yù)防或控制癌癥的方法包括根據(jù)患者皮月夫表面面積給予劑量約lmg/n^到150mg/n^的SNS-595。在另一個實施方案中，該方法包括給予劑量為約1mg/m2到100mg/m2的SNS-595。在另一個實施方案中，該方法包括給劑量為約1mg/m2到75mg/m2的SNS-595。在另一個實施方案中，該方法包括給予給劑量為約1mg/m2到60mg/m2的SNS-595。在另一個實施方案中，該方法包括給予劑量為約1mg/n^到50mg/m2的SNS-595。在另一個實施方案中，該方法包括給劑量為約1mg/m2到48mg/n^的SNS-595。在另一個實施方案中，該方法包括給予劑量為約1mg/m2到24mg/m2的SNS-595。在另一個實施方案中，該方法包括根據(jù)體表面積給給予劑量為約3mg/m2到27mg/m2的SNS-595。在另一個實施方案中，該方法包括根據(jù)體表面積給予給劑量為約3mg/m2到24mg/m2的SNS-595。在另一個實施方案中，該方法包括根據(jù)體表面積給給予劑量為約10mg/n^到90mg/m2的SNS-595。在另一個實施方案中，該方法包括根據(jù)體表面積給給予劑量為約15mg/m2到80mg/m2的SNS-595。體表面積可以計算，例如根據(jù)Mosteller/>式進行計算BSA(m2):=[(高度(cm)x體重(kg)/3600]的平方根在另一個實施方案中，所述劑量為基于體表面積的3mg/m2到24mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為基于體表面積的3mg/n^到18mg/m2。在另一實施方案中，該劑量為3mg/m2到15mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為基于體表面積的1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、30mg/m2、36mg/m2、42mg/m2、48mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2或者65mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為3mg/m2、6mg/m2、9mg/m2、12mg/m2、15mg/m2、18mg/m2、21mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、27mg/m2、36mg/m2、48mg/m2或者50mg/m2。在一個實施方案中，所述劑量為基于體表面積的15mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為基于體表面積的25mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為基于體表面積的30mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為基于體表面積的50mg/m2。在另一個實施方案中，所述劑量為基于體表面積的15mg/n^到80mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為基于體表面積的15mg/m2到75mg/m2。在另—個實施方案中，該劑量是30mg/m2到50mg/m2。在另一個實施方案中，該劑量為基于體表面積的15mg/m2、20mg/m2、25mg/mz、30mg/m>35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或80mg/m2。SNS-595的給藥劑量可用mg/n^之外的計量單位表示。例如，可用mg/kg表示劑量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)給出的個體的身高或體重或者身高和體重容易；也實現(xiàn)mg/m2到mg/kg的轉(zhuǎn)4匕(參見http:〃/www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例4口，乂于體重為65kg的人1mg/m2到30mg/m2的劑量約等于0.026mg/kg到0.79mg/kg。在另一個例子中，對體重為65kg的人3mg/m2的劑量約等于0.078mg/kg。在另一個例子中，對體重為65kg的人15mg/m2到80mg/m2的劑量約等于0.39mg/kg到2.11mg/kg。在某些實施方案中，SNS-595可以通過單次劑量，例如10-15分鐘的IV推注遞送(例如單次彈丸注射)，或者在一段時間內(nèi)，例如24小時期間(例如持續(xù)輸液或隨時間分次彈丸注射)遞送并根據(jù)需要重復(fù)，例如直到病情穩(wěn)定或恢復(fù)，或直到患者病情有進展或產(chǎn)生不可接受的毒性。例如，病情穩(wěn)定或者不穩(wěn)定由已知方法進行判定，比如患者癥狀評估、體格檢查和其它普遍接受的評估方式。本發(fā)明的方法所給予的藥物組合物的量取決于被治療的哺乳動物、疾病或者疾病的癥狀的嚴重程度、給藥方式、給藥頻率以及處方醫(yī)生的判斷。在一些實施方案中，給藥頻率為約每天一次到約每月一次。在某些實施方案中，給藥為每天一次、隔天一次、一周兩次、每周一次、兩周一次，三周一次、或者四周一次。在一個實施方案中，將本發(fā)明所提供的藥物組合物每周給予。在某些實施方案中，向患者進行SNS-595周期性給藥。周期性給藥包括給予活性藥物一段時間，隨之停藥一段時間，并重復(fù)該順序給藥。周期性治療可減少對一種或多種治療產(chǎn)生耐受性，避免或減少一種治療的副作用，和/或提高治療的效果。因此，在一個實施方案中，SNS-595在三周到六周的周期中每周以單次劑量或分開的劑量給予，并停藥約1天到約30天。在另一個實施方案中，SNS-595以單次劑量或分開的劑量每周給予，持續(xù)一周、兩周、三周、四周、五周或六周，并停藥1、3、5、7、9、12、14、16、18、20、22、24、26、28、29或30天。在一些實施方案中，等待期為14天。在一些實施方案中，等待期為28天。在一個實施方案中，等待期為直到有足夠的骨髓恢復(fù)。定量給藥的周期的頻率、數(shù)量和長度可以增加或減少。因此，另一個實施方案包括當SNS-595單獨給藥時，給予比典型療法更多的治療周期。在一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向患者給予劑量為1mg/n^到150mg/n^的SNS-595;ii)等待至少一天，在此期間不向該哺乳動物給予SNS-595;和iii)向患者4吏用另一劑量為1mg/m2到150mg/m2的SNS-595。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，該方法包括在步驟i)和iii)中給予1mg/m2-100mg/m2的劑量。例如，在一個實施方案中，在治療某種白血病的方法中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向哺乳動物給予劑量約為10mg/m、150mg/m2的SNS-595;ii)等待至少一天，在此期間不向該哺乳動物給予SNS-595;iii)向該哺乳動物給予另一劑量約為10mg/m2-150mg/m2的SNS-595;和，iv)重復(fù)步驟ii)-iii)多次。在另一個實施方案中，該方法包括在步驟i)和iii)中給予1mg/m2-100mg/m2的劑量。在一個實施方案中，本發(fā)明所提供方法包括i)向患者給予劑量為約1mg/m2-75mg/m2的SNS-595;ii)等待至少一天，在此期間不向該哺乳動物給予SNS-595;和iii)向該患者給予另一劑量為1mg/m2-75mg/m2的SNS-595。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一個實施方案中，本發(fā)明所提供方法包括i)向患者給予劑量為約1mg/m2-48mg/m2的SNS-595;ii)等待至少一天，在此期間不向該哺乳動物給予SNS-595;和iii)向該患者給予另一劑量為1mg/m2-48mg/m2的SNS-595。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在一個實施方案中，本發(fā)明所提供方法包括i)向患者給予劑量為約1mg/m2-24mg/m2的SNS-595;ii)等待至少一天，在此期間不向該哺乳動物給予SNS-595;和iii)向該患者給予另一劑量為約1mg/m2-24mg/m2的SNS-595。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，所述方法包括在步驟i)和iii)中給予約3mg/n^到24mg/m2的劑量。而在另一個實施方案中，該方法包括在步驟i)和iii)中給予約15mg/m^的劑量。在另一個實施方案中，該方法包括在步驟i)和iii)中給予1mg/m2i)j40mg/m2、纟々1.5mg/m2至ij30mg/m2、纟々2mg/m2至!j25mg/m2或者約3mg/m2到24mg/m2的劑量。在另一個實施方案中，所述方法包括在步驟i)和iii)中給予約15mg/m2到80mg/n^的劑量。而在另一個實施方案中，該方法包括在步驟i)和iii)中給予約15mg/m2到75mg/m2的劑量。而在另一個實施方案中，該方法包括在步驟i)和iii)中給予約20mg/m2到65mg/m2、約30mg/m2到50mg/m2、約35mg/m2、約40mg/m2或者約45mg/m2的劑量。在上述方法中，舉例來說，如果等待期為6天，那么在第1天給予初始劑量的SNS-595(步驟i);等持期為6天(步驟ii);在第8天給予下一劑量的SNS-595(步驟iii)。其它典型的期間包括2天、3天、5天、7天、10天、12天、13天、14天、15天、17天、20天、27天和28天。在另一個實施方案中，等待期至少為2天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)三次。在另一個實施方案中，等待期至少為3天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)五次。在另一個實施方案中，等待期至少為3天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)三次。在另一個實施方案中，等待期至少為3天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)五次。在另一個實施方案中，等待期至少為6天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)三次。在另一個實施方案中，等待期至少為6天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)五次。在另一個實施方案中，等待期至少為14天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)三次。在另一個實施方案中，等待期至少為20天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)三次。在另一個實施方案中，等待期至少為20天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)五次。在另一個實施方案中，等待期至少為28天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)三次。在另一個實施方案中，等待期至少為27天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)五次。在另一個實施方案中，等待期至少為28天并且步驟ii)到iii)至少重復(fù)五次。在另一個實施方案中，所述給藥方法包括向哺乳動物每周給予兩次SNS-595(在第1、4、8和11天給藥)。在另一個實施方案中，該給藥方法包括向哺乳動物每周給予一次SNS-595。在另一個實施方案中，該給藥方法包括每兩周向哺乳動物給予一次SNS-595。在另一個實施方案中，該給藥方法包括每三周向哺乳動物給予一次SNS-595。在另一個實施方案中，給藥方法包括每四周向哺乳動物給予一次SNS-595。在另一個實施方案中，所述給藥方法包括周期，其中該周期包括每周向哺乳動物給予一次SNS-595,持續(xù)三周，然后至少14天的期間內(nèi)不向該哺乳動物給予SNS-595,重復(fù)該周期多次。在另一個實施方案中，不給予SNS-595的期間為14天。在另一個實施方案中，不給予SNS-595的期間為21天。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/m2到100mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周；ii)等待14天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為lmg/m2到100mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/n^到75mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周；ii)等待14天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/n^到75mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，所提供的方法包括i)向該哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/m2到60mg/n^的SNS-595,持續(xù)三周；ii)等待14天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/m2到60mg/n^的SNS-595,持續(xù)三周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，所提供的方法包括i)向該哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/m2到50mg/m、々SNS-595，持續(xù)三周；ii)等待14天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/m2到50mg/m2的SNS-595，持續(xù)三周；和iv)重復(fù)步驟ii)-iii)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所4是供的方法包括i)向該哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/n^到48mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周；ii)等待14天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為lmg/m2到48mg/m2的SNS-595，持續(xù)三周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向該哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/m2到24mg/m2的SNS-595;ii)等待14天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向該哺乳動物每周一次給予劑量約為2mg/n^到40mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周；ii)等待14天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為2mg/n^到40mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向哺乳動物每周一次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周；ii)等待14天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595，持續(xù)三周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向哺乳動物每周一次給予劑量約為3mg/n^到24mg/m2的SNS-595，持續(xù)三周(即在第1、8和15天給藥)；ii)等待至少28天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向哺乳動物每周兩次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持續(xù)兩周(在第1、4、8和11天給藥)；ii)等待至少28天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周兩次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595，持續(xù)兩周(在第1、4、8和11天給藥)。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向該哺乳動物每周一次給予劑量約為3mg/ii^到24mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周(即在第1、4和15天給藥)；ii)等待至少28天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向哺乳動物每周兩次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持續(xù)2周(在第1、4、8和ll天給藥)；ii)等待28天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周兩次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595,持續(xù)2周(在第1、4、8和11天給藥)。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向該哺乳動物每周一次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595，持續(xù)3周；ii)等待14天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595，持續(xù)3周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向該哺乳動物每周一次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天給藥)；ii)等待至少28天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595,持續(xù)3周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向哺乳動物每周兩次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595，持續(xù)2周(在第1、4、8和11天給藥)；ii)等待至少28天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周兩次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595，持續(xù)2周(在第1、4、8和11天給藥)。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所提供的方法包括i)向該哺乳動物每周一次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周(例如，在第1、8和15天給藥)；ii)等待28天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周一次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595,持續(xù)三周。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，本發(fā)明所才是供的方法包括i)向哺乳動物每周兩次給予劑量約為15mg/n^到80mg/m2的SNS-595，持續(xù)兩周(在第1、4、8和ll天給藥)；ii)等待28天，在此期間內(nèi)不向該哺乳動物給予任何SNS-595;和iii)再向該哺乳動物每周兩次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595,持續(xù)兩周(在第1、4、8和11天給藥)。在一個實施方案中，步驟ii)-iii)重復(fù)多次。在另一個實施方案中，所述方法包括每周一次給予患者劑量約為lmg/m2到100mg/m2的SNS-595,其中這一周的期間包括治療周期且該治療周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，該方法包括每周一次給予患者劑量約為1mg/m2到75mg/m2的SNS-595，其中這一周的期間包括治療周期且該治療周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，該方法包括每周一次給予患者劑量約為1mg/m2到60mg/m2的SNS-595,其中這一周的期間包括治療周期且該治療周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，方法包括每周一次給予患者劑量約為1mg/m2到48mg/m2的SNS-595,其中這一周的期間包括治療周期且該治療周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，方法包括每周一次給予患者劑量約為1mg/m2到24mg/m2的SNS-595,其中這一周的期間包括治療周期且該治療周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，每周一次所用劑量約為2mg/m2到40mg/m2,其中這一周的期間包括治療周期且該治療周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，所述劑量約為3mg/n^到24mg/m2,每周一次，其中這一周的期間包括治療周期且該治療周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，所述劑量約為15mg/m2，每周一次，其中這一周包括治療周期且該治療周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，所述方法包括向患者每周一次給予劑量為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595，其中這一周的期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，該方法包括向患者每周一次給予劑量為15mg/m2到75mg/m2的SNS-595，其中這一周的期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，該方法包括向患者每周一次給予劑量為20mg/m2到65mg/m2的SNS-595，其中這一周的期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次。在另一個實施方案中，該方法包括向患者每周一次給予劑量為30mg/m2到50mg/m2的SNS-595,其中這一周的期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次。在一些實施方案中，所述方法包括向患者每周一次給予劑量約為lmg/m2到40mg/n^的SNS-595(即在第1、8和15天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是至少28天的等待期。在一些實施方案中，該方法包括向患者每周兩次給予劑量約為1mg/n^到40mg/m2的SNS-595(在第1、4、8和11天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是至少28天的等待期。在一些實施方案中，該方法包括向患者每周一次給予劑量約為1mg/m2到40mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是28天的等待期。在一些實施方案中，該方法包括向患者每周兩次給予劑量約為1mg/n^到40mg/r^的SNS-595(在第1、4、8和11天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是28天的等待期。在一些實施方案中，所述方法包括向患者每周一次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是至少28天的等待期。在一些實施方案中，該方法包括向患者每周兩次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595(在第1、4、8和11天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是至少28天的等待期。在一些實施方案中，該方法包括向患者每周一次給予劑量約為3mg/m2到24mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是28天的等待期。在一些實施方案中，該方法包括向患者每周兩次給予劑量約為3mg/n^到24mg/n^的SNS-595(在第1、4、8和11天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是28天的等待期。在一些實施方案中，所述方法包括向患者每周一次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是至少28天的等待期。在一些實施方案中，該方法包括向患者每周兩次給予劑量約為15mg/n^到80mg/m2的SNS-595(即在第1、4、8和11天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是至少28天的等待期。在一些實施方案中，該方法包括向患者每周一次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595(即在第1、8和15天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是28天的等待期。在一些實施方案中，該方法包括向患者每周兩次給予劑量約為15mg/m2到80mg/m2的SNS-595(在第1、4、8和11天給藥)，其中這一周期間包括治療周期且該周期重復(fù)至少三次，隨之是28天的等待期。在另一個實施方案中，所述方法包括向哺乳動物每周一次給予劑量約為1mg/m2-50mg/m2的SNS-595,其中這一周期間包括治療周期并且該周期重復(fù)至少兩次。在另一個實施方案中，所述劑量約為2mg/m2-40mg/m2。在另一個實施方案中，所述劑量約為3mg/m2-24mg/m2。在另一個實施方案中，所述劑量約為4mg/m2-20mg/m2。6.4典型給藥方案以下提供了特定癌癥相關(guān)的典型給藥方案。這些給藥方案旨在提供說明，并不是排他的。在一方面，提供了治療實體瘤的方法。該方法包括i)向患者給予劑量約為1mg/m2到100mg/m2的SNS-595;ii)等待至少6天，在此期間內(nèi)不向該個體給予任何SNS-595;iii)向患者給予另一劑量為1mg/m2to100mg/m2的SNS-595;和iv)iv)重復(fù)步驟ii)-iii)多次。在另一方面，治療實體瘤的方法包括向患者每周一次給予劑量約為1mg/m2到75mg/m2的SNS-595，其中這一周期間包含一個治療周期并且該治療周期重復(fù)至少兩次。在另一個實施方案中，所述劑量約為15mg/m2到80mg/m2。在另一個實施方案中，所述劑量約為3mg/m2到24mg/m2。在另一方面，治療實體瘤的方法包括向患者每周一次給予劑量約為15mg/m2到40mg/m2的SNS-595，持續(xù)三周，接著至少兩周不向所述個體給予SNS-595，并且其中該治療周期重復(fù)多次。在另一個實施方案中，所述劑量約為15mg/n^到35mg/m2。在另一個實施方案中，所述劑量約為20mg/m2到30mg/m2。在另一個實施方案中，所述劑量約為20mg/m2到25mg/m2。在另一方面，治療實體瘤的方法包括在三周的期間內(nèi)一次給予患者劑量為35mg/m2到80mg/m2的SNS-595,其中這三周期間包括治療周期并且該周期重復(fù)至少兩次。在另一方面，本發(fā)明l是供了治療惡性血液病的方法。在某些實施方案中，該方法包括向患者給予劑量約為20mg/n^到60mg/m2的SNS-595。對于那些被認為是重度預(yù)治療的患者("重度預(yù)治療患者")，所述方法包括在三周期間內(nèi)給予患者一次劑量為35mg/m2到60mg/m2的SNS-595,其中37這三周期間包括治療周期且該治療周期至少重復(fù)兩次。在另一個實施方案中，對重度預(yù)治療患者的治療方法包括給予40mg/m2到50mg/m2的劑量。在另一個實施方案中，對重度預(yù)治療患者的治療方法包括給予45mg/m2到50mg/m2的劑量。重度預(yù)治療患者的定義如Tolcher等在J.Clin.Oncol.19:2937-2947(2001)所描述，是指曾接受過超過六個療程的含烷基化試劑的化療方案，超過兩個療程的卡鉑或絲裂霉素C,任何前期亞硝基脲方案，25%骨髓面積的放射治療，需要造血干細胞回輸?shù)拇髣┝炕?，或者大面積骨轉(zhuǎn)移的患者。那些沒有進行過實體瘤治療或者接受過治療但并不認為是重度預(yù)治療的患者，被認為是輕度預(yù)治療的患者("輕度預(yù)治療患者")。對于輕度預(yù)治療患者，所述方法包括在三周內(nèi)向患者給予一次劑量為45mg/n^到80mg/m2的SNS-595，其中這三周期限包括治療周期且該治療周期至少重復(fù)兩次。在另一個實施方案中，對輕度預(yù)治療患者的治療方法包括給予50mg/m2到75mg/m2的劑量。在另一個實施方案中，對輕度預(yù)治療患者的治療方法包括給予55mg/n^到70mg/n^的劑量。在另一個實施方案中，對輕度預(yù)治療患者的治療方法包括纟會予55mg/m2到65mg/m2的齊'J量。在另一方面，拔J共了治療血液肺瘤如白血病和淋巴瘤的方法。該方法包括i)向患者給予劑量為10mg/m2-50mg/m2的SNS-595;ii)等待至少兩天，在此期間內(nèi)不向該個體給予任何SNS-595;iii)向患者給予另一劑量為10mg/m2-50mg/m2的SNS-595;和iv)重復(fù)步驟ii)-iii)多次。在一個實施方案中，所述等待期為六天。在另一個實施方案中，該等待期為兩天。在另一個實施方案中，該等待期為三天。在一個實施方案中，治療惡性血液病的方法包括每周一次給予患者劑量為約20mg/m2、22mg/m2、25mg/m2、27mg/m或30mg/m2的SNS-595，其中這一周包括治療周期并且該治療周期至少重復(fù)兩次。在一個實施方案中，治療惡性血液病的方法包括每周一次給予患者劑量約為25mg/m2的SNS-595，其中這一周包括治療周期并且該治療周期至少重復(fù)兩次。其它可用于治療惡性血液病患者的劑量方案包括每周兩次給予約25mg/n^到50mg/m2,持續(xù)兩周。在另一個實施方案中，用于治療惡性血液疾病的劑量方案包括每周兩次給予約30mg/n^到約45mg/m2，持續(xù)兩周。在另一個實施方案中，治療惡性血液病的給藥方案包括每周兩次給予30、35、40或45mg/m2，持續(xù)兩周。在一個實施方案中，治療惡性血液病的方法包括每兩周向患者給予一次劑量約為40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2或60mg/m2的SNS-595，其中這兩周期間包括治療周期。在一個實施方案中，治療惡性血液病的方法包括每兩周向患者給予一次劑量約為50mg/n^的SNS-595,其中這兩周期間包括治療周期。6.5聯(lián)合治療在本發(fā)明提供的方法和組合物中，SNS-595可與其它藥理活性化合物("第二活性試劑")聯(lián)合使用。相信某些聯(lián)合對治療特定類型的癌癥具有協(xié)同作用。而且SNS-595可以減輕某些第二活性試劑引起的不良作用，且一些第二活性試劑也可減輕SNS-595引起的不良作用。6.5.1第二活性試劑本發(fā)明提^f共的方法和組合物中，一種或多種第二活性組分或第二活性試劑可與SNS-595—起使用。第二活性試劑可以是大分子(如蛋白質(zhì))或小分子(如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。大分子活性試劑的例子包括但不限于造血生長因子，細胞因子，和單克隆和多克隆抗體，尤其是癌癥抗原的治療性抗體。典型的大分子活性試劑是生物分子，如天然或人造蛋白質(zhì)。在本發(fā)明方法和組合物中特別有用的蛋白質(zhì)包括那些在體外或體內(nèi)可刺激造血祖細胞和免疫活性產(chǎn)生細胞(poieticcells)存活和/或增殖的蛋白質(zhì)。其它蛋白質(zhì)在體外或體內(nèi)刺激定向紅系祖細胞分裂和分化。具體的蛋白質(zhì)包括但不限于白細胞介素類，如IL-2(包括重組IL-II("rlL2")和金絲雀滲(canarypox)IL-2)、IL-IO、IL-12和IL-18;干擾素類，如干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素a-nl、干擾素a-n3、干擾素卩-Ia和干擾素，Ib;GM-CF和GM-CSF;和EPO?？捎糜诒景l(fā)明方法和組合物的具體蛋白質(zhì)包括但不限于在美國以商品名Neupogen⑧銷售的非格司亭(Amgen,ThousandOaks，CA)和它的衍生物，包括但不限于聚乙二醇化非格司亭；在美國以商品名Leukine⑧銷售的沙格司亭((Immunex，Seattle，WA);在美國以商品名Epogen銷售的重組EPO(Amgen，ThousandOaks,CA);阿法依伯汀和阿法達貝汀。重組和突變形式的GM-CSF可如美國專利號5,391,485、5,393,870和5,229,496所述制備，這些專利均引入本文作為參考。重組和突變形式的G-CSF可如美國專利號4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755所述制備，這些專利均引入本文作為參考。本發(fā)明還提供了與SNS-595聯(lián)合使用的天然蛋白質(zhì)和重組蛋白質(zhì)。本發(fā)明進一步包括在體內(nèi)可表現(xiàn)出其所基于的所述蛋白質(zhì)的至少一部分藥理活性的天然蛋白質(zhì)的突變體和衍生物(例如修飾形式)。突變體的例子包括但不限于具有一個或多個與天然蛋白質(zhì)中的對應(yīng)殘基不同的氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。術(shù)語"突變體"還包括缺少通常存在于天然蛋白質(zhì)中的碳水化合物基團的蛋白質(zhì)(即非糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白質(zhì)，如通過將IgGl或lgG3與蛋白質(zhì)或者感興趣的蛋白質(zhì)活性部分融合而形成的蛋白質(zhì)。參見，Penichet,M丄.牙口Morrison,S丄.，J.Immunol.Methods248:91-101(2001)?？膳cSNS-595聯(lián)合使用的抗體包括單克隆和多克隆抗體。抗體的例子包括但不限于曲妥單抗(Herc印tir^)，美羅華(Rituxai^)，貝伐單抗(AvastinTM),帕妥珠單抗(OmnitargTM)，托西莫單抗(Bexxa,),依決洛單抗(？311(^@)和G250。SNS-595還可與抗-TNF-a抗體，和/或抗-EGFR抗體如Erbitux②或帕尼單抗組合或聯(lián)合使用。大分子活性試劑可作為抗癌疫苗使用。例如，可分泌或?qū)е路置诩毎蜃尤鏘L-2、G-CSF和GM-CSF的疫苗可用于本發(fā)明所提供的方法和藥物組分中。參見，L.A"等，Curr.OpinionMolTher.3(l):77隱84(2001)。與選用不同作用機理的藥物使得加合性或協(xié)同性最大化的一般規(guī)律相反(參見Page,R.和Takimoto,C,"PrinciplesofChemotherapy"，CancerManagement:AMultidisciplinaryApproach(2001),p.23),包括SNS-595和也可阻止DNA合成的第二活性試劑的組合物被發(fā)現(xiàn)具有加和性或協(xié)同效應(yīng)。在本發(fā)明中，當試劑直接或間接影響細胞合成DNA或修復(fù)DNA損傷的能力時，其阻止了DNA合成。該試劑可直接與DNA相互作用(例如結(jié)合或插入)或與參與DNA合成或DNA修復(fù)的DNA-結(jié)合蛋白相結(jié)合。通常，阻止DNA合成的試劑在S階段具有活性但并不需要具備S階段特異性。由于SNS-595影響DNA-PK路徑，第二試劑可以是能夠通過DNA-PK路徑介導(dǎo)其細胞毒性的試劑。一個例子是抑制非同源末端連接修復(fù)的試劑如DNA-PK抑制劑。除非另有說明，此處所用"DNA-PK抑制劑"指的是可抑制或干擾DNA-PK介導(dǎo)的信號通路的試劑。對DNA-PK活性的抑制可以是直接的(例如DNA-PK本身的催化抑制劑)或間接的(例如干擾活性DNA-PK復(fù)合物(DNA-PK、Ku70和Ku80)形成的試劑)。其它的例子包括但不限于連接酶IV抑制劑和細胞凋亡增加劑，例如但不限于半胱天冬蛋白酶(caspase)-9激活劑、半胱天冬蛋白酶-3激活劑和Hsp90抑制劑。小分子第二活性試劑也可用來減輕由SNS-595引起的不良作用。然而，就像一些大分子，相信許多小分子第二活性試劑與SNS-595—起(之前、之后或同時)給藥時也可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。小分子第二活性試劑的例子包括但不限于抗癌試劑、抗生素、免疫抑制劑和類固醇?？拱┰噭┑睦影ǖ幌抻谕榛噭⒖闺狭鏊幬?、抗代謝藥物(例如葉酸類似物、噤呤類似物、"泉苷類似物、嘧啶類似物和取代的脲)、柏配4立復(fù)合物、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑和輻射。具體的抗癌試劑包括但不限于阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六甲蜜胺、二霉素、醋酸阿美蒽醌、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、門冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、含氮霉素、巴馬司他、苯佐替派、比卡魯胺、鹽酸比生群、二甲磺酸雙奈法德、比折來新、硫酸博來霉素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌C、卡普睪酮、capecitabline(capecitabine卡培他濱)、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉑、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、塞來昔布(COX-2抑制劑)、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉑、克拉屈濱、甲磺酸克立那托、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌D、鹽酸柔紅霉素、地西他濱、右奧馬鉑、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌、多西他賽、多柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬、檸檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、達佐霉素、依達曲沙、鹽酸依氟鳥氨酸、依沙蘆星、恩洛鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、埃羅替尼、鹽酸依索比星、雌莫司汀、磷酸雌莫司汀鈉、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氮尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉非替尼、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸伊達比星、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、異丙鉑、伊立替康、鹽酸伊立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美登素、鹽酸二氯甲基二乙胺、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰噤呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托克星、絲裂紅體、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、米托坦、鹽酸米托蒽醌、麥考酚酸、諾考達唑、諾拉霉素、奧馬鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培門冬酶、培利霉素、培美曲塞、戊氮芥、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆鈉、泊非霉素、潑尼莫司汀、鹽酸丙卡巴肼、嘌羅霉素、鹽酸嘌羅霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、sparfosate鈉、司帕霉素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑菌素、鏈佐星、磺氯苯脲、他利霉素、tecogalan鈉、泰索帝、喃氟啶、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內(nèi)酪、thiamiprine、thioguanidine、石克鳥嘌呤、塞替派、甲酰胺基噻唑、替拉扎明、檸檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、沙葡糖醛酸三甲曲、曲普瑞林、鹽酸妥布氯唑、尿嘧啶芥、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、疏酸長春堿、疏酸長春新堿、長春地辛、疏酸長春地辛、辟L酸長春匹定、碌u酸長春甘酯、疏酸長春羅新、酒石酸長春瑞濱、疏酸長春羅定、疏酸長春利定、伏氯唑、折尼鉑、凈司他丁、以及鹽酸佐柔比星。其它的抗癌試劑包括，但不限于20-epi-l，25二羥維生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龍、阿柔比星、?；幌⑾侪h(huán)戊醇、阿多來新、阿地白介素、ALL-TK拮抗齊寸、六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox(2,4-Dichlorophenoxyaceticacid2,4二氯苯氧乙酸)、氨磷汀、氨基酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那^f各雷、阿那曲唑、穿心蓮內(nèi)酯、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安雷利克斯、抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1、抗雄激素，前列腺癌、抗雌激素、抗胂瘤物質(zhì)、反義寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸、細胞凋亡基因調(diào)質(zhì)、細胞凋亡調(diào)節(jié)物、無嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脫氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin1、axinastatin2、axinastatin3、阿4L司3京、阿^L毒素、重氮酪氨酸、漿果赤霉素III衍生物、balanol、巴馬司他、BCR/ABL拮抗劑、benzochlorins、benzoylstaurosporine、|3內(nèi)酰胺書f生物、beta-alethine、betaclamycinB、樺木酸、bFGF抑制劑、比卡魯胺、比生群、bisaziridinylspermine、雙奈法德、bistrateneA、比折來新、breflate、溴匹立明、布度鈥、丁胱亞磺酰亞胺、卡泊三醇、calphostinC、喜樹;威衍生物、卡培他濱、酰胺-氨基三唑、羧基氨咪唑、CaRestM3、CARN700、軟骨源性抑制劑、卡折來新、酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)、栗精胺、殺菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、磺胺氯喹噁啉、西卡前列素、順卟啉、克拉屈濱、氯米芬類似物、克霉唑、collismycinA、collismycinB、考布他汀A4、考布他汀類似物、conagenin、crambescidin816、克立另卩托、cryptophycin8、cryptophycinA彩f生凈勿、curacinA、cyclopentanthraquinones、cycloplatam、cypemycin、cytarabineocfosfate、溶細胞因子、cytostatin、達昔單抗、地西他濱、脫氫膜海鞘素B、地洛瑞林、地塞米松、右異環(huán)磷酰胺、右雷佐生、右維拉帕米、地吖醌、膜海鞘素B、didox、diethylnorspermine、二氬-5-氮雜胞苷、二氫紫杉醇，9-、二氧霉素、二苯螺莫司汀、多西他賽、二十二烷醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycinSA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、依決洛單抗、依氟鳥氨酸、欖香蹄、乙嘧替氟、表柔比星、依立雄胺、雌莫司汀類似物、雌激素激動劑、雌激素拮抗劑、依他賄唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯'汀、fluasterone、氟達4立i賓、fluorodaunorunicin鹽酉吏、3畕i^美克、4畐美i旦、福司曲星、福莫司汀、gadoliniumtexaphyrin、》肖酸《家、力口;各<也濱、力口尼瑞克、明月交酶抑制劑、吉西他濱、谷胱甘肽抑制劑、hepsulfam、heregulin、六亞甲基二乙酰胺、金絲桃素、伊班膦酸、伊達比星、艾多昔芬、伊決孟酮、伊莫福新、伊洛馬司他、伊馬替尼(如Gleevec⑧)、咪喹莫特、縮氨酸免疫刺激劑、類胰島素增長因子-1個體抑制劑、干擾素激動劑、干擾素、白介素、碘芐胍、橫阿霉素、甘薯醇，4-、伊羅普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrinB、伊他司瓊、jasplakinolide、kahalalideF、三乙酸片螺素-N、蘭瑞肽、leinamycin、來格司亭、硫酸蘑菇多糖、leptolstatin、來曲唑、白血病抑制因子、白血球a干擾素、醋酸亮丙瑞林+雌激素+黃體酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、線性多胺類似物、親脂二糖肽、親脂鉑化合物、lissoclinamide7、洛鉑、蚯吲磷脂、洛美曲索、氯尼達明、洛索蒽醌、洛索立賓、勒托替康、lutetiumtexaphyrin、lysofylline、溶解肽、美坦新、mannostatinA、馬立馬司他、馬索羅酚、maspin、matrilysin抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾、merbarone、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制劑、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素類似物、米托萘胺、mitotoxin成纖維細胞生長因子-皂草素、米托蒽醌、莫法羅汀、莫拉司亭、愛必妥，人絨毛膜促性腺激素、單磷酸類脂A+myobacterium細胞壁sk、莫艱達醇、芥抗癌劑、印度洋海綿B、分枝4f菌細胞壁才是耳又物、myriaporone、N-acetyldinaline、N-耳又代苯甲酰胺、那法瑞林、nagrestip、纟內(nèi)洛酮+噴他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈達鉑、奈莫柔比星、奈立膦酸、尼魯米特、nisamycin、氧化氮調(diào)質(zhì)、硝基氧抗氧化劑、nitrullyn、奧利默森(Genasense⑧)、06-芐基鳥嘌呤、奧曲肽、okicenone、寡核苷酸、奧那司酮、昂丹司瓊、昂丹司瓊、oracin、口腔細胞因子誘導(dǎo)劑、奧馬鉑、奧沙特隆、奧沙利鉑、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇類似物、紫杉醇衍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、帕米磷酸、人參炔三醇、帕諾米芬、parabactin、帕折普汀、培門冬酶、培得星、木聚疏鈉、噴司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫蘇醇、phenazinomycin、乙S交苯酯、碌酸酶抑制劑、畢西巴尼、鹽酸毛果蕓香堿、吡柔比星、吡曲克辛、placetinA、placetinB、纖溶酶原活化劑抑制劑、鉑配合物、鉑化合物、鉑三胺配合物、口卜吩姆鈉、泊非霉素、潑尼松、丙基二吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶體抑制劑、蛋白質(zhì)A基免疫調(diào)質(zhì)、蛋白激酶C抑制劑、蛋白激酶C抑制劑類，微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、噤呤核苷磷酸化酶抑制劑、紅紫素、吡唑啉吖啶、pyridoxylated血紅蛋白聚氧乙烯結(jié)合物、raf拮抗劑、雷替曲塞、雷莫司瓊、ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、脫甲基瑞替普汀、錸Re186二膦酸鹽、根霉素、核酶、RII維甲酰胺、羅希吐堿、羅莫肽、羅p奎美克、rabiginoneBl、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytolA、沙格司亭、Sdi1模擬物、司莫司汀、衰老衍生物抑制劑1、有義寡核苷酸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、西佐喃、索布佐生、硼卡鈉、苯乙酸鈉、solverol、促生長因子結(jié)合蛋白、索納明、膦門冬酸、spicamycinD、螺莫司汀、脾臟五肽、spongistatin1、角蓳胺、stipiamide、溶基質(zhì)素抑制劑、sulfmosine、強歲史血管活性腸肽拮抗劑、suradista、蘇拉明、苦馬豆素、他莫司汀、甲碘他莫昔芬、?；悄就?、他扎羅汀、替可加蘭鈉、喃氟啶、tellurapytylium、未端酶抑制齊ij、替莫泊芬、替尼泊脊、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、瘞可拉林、血小板生成素、血小板生成素模擬物、胸腺法新、胸腺生成素個體激動劑、胸腺曲南、甲狀腺促進激素、乙基錫初紫紅素、替拉扎明、二氯化茂鈦、topsentin、托瑞米芬、翻譯抑制劑、維A酸、三乙酰尿苷、曲西立濱、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司瓊、妥羅雄脲、酪氨酸激酶抑制劑、tyrphostins、UBC抑制劑、烏苯美司、泌尿生殖竇衍生生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽、variolinB、維拉雷瑣、藜聲明、verdins、維替泊芬、長春瑞濱、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎諾特隆、折尼柏、亞千維C、以及凈司他丁斯酯。具體的第二活性試劑包括但不限于利妥昔單抗、奧利默森(Genasense⑧)、remicade、多西他賽、塞來昔布、美法侖、地塞米松(Decadron⑧)、類固醇、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺(temodar)、卡鉑、丙卡巴肼、gliadel、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、Arisa、紫杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、伊立替康、希羅達、CPT-ll、干擾素a、聚乙二醇化干擾素a(如PEGINTRON-A)、卡培他濱、順鉑、塞替派、氟達拉濱、卡鉑、柔紅霉素脂質(zhì)體、阿糖胞苷、多西紫杉醇(doxetaxol)、太平洋紫杉醇(pacilitaxel)、長春堿、IL-2、GM-CSF、達卡巴喚、長春瑞濱、唑來膦酸、palmitronate、比阿信(biaxin)、白消安、潑尼+>、雙膦酸鹽、三氧化二砷、長春新堿、多柔比星(Doxi1⑧)、紫杉醇、更昔洛韋、多柔比星、磷酸雌莫司汀鈉(Emcyt)、舒林酸、以及依托泊普。在某些實施方案中，所述第二活性試劑為依托泊苷、道諾霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、順鉑、卡鉑、培美曲塞、曱氨蝶呤、Am-C、5-FU、渥曼青霉素、吉西他濱、格爾德霉素或其組合物。在其它實施方案中，所述第二活性試劑為支持性護理試劑。支持性護理試劑的例子為止吐劑。具體的止吐劑包括但不限于吩噻漆類、丁酰苯類、苯二氮類、皮質(zhì)甾類、血清素拮抗劑類、大麻素類和NK,受體拮抗劑類。吩瘞溱止吐劑的例子包括但不限于丙氯拉漆和曲美千胺。丁酰苯止吐劑的例子包括但不限于氟哌啶醇。苯二氮止吐劑的例子包括但不限于勞拉西泮。皮質(zhì)笛止吐劑的例子包括但不限于地塞米松。血清素拮抗劑止吐劑的例子包括但不限于昂丹司瓊、格拉司瓊和多拉司瓊。大麻素止吐劑的例子包括但不限于屈大麻酚。NK!受體拮抗劑的例子包括但不限于阿瑞吡坦。止吐劑的劑量和給藥方案取決于所治療的具體適應(yīng)癥、患者的年齡和狀況、以及不良作用的嚴重程度，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員相應(yīng)地進行調(diào)節(jié)。例如，可參考ThePhysician'sDeskReference中的劑量和給藥方案。6.5.2聯(lián)合治療的典型方法在某些實施方案中，本發(fā)明提供的方法包括將SNS-595與一種或多種第二活性試劑聯(lián)合，和/或與放射治療或外科手術(shù)聯(lián)合使用。向患者給予SNS-595和第二活性試劑可通過相同或不同的給藥途徑同時或依次進行。針對具體活性試劑的具體給藥途徑的合適性將取決于活性試劑本身(例如能否口服給予并在進入血流前不分解)和被治療的疾病。推薦的第二活性試劑的給藥途徑為現(xiàn)有技術(shù)公知的，參見Physicians'DeskReference(第60版，2006)。在一個實施方案中，靜脈注射或皮下注射給予所述第二活性試劑，每天一次或兩次，劑量約為1mg到約1,000mg、約5mg到約500mg、約10mg到約375mg或約50mg到約200mg。在一個實施方案中，該第二活性試劑是利妥昔單抗、奧利默森(oblimersen)(Genasense②)、GM-CSF、G-CSF、EPO、泰索帝、伊立替康、達卡巴溱、維甲酸、拓樸替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米爭>、長春新》咸、多柔比星、COX-2抑制劑、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、長春瑞濱或其組合。在某些實施方案中、該第二活性試劑是依托泊苷、柔紅霉素、放線菌素D、絲裂霉C、順鉑、卡鉑、培美曲塞、甲氨蝶呤、Ara-C、5-FU、渥曼青霉素、格爾德霉素、吉西他濱或其組合。在另一實施方案中，本發(fā)明所4是供了治療、預(yù)防和/或控制惡性血液病的方法，該方法包括將SNS-595與常規(guī)治療方法結(jié)合(例如之前、期間或之后)使用，常規(guī)治療方法包括但不限于目前用于治療、預(yù)防或控制癌癥的外科手術(shù)、免疫療法、生物療法、放射療法或其非藥物療法。不受具體理論限制，當與常規(guī)治療同時使用時，SNS-595可提供加和或協(xié)同效果。在某些實施方案中，所述第二活性試劑與SNS-595同時使用或延遲1-50小時使用。在某些實施方案中，SNS-595首先使用，接著在延遲l-50小時后使用第二活性試劑。在其它實施方案中，首先使用第二活性試劑，接著在延遲1-50小時后使用SNS-595。在一些實施方案中，延遲時間為24小時。在一個實施方案中，在常規(guī)治療之前、期間或之后，SNS-595可單獨或與本發(fā)明所公開的第二活性試劑聯(lián)合使用，所用的SNS-595劑量約為1到約75mg/m2、1到約60mg/m2、1到約48mg/m2、1到約24mg/m2、1到約50mg/m2、約1到約40mg/m2、約1到約30mg/m2、約3到約30mg/m2、約3到約24mg/m2。在另一個實施方案中，本發(fā)明所4是供的方法包括a)向需要的患者給予劑量約為1mg/m2到75mg/m2的SNS-595，和b)向患者給予治療有效量的支持性護理試劑。在一個實施方案中，所述第二試劑為烷基化試劑。在另一個實施方案中，該烷基化試劑為烷基磺酸鹽且所治療的癌癥為白血病或淋巴瘤。在另一個實施方案中，該烷基磺酸鹽是白消安。在另一個實施方案中，該烷基磺酸鹽是白消安且治療有效量為每天至少1mg。在另一個實施方案中，該烷基磺酸鹽是白消安且治療有效量約為每天約2mg到8mg的口服劑量。在另一個實施方案中，該烷基磺酸鹽是白消安且治療有效量約為每天約1mg到3mg的口服劑量。在另一個實施方案中，所述烷基化試劑是氮芥且所治療的癌癥為膀胱癌、乳腺癌、霍奇金病、白血病、肺癌、黑素瘤、卵巢癌或睪丸癌。在另一個實施方案中，該氮齊為苯丁酸氮齊。在另一個實施方案中，該氮芥為苯丁酸氮芥且治療有效量為至少O.lmg/kg。在另一個實施方案中，該氮芥為苯丁酸氮芥且治療有效量為每天約0.1mg/kg至約0.2mg/kg的口服劑量，持續(xù)三至六周。在另一個實施方案中，該氮芥是苯丁酸氮芥且治療有效量為每三到四周0.4mg/kg的劑量。在另一個實施方案中，該氮芥是環(huán)磷酰胺。在另一個實施方案中，該氮齊是環(huán)磷酰胺且治療有效劑量為至少10mg/kg的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該氮芥是環(huán)磷酰胺且治療有效量為每七到十天約10mg/kg到約15mg/kg的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該氮齊是環(huán)磷酰胺且治療有效量為每天約1mg/kg到5mg/kg的口服劑量。在另一個實施方案中，該氮芥是美法侖。在另一個實施方案中，該氮芥是美法侖且治療有效量為每天至少2mg口服劑量。在另一個實施方案中，該氮芥是美法侖且治療有效量為兩周到三周每天6mg的口服劑量，停用兩到四周美法侖后再每天約2mg到約4mg口服劑量。在另一個實施方案中，氮芥是美法侖且治療有效量為每四周到六周中的四天每天10mg/n^的口服劑量。在另一個實施方案中，所述烷基化試劑是亞硝基脲且所治療的癌癥是腦肺瘤、直腸癌、霍奇金病、肝癌、肺癌、淋巴癌或黑素瘤。在另一個實施方案中，該亞硝基脲是卡莫司汀。在另一個實施方案中，該亞硝基脲是卡莫司汀且治療有效量為至少150mg/m2。在另一個實施方案中，該亞硝基J泉是卡莫司汀且治療有效量為每六至八周約150mg/m2到200mg/m2的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，所述烷基化試劑是三氮烯且所治療的癌癥為霍奇金病、黑素瘤、成神經(jīng)細胞瘤或^L組織肉瘤。在另一個實施方案中，該三氮烯是達卡巴"秦。在另一個實施方案中，該三氮烯是達卡巴嗪且治療有效量為每四周中的十天每天約2.0mg/kg到約4.5mg/kg的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該三氮烯是達卡巴嗪且治療有效量為每三周中的五天每天250mg/mS的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該三氮歸是達卡巴嗪且治療有效量為每十六天375mg/m2的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該三氮烯是達卡巴嗪且治療有效量為每四周中的五天每天150mg/m2的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，所述第二試劑為抗腫瘤抗生素且所治療的癌癥為膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、頭部和頸部癌、霍奇金病、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、卵巢癌、肉瘤、皮膚癌、睪丸癌或甲狀腺癌。在另一個實施方案中，該抗生素是博菜霉素。在另一個實施方案中，該抗生素是博萊霉素且治療有效量為至少10單位/m2。在另一個實施方案中，該抗生素是博萊霉素且治療有效量為每周一次或每周兩次10單位/1112到20單位/1112的靜脈、皮下或肌內(nèi)注射劑量。在另一個實施方案中，該抗生素是放線菌素D。在另一個實施方案中，該抗生素是放線菌素D且治療有效量為至少O.Olmg/kg。在另一個實施方案中，該抗生素是放線菌素D且治療有效量為每三周中的五天每天約0.010mg/kg到約0.015mg/kg的靜^c給藥劑量。在另一個實施方案中，該抗生素是放線菌素D且治療有效量為每三周或四周2mg/r^的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該抗生素是柔紅霉素。在另一個實施方案中，該抗生素是柔紅霉素且治療有效量為至少30mg/m2。在另一個實施方案中，該抗生素是柔紅霉素且治療有效量為每天約30mg/m2到約45mg/m2的靜脈給藥劑量，持續(xù)三天。在另一個實施方案中，該抗生素是脂質(zhì)體柔紅霉素且治療有效量為每兩周40mg/n^的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該抗生素是多柔比星。在另一個實施方案中，該抗生素是多柔比星且治療有效量為至少15mg/m2。在另一個實施方案中，該抗生素是多柔比星且治療有效量為每三周約60mg/m2到約90mg/m2的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該抗生素是多柔比星且治療有效量為每周約15mg/m2到約20mg/n^的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該抗生素是多柔比星且治療有效量為一個周期，包括每周30mg/t^靜脈給藥劑量，持續(xù)兩周，隨后停用多柔比星兩周。在另一個實施方案中，所述第二試劑為抗代謝物。在另一個實施方案中，該抗代謝物為葉酸類似物，所治療的癌癥為乳腺癌、頭部和頸部癌、白血病、肺癌、非霍奇金淋巴癌或骨肉瘤。在另一個實施方案中，該葉酸類似物為甲氨蝶呤。在另一個實施方案中，該葉酸類似物為甲氨蝶呤，且治療有效量為至少2.5mg。在另一個實施方案中，該葉酸類似物為甲氨蝶呤，且治療有效量為每天約2.5mg到約5mg的口服劑量。在另一個實施方案中，該葉酸類似物為甲氨蝶呤，且治療有效量為每周兩次約5mg/m2到約25mg/m2的劑量。在另一個實施方案中，該葉酸類似物為甲氨蝶呤，且治療有效量為每兩到三周50mg/n^的周靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該葉酸類似物為培美曲塞。在另一個實施方案中，該葉酸類似物為培美曲塞，且治療有效量為至少300mg/m2。在另一個實施方案中，該葉酸類似物為培美曲塞，且治療有效量為每兩周或三周約300mg/m2到約600mg/m2的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該葉酸類似物為培美曲塞，且治療有效量為每三周500mg/n^的靜》j^給藥劑量。在另一個實施方案中，所述抗代謝物為嘌呤類似物，所治療的癌癥為直腸癌、白血病或骨髓癌。在另一個實施方案中，該嘌呤類似物為巰嘌呤。在另一個實施方案中，該噤呤類似物為巰噤呤，且治療有效量為至少1.5mg/kg。在另一個實施方案中，該嘌呤類似物為巰嘌呤，且治療有效量為每天約1.5mg/kg到約5mg/kg的口服劑量。在另一個實施方案中，該噤呤類似物為硫代胍(thioguanidine)。在另一個實施方案中，該嘌呤類似物為石克代胍，且有效治療劑量為至少2mg/kg。在另一個實施方案中，該嘌呤類似物為疏代胍，且有效治療劑量為每天約2mg/kg到3mg/kg口服劑量。在另一個實施方案中，所述抗代謝物為腺苷類似物，所治療的癌癥為白血病或淋巴瘤。在另一個實施方案中，該腺苷類似物為克拉屈濱。在另一個實施方案中，該腺香類似物為克拉屈濱，且治療有效量為至少0.09mg/kg。在另一個實施方案中，該腺苷類似物為克拉屈濱，且治療有效量為每天0.09mg/kg的靜脈給藥劑量，持續(xù)七天。在另一個實施方案中，該腺苷類似物為克拉屈濱，且治療有效量為每天4mg/n^的靜脈給藥劑量，持續(xù)七天。在另一個實施方案中，該腺苷類似物為噴司他丁。在另一個實施方案中，該腺苷類似物為噴司他丁，且治療有效量為4mg/m2。在另一個實施方案中，該腺苷類似物為噴司他丁，且治療有效量為每隔一周4mg/m2的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該腺苷類似物為噴司他丁，且治療有效量為每三周4mg/n^靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，所述抗代謝物為嘧啶類似物，所治療的癌癥為膀胱癌、乳J泉癌、直腸癌、食管癌、頭部和頸部癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌或胃癌。在另一個實施方案中，該嘧啶類似物為阿糖胞普。在另一個實施方案中，該嘧啶類似物為阿糖胞苷，且治療有效量為至少100mg/m2。在另一個實施方案中，該嘧啶類似物為阿糖胞普，且治療有效量為每天100mg/n^的靜脈給藥劑量，持續(xù)七天。在另一個實施方案中，該嘧啶類似物為卡培他濱。在另一個實施方案中，該嘧啶類似物為卡培他濱，且治療有效量為至少2000mg/m2的日劑量。在另一個實施方案中，該嘧啶類似物為卡培他濱，且治療有效量為每天兩次約1200mg/m2到約1300mg/m2口服劑量，持續(xù)14天。在另一個實施方案中，該嘧啶類似物為卡培他濱，且治療有效量為三周的周期，其中每天兩次1250mg/m"的劑量，持續(xù)14天，隨后停藥一周。在另一個實施方案中，該嘧啶類似物為氟尿嘧啶。在另一個實施方案中，該嗜啶類似物為氟尿嘧啶，且治療有效量為至少10mg/kg。在另一個實施方案中，該嘧啶類似物為氟尿嘧啶，且治療有效量為每天約300mg/m2到約500mg/m2的靜脈給藥劑量，持續(xù)至少三天。在另一個例子中，該嘧啶類似物為氟尿嘧啶，且治療有效量為每天約12mg/kg的靜脈給藥劑量，持續(xù)3至5天。在另一個實施方案中，該嘧啶類似物為氟尿嘧啶且治療有效量為每周約10mg/kg到約15mg/kg的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，所述抗代謝物為取代的脲，所治療的癌癥為頭部和頸部癌、白血病、黑素瘤或卵巢癌。在另一個實施方案中，該取代的脲為鞋基脲。在另一個實施方案中，該取代的脲為羥基脲，且治療有效量為至少20mg/kg。在另一個實施方案中，該取代的脲為羥基脲，且治療有效量為每三天80mg/kg的口服劑量。在另一個實施方案中，該取代的脲為幾基脲，且治療有效量為每天約20mg/kg到約30mg/kg的口服劑量。在另一個實施方案中，所述第二試劑為鉑配位復(fù)合物，所治療的癌癥為膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、頭部和頸部癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、肉瘤、睪丸癌或子宮癌。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為卡鉑。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為卡鉑，且治療有效量為至少300mg/m2。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為卡鉑，且治療有效量為每四周至少300mg/n^的劑量。另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為卡鉑，且治療有效量為每四周300mg/r^的劑量。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為卡鉑，且治療有效量為每四周至少360mg/n^的劑量。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為順鉑。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為順鉑，且治療有效量為至少20mg/m2。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為順鉑，且治療有效量為每三到四周中的四到五天內(nèi)每天20mg/m2的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為順鉑，且治療有效量為每三周50mg/n^的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為奧沙利鉑。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為奧沙利鉑，且治療有效量為至少75mg/m2。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為奧沙利鉑，且治療有效量為約50mg/m2到約100mg/m2。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為奧沙利鉑，且治療有效量為每兩周約50mg/m2到約100mg/m2的IV輸液量。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為奧沙利鉑，且治療有效量為每兩周約80mg/n^到約90mg/n^的IV輸液量。在另一個實施方案中，該鉑配位復(fù)合物為奧沙利鉑，且治療有效量為每兩周兩小時的85mg/m2IV輸液量。在另一個實施方案中，所述第二試劑是拓樸異構(gòu)酶n抑制劑，所治療的癌癥為霍奇金病、白血病、小細胞肺癌、肉瘤或睪丸癌。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶n抑制劑為依托泊苷。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶II抑制劑為依托泊苷，且治療有效量為至少35mg/m2。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶II抑制劑為依托泊苷，且治療有效量為約50mg/m2到約100mg/m2。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶II抑制劑為依托泊苷，且治療有效量為每三周或四周中的五天內(nèi)至少三次每天約35mg/m2到約50mg/m2的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶II抑制劑為依托泊苷，且治療有效量為每三周或四周中的五天內(nèi)至少三次每天約50mg/m2到約100mg/m2的靜脈給藥劑量。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶II抑制劑為依托泊苷，且治療有效量為每三周或四周中的五天內(nèi)至少三次每天約100mg/m2口服劑量。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶II抑制劑為替尼泊苷。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶II抑制劑為替尼泊普，且治療有效量為至少20mg/m2。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶II抑制劑為替尼泊苷，且治療有效量為每周100mg/m2。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶II抑制劑為替尼泊苦，且治療有效量為每周兩次100mg/n^的用藥量。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶n抑制劑為替尼泊普，且治療有效量為每天約20mg/n^到約60mg/m2,持續(xù)五天。在另一個實施方案中，該拓樸異構(gòu)酶II抑制劑為替尼泊苷，且治療有效量為每天約80mg/n^到約90mg/m2,持續(xù)五天。6.6藥物組合物和劑型本發(fā)明所提供的方法中使用藥物組合物，該藥物組合物含有SNS-595和藥學(xué)上可接受的載體，如稀釋劑或輔劑，或與其它活性成份如另一種抗癌劑組合的SNS-595。在臨床實踐中，SNS-595可通過任何常規(guī)途徑給藥，包括但不限于口服、腸胃外、直腸或通過吸入(例如以氣溶膠形式)途徑。在一些實施方案中，本發(fā)明中的組合物為酸性組合物(例如pH<4)。不受具體理論限制，該酸性組合物可在增加SNS-595的溶解性和需要的藥性(例如通過減少遞送位點的刺激提高患者的舒適感)之間提供適當?shù)钠胶?。在一個實施方案中，SNS-595通過IV注射給藥。用于腸胃外給藥的組合物可以是乳劑或無菌溶液。使用時可用丙二醇、聚乙二醇、植物油(尤其是橄欖油)、或可注射有機酯(如油酸乙酯)作為溶劑或運載體。這些組合物還可包含輔劑，尤其是潤濕劑、等滲劑(isotonizing)、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。滅菌可通過多種方式進行，如使用細菌學(xué)濾器、輻射或者加熱。它們還可被制成無菌固體組合物形式，其使用時可在無菌水或任何其它可注射的無菌介質(zhì)中溶解。所述組合物還可以是氣溶膠。為了以液態(tài)氣溶膠形式使用，該組合物可以是穩(wěn)定的無菌溶液或在使用時可溶于無熱原無菌水、生理鹽水或任何其它藥用運載體的固體組合物。為了能以干氣溶膠形式直接吸入，將有效成分精細分隔并與水溶性固體稀釋劑或運載體(例如右旋糖酐、甘露醇、乳糖)組合。藥物組合物可制備成分開的、單一單位劑型。藥物組合物和劑型包含SNS-595和一種或多種賦形劑。57藥物組合物和劑型還可包含一種或多種附加活性成分?？蛇x擇的第二或附加活性成分的例子在本發(fā)明中有公開。在某些實施方案中，本發(fā)明提供的組合物為藥物組合物或單一單位劑型。在此提供的藥物組合物和單一單位劑型含預(yù)防或治療有效量的SNS-595，和一種或多種典型的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。術(shù)語"載體"指與藥物一起使用的稀釋劑、輔劑(即Freund，s輔劑(完全的和不完全的))、賦形劑或運載體。這些藥學(xué)載體可以是無菌液體，例如包括石油、動物、植物或合成來源的水或油，如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等等。在某些實施方案中，當該藥物組合物通過靜脈給藥時，水作為載體。生理鹽水和葡萄糖水溶液以及甘油也可作為液性載體，尤其是針對可注射溶液。合適的藥學(xué)載體的例子的描述在E.W.Martin的"Remington'sPharmaceuticalSciences"中。典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑為制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，其非限制性的例子包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝膠、麥芽糖、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、干燥脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等等。一種具體的賦形劑是否適合與一種藥物組合物或劑型結(jié)合取決于本領(lǐng)域公知的各種因素，包括但不限于劑型給予個體的方式和劑型中的具體活性成分。如果需要，所述組合物或單一單位劑型還可以包含微量的潤濕劑或乳化劑，或pH緩沖試劑。本發(fā)明進一步的提供了含有一種或多種降低活性成分分解率的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在此處稱為"穩(wěn)定劑"，包括但不限于抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑、或鹽緩沖劑。所述藥物組合物和單一單位劑型可以是溶液、懸浮液、乳狀液、粉末等形式。這種組合物和劑型含有預(yù)防或治療有效量的預(yù)防劑或治療劑，在某些實施方案中，以純化形式，和適量的載體，以提供適于向個體給藥的形式。所述劑型應(yīng)與給藥方式相匹配。在一個實施方案中，該藥物組合物或單一單位劑型為無菌的并且適于向個體，如動物個體或哺乳動物個體和人個體給藥的形式。本發(fā)明所提供的藥物組合物被配制成與期望的給藥方式相容。給藥方式的例子包括但不限于腸胃外，如靜^fc內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)內(nèi)、皮下、吸入、鼻內(nèi)、透皮、局部、黏膜、腫瘤內(nèi)、滑液給藥和直腸給藥。在具體實施方案中，該組合物以適于向人靜脈給藥、皮下給藥、肌內(nèi)內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥或局部給藥的常規(guī)方式配制。在實施方案中，藥物組合物以適于向人皮下給藥的常規(guī)方式配制。典型地，用于靜脈給藥的組合物為無菌等滲緩沖水溶液。如果需要，該組合物還可包含增溶劑和減輕注射位置疼痛的局部麻醉劑(如利多卡因)。劑型的例子包括但不限于適用于向個體進行腸胃外給藥的液態(tài)劑型；和可重建成適于向個體進行腸胃外給藥的液態(tài)劑型的無菌固體(如結(jié)晶或非晶質(zhì)固體)。本發(fā)明所提供的劑型的組成、形狀和類型將根據(jù)其用途而不同。例如，用于疾病首次治療的劑型相比用于相同疾病維持治療的劑型可包含更多劑量的該劑型所包含的一種或多種活性組分。同樣地，非腸道劑型相比用于治療相同疾病或病癥的口服劑型可含有更少劑量的該劑型所包含的一種或多種活性組分。本發(fā)明中特定劑型之間上述或其它方面的不同對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。參見Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishing,EastonPA(2000)。本發(fā)明所提供的組合物的成分通常單獨或混合成單位劑型提供，例如，置于顯示活性試劑量的全密封容器(如安瓿或袋)中的干凍粉末或無水濃縮物。當該組合物用于輸液給藥時，其可用含有無菌醫(yī)藥用水或生理鹽水的輸液瓶分散。當該組合物用于注射給藥時，可提供一安瓿注射無菌水或生理鹽水以使所述成分在給藥之前混合。本發(fā)明所提供的典型劑型含有日用量或周用量約lmg/m2到約75mg/m2的SNS-595,作為每日早晨單次給藥或者分次與食物一起服用。本發(fā)明所提供的具體劑型含有約1、3、6、9、12、15、18、21、24、27或30mg/m2的SNS-595。6.6.1腸胃外劑型腸胃外劑型可通過各種途徑向患者給藥，包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌內(nèi)內(nèi)和動脈內(nèi)給藥。由于它們的給藥通常會避開患者對污染物的天然防御，因此腸胃外劑型優(yōu)選是無菌的或在向患者給藥之前可進行滅菌。腸胃外劑型的例子包括但不限于注射用溶液、可溶解或懸浮于注射用藥學(xué)上可接受運載體中的干燥產(chǎn)品、注射用懸浮液和乳液。適于腸胃外劑型的運載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例子包括但不限于USP注射用水；水性運載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；水可混溶性運載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性運載體，例如但不限于玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸千酯。那些可提高本發(fā)明所公開的一種或多種活性成分的溶解性的化合物也可摻入到所述腸胃外劑型中。例如，環(huán)糊精和其衍生物可用于增加活性成分的溶解性。參見美國專利號5,134,127，其引入本文作為參考。6.6.2局部給藥和黏膜給藥劑型在某些實施方案中，本發(fā)明所提供了皮膚給藥、局部給藥和黏膜給藥劑型。本發(fā)明中的皮膚給藥、局部給藥和黏膜給藥劑型包括但不限于眼用溶液、噴劑、氣溶膠、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液或其它任何現(xiàn)有技術(shù)已知的劑型。參見，Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishing,EastonPA(2000);和IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,第4版，Lea&Febiger,費城(1985)。適用于治療口腔內(nèi)黏膜組織的劑型可制成漱口劑或口腔凝膠。更進一步的，透皮劑型包括"儲層式"或"基質(zhì)式"貼片，其可用于皮膚并保持一段時間以允許所需劑量活性成分滲透。適用于本發(fā)明中的局部給藥劑型和粘膜給藥劑型的賦形劑(例如載體和稀釋劑)和其它物質(zhì)為制藥領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，并且取決于所給的藥物組合物或劑型施用的具體組織。事實上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、和其混合物，用于形成無菌的且藥學(xué)上可接受的溶液、乳狀液或凝膠。如果需要，保濕劑或濕潤劑也可加入藥物組合物和劑型中。上述附加成分的例子為公知現(xiàn)有技術(shù)，參見Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishing,EastonPA(2000)。也可調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH值以增加一種或多種活性成分的遞送。同樣地，可調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、離子強度、或張性以提高遞送。還可在藥物組合物或劑型中添加如>5更脂酸鹽類的化合物以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親油性，從而提高遞送。在這點上，硬脂酸鹽可用作所述制劑的脂質(zhì)運載體、乳化劑或表面活性劑，并作為遞送增強劑或滲透增強劑。所述活性組分的不同鹽、水合物或溶劑化物可用于進一步調(diào)節(jié)最終組合物的性質(zhì)。7.實施例本發(fā)明所提供的某些實施方案通過下述非限制性實施例進行說明。實施例1:適用于注射或靜脈輸液的藥物組合物酸性組合物(〈pH4)可在增加SNS-595的溶解性和所需的藥物性能方面(例如通過對給藥位置更少的刺激以增加患者的舒適感)提供適當?shù)钠胶?。合適的組合物的說明性例子包括每毫升用甲磺酸調(diào)節(jié)至pH2.5的4.5%的山梨醇水溶液中含有10mgSNS-595。制備上述溶液的一個方案以如下制備100mg/10mL為例往蒸餾水中加入100mg的SNS-595和450mgD-山梨醇；定容至10mL;最終溶液的pH值用甲磺酸調(diào)節(jié)至2.5。得到的組合物還可冷凍干燥。該冷凍干燥劑型可在使用前溶于無菌水得到適用的濃度。實施例2:SNS-595在晚期實體瘤癌癥患者中的臨床試驗數(shù)據(jù)通過兩組劑量逐漸上升的研究來調(diào)查SNS-595的安全性和療效。如下所述，SNS-595對患者的難治性實體瘤具有良好的安全性和抗癌活性。用2種方案在超過10分鐘內(nèi)向B免期實體瘤患者IV輸液給予SNS-595。在第一種方案(A)中，每周給予SNS-595，持續(xù)三周，然后停藥至少7天(qwkx3)。在第二種方案(B)中，每三周給予SNS-595—次(q3wk)。在兩個方案中，SNS-595的初始劑量為3mg/m2，且劑量以連續(xù)的3組(sequentialcohortsof3)逐漸增加。劑量加倍直到首次相關(guān)不良事件達到或超過2級或者首次出現(xiàn)異常實驗值，然后劑量以改良的Fibonacci序列模式逐漸增加。在研究的42天內(nèi)不使用其它治療，如不使用絲裂霉素-C、BCNU、亞硝基脲藥物或MAb療法。在研究A中，21名患者(男性9名，女性12名)被分為6組進行治療(劑量范圍3-24mg/m2/wk)。在研究B中，41名患者(男性25名，女性16名)被分為9組進行治療(劑量范圍3-75mg/m2/wk)。年齡中位數(shù)為61歲(研究A)和59歲(研究B),性別12女/9男(研究A),16女/25男(研究B),所有患者具有歐洲腫瘤合作組織功能狀況評分(ECOGPS)0-2級。所選患者具有難治性實體瘤以及良好的器官功能。表l提供了兩組研究中患者的人口統(tǒng)計狀況。表l:患者人口統(tǒng)計狀況<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>對按照方案A給藥的患者，在治療的第1天和第15天采集PK樣本并用非房室分析法分析。SNS-595血藥濃度采用驗證性LC-MS/MS分析確定。AUC(曲線下面積)隨劑量和平均AUQnf成比例增加，在3到24mg/m2劑量水平時，相應(yīng)地在1.7到15pg*hr/ml范圍內(nèi)變化。終末半衰期約為19小時。用藥三周后未觀察到藥代動力學(xué)參數(shù)的藥物依賴性改變。圖1描述了不同患者組中的SNS-595血藥濃度隨時間的變化。表3提供了根據(jù)方案A給藥的患者藥代動力學(xué)參數(shù)。表3:第1周和第3周平均藥代動力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>對按照方案B治療的患者，在單劑量給藥3到75mg/m"后評估了36名患者的動力學(xué)參數(shù)(21名重度預(yù)治療患者和15名輕度預(yù)治療患者)。直到48mg/n^所有患者的清除率(CL)、分布容積、終末半衰期OV2)保持不變。在輕度預(yù)治療患者中，一直到75mg/n^其PK參數(shù)保持不變。CL為2.2L/hr/m、范圍1.0-3.8L/hr/m2)，分布容積為53L/m2(范圍31-76L/m2)，且T1/2約為21小時(范圍13-49小時)。直到劑量上升至48mg/m2，重度預(yù)治療患者和輕度預(yù)治療患者的藥物暴露量相似并且隨劑量線性增加。在劑量達到60mg/m2劑量水平時，輕度預(yù)治療患者呈現(xiàn)出比劑量線性AUC(曲線下面積)更大的藥物暴露量。表4顯示了根據(jù)方案B給藥的患者藥代動力學(xué)參數(shù)。表4:第3周藥代動力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>在研究A中，在第1天和第15天進行藥代動力學(xué)評估(第一次和第三次給藥后)，如表5所示，SNS-595顯示了高再現(xiàn)性藥代動力學(xué)和低患者間變化性。重復(fù)給藥后未觀察到藥代動力學(xué)參數(shù)積累或改變。在8倍劑量范圍(1.6-151ig-hr/mL)中藥物暴露量線性增加，清除率(CL)、分布容積(Vss)和T1/2的平均值分別為2L/hr/m2、48L/m2、19小時，且從第1天到第15天沒有改變。在研究B中，在第一次給藥后的第一天評估藥代動力學(xué)參數(shù)；在24倍劑量范圍中藥物暴露量線性增加(1.1-46嗎'hr/mL)，CL、Vss和T1/2的平均值分別為2L/hr/m2、53L/m2、和21小時。表5提供了兩組研究的平均藥代動力學(xué)參數(shù)表5:wk1和wk3藥代動力學(xué)參數(shù)平均值<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>圖11顯示了研究A和B中的劑量線性關(guān)系。表6提供了研究中觀察到的血液學(xué)影響數(shù)據(jù)。表6:血液學(xué)影響<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>11=隊列患者數(shù)量承嗜中性粒細胞絕對計數(shù)(細胞4iL)《00持續(xù)大于7天在本說明書中，術(shù)語"最大耐受劑量"或"MTD"指低于6名患者中有^2名出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)的SNS-595劑量的劑量水平。術(shù)語"重度預(yù)治療"或"HP"患者指以前已經(jīng)接受了〉6療程的烷基化試劑、化療或>2療程的鉑、絲裂霉素-C或任何亞硝基脲，或者>25%骨的XRT的患者。術(shù)語"輕度預(yù)治療"或"MP"患者指未達到HP定義的患者(參見Tolcher等，JCO2001;19:2937-2947)。此處劑量限制性毒性(DLT)指嗜中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)S500大于等于7天或發(fā)熱性嗜中性粒細胞減少癥或血小板最低點<25000或出血或非血液學(xué)不良反應(yīng)(AE)>3級(如CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents版本3.0中描述(CTCAEv3.0)中說明的)，其中不良反應(yīng)需要>14天的劑量延遲。表7-9提供了兩組研究的安全性數(shù)據(jù)。表7:常見(>10%患者)不良反應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>*評分等^3的患者數(shù)/所有等級患者數(shù)表8:血液學(xué)影響<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表9:可能與研究藥物相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)(SAE)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>從數(shù)據(jù)中可以看出，嗜中性白血球減少癥為兩組研究中的劑量限制性毒性(DLT)。在研究A中，在劑量水平為24mg/m2時，首位患者出現(xiàn)嗜中性白血球減少癥的劑量限制性毒性(DLT)。然后對5名患者用18mg/n^的劑量治療，其中2名發(fā)展為嗜中性白血球減少癥的DLT。在研究B中，對于重度預(yù)治療患者，觀察到在劑量為60mg/m2時，觀察到第四級嗜中性白血球減少癥劑量限制性毒性(DLT)超過7天。對于輕度預(yù)治療患者，劑量限制性毒性出現(xiàn)在劑量為75mg/n^時。研究A中MTD為15mg/m2;研究B中對重度預(yù)治療患者(HP)MTD為48mg/m2，輕度預(yù)治療患者(MP)為60mg/m2。兩組研究中分別有兩位患者有第四級血小板減少癥；非血液學(xué)毒性大多為等級1/2，沒有劑量限制性胃腸道毒性或神經(jīng)毒性。表10提供了兩組研究中SNS-595的臨床活性。對研究A,最佳療效包括一名患者部分緩解(PR)和六名患者病情穩(wěn)定SD(范圍16-24周)。對研究B，最佳療效包括一名PR和11名SD(范圍18-58周)。表11^是供了兩組研究中部分緩解/微量緩解的詳細數(shù)據(jù)。表10:臨床活性<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>顯然，SNS-595對晚期實體瘤患者顯示了臨床活性，包括在超過16周期間內(nèi)兩名患者部分反應(yīng)以及十七名患者病情穩(wěn)定。從數(shù)據(jù)中可以看出，對SNS-595耐受性良好，每周給藥一次和三周給藥一次的方案均顯示出臨床活性。劑量限制性毒性為非積累嗜中性白血球減少癥。SNS-595顯示了可預(yù)期的藥代動力學(xué)，具有患者內(nèi)和患者間的低變化性。重復(fù)給藥后未觀察到藥代動力學(xué)參數(shù)改變。根據(jù)本實施方案描述，對實體瘤患者的有效治療劑量包括每三周48mg/m2和每周15mg/m2。實施例3:高內(nèi)涵篩選和顯游L4竟方法細胞以近匯合群落鋪板并生長36小時。然后細胞以給定濃度的化合物處理給定的時間。細胞用4%甲醛固定并用0.1%的triton透化。細胞在25。C暴露于第一抗體在10%FBS/PBS中的1:100稀釋液中1小時(抗-pATM-Chemicon、抗-gH2AX-Ce11SignalingTechnology)。細胞在25°C暴露于第二抗體的在10%FBS/PBS中的1:100稀釋液中1小時。在500ng/ml濃度下在10%FBS/PBS中進行Hoechst染色。高內(nèi)涵篩選利用點探測算法用CellomicsArrayscan儀分析。圖2顯示了給予各種化合物6小時的HCT116細胞。然后將細胞固定并分析蛋白質(zhì)磷酸化狀態(tài)(gH2AX圖像通過熒光顯微鏡得到，pATM圖像通過ArrayScanVTi得到)。從圖中可見，SNS-595治療導(dǎo)致了核病灶(nuclearfoci)形成。圖3-5說明了核病灶形成與劑量和時間的依賴性關(guān)系。然后固定細胞進行磷酸化-ATM分析。CellomicsArrayscan軟件用來確定病灶(圖3，橙色點)。病灶定量可通過對病灶熒光強度(圖4)或大于2個病灶的細胞與時間以及SNS-595濃度的函數(shù)關(guān)系(圖5)的測定進行。實施例4:MTT比色法和致敏處理細胞以4000細胞/孔鋪板于96孔板中，培養(yǎng)24小時后用化合物處理72小時。然后用5%MTT培養(yǎng)1-2小時并細胞溶解。在波長為570nm進行MTT比色分析并用線性回歸分析確定EC50。致敏通過多種化學(xué)處理進行。細胞用化學(xué)增感劑預(yù)處理16小時，然后加入藥物(濃度如下咖啡因，2mM;DNAPK抑制劑II(自制)，10uM;和渥曼青霉素，100nM)。數(shù)據(jù)在表格12中摸—供。通過MTT比色法確定ECso細胞毒性的倍數(shù)減少來確定致敏作用。表12DNA損傷對SNS-595敏感依賴性<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>降低6倍的ATR水平的HCT-116細月包。M059J(DNAPKcs(V-))對M059K(DNAPKcs(+/+))。用2mM咖啡因處理HCT-116細胞以破壞ATM和ATR的激酶活性。FACS分析，異步細胞群FACS分析，同步細胞群6以大于EC50細胞毒性30倍的劑量給藥獲得50%最大半胱天冬蛋白酶-3活性的細胞周期比例200680039484.4勢滯也雜65/73到數(shù)據(jù)表明SNS-595顯示了獨特的PIKK依賴性。盡管用SNS-595處理后ATM/ATR和DNAPK都被活化，只有DNAPK是DNA修復(fù)所需要的且僅當DNAPKcs活性降低時細胞才對SNS-595敏感。ATM/ATR介導(dǎo)G2-關(guān)卡捕獲。G2-關(guān)卡喪失則不能使細胞對SNS-595敏感。與SNS-595相反，測試的所有其它DSB誘導(dǎo)劑均利用ATM/ATR修復(fù)，并當ATM或DNAPK活性被抑制時顯示出敏感性。實施例5:在缺乏DNA-損傷敏感激酶ATM和ATR下修復(fù)DNA損傷在有2mM咖啡因或無咖啡因的條件下用10mMSNS-595或10mM依托泊苷處理HCT-116細胞6小時。然后除去化合物并使細胞恢復(fù)16小時。在藥物洗凈之前和之后分別分析細胞中的gH2AX病灶。如圖6所示，SNS-595誘導(dǎo)的DNA損傷可在無ATM和ATR情況下輕易修復(fù)。相反，其它藥物(例如依托泊苷)，需要利用ATM和ATR進行DNA修復(fù)?？Х纫蛱幚硪种屏薃TM和ATR的活性，導(dǎo)致同源重組、核苷酸切除修復(fù)、錯配修復(fù)方面的缺陷。實施例6:在缺乏DNA-損傷敏感激酶DNA-PK下修復(fù)DNA損傷M059K(wt)和M059J(DNAPKcs(y-))細胞用10mMSNS-595或10mM依托泊苷處理6小時。然后除去化合物并使細胞恢復(fù)16小時。在藥物洗凈之前和之后分別分析細胞中的gH2AX病灶。如圖7所示，在缺乏DNA-PK情況下SNS-595損傷未被有效修復(fù)。相比之下，其它藥物(例如依托泊苷)誘導(dǎo)的損傷可輕易修復(fù)。實施例7:SNS-595的組合研究細胞系和細胞培養(yǎng)HCT1116和NCI-H460細胞系通過ATCC獲得。SKOV3(p53-/-)和SKOV3(p53+/+)從克利夫蘭醫(yī)療中心勒納學(xué)院(LernerInstituteoftheClevelandClinic)GeorgeStark博士的實驗室獲得。所有細胞系在添加了10%FBS1%;友酸氬鈉溶液和P/?？股厝芤?Cellgro)的RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)。MTT比色法將細胞在96孔板中以4000細胞/孔鋪板(除SKOV3(p53-/-)，其以8000細胞/孔鋪板)，培育24小時然后用化合物處理?；衔锾幚沓掷m(xù)72小時。然后細胞用5%MTT處理1-2小時，細胞溶解。在波長為570nm處進行比色分析。死亡細胞比重由下列公式確定死亡細胞比重=1-[樣本孔絕對值-無細胞對照組絕對值的平均值]/[僅有DMSO對照組絕對值的平均值-無細胞對照組絕對值的平均值]方案研究當在化合物以包括清洗步驟的方案給藥時，細胞用100pi新鮮溫暖培養(yǎng)基清洗30分鐘，90分鐘后再進行另一輪清洗。統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)(死亡細胞比重)用Calculsyn.V2(Biosoft)進行分析并在此表示為受影響部分比重(Fa)-0.5時的合用指數(shù)值。所有數(shù)據(jù)用誤差線指示其平均值95%的置信區(qū)間。如果得到0.85-1.2的合用指數(shù)，則該合用被認為是加成性的。如果得到小于0.85的合用指數(shù)，則該合用被認為是協(xié)同的。如果得到大于1.2的合用指數(shù)，該合用被認為是拮抗的。參見圖8-10。在圖8a-8d中可見，對HCT116結(jié)腸癌細胞系(8a、8b和8c)和H460肺癌細胞系8(d)同時給SNS-595和多種細胞毒素時顯示了明顯的協(xié)同或至少為加成的合用指數(shù)。在圖9中可見，同時給予SNS-595和一些DNA損傷劑以及抗代謝物，在具有p53表達或不具有p53表達的SKOV3卯巢癌細胞系中未見明顯的合用指數(shù)改變。如圖10a-10d所示，當對HCT116結(jié)腸癌細胞用SNS-595與多西他賽(參見圖10a和10c)和吉西他濱(參見圖10b和10d)共給藥，或者SNS-595延遲24小時給藥時，SNS-595可能為拮抗的。相對于首先給藥其它試劑(參見圖10a和10b，共給藥和24小時)，首先給藥SNS-595(參見10c和10d,共給藥和24小時)其拮抗作用可能降低。當細胞以第一試劑處理、清洗然用第二試劑處理(參見圖10a-d,2小時清洗和24小時清洗)時可獲得加成性或可能的協(xié)同性。實施例8:MTT細胞活力檢測一白血病細胞以下細胞系用于該檢測HL-60(早幼粒細胞白血病)；Jurkat(T細胞白血病)；CCRF-CEM(淋巴細胞性白血病)；CEM/C2(CCRF-CEM的喜樹堿抗性衍生物)。細胞以3000細胞/孔鋪板于96孔板并培養(yǎng)16小時。化合物稀釋液從10mM以3倍稀釋在DMSO中制成。在培養(yǎng)基中進行1:100稀釋滴定以獲得最終化合物濃度。對96孔板通氣并加入溶于培養(yǎng)基中的化合物稀釋液(100ml/孔)。在37。C下培養(yǎng)72小時后進行MTT分析。簡要地，每個孔中加入20ml的MTT溶液。細胞在37°C下培養(yǎng)1-2小時。加入100ml/孔的細胞裂解緩沖液進行細胞裂解并在37。C條件下對MTT增溶過夜。平板用spectromax4義器在570nm處用吸光度方法讀取。1(350在GraphPadPrism中76用回歸分析計算(數(shù)據(jù)提供在表13中)。如表13所示，SNS-595對試驗血液細胞系顯示了有效的抗增殖活性。表13:不同細胞系的ICso值<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實施例9:異種移植模型對棵鼠皮下移植LM3-Jck人類惡性淋巴瘤腫瘤頂葉(2-3平方毫米)。允許腫瘤長到直徑大約為7-14mm。將鼠配對分組為無治療組、伊立替康治療組(100mg/kg,IV，q4dx3)、多柔比星治療組(12mg/kg,IV,單次給藥)、依托泊苷治療組((12mg/kg，IV，qldx5))、和SNS-595治療組(25和20mg/kg，IV,q7dx5)。平均組體重下降30%或更少并且每6只治療動物中至多死亡一只的情況定義為可接受的毒性。藥物的抗癌活性在初始給藥起第21天評估。對棵鼠皮下移植2-3平方毫米的急性淋巴細胞性白血病腫瘤頂葉。允許肺瘤長到直徑大約為8-20mm。將鼠配對分組為無治療組、伊立替康治療組(謂mg/kg,IV，q4dx3)、多柔比星治療組(12mg/kg,IV，q7dx3)、依托泊苷治療組((12mg/kg,IVqldx5))、和SNS-595治療組(25和20mg/kg,IV，q7dx5)。平均組體重下降30%或更少并且每6只治療動物中至多死亡一只的情況定義為可接受的毒性。藥物的抗癌活性在初始給藥起第20或21天評估。表14提供了胂瘤抑制(TI)以及CCRF-CEM和LM3-Jck異種移植模型中存活率的數(shù)據(jù)。表14:SNS-595和其它抗癌藥物抗癌活性比較<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>從表14中的數(shù)才居可見，以20和25mg/kg劑量給藥時腫瘤完全消退，SNS-595對LM-3Jck惡性淋巴瘤顯示了很強的抗癌活性。在CCRF-CEM和LM3-Jck異體移植模型中，SNS-595的胂瘤抑制率(IR)與伊立替康相當，但優(yōu)于依托泊苷和多柔比星。實施例10:骨髓/細胞學(xué)分析在第0天和第4天對雌性CD-1鼠靜脈給予劑量為5、10、15或20mg/kg的SNS-595。在初始注射后第6、8和12天抽血進行血液學(xué)分析。在第6天取股骨并固定于Streck上，并在骨髓細胞分析之前進行H&E染色。在再次給予SNS-595兩天后，從股骨中分離出的骨髓顯示了細胞結(jié)構(gòu)減少的劑量依賴性。在劑量為20mg/kg時，細胞結(jié)構(gòu)減少到7.5%,而循環(huán)嗜中性粒細胞在第8天從用藥前的1244±55細胞/mL血液下降到最低點51±24cells/mL血液。絕對嗜中性粒細胞數(shù)隨后反彈并很快恢復(fù)到正常水平。在第8天總WBCs也達到最低點，但也恢復(fù)到正常水平。造血骨髓細胞結(jié)構(gòu)劑量依賴性減少表示在圖14中。該圖顯示了在初始注射不同劑量的SNS-595后第六天骨髓中的細胞結(jié)構(gòu)。圖15顯示了初始注射后第4、6、8和12天的嗜中性粒細胞數(shù)。從圖16中可見，所有SNS-595劑量組在第8天的外周嗜中性粒細胞均明顯下降。從圖17中可見，接受20mg/kgSNS-595注射的動物在第8天少于50細胞/ml。圖18顯示對于SNS-595注射在第8天有輕度血小板反應(yīng)。圖19顯示給藥SNS-595后不同時間的體重百分比改變。圖20顯示了注射20mg/kg的SNS-595后第12天的骨髓反彈。實施例11:惡性血液病患者SNS-595的臨床試驗數(shù)據(jù)對晚期或難治性急性白血病患者緩慢IV推注SNS-595。診斷包括AML(19名患者)和ALL(2名患者)。所有患者均患有對之前治療有耐受性的疾病或為之前治療后的病癥復(fù)發(fā)(方案前中值為3(范圍1-6))。共21名患者(男性9和女性12;年齡中位數(shù)=64歲，范圍21-80歲)被分為五組用兩種方案治療。在第一方案(A)中，每周給予SNS-595—次，持續(xù)三周，然后停藥7天(qwkx3)。在第二種方案(B)中，每周給予SNS-595兩次，持續(xù)兩周(biwkx2)。兩種方案的周期持續(xù)時間包括停藥期為28天。方案A中每周期共給藥3次，在方案B中每周期共給藥4次。如果患者病情穩(wěn)定或更好還可增加治療周期。方案A中的初始劑量為18mg/m2，方案B中的初始劑量為9mg/m2,且劑量根據(jù)組逐步增加。3-6名患者的組其劑量通過改良的Fibonacci序列模式增加。對周期1中收集的血漿樣本進行藥代動力學(xué)分析。表15提供了研究中的一些藥代動力學(xué)參數(shù)。表15:藥代動力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>*第4、8和11天給藥后的相似PKSNS-595血藥濃度通過驗證性LC-MS/MS分析確定。在每個方案中前兩次劑量水平的血液暴露量呈線性增加，在9-27mg/m2劑量時AUC為4.3-17.8|ighr/mL。CL、Vss和終末半衰期與實體瘤患者類似，平均值分別為2L/hr/m2、58L/m2和23小時。表15顯示分布于所有劑量組中的六位患者經(jīng)過治療周期1后外周母細胞(blast)減小超過了50%。在qwkx3方案中一直到27mg/m2或在biwkx2方案中一直到13.5mg/m2均未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。非劑量限制性毒性包括惡心/嘔吐、腹瀉和粘膜炎。^f叉觀察到一例4級發(fā)熱性白細胞減少癥。方案A(qwkx3)中，其它患者組給藥劑量分別為38mg/m2和50mg/m2。而方案B(biwkx2)中，其它患者組給藥劑量分別為19mg/m2和25mg/m2。安全性數(shù)據(jù)如表16所示。表16:可能與研究藥物相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)(SAE)<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>治療惡性血液病有效給藥方案可以是每周給予約50mg/m2到約80mg/m2，持續(xù)三周，另一個治療惡性血液病的有效給藥方案為每周給予約55mg/m2到約75mg/m2，持續(xù)三周。其它治療惡性血液病的有效給藥方案包括每周給予60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2或75mg/m2，持續(xù)三周。其它治療惡性血液病的有效給藥方案可包括每周給予約25mg/m2到約50mg/n^兩次，持續(xù)兩周。另一個治療惡性血液病的有效劑量為每周給予約30mg/m2到約45mg/m2兩次，持續(xù)兩周。其它治療惡性血液病的有效劑量包括每周給予30、35、40或45mg/n^兩次，持續(xù)兩周。本發(fā)明中上述實施方案僅是示范性的，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道、或者通過常規(guī)試驗可以確定眾多具體化合物、材料和步驟的等同物。所有這些等同物均被認為在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)并包括在權(quán)利要求書中。權(quán)利要求1.治療白血病的方法，該方法包括向哺乳動物給予治療有效量的光學(xué)純的(+)-1，4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，其中所述白血病為慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病或急性髓性白血病。2.4又利要求1的方法，其中所述白血病為急性淋巴細胞白血病。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述急性淋巴細胞白血病起源于骨髓母細胞、胸腺或淋巴結(jié)。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述急性淋巴細胞白血病為T-細胞白血病。5.權(quán)利要求4的方法，其中所述T-細胞白血病為外周T-細胞白血病、T-細胞淋巴細胞性白血病、皮月失T-細胞白血病或成人T細胞白血病。6.權(quán)利要求l的方法，其中所述白血病為急性髓性白血病。7.權(quán)利要求l的方法，其中所述急性髓性白血病為成髓細胞白血病或早幼并:i細月包白血病。8.權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中所述白血病為復(fù)發(fā)的、難治性的或者常規(guī)治療耐受性的。9.權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中所述光學(xué)純的(+)-l,4-二氫-7-[(38,48)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸以約1到約150mg/m2的劑量給藥。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述劑量為約1到約75mg/m2。11.權(quán)利要求9的方法，其中所述劑量為約15到約80mg/m2。12.權(quán)利要求9-11中任一項的方法，其中所述劑量為約50mg/m2到約80mg/m2，每周給予一次。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述劑量為約55mg/m2到約75mg/m2。14.權(quán)利要求12的方法，其中所述劑量為約60mg/m2。15.權(quán)利要求12的方法，其中所述劑量為約65mg/m2。16.權(quán)利要求12的方法，其中所述劑量為約70mg/m2。17.權(quán)利要求12的方法，其中所述劑量為約75mg/m2。18.權(quán)利要求12-17的方法，其中所述劑量每周給予一次，持續(xù)三周。19.權(quán)利要求9-11中任一項的方法，其中所述劑量為約25mg/n^到約50mg/m2，每周給予兩次'20.權(quán)利要求19的方法，其中所述劑量為約30mg/m2到約45mg/m221.權(quán)利要求19的方法，其中所述劑量為約30mg/m2。22.權(quán)利要求19的方法，其中所述劑量為約35mg/m2。23.權(quán)利要求19的方法，其中所述劑量為約40mg/m2。24.權(quán)利要求19的方法，其中所述劑量為約45mg/m2。25.權(quán)利要求19-24的方法，其中所述劑量持續(xù)給予2周。26.權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中所述光學(xué)純的(+)-l,4-二氫-7-[(38,48)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸作為IV注射劑給予。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述劑量以10-15分鐘IV推注給予。28.治療癌癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給予劑量約為1mg/m2到75mg/m2的光學(xué)純的(+)-l，4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l，8-萘啶-3-羧酸。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述癌癥包括實體瘤且所述劑量為約3mg/m2到24mg/m2。30.權(quán)利要求28或29的方法，其中所述劑量為約15mg/m2。31.權(quán)利要求29或30的方法，其中所述方法包括向哺乳動物每周一次給予光學(xué)純的(+)-l，4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，其中這一周期間包含治療周期且該治療周期重復(fù)至少兩次。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述劑量為15mg/m2。33.治療癌癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給予劑量為約15mg/m2到80mg/m2的光學(xué)純的(+)-l,4-二氬-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸。34.權(quán)利要求28的方法，其中所迷癌癥包括實體瘤且所述劑量為約6mg/m2到約75mg/m2。35.權(quán)利要求34的方法，其中單次劑量以10-15分鐘IV推注給予且所述哺乳動物為已經(jīng)重度預(yù)治療過的人患者。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述劑量為約45mg/m2到約55mg/m2。37.權(quán)利要求35的方法，其中所述劑量為48mg/m2。38.權(quán)利要求33的方法，其中所述方法包括向哺乳動物每周一次給予劑量為15mg/m2-80mg/m2的光學(xué)純的(+)-l,4-二氫-7-[(38,48)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，其中這一周期間包含治療周期且該治療周期重復(fù)至少兩次。39.權(quán)利要求33的方法，其中所述劑量為60mg/m2。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述劑量為以10-15分鐘IV推注給予的單次劑量，且所述哺乳動物為已經(jīng)輕度預(yù)治療過的人患者。41.權(quán)利要求28-38中任一項的方法，其中所述癌癥為膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、CNS癌、結(jié)腸癌、食管癌、頭部和頸部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、涎腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌或惡性血液病。42.權(quán)利要求28-41中任一項的方法，其中所述癌癥為黑素瘤、骨髓瘤、成神經(jīng)細胞瘤、肉瘤、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤或梭形細胞癌。43.權(quán)利要求1-42中任一項的方法，其還包括給予治療有效量的第二試劑。44.權(quán)利要求43的方法，其中所述第二活性試劑為癌抗原的治療性抗體、造血生長因子、細胞因子、抗癌試劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素或其藥理學(xué)活性突變體或其衍生物。45.權(quán)利要求44的方法，其中所述抗體為抗-EGFR抗體。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述抗體為Erbitux或帕尼單抗。47.權(quán)利要求43的方法，其中所述第二活性試劑為烷基化試劑、抗腫瘤抗生素、抗代謝物、鉑配位復(fù)合物、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑或輻射。48.權(quán)利要求43的方法，其中所述第二活性試劑為依托泊苷、柔紅霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、順鉑、卡鉑、培美曲塞、甲氨蝶呤、Ara-C、5-Fu、渥漫青霉素、格爾德霉素、吉西他濱或其組合。49.權(quán)利要求43的方法，其中所述第二活性試劑為多西他賽、多柔比星、柔紅霉素、伊立替康、吉非替尼、埃羅替尼、或其組合。50.用于治療白血病的光學(xué)純的(+)-l,4-二氬-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸，其中所述白血病為慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病或急性髓性白血病。51.光學(xué)純的(+)-l,4-二氫-7-[(38，48)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-l-吡咯烷基]-4-氧代-l-(2-噻唑基)-l,8-萘啶-3-羧酸在制備治療白血病的藥物中的應(yīng)用，其中所述白血病為慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病或急性髓性白血病。全文摘要本發(fā)明公開了治療、預(yù)防或控制癌癥，包括某些白血病的方法。該方法包括給予光學(xué)純的(+)-1，4-二氫-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸。也提供了將該化合物與化學(xué)療法、放射療法、激素療法、生物療法或免疫療法相聯(lián)合的治療方法。還公開了所述方法中適用的藥物組合物和單一單位劑型。文檔編號A61K31/4745GK101296697SQ200680039484公開日2008年10月29日申請日期2006年9月5日優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日發(fā)明者丹尼爾·C·阿德爾曼,杰弗里·A·西佛曼,詹尼弗·海德,賈斯邁·萊特,邁克爾·阿金,鄧肯·沃克申請人:遜尼希思制藥公司