專利名稱：醫(yī)藥組合物及其制造方法以及醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物的穩(wěn)定化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物，更具體而言，涉及一種相對于加熱、光照、濕度等保存環(huán)境條件的二氫吡啶類化合物穩(wěn)定性有所提高的醫(yī)藥組合物及其制造方法、以及醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物的穩(wěn)定化方法。
背景技術(shù)：
據(jù)稱，在以我國為中心的主要發(fā)達國家中國民的老齡化正在急速地發(fā)展，高血壓的半數(shù)以上為70歲以上的老年人。但是，對于老年人來說并不適合過度地降低血壓，因此服用降血壓藥劑必須慎重。為此，從作用舒緩、具有持續(xù)性的方面等考慮，二氫吡啶類鈣拮抗藥成為老年患者的高血壓的首選藥物。作為含有具有鈣拮抗作用的二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物，已知例如有含有苯磺酸氨氯地平的薄膜包衣片劑、含有阿雷地平的顆粒劑、硝苯地平的細粒劑、鹽酸馬尼地平的無包衣片劑等。上述制劑，由于二氫吡啶類化合物經(jīng)光照后易于分解，因此優(yōu)選在片劑或顆粒劑上實施薄膜包衣，或者在膠囊基材中配合著色劑，或者進行避光保存(例如參照專利文獻1)。而且，二氫吡啶類化合物通過與醫(yī)藥組合物的添加劑相接觸，有可能發(fā)生含量降低或增加雜質(zhì)的情況。例如，有報告指出，通常作為賦形劑使用的乳糖由于會使苯磺酸氨氯地平分解，因此屬于配伍禁忌等(例如參照專利文獻2、非專利文獻1)。作為其對應(yīng)的解決方法，例如公開了在醫(yī)藥組合物中以87～94％的高濃度配合結(jié)晶纖維素的片劑(例如參照專利文獻2) 。
另一方面，在醫(yī)藥品的制劑現(xiàn)場，伴隨著片劑、膠囊劑等一包化的普及，片劑自動分包機被廣泛地引入。但是，有報告指出在片劑自動分包機中，由于片劑以非包裝的狀態(tài)保管在片劑箱內(nèi)，因此由于光照、濕度或溫度等保存環(huán)境的影響等，有可能產(chǎn)生以變色為代表的品質(zhì)降低的情況(例如參照非專利文獻2)。特別是，對于提高了服用性的快速崩解性片劑、易于調(diào)整用量的顆粒劑等，難以用著色劑進行包覆，容易受到光照或水分等保存環(huán)境的影響。因此，通常基本上限定于通過包裝容器進行避光保存等的處理方法，例如即使為實施過配合有包覆劑的包衣的顆粒劑，仍然被指出需要進行避光保存。
如上所述，不僅二氫吡啶類化合物由于光照或熱等促進氧化而變得不穩(wěn)定，而且還因共存的賦形劑的種類而發(fā)生穩(wěn)定性降低，因而可以配合在含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物中的添加劑的種類、劑型、包裝方式等均受到了限制。另外，由于自動分包機的普及，需要有一種即使在非包裝的狀態(tài)下，也不受到制劑行為或保存環(huán)境的影響、穩(wěn)定的、含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物。另外，含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物，由于高血壓的老年患者服用的機會較多，因此期望可制成在患者的吞咽能力降低時也可易于服用的劑型、或者可以滿足老年患者慎重服用要求的易于調(diào)節(jié)用量的劑型。
專利文獻1日本特開2003-104888號公報專利文獻2國際公開03/051364號非專利文獻1M.Abdoh et al，“Amlodipine Besylate-ExcipientsInteraction in solid Dosage Form”，Pharmaceutical Development andTechnology，(美國)，2004年，第9卷，第1號，p.15-24非專利文獻2湯淺宏等4人，“光及BHT共存下的片劑的變色”，醫(yī)院藥學(xué)，1995年，第21卷，第3號，p.231-242發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題本發(fā)明的課題為解決上述目前的醫(yī)藥組合物中存在的各個問題，以實現(xiàn)以下的目的。即，本發(fā)明的目的在于提供一種確保在醫(yī)藥組合物中的添加劑及保存環(huán)境的影響下的二氫吡啶類化合物穩(wěn)定性、操作性優(yōu)良、易于服用的、穩(wěn)定的含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物。
更具體而言，本發(fā)明的目的在于提供一種添加劑的種類、劑型、包裝方式等不受限制的，即便在非包裝狀態(tài)下也不受到制劑行為或保存環(huán)境影響的、穩(wěn)定的含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物。
另外，本發(fā)明的目的還在于提供一種含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物，該組合物可提供對于老年人等吞咽能力降低的患者也易于服用的劑型、或者可滿足老年患者慎重服用要求的易于調(diào)節(jié)用量的劑型。
用于解決技術(shù)問題的方法本發(fā)明人等為了解決上述問題而進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過在醫(yī)藥組合物中含有氧化鐵或角叉菜膠、或者含有氧化鐵和角叉菜膠二者，可以使二氫吡啶類化合物顯著穩(wěn)定化。具體而言，發(fā)現(xiàn)了氧化鐵或角叉菜膠抑制因二氫吡啶類化合物的氧化所導(dǎo)致的雜質(zhì)的產(chǎn)生。另外，本發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)了一種即使在制劑上不實施特別的防濕外膜或遮光外膜，或者不使用防濕包裝或遮光包裝等包裝，仍可確保作為醫(yī)藥品的品質(zhì)，且服用性優(yōu)良、易于調(diào)整用量的、含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物，從而完成了本發(fā)明。
綜上所述，本發(fā)明通過混合氧化鐵或角叉菜膠，或者兩者，提供了一種確保相對于熱等保存環(huán)境的二氫吡啶類化合物穩(wěn)定性的醫(yī)藥組合物。另外，本發(fā)明還提供使醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物穩(wěn)定化的方法。另外，本發(fā)明還提供作為二氫吡啶類化合物穩(wěn)定劑的氧化鐵或角叉菜膠的新型用途。
本發(fā)明基于本發(fā)明者的上述發(fā)現(xiàn)而完成，作為用于解決上述問題的方法，如下所述。即，本發(fā)明包含下述內(nèi)容(1)一種醫(yī)藥組合物，其特征在于含有二氫吡啶類化合物、和選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種。
(2)如(1)所述的醫(yī)藥組合物，其是由二氫吡啶類化合物、與選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種混合而成的。
(3)如(1)或(2)所述的醫(yī)藥組合物，其中，二氫吡啶類化合物為苯磺酸氨氯地平。
(4)如(1)～(3)中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，氧化鐵為黃色三氧化二鐵及三氧化二鐵中的至少一種。
(5)如(1)～(4)中任一項所述的醫(yī)藥組合物，氧化鐵的含量相對于1質(zhì)量份上述二氫吡啶類化合物為0.05～8質(zhì)量份。
(6)如(1)～(5)中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，氧化鐵為黃色三氧化二鐵。
(7)如(6)所述的醫(yī)藥組合物，其中，黃色三氧化二鐵的含量相對于1質(zhì)量份上述二氫吡啶類化合物為0.05～1質(zhì)量份。
(8)如(1)～(7)中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，角叉菜膠的含量相對于1質(zhì)量份上述二氫吡啶類化合物為0.05～1.2質(zhì)量份。
(9)如(1)～(8)中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，醫(yī)藥組合物為細粒劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑或干糖漿劑。
(10)如(9)所述的醫(yī)藥組合物，其是由含有下述兩個步驟的制造方法所獲得的片劑(I)混合二氫吡啶類化合物、與選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種的步驟，(II)對上述(I)步驟得到的混合物進行干式壓片的步驟。
(11)如(9)～(10)中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，片劑為快速崩解性片劑。
(12)醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征為含有以下兩個步驟(I)混合二氫吡啶類化合物、與選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種的步驟，(II)對上述(I)步驟得到的混合物進行干式壓片的步驟。
(13)醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物的穩(wěn)定化方法，其特征在于，混合二氫吡啶類化合物與選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種。
(14)一種穩(wěn)定劑，其特征在于，使用在含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物中，含有氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種。
通過本發(fā)明，可保證相對于醫(yī)藥組合物中的添加劑或保存環(huán)境的二氫吡啶類化合物穩(wěn)定性，而且還可以提供一種操作性優(yōu)異、易于服用的、穩(wěn)定的含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物。
更具體而言，通過本發(fā)明提供一種含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物，即使相對于顆粒劑或細粒劑等比表面積很大的劑型或快速崩解性片劑等難以實施包覆等的劑型，在不使用用于確保品質(zhì)的特別的包衣劑或膠囊基材或者包裝的情況下，也可以保持相對于光照、水分、熱的二氫吡啶類化合物穩(wěn)定性。因此，通過本發(fā)明，可以提供一種不必擔(dān)心伴隨著由于在對患者進行給藥前的醫(yī)藥品保存環(huán)境或自動分包機等制劑中的作業(yè)環(huán)境的影響、或者流通或制劑行為等所導(dǎo)致的顆粒劑或片劑的破損或粉碎的二氫吡啶類化合物含量降低，可以維持高品質(zhì)的醫(yī)藥組合物。另外，通過本發(fā)明，可以提供即使是吞咽能力降低的患者也易于服用的口腔內(nèi)快速崩解性片劑、或者可根據(jù)患者的癥狀或年齡以極為少量的水進行藥量調(diào)節(jié)的顆粒劑或可分割片劑等醫(yī)藥組合物。
通過本發(fā)明，可以提供一種醫(yī)藥組合物的制造方法，該方法不需要在醫(yī)藥組合物上實施用于穩(wěn)定二氫吡啶類化合物的遮光被膜等的工序，可以簡化制造工序、提高生產(chǎn)性。
另外，通過本發(fā)明，可以提供一種二氫吡啶類化合物的穩(wěn)定化方法或穩(wěn)定劑，其特征在于不需要在醫(yī)藥組合物上實施用于穩(wěn)定二氫吡啶類化合物的遮光被膜等，即可抑制由光或熱、添加劑等所引起的二氫吡啶類化合物的分解，因此可以提高醫(yī)藥組合物的處方設(shè)計的自由度。


圖1為在40℃ 75％相對濕度(開放系統(tǒng))下保存時的含有苯磺酸氨氯地平的顆粒劑中雜質(zhì)含量的經(jīng)時變化的示意圖。
圖2為在60℃(密閉系統(tǒng))下保存時的含有苯磺酸氨氯地平的顆粒劑中雜質(zhì)含量的經(jīng)時變化的示意圖。
圖3為使用含有苯磺酸氨氯地平的快速崩解片劑的保存穩(wěn)定性試驗中，雜質(zhì)含量相對于氧化鐵與苯磺酸氨氯地平的配合比的變化的示意圖。
圖4為使用含有苯磺酸氨氯地平的快速崩解片劑的保存穩(wěn)定性試驗中，雜質(zhì)含量相對于角叉菜膠與苯磺酸氨氯地平的配合比的變化的示意圖。
圖5為通過干式直壓法制造的含有苯磺酸氨氯地平的片劑的保存穩(wěn)定性試驗中，黃色三氧化二鐵與苯磺酸氨氨地平的配合比和雜質(zhì)含量比的關(guān)系的示意圖。
圖6為通過干式直壓法制造的含有苯磺酸氨氯地平的片劑的保存穩(wěn)定性試驗中，三氧化二鐵與苯磺酸氨氯地平的配合比和雜質(zhì)含量比的關(guān)系的示意圖。
圖7為通過干式直壓法制造的含有鹽酸貝尼地平(ベネジピン)的片劑的保存穩(wěn)定性試驗中，伴隨黃色三氧化二鐵與鹽酸貝尼地平的配合比的雜質(zhì)含量變化的示意圖。
具體實施例方式
以下對本發(fā)明的實施方式進行說明。以下的實施方式用于說明本發(fā)明的示例，本發(fā)明并不僅限于該實施方式。本發(fā)明只要在不脫離其主要思想的范圍內(nèi)，可以通過各種不同的實施方式進行實施。
(醫(yī)藥組合物)本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，含有二氫吡啶類化合物、選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種，進一步還可根據(jù)需要含有其它成分而構(gòu)成。
<二氫吡啶類化合物>
作為上述二氫吡啶類化合物，只要為具有二氫吡啶骨架的化合物即無特別限制，可根據(jù)目的進行適當(dāng)?shù)倪x擇，例如可舉出現(xiàn)存的二氫吡啶類化合物或其可藥用鹽等。需要說明的是，在上述二氫吡啶類化合物中，還包含由手性碳引起的光學(xué)異構(gòu)體、多重結(jié)構(gòu)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)引起的幾何異構(gòu)體、水合物等。另外，作為上述可藥用鹽，并無特別限制，可根據(jù)目的進行適當(dāng)?shù)倪x擇，例如可舉出乙酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸、安息香酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、己二酸鹽、磺丙氨酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、碘化氫酸鹽、尼古丁酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫代氰酸鹽、十一烷酸鹽、丙烯酸聚合物鹽、羧基乙烯基聚合物鹽等。
作為上述二氫吡啶類化合物的具體例子，并無特別限制，可根據(jù)目的適當(dāng)?shù)倪x擇，例如可舉出尼群地平(ethyl methyl 1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate(2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯)ALFA公司，LUSOCHIMICA公司，URQUIMA.S.A公司)、硝苯地平(Dimethyl1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridine-3，5-dicarboxylate(2，6-二甲基-4(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯)コ一ニ一ドケミカル)、尼伐地平(5-Isopropyl-3-methyl(4RS)-2-cyano-1，4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3，5-dicarboxylate(5-異丙基-3-甲基(4RS)-2-氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸酯)株式會社パ一マケム·アジア)、苯磺酸氨氯地平((±)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(o-chlorophenyl)-1，4-dihydro-6-methyl-3，5-pyridinedicarboxylatebenzenesulfonate((±)3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(鄰氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸酯苯磺酸鹽)Dr.Reddy’s公司，Moehs Iberica公司，Gedeon Richter公司，Lek Pharm公司)、鹽酸尼卡地平(2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl Methyl(RS)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3，5-dicarboxylate(2，6二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4二氫吡啶-3，5二羧酸-3-[(N-芐基-N-甲氨基)]-乙酯-5-甲酯鹽酸鹽)Mediate公司)、鹽酸貝尼地平(3-[(3RS)-1-Benzylpiperidin-3-yl]5-methyl(4RS)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3，5-dicarboxylatemonohydrochloride(2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸-5-甲基(4RS)-3-[(3RS)-1-芐基哌啶-3-基酯]鹽酸鹽)ダイト株式會社、Recordati公司、大原藥品業(yè)株式會社、株式會社三洋化學(xué)研究所)、鹽酸馬尼地平(2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl-methyl(±)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate dihydrochloride(1，4-二-氫-2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯-2-[(4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基)乙酯鹽酸鹽，)株式會社三洋化學(xué)研究所)、阿雷地平((±)-Methyl 2-oxopropyl-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate((±)-甲基-2-氧丙基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-間硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸酯)、阿折地平((±)-3-(1-diphenylmethylazetidin-3-yl)5-isopropyl 2-amino-1，4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate((±)-3-(1-二苯基甲基吖丁啶-3-基)5-異丙基-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸酯))、西尼地平((±)-2-methoxyethyl 3-phenyl-2-(E)-propenyl 1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate((±)1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(鄰硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸2-甲氧基乙酯肉桂醇酯))、尼索地平(isobutyl methyl(±)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate(1.4-二氫-2.6-二甲基-4-(鄰硝基苯基)-3.5-吡啶二甲酸異丁甲酯))非洛地平((±)-Ethylmethyl 4-(2，3-dichlorophenyl)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-3，5-pyridinedicarboxylate(4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧基乙基甲基酯))、鹽酸依福地平((±)-2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 1，4-dihydro-2，6-dimethyl-5-(5，5-dimethyl-2-oxo-1，3，2-dioxaphosphorinan-2-yl)-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridinedicarboxylate hydrochloride ethanol((±)-2-[芐基(苯基)氨基]乙基-1，4-二氫-2，6-二甲基-5-(5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己基-2-基)-4-(3-硝基苯基)-3-吡啶二甲酸酯))、鹽酸巴尼地平((±)-(3’S，4S)-3-(1’-benzyl-3’-pyrrolidinyl)methyl-2，6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1，4-dihydropyridine-3，5-dicarboxylate hydrochloride((4S)-2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸(3S’)-1’-芐基-3’-吡咯烷基-甲基酯鹽酸鹽，))、氯維地平(methyl(1-oxobutoxy)methyl 4-(2，3-dichlorophenyl)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-3，5-pyridinedicarboxylate(甲基-(1-丁酰氧基)甲基-4(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫吡啶-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸酯))、尼莫地平(2-methoxyethyl 1-methylethyl-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate(2-甲氧基乙基-1-甲基乙基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸酯))、奧拉地平(3-ethyl-5-methyl-2-[[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]methyl]-4-(2，3-dichlorophenyl)-1，4-dihydro-6-methyl-3，5-pyridinedicarboxylate(3-乙基-5-甲基-2-[[2-2(2-氨基乙氧基)乙氧基]甲基)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸酯))、普拉地平(Methyl 3-phenyl-2-propyl-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate(甲基-3-苯基-2-丙基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸酯))、依高地平鹽酸鹽(Isopropyl(2-(N-methyl-N-(4-fluorobenzyl)amine)ethyl-2，6-dimethyl-4-(2’，3’-methylenedioxyphenyl)-1，5-dihydropyridine-3，5-dicarboxylatehydrochloride(異丙基(2-N-甲基-N(4-氟芐基)胺)乙基-2，6-二甲基-4-(2’，3’-亞甲基二氧苯基)-1，5-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯鹽酸鹽))、樂卡地平鹽酸鹽(2-[(3，3-diphenylpropyl)methylamino]-1，1-dimethylethyl methyl-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3，5-pyridinedicarboxylate hydrochloride(2-[(3，3)-二苯丙基]甲氨基-1，1-二甲乙基-1，4-二羥基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-二羧酸吡啶鹽酸鹽))、呋拉地平、拉西地平、沙更地平、Timadipine、他樂地平鹽酸鹽等。
上述二氫吡啶類化合物在上述醫(yī)藥組合物中的含量，只要在使用上述醫(yī)藥組合物時能夠以上述二氫吡啶類化合物的有效量對患者進行給藥的含量，則并無特別限制，可根據(jù)目的適當(dāng)?shù)剡x擇，相對于100質(zhì)量份的醫(yī)藥組合物，優(yōu)選為0.01～20質(zhì)量份，更優(yōu)選為0.05～15質(zhì)量份，更進一步優(yōu)選為0.1～10質(zhì)量份。
<氧化鐵>
上述氧化鐵并無特別限制，可以根據(jù)目的進行適當(dāng)?shù)倪x擇，優(yōu)選三氧化二鐵(Fe2O3)、黃色三氧化二鐵(Fe2O3·H2O)、及它們的混合物。
此處，三氧化二鐵及黃色三氧化二鐵是指天然存在的顏料，收錄在醫(yī)藥品添加物規(guī)格2003(以下，稱為藥添規(guī))中，有作為著色劑使用的先例。三氧化二鐵為紅色到紅褐色或暗紅紫色的粉末，黃色三氧化二鐵為黃色到帶褐黃色的粉末，基本不溶于水。
上述三氧化二鐵并無特別限制，可以根據(jù)目的進行適當(dāng)?shù)倪x擇，例如可以舉出癸已化成株式會社的商品名三氧化二鐵等。另外，上述黃色三氧化二鐵也無特別限制，可以根據(jù)目的適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可舉出日本カラコン株式會社的商品名黃色氧化鐵カラコン、純正化學(xué)株式會社的商品名黃色三氧化二鐵等。
在本發(fā)明中，上述氧化鐵可單獨使用，也可聯(lián)合2種以上進行使用。
作為上述氧化鐵在上述醫(yī)藥組合物中的含量并無特別限制，可以根據(jù)目的適當(dāng)?shù)剡x擇，相對于1質(zhì)量份醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物，優(yōu)選為0.05～8質(zhì)量份，更優(yōu)選為0.08～5質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為0.1～5質(zhì)量份。
在上述氧化鐵中，由于上述黃色三氧化二鐵顯示更高的穩(wěn)定化效果，因此在僅使用上述黃色三氧化二鐵作為上述氧化鐵時，上述黃色三氧化二鐵的含量相對于1質(zhì)量份醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物，優(yōu)選為0.05～1質(zhì)量份，更優(yōu)選為0.08～1質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為0.1～0.5質(zhì)量份。
<角叉菜膠>
上述角叉菜膠并無特別限定，可根據(jù)目的對各種角叉菜膠進行適當(dāng)?shù)倪x擇，特別優(yōu)選ι-角叉菜膠、κ-角叉菜膠、λ-角叉菜膠。
此處，角叉菜膠是通常在醫(yī)藥品領(lǐng)域或食品領(lǐng)域中使用的多糖類中的一種，已知有ι-角叉菜膠、κ-角叉菜膠、λ-角叉菜膠及作為角叉菜膠生物學(xué)前體的μ-角叉菜膠及ν-角叉菜膠等種類。
上述角叉菜膠可以使用市售的產(chǎn)品，例如可以從FMC公司(USA)、三晶株式會社等購入。
上述角叉菜膠在上述醫(yī)藥組合物中的含量并無特別限制，可以根據(jù)目的適當(dāng)?shù)剡x擇，相對于1質(zhì)量份醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物，優(yōu)選為0.05～1.2質(zhì)量份，更優(yōu)選為0.05～1.0質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為0.1～0.8質(zhì)量份，更進一步優(yōu)選為0.2～0.5％質(zhì)量份。
需要說明的是，在本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中，可以僅單獨含有氧化鐵或角叉菜膠中的任一種，也可以含有氧化鐵及角叉菜膠的兩者。此處，同時含有氧化鐵及角叉菜膠兩者時的上述氧化鐵及上述角叉菜膠的總含量并無特別限制，可以根據(jù)需要適當(dāng)?shù)剡x擇，但上述氧化鐵及上述角叉菜膠的各自的含量，優(yōu)選相對于醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物，處于上述各自優(yōu)選的含量范圍內(nèi)。
<其他成分(添加物)>
在上述醫(yī)藥組合物中，除了上述成分以外，在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，還可以含有賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、包衣劑、增塑劑、混懸劑、乳化劑、加香劑、抗氧化劑、糖衣劑、防濕劑、流動劑或著色劑等添加物。另外，添加物的種類并不限定于上述物質(zhì)。
上述賦形劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出D-甘露醇、白糖(含精制白糖)、碳酸氫鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、部分α-化淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、無水磷酸鈣、沉降碳酸鈣、硅酸鈣等。
上述粘合劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出聚維酮、糊精、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、α-化淀粉、精氨酸鈉、支鏈淀粉、阿拉伯膠等。
上述潤滑劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出氫化油、氫化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、山崳酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉等。
上述崩解劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等。
上述包衣劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鉀、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素等纖維素衍生物，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、甲基丙烯酸共聚物S、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯·甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物等丙烯酸類高分子，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯縮乙醛二乙胺乙酸酯、聚乙烯醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇等合成高分子物質(zhì)，普魯蘭多糖、殼多糖等多糖類，明膠、琥珀明膠、阿拉伯膠、蟲膠等天然類高分子物質(zhì)等。
上述增塑劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出己二酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、甘油醋酸酯、甘油、濃甘油、丙二醇等。
上述混懸劑或上述乳化劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨酸酯、聚氧乙烯·聚氧丙烯共聚物等。
上述加香劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出薄荷醇、薄荷油、檸檬油、橘子油等。
上述抗氧化劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸、亞硫酸鈉、天然維生素E、二丁基羥基甲苯、羥基苯甲醚等。
上述糖衣劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出白糖、乳糖、飴糖、沉降碳酸鈣、阿拉伯膠、巴西棕櫚蠟、蟲膠、蜜蠟、聚乙二醇、乙基纖維素、甲基纖維素、聚維酮等。
上述防濕劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出硅酸鎂、輕質(zhì)硅酸酐、氫化油、硬脂酸、硬脂酸鎂、石蠟、蓖麻油、聚乙二醇、醋酸乙烯樹脂、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙縮醛二乙胺乙酸酯、蟲膠等。
上述流動劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出含水二氧化硅、輕質(zhì)硅酸酐、重質(zhì)硅酸酐、結(jié)晶纖維素、合成硅酸鋁、氫氧化鋁鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、磷酸鈣、滑石、玉米淀粉等。
另外，上述著色劑并無特別限制，可以適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出食用黃色4號、食用黃色5號、食用紅色2號、食用紅色102號、食用藍色1號、食用藍色2號(靛紅)、食用黃色4號鋁色淀等焦油類色素、氧化鈦、氧化鋅、滑石、姜黃油提取液、焦糖、胡蘿卜素液、β-胡蘿卜素、銅葉綠素、銅葉綠素鈉、核黃素、炭黑、藥用碳等。
上述其它成分的各添加物可以單獨進行使用，也可以聯(lián)合使用2種以上。另外，上述其它成分在上述醫(yī)藥組合物中的含量，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，并無特別限制，可以根據(jù)目的進行適當(dāng)?shù)倪x擇。
<劑型>
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的劑型并無特別限制，可以根據(jù)目的適當(dāng)?shù)剡x擇，例如可以舉出口服用固體制劑的劑型，具體可以舉出例如散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、干糖漿劑等。其中，優(yōu)選散劑、細粒劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、干糖漿劑，更優(yōu)選細粒劑、顆粒劑、片劑。上述片劑特別優(yōu)選為快速崩解性片劑。此處，本發(fā)明中的快速崩解性片劑指崩解極為快速的片劑，通常為即便在口腔內(nèi)通過唾液等極少的水分在1分鐘之內(nèi)也可崩解的片劑。快速崩解性片劑為適合于難以服用片劑的幼兒或老人的片劑。
<制造方法>
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的制造方法并無特別限制，可以根據(jù)目的適當(dāng)?shù)剡x擇，例如對于上述各種優(yōu)選的劑型例舉出下面的方法。
需要說明的是，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中，如上所述，可以僅含有氧化鐵或角叉菜膠中的任一種，也可以含有氧化鐵和角叉菜膠兩者，此處，在制造同時含有氧化鐵及角叉菜膠兩者的醫(yī)藥組合物時，其添加方法并無特別限制，可以按照任意順序分別添加氧化鐵和角叉菜膠，也可以預(yù)先混合兩者后再進行添加。
-散劑-上述醫(yī)藥組合物例如可以通過將例如二氫吡啶類化合物、與選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種相混合，進一步添加上述賦形劑，從而制造為散劑。
-細粒劑、顆粒劑-另外，上述醫(yī)藥組合物例如可以通過將例如二氫吡啶類化合物、與選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種、進一步根據(jù)需要與上述賦形劑或上述粘合劑等共同混合，造粒而得到造粒物，從而制造為細粒劑或顆粒劑。另外，上述造粒物也可以根據(jù)需要添加矯味劑等添加劑，制造為細粒劑或顆粒劑。
-膠囊劑-另外，上述醫(yī)藥組合物，還可以將上述造粒物填充于以明膠或羥丙甲基纖維素等作為基劑的膠囊中，制造為膠囊劑。
-干糖漿劑-上述醫(yī)藥組合物還可以通過例如在上述造粒物中添加混懸劑、糖類或矯味劑等添加劑，制造為干糖漿劑。
-片劑-另外，上述醫(yī)藥組合物還可以通過例如在含有二氫吡啶類化合物、與選自氧化鐵和角叉菜膠的至少一種的顆粒中，添加上述潤滑劑或上述崩解劑等上述添加物，壓縮成型，制造為片劑。
需要說明的是，還可在上述細粒劑、顆粒劑或片劑等中，根據(jù)需要進行腸溶性被膜或糖衣等的包衣處理。
<制造方法的具體例1(細粒劑、顆粒劑)>
以下，對作為細粒劑、顆粒劑的本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制造方法的例子進行具體地說明。
上述細粒劑、顆粒劑例如可以單獨或組合使用公知的方法進行制造。例如，在細粒劑或顆粒劑的制造方法中，造粒方法成為主要的操作方法，其他可以根據(jù)需要組合混合、干燥、整粒、分級等操作。
作為上述造粒方法，可以利用例如在粉末中添加粘合劑及溶劑進行造粒的濕式造粒法、壓縮粉末進行造粒的干式造粒法、添加加熱熔融的粘合劑加熱進行造粒的熔融造粒法等。進一步，在這些造粒法的基礎(chǔ)上，可以利用采用行星式混合機或螺旋型混合機等的混合攪拌造粒法，采用亨含爾混合機或超級混合機等的高速混合攪拌造粒法，采用圓筒造粒機、旋轉(zhuǎn)式造粒機、螺旋擠出造粒機、壓片式造粒機等的擠出造粒法，轉(zhuǎn)動造粒法，流化床造粒法，壓縮造粒法，破碎造粒法，噴霧造粒法等。
通過上述的造粒方法進行造粒后，可以進一步通過干燥或流化床等進行干燥、粉碎、整粒等，以制造本發(fā)明中的細粒劑或顆粒劑。
更具體而言，本發(fā)明中的細粒劑或顆粒劑例如可以通過以下方法進行制造以混合機或煉合機將二氫吡啶類化合物、賦形劑及粘合劑混合，同時添加氧化鐵或角叉菜膠或者它們的混合物，進行混合或煉合，進一步經(jīng)擠出造粒機進行造粒得到造粒物。擠出造粒機并無特別限制，可根據(jù)目的適當(dāng)?shù)剡x擇，例如籃式造粒機(圓筒造粒機等)等。得到的造粒物可以通過棚式干燥機或流化床干燥機等進行干燥，以攪拌機或振蕩器進行整粒，以得到細粒劑、顆粒劑。
或者，本發(fā)明中的細粒劑或顆粒劑可以通過以下方法進行造粒使用輥式壓實機或粉末壓片機等干式加壓壓縮機將二氫吡啶類化合物、賦形劑及潤滑劑、同時與氧化鐵或角叉菜膠或者它們的混合物攪拌混合，并施以強壓、成型，進一步粉碎為適當(dāng)?shù)拇笮∵M行造粒。通過這些造粒機制備的造粒物，可直接用作本發(fā)明中的細粒劑或顆粒劑，還可進一步以機械粉碎機或輥式造粒機、高速轉(zhuǎn)子攪拌機等進行粉碎、整粒，得到細粒劑或顆粒劑。
另外，在進行上述造粒的時候，也可使用造粒溶劑。作為該造粒溶劑，并無特別限制，可根據(jù)目的進行適當(dāng)?shù)倪x擇，例如可以舉出水或各種有機溶劑，更具體而言，可以舉出例如水、甲醇、乙醇等低級醇類，丙酮、甲乙酮等酮類，二氯甲烷或它們的混合液等。
<制造方法的具體例2(片劑)>
以下，對作為片劑的本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制造方法的例子進行具體說明。
上述片劑例如可以單獨或組合使用公知的方法進行制造。例如，在片劑的制造方法中，壓片方法成為主要的操作方法，還可以組合混合、干燥、糖衣、包衣等操作。壓片的方法可以舉出例如將二氫吡啶類化合物與可藥用的添加物混合，通過直接以壓片機壓縮成型為片劑的直壓法、或者以和細粒劑或顆粒劑的制造方法相同的方法得到顆粒，在該顆粒中進一步根據(jù)需要加入潤滑劑或崩解劑，進行壓縮成型的濕式顆粒壓縮法或干式顆粒壓縮法等。用于片劑的壓縮成型的壓片機無特別限制，例如可使用單沖式壓片機、旋轉(zhuǎn)式壓片機、有核壓片機等。
本發(fā)明中的片劑例如可以通過使用甘露醇等賦形劑、聚乙烯吡咯烷酮、結(jié)晶纖維素等粘合劑、甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮等崩解劑、硬脂酸鎂或滑石等潤滑劑，以上述方法壓片而制得。
<制造方法的具體例3(快速崩解性片劑)>
進一步考慮到本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的服用性，可以制成快速崩解性片劑。如上所述，快速崩解性片劑為上述片劑的優(yōu)選方式。以下，對作為快速崩解性片劑的本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制造方法的例子進行具體的說明。
本發(fā)明的快速崩解性片劑可以通過例如在二氫吡啶類化合物中加入甘露醇及聚乙烯吡咯烷酮，進一步加入氧化鐵或角叉菜膠、或者氧化鐵和角叉菜膠兩者進行混合，加入水及與水混合的有機溶劑的混合物進行煉合。然后通過例如日本專利第3179658號公報公開的機械成型為片劑后，經(jīng)干燥而制成。上述日本專利第3179658號公報公開的裝置為在片劑成型時經(jīng)過薄膜進行制片的裝置，即使是使用濕潤粉末也可以在不粘到成型沖孔機中的狀態(tài)下進行制片，是用于獲得本發(fā)明的快速崩解性片劑的最佳裝置。使用本裝置時，片劑在口腔內(nèi)的崩解時間通常為30秒以內(nèi)。
<用途>
另外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的用途并無特別限制，例如可以優(yōu)選適用于高血壓、腎實質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、心絞痛、非典型性心絞痛的治療等。
<給藥量>
以本發(fā)明的醫(yī)藥組合物進行給藥的上述二氫吡啶化合物的給藥量并無特別限制，例如在以治療上述疾病為目的的情況下，可根據(jù)年齡、癥狀等適當(dāng)?shù)卦鰷p。例如，對于成人，二氫吡啶化合物或其可藥用鹽的量通常為每1天0.1～250mg，優(yōu)選為1～125mg的給藥量。每1天的給藥量，可1次或分?jǐn)?shù)次進行給藥，例如每1次給藥的醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物或其可藥用鹽的含量通常為0.01mg～250mg，優(yōu)選為0.1mg～125mg。
(穩(wěn)定化方法/穩(wěn)定劑)本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物的穩(wěn)定化方法可以通過混合二氫吡啶類化合物與選自氧化鐵和角叉菜膠的至少任一種來實現(xiàn)。因此，在上述醫(yī)藥組合物中，氧化鐵及角叉菜膠的至少一種，只要與二氫吡啶類化合物共同混合而存在，則其狀態(tài)并無特別限制。
需要說明的是，氧化鐵和角叉菜膠可分別單獨包含于醫(yī)藥組合物中，也可兩者同時包含于醫(yī)藥組合物中。本發(fā)明中，同時使用氧化鐵及角叉菜膠時，其使用方法并無特別限定，可以按照任意順序分別添加氧化鐵和角叉菜膠，也可以預(yù)先混合兩者再進行添加。
另外，氧化鐵及角叉菜膠的至少一種，在含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物中，可抑制來源于二氫吡啶類化合物的雜質(zhì)的增加，因此可有效地作為用于二氫吡啶類化合物的穩(wěn)定劑。
實施例以下舉出制造例和實施例對本發(fā)明進行進一步詳細的說明，但本發(fā)明并不局限于此。另外，醫(yī)藥組合物中的添加物采用的是適用于日本藥方局、藥添規(guī)、日本藥局方外醫(yī)藥品規(guī)格1997、食添等法定書中的添加物或試劑。
(制造例1)混合169.2g甘露醇及112.8g結(jié)晶纖維素，進一步將混合物充分地混合，添加64g阿折地平及4g黃色三氧化二鐵，充分地混合。通過使用旋轉(zhuǎn)式壓片機，以硬脂酸鎂(設(shè)定為相對于99.5混合物為0.5的質(zhì)量比)進行外部潤滑的同時對該混合物進行壓片，獲得含有16mg阿折地平的片劑質(zhì)量為180mg的快速崩解性片劑。
(制造例2)充分混合25g非洛地平、8655g乳糖、1000gD-甘露糖、300g聚乙烯吡咯烷酮、7.5g角叉菜膠及2.5g黃色三氧化二鐵。將該混合物在煉合機中攪拌，緩緩添加600g乙醇進行煉合。進一步，在圓筒狀造粒機中使用0.5mm的網(wǎng)篩將該煉合物造粒成圓柱狀，進一步在流化床干燥機中在60℃下進行干燥后，過篩得到顆粒。通過在每99g該顆粒中添加1g硬脂酸鈣，制得每1000mg制劑中含有2.5mg非洛地平的顆粒劑。
為了顯示本發(fā)明醫(yī)藥組合物的有效性，以下對本發(fā)明中使用的試驗方法進行說明。
(雜質(zhì)含量的測定-1)
在以下試驗例1～7中實施的含有苯磺酸氨氯地平的醫(yī)藥組合物中的雜質(zhì)含量的測定，是通過日本藥方局中記載的高效液相色譜法的濃度梯度控制(濃度梯度方式)進行評價的。以面積百分率法(相對面積法)進行數(shù)值的計算。高效液相色譜裝置(以下稱為HPLC)使用日立制作所D-7000，在以下條件下進行測定。
<HPLC條件>
檢測器紫外分光光度計(測定波長241nm)、色譜柱InertsilODS-2 4.6mm×15cm、粒徑5μm、柱溫40℃、流量1.0mL/min、注入量10μL、分析時間45分鐘、HPLC用流動相A乙腈/水/HClO4(100∶900∶1)、HPLC用流動相B乙腈/水/HClO4(900∶100∶1)、梯度程序如表1所示。
<樣品溶液的制備>
稱量樣品，加入30％乙腈溶液進行溶解，配制成按原藥質(zhì)量計為0.7mg/mL。根據(jù)需要進行離心分離(3000rpm，10min)或過濾器過濾(除去4mL初濾液)，制成樣品溶液。


(保存穩(wěn)定性試驗)保存容器使用透明玻璃瓶(密閉或開放)或培養(yǎng)皿。在培養(yǎng)皿將樣品擺放均勻。另外，在穩(wěn)定性試驗中使用以下條件的恒溫恒濕槽。5℃商品名Medical Cooling Unit(SANYO公司)、40℃75％相對濕度(以下稱為R.H.)商品名HIFLEX(ETAC公司)、商品名FX230p(ETAC公司)、60℃商品名DN94(YAMATO公司)、光照射總照度120萬lux·h、總的近紫外線放射能量200W·h/m2(遵照ICH指南及藥審第422號)、商品名CTX01(Nagano Science公司)。
(實施例1～實施例2)使用缽棒將5g苯磺酸氨氯地平(Dr.Reddy’s公司)及5g黃色三氧化二鐵(純正化學(xué)株式會社)在乳缽中混合均勻。在其中加入乙醇溶液，進行煉合。將該煉合物在棚式干燥機(DAE-20型熱風(fēng)干燥機、三和化機工業(yè))中于40℃下干燥10小時，得到顆粒劑(實施例1)。使用5g苯磺酸氨氯地平(Dr.Reddy’s公司)及5g角叉菜膠(三晶株式會社)，按照和實施例1同樣的方法得到顆粒劑(實施例2)。
(對照例1)除了不使用黃色三氧化二鐵以外，按照和實施例1同樣的方法，制備得到苯磺酸氨氯地平單獨的顆粒劑。
(試驗例1)使用實施例1及實施例2及對照例1的顆粒劑，在5℃的密閉系統(tǒng)中、40℃75％R.H.開放系統(tǒng)中、60℃密閉系統(tǒng)中的各條件下進行1個月的保存穩(wěn)定性試驗，測定雜質(zhì)含量。結(jié)果在表2中表示。結(jié)果為，配合了黃色三氧化二鐵的實施例1的雜質(zhì)含量在所有溫度、濕度條件下均在檢測限以下，確認苯磺酸氨氯地平未發(fā)生分解。在配合了角叉菜膠的實施例2的雜質(zhì)含量與對照例1相比較，也在所有溫度、濕度條件下都呈現(xiàn)穩(wěn)定狀態(tài)。另外，還確認了即使在光照射條件下，配合了黃色三氧化二鐵或角叉菜膠的實施例1及實施例2，與對照例1相比更為穩(wěn)定。由本實驗的結(jié)果可知，通過在二氫吡啶類化合物中配合黃色三氧化二鐵或角叉菜膠，可以提供一種不受溫度、濕度、光照的保存環(huán)境下影響的醫(yī)藥組合物。


*檢測限以下(實施例3～5)將0.1g苯磺酸氨氯地平、4.85g甘露醇(東和化成工業(yè)株式會社)及0.03g黃色三氧化二鐵在乳缽中混合，以含有聚乙烯吡咯烷酮(ISP公司，以下稱為PVP-K30)的乙醇溶液進行煉合。將該煉合物在棚式干燥機中于50℃下干燥3小時，得到顆粒劑(實施例3)。以同樣的方法，使用0.1g苯磺酸氨氯地平、4.85g甘露醇及0.03g三氧化二鐵(癸巳化成)得到顆粒劑(實施例4)。進一步以同樣的方法，使用0.1g苯磺酸氨氯地平、4.84g甘露醇及0.20g角叉菜膠(三晶株式會社)得到顆粒劑(實施例5)。
(比較例1～4，對照例2)按照和實施例3同樣的方法，以表3表示的添加劑代替黃色三氧化二鐵作為穩(wěn)定劑，得到含苯磺酸氨氯地平的顆粒劑。添加劑為固體組合物，使用抗壞血酸(第一制藥株式會社，以下稱為Asc)、氫氧化鎂(協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會社，以下稱為氫氧化Mg)作為穩(wěn)定劑，或使用甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(商品名オイドラギツドL30D-55，Rohm公司，以下稱為L30D-55)、交聯(lián)甲基纖維素鈉(商品名Ac-Di-Sol，旭化成工業(yè)株式會社)作為高分子物質(zhì)的對照。以同樣的方法制成未配合穩(wěn)定劑的系統(tǒng)，調(diào)制對照例2。
(試驗例2)使用含有甘露醇作為賦形劑、PVP-K30作為粘合劑的實施例3～5、比較例1～4及對照例2的顆粒劑，在40℃ 75％R.H.開放系統(tǒng)中、60℃密閉系統(tǒng)中的各條件下進行保存穩(wěn)定性試驗，測定2周后或4周后的雜質(zhì)含量。結(jié)果表明，未配合穩(wěn)定劑的對照例2的雜質(zhì)含量在任何保存條件下均經(jīng)時性地增加，與此相對，通過配合三氧化二鐵或角叉菜膠，實施例的雜質(zhì)含量的增加被經(jīng)時性地抑制(參照圖1及圖2)。另一方面，其他穩(wěn)定劑的雜質(zhì)含量，在任何條件下，在2周內(nèi)的保存期間內(nèi)已經(jīng)比對照例2的雜質(zhì)含量顯著地增高(表3)。因此，對于上述試驗品，未能進行保存期間為4周的測定。由以上結(jié)果可確認，氧化鐵或角叉菜膠在配合了賦形劑或粘合劑的醫(yī)藥組合物中，具有抑制隨溫度或濕度而增加的苯磺酸氨氯地平中的雜質(zhì)含量的效果。


-未測定(實施例6～12，對照例3)按照表4的配合比，以機械研磨機(Okada Seiko生產(chǎn))將苯磺酸氨氯地平和甘露醇、黃色三氧化二鐵或角叉菜膠相混合，以含有PVP-K30的乙醇溶液進行煉合。使用EMP快速崩解壓片系統(tǒng)(EMT18及ETD18日本專利第3179658號公報公開的裝置)對得到的濕潤粉末進行壓片，干燥，得到每1片含有3.47mg苯磺酸氨氯地平的質(zhì)量為170mg的快速崩解性片劑。作為制造時的各條件，壓縮成型時的尺寸為直徑8mm、厚度3.2mm，成型壓力為15kgf，一次干燥濕度為70℃，二次干燥濕度為50℃。以同樣的方法，獲得未配合黃色三氧化二鐵或角叉菜膠的快速崩解性片劑(對照例3)。


(試驗例3)使用在實施例6～8及對照例3中得到的快速崩解性片劑，對相對于苯磺酸氨氯地平的黃色三氧化二鐵的配合比進行研究。在60℃的開放系統(tǒng)中進行保存穩(wěn)定性試驗，測定1個月后的雜質(zhì)含量。另外，還在光照條件下實施保存穩(wěn)定性試驗。使用該測定結(jié)果，在圖3中表示相對于苯磺酸氨氯地平的黃色三氧化二鐵的配合比和雜質(zhì)含量的關(guān)系。
(試驗例4)使用在實施例9～12及對照例3得到的快速崩解性片劑，對相對于苯磺酸氨氯地平的角叉菜膠的配合比進行研究。在60℃的開放系統(tǒng)中進行保存穩(wěn)定性試驗，測定1個月后的雜質(zhì)含量。使用該測定結(jié)果，在圖4中表示相對于苯磺酸氨氯地平的角叉菜膠的配合比和雜質(zhì)含量的關(guān)系。
(實施例13)
將10.2g苯磺酸氨氯地平、0.5g黃色三氧化二鐵、0.5g三氧化二鐵、483.8g甘露醇的混合物充分地混合，以含有PVP-K30的乙醇溶液進行煉合。使用EMP快速崩解壓片系統(tǒng)(EMT18及ETD18日本專利第3179658號公報公開的裝置)對得到的濕潤粉末進行壓片，干燥，得到每1片含有3.47mg苯磺酸氨氯地平的質(zhì)量為170mg的快速崩解性片劑。作為制造時各條件，壓縮成型時的尺寸為直徑8mm、厚度3.2mm，成型壓力為15kgf，一次干燥濕度為70℃，二次干燥濕度為50℃。
(試驗例5)使用在實施例13得到的快速崩解性片劑，對相對于苯磺酸氨氯地平的黃色三氧化二鐵及三氧化二鐵的混合系統(tǒng)的穩(wěn)定化效果進行研究。在40℃75％密閉系統(tǒng)中、60℃開放系統(tǒng)及光照條件下進行保存穩(wěn)定性試驗，測定1個月后的雜質(zhì)含量，比較對照例3及實施例7(在表5中表示)。結(jié)果表明，與未配合氧化鐵的對照例3相比較，配合氧化鐵的實施例可明顯地抑制由加熱、加濕或光照產(chǎn)生的雜質(zhì)含量。另外確認，作為穩(wěn)定劑，黃色三氧化二鐵和三氧化二鐵的混合系統(tǒng)具有與單獨使用黃色三氧化二鐵相同的效果。


(實施例14～16，對照例4)將0.35g苯磺酸氨氯地平、0.0355g黃色三氧化二鐵、結(jié)晶纖維素(商品名アビセルPH101，旭化成工業(yè)株式會社，以下簡稱アビセル)和甘露醇的混合物17.61g(アビセル∶甘露醇＝4∶6)充分地混合，以干式直壓法在島津オ一トグラフAGS-1000D中以300kgf的壓片壓力進行壓片，得到直徑8mm、質(zhì)量180mg的片劑(實施例14)。以同樣的方法，相對于0.35g苯磺酸氨氯地平，使用0.105g黃色三氧化二鐵及17.54g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(實施例15)；相對于0.35g苯磺酸氨氯地平使用0.175g黃色三氧化二鐵及17.52g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(實施例16)，分別得到直徑8mm、質(zhì)量180mg的片劑。進一步，以同樣的方法，使用0.35g苯磺酸氨氯地平及17.62g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)，不配合黃色三氧化二鐵，得到直徑8mm、質(zhì)量180mg的片劑(對照例4)。
(試驗例6)使用在實施例14～16及對照例4得到的片劑，在60℃開放系統(tǒng)及光照的2個條件下進行1個月的保存穩(wěn)定性試驗，測定雜質(zhì)含量。此時，對照例4的60℃開放系統(tǒng)下的雜質(zhì)含量為0.08％，光照條件下的雜質(zhì)含量為0.45％。另外，為了以對照例4的雜質(zhì)含量為基準(zhǔn)進行比較評價，將相對于對照例4的雜質(zhì)含量的實施例14～16的雜質(zhì)含量比表示在圖5中。結(jié)果表明，在任何條件下，在相對于苯磺酸氨氯地平的黃色三氧化二鐵的配合比為0.1～0.5的范圍中，該配合比越高，雜質(zhì)含量越低。在片劑中，黃色三氧化二鐵也可抑制二氫吡啶類化合物的分解，具有穩(wěn)定化效果。另外確認，通過干式直壓法，與使用有機溶劑得到的醫(yī)藥組合物相比，藥物的穩(wěn)定性更加提高。
(實施例17～19)將0.058g苯磺酸氨氯地平、0.029g三氧化二鐵、結(jié)晶纖維素(商品名アビセルPH102，旭化成工業(yè)株式會社，以下簡稱アビセル)和甘露醇的混合物2.91g(アビセル∶甘露醇＝4∶6)充分地混合，以干式直壓法在島津オ一トグラフAGS-1000D中以300kgf的壓片壓力進行壓片，得到直徑8mm、質(zhì)量180mg的片劑(實施例17)。以同樣的方法，相對于0.058g苯磺酸氨氯地平，使用0.058g三氧化二鐵及2.88g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(實施例18)；相對于0058g苯磺酸氨氯地平使用0.292g黃色三氧化二鐵及2.65g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(實施例19)，分別得到直徑8mm、質(zhì)量180mg的片劑。
(試驗例7)
使用在實施例17～19及對照例4中得到的片劑，在60℃開放系統(tǒng)及光照的2個條件下進行1個月的保存穩(wěn)定性試驗，測定雜質(zhì)含量。此時，對照例4在60℃開放系統(tǒng)下的雜質(zhì)含量為0.08％，在光照條件下的雜質(zhì)含量為0.45％。另外，為了以對照例4的雜質(zhì)含量為基準(zhǔn)進行比較評價，將相對于對照例4的雜質(zhì)含量的實施例17～19的雜質(zhì)含量比示于圖6中。結(jié)果表明，在相對于苯磺酸氨氯地平的三氧化二鐵的配合比為0.5～5的范圍中，在光照射下，該配合比越高，雜質(zhì)含量越低。另外確認，即便在加熱條件下，通過配合三氧化二鐵，也可抑制雜質(zhì)含量。在片劑中，三氧化二鐵也可抑制二氫吡啶類化合物的分解，具有穩(wěn)定化效果。
(實施例20～22，對照例5)將0.04g鹽酸貝尼地平、0.004g黃色三氧化二鐵、結(jié)晶纖維素(商品名アビセルPH102，旭化成工業(yè)株式會社，以下簡稱アビセル)和甘露醇的混合物1.756g(アビセル∶甘露醇＝4∶6)充分混合，以干式直壓法在島津オ一トグラフAGS-1000D中以300kgf的壓片壓力進行壓片，得到直徑8mm、質(zhì)量180mg的片劑(實施例20)。以同樣的方法，相對于0.04g鹽酸貝尼地平，使用0.012g黃色三氧化二鐵及1.748g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(實施例21)；或者0.02g黃色三氧化二鐵及1.74g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)(實施例22)，分別得到直徑8mm、質(zhì)量180mg的片劑。進一步，以同樣的方法，使用0.04g鹽酸貝尼地平及1.76g上述混合物(アビセル∶甘露醇＝4∶6)，不配合黃色三氧化二鐵，得到直徑8mm、質(zhì)量180mg的片劑(對照例5)。
(試驗例8)使用在實施例20～22及對照例5中得到的片劑，在60℃開放系統(tǒng)下進行1個月的穩(wěn)定性試驗，按照下述方法測定雜質(zhì)含量。
(雜質(zhì)含量的測定-2)在本試驗例中，如下進行含有鹽酸貝尼地平的醫(yī)藥組合物中的雜質(zhì)含量的測定。將1片片劑放在50mL容量燒瓶中，加入10mL水，進一步加入50mL甲醇，充分進行超聲波處理后制成樣品溶液。樣品溶液根據(jù)需要進行離心分離或過濾(n＝2)。另外，HPLC條件為，檢測器紫外分光光度計(主測定波長237nm)、柱溫40℃、色譜柱Inertsil ODS-3(4.6mm×15cm、5μm)、流量1.5mL/min、注入量20μL、HPLC用流動相0.05M磷酸緩沖液(pH3.0)/甲醇/四氫呋喃混合液(65∶27∶8)、分析時間30分鐘。
試驗結(jié)果為對照例5在60℃開放系統(tǒng)下的雜質(zhì)含量為0.64％。另一方面，在相對于鹽酸貝尼地平的黃色三氧化二鐵的配合比為0.5～5的范圍中，該配合比越高，雜質(zhì)含量越低(圖7)。由上述內(nèi)容可知，黃色三氧化二鐵抑制二氫吡啶類化合物的分解，具有穩(wěn)定化效果。
產(chǎn)業(yè)實用性通過本發(fā)明，在含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物中，通過配合二氫吡啶類化合物、選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種，可以提供一種即使對于顆粒劑或細粒劑等比表面積很大的劑型或快速崩解性片劑等難以實施包覆的劑型，也可以在不使用用于確保品質(zhì)的特別的包衣劑或膠囊基材或者包裝的情況下，保持對于光照、水分、熱量的二氫吡啶類化合物穩(wěn)定性的醫(yī)藥組合物。因此，通過本發(fā)明，可提供一種難以受到在對患者進行給藥之前的醫(yī)藥品保存環(huán)境或自動分包機等制劑過程中作業(yè)環(huán)境的影響、不必擔(dān)心伴隨著由于流通或制劑行為等導(dǎo)致的顆粒劑或片劑的破損或粉碎的藥物含量降低，可以提供維持高品質(zhì)的醫(yī)藥品。另外，通過本發(fā)明的制造方法，通過混合二氫吡啶類化合物與選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種，可以實現(xiàn)二氫吡啶類化合物的穩(wěn)定化，而無需在醫(yī)藥組合物上實施通常的遮光被膜等步驟，可以簡化制造工藝，提高生產(chǎn)性。
另外，通過本發(fā)明的穩(wěn)定化方法或穩(wěn)定劑，即，通過將二氫吡啶類化合物與選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種混合，可以抑制光或熱、添加劑等引起的二氫吡啶類化合物的分解，因此提高了醫(yī)藥組合物的處方設(shè)計的自由度。因此，通過本發(fā)明，可以提供即使是吞咽能力降低的患者也易于服用的口腔內(nèi)快速崩解性片劑、可以根據(jù)患者的癥狀或年齡以極為細小的用量水平進行藥量調(diào)節(jié)的顆粒劑或可分割片劑等的含有二氫吡啶類化合物的藥劑。
因此，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，對于治療例如老年患者的高血壓、腎實質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、心絞痛、非典型性心絞痛等有效。
權(quán)利要求
1.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有二氫吡啶類化合物、及選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種。
2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其是由二氫吡啶類化合物、及選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種混合而成的。
3.如權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組合物，其中，二氫吡啶類化合物為苯磺酸氨氯地平。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，氧化鐵為黃色三氧化二鐵及三氧化二鐵中的至少一種。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，氧化鐵的含量相對于1質(zhì)量份所述二氫吡啶類化合物為0.05～8質(zhì)量份。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，氧化鐵為黃色三氧化二鐵。
7.如權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其中，黃色三氧化二鐵的含量相對于1質(zhì)量份所述二氫吡啶類化合物為0.05～1質(zhì)量份。
8.如權(quán)利要求1～7中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，角叉菜膠的含量相對于1質(zhì)量份所述二氫吡啶類化合物為0.05～1.2質(zhì)量份。
9.如權(quán)利要求1～8中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，醫(yī)藥組合物為細粒劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑或干糖漿劑。
10.如權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其是由含有下述兩個步驟的制造方法所獲得的片劑(I)混合二氫吡啶類化合物、及選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種的步驟，及(II)對所述(I)步驟得到的混合物進行干式壓片的步驟。
11.如權(quán)利要求9～10中任一項所述的醫(yī)藥組合物，其中，片劑為快速崩解性片劑。
12.醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于，含有以下兩個步驟(I)混合二氫吡啶類化合物、及選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種的步驟，及(II)對所述(I)步驟得到的混合物進行干式壓片的步驟。
13.醫(yī)藥組合物中的二氫吡啶類化合物的穩(wěn)定化方法，其特征在于，混合二氫吡啶類化合物、及選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種。
14.穩(wěn)定劑，其特征在于，用于含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物，含有氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種相對于保存環(huán)境的藥物穩(wěn)定性有所改善，使用性優(yōu)異、服用方便的含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明為醫(yī)藥組合物及所述醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于含有二氫吡啶類化合物、選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種。另外，本發(fā)明為醫(yī)藥組合物中二氫吡啶類化合物的穩(wěn)定化方法，其特征在于，混合二氫吡啶類化合物與選自氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種；以及穩(wěn)定劑，其特征在于，使用在含有二氫吡啶類化合物的醫(yī)藥組合物中，含有氧化鐵和角叉菜膠中的至少一種。
文檔編號A61K47/02GK101068546SQ20058003416
公開日2007年11月7日 申請日期2005年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月6日
發(fā)明者鈴木智雄, 安井將展, 菅原智, 森田豐 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司