專利名稱：一種含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑及其制備方法，和其在制備治療病毒性肝炎、慢性遷延性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化藥物中的應(yīng)用；屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
肝炎是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。急性肝炎一般由肝炎病毒引起，慢性肝炎的病因很多，如肝炎病毒、其他肝病、藥物因素等，我國(guó)的肝炎患者中以病毒性肝炎為主。在已發(fā)現(xiàn)的各類病毒性肝炎中以乙型肝炎和丙型肝炎對(duì)人類健康危害最重。
肝炎患者呈6月以上肝臟慢性炎癥的稱為慢性肝炎，慢性肝炎又可分為遷延性肝炎和活動(dòng)性肝炎兩類。
甘草酸單鉀鹽是從甘草中提取的活性成分甘草酸的鉀鹽形式，具有抗病毒、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、肝細(xì)胞保護(hù)等作用，是一種治療肝病效果顯著的藥物。目前已上市的甘草酸單鉀鹽口服制劑是甘草酸單鉀鹽的單方制劑，存在體內(nèi)生物利用度低的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種甘草酸單鉀鹽組合物，即提供一種含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑，為由甘草酸單鉀鹽、甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、或/和氯化鈉、或/和無(wú)水亞硫酸鈉、或/和依地酸二鈉藥物組合而成的復(fù)方制劑，該藥物組合物具有保肝、抗炎、抗過(guò)敏、解毒等作用，而且具有副作用小，生物利用度高，適應(yīng)癥廣泛等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的另一目的在于提供所述含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑的制備方法。
本發(fā)明的又一目的在于提供所述含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑的新的制劑形式。
本發(fā)明的再一目的在于提供所述含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑在制備治療病毒性肝炎、慢性遷延性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及的一種含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑，由下述重量配比的組分制成甘草酸單鉀鹽20-75份，甘氨酸1-800份，L-鹽酸半胱氨酸10-28份，和氯化鈉10-30份，無(wú)水亞硫酸鈉10-28份，依地酸二鈉1-9份中的一種或兩種以上的混合。
其中，所述組分優(yōu)選由下述重量配比制成甘草酸單鉀鹽30-55份，甘氨酸300-600份，L-鹽酸半胱氨酸15-19份，氯化鈉13-25份，無(wú)水亞硫酸鈉13-18份，依地酸二鈉2-6份。
在上述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑中，所述組分最優(yōu)選由下述重量配比制成甘草酸單鉀鹽40份，甘氨酸400份，L-鹽酸半胱氨酸18份，氯化鈉16份，無(wú)水亞硫酸鈉16份，依地酸二鈉3份。
本發(fā)明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的質(zhì)量單位。
本發(fā)明所述甘草酸單鉀鹽組合物中的成分甘草酸單鉀鹽、甘氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、氯化鈉、無(wú)水亞硫酸鈉、依地酸二鈉均采用符合藥用標(biāo)準(zhǔn)或可用于藥品生產(chǎn)的原料，其中甘草酸單鉀鹽需經(jīng)重結(jié)晶進(jìn)一步純化提高純度。
本發(fā)明所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑，其劑型為藥劑學(xué)上常規(guī)技術(shù)方法制備的可接受的注射劑型，如小容量注射劑、大容量注射劑、粉針制劑、凍干粉針之一。優(yōu)選的為小容量注射劑、凍干粉針制劑，最優(yōu)選的為小容量注射劑。
本發(fā)明所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)生產(chǎn)方法制備。比如使用該組合物與一種或多種載體混合，然后制成所需的劑型。
本發(fā)明所述含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑制成小容量注射劑的制備方法，包括如下步驟以體積百分比計(jì)，在濃配罐中加總配制量75％-90％的82℃-88℃注射用水，然后向濃配罐中按重量配比依次加入依地酸二鈉、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、氯化鈉、無(wú)水亞硫酸鈉、甘草酸單鉀鹽，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，再按配制總體積0.025％-0.035％的量加入活性炭，加熱至82℃-88℃，保溫25-35分鐘，降溫至35℃-45℃將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為6.3-6.5，藥液再經(jīng)常規(guī)終端過(guò)濾，灌封于安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得注射劑；其中，甘草酸單鉀鹽原料需經(jīng)重結(jié)晶提高純度，制成適用于注射劑的甘草酸單鉀鹽。
利用本發(fā)明的方法制備的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑與已有甘草酸單鉀鹽單方口服制劑相比具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)處方中加入了甘氨酸和L-鹽酸半胱氨酸兩種氨基酸，較單方口服制劑療效更好，副作用更低，可抑制或減輕由于長(zhǎng)期大量給予甘草酸鹽而引起的電解質(zhì)代謝異常所造成的偽醛固酮癥。
(2)注射制劑起效快、使用方便、解決了甘草酸單鉀鹽口服制劑的生物利用度低等問(wèn)題。
利用本發(fā)明所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑在制備治療病毒性肝炎、慢性遷延性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化藥物以及在改善肝功能異常的治療中的應(yīng)用。
應(yīng)用本發(fā)明所述含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑可明顯減輕肝細(xì)胞質(zhì)變及壞死，減輕肝細(xì)胞間質(zhì)炎癥反應(yīng)，抑制肝細(xì)胞纖維增生，從而降低肝硬化的發(fā)生率以及促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。該藥物組合物亦可抑制纖溶酶系統(tǒng)的活化，阻止血清對(duì)毛細(xì)血管滲透性的促進(jìn)，抑制膜通透性的亢進(jìn)，并且有抑制肉芽腫形成的作用，對(duì)延遲性過(guò)敏反應(yīng)癥也有抑制作用。
本發(fā)明所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑的組分中甘草酸單鉀鹽在體內(nèi)被葡萄糖醛酸酶水解為葡萄糖醛酸和甘草次酸，甘草次酸與肝臟內(nèi)的類固醇代謝酶(Δ5-β-還原酶)有較強(qiáng)的親和力，從而阻礙皮質(zhì)醇與醛固酮的滅活，故有明顯的皮質(zhì)激素樣和醛固酮樣效應(yīng)，使用后顯示明顯的皮質(zhì)激素樣效應(yīng)，如抗炎、抗過(guò)敏、保護(hù)膜結(jié)構(gòu)、免疫調(diào)節(jié)及促進(jìn)膽色素代謝等；另甘草酸單鉀鹽在肝臟分解為甘草次酸和葡萄糖醛酸，可與毒性物質(zhì)結(jié)合而起解毒作用。同時(shí)，使用本發(fā)明的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑，因所述制劑中含有鉀離子，可避免同類藥物產(chǎn)生低血鉀的副作用。
甘氨酸具有解毒、抗變態(tài)反應(yīng)作用，同時(shí)可抵消甘草酸水鈉潴留的副作用。
L-鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸，是一種必需氨基酸，在人體內(nèi)可合成膽堿和肌酸；膽堿是一種抗脂肪肝物質(zhì)，對(duì)由砷劑、巴比妥類藥物、四氯化碳等引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治療和保護(hù)肝功能作用；另L-鹽酸半胱氨酸可減輕甘草酸單鉀潛在醛固酮樣作用及激素樣副作用氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑，用于保證使用本藥物時(shí)機(jī)體滲透壓平衡。
無(wú)水亞硫酸鈉和依地酸二鈉作為抗氧劑和穩(wěn)定劑，保持本發(fā)明所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑的成品制劑在使用期限內(nèi)具有穩(wěn)定性。
利用本發(fā)明所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑通過(guò)甘草酸單鉀鹽、甘氨酸和L-鹽酸半胱氨酸，氯化鈉、無(wú)水亞硫酸鈉和依地酸二鈉各自不同的側(cè)重作用，相互補(bǔ)充協(xié)同作用于機(jī)體，充分發(fā)揮抗炎、抗過(guò)敏、保護(hù)膜結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)免疫及抗病毒等作用，獲得良好的治療效果。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，以利更深入理解本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)和效果，但所述實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1取乙酸乙酯10L、乙酸10L混合均勻。無(wú)菌條件下，取符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的甘草酸單鉀M原料500g加入至乙酸乙酯-乙酸混合液中，攪拌使甘草酸單鉀鹽溶解，常規(guī)過(guò)濾除去不溶物，濾液靜置，待析出結(jié)晶完全后，常規(guī)過(guò)濾收集結(jié)晶析出的固體，即得甘草酸單鉀鹽高純度無(wú)菌原料。
實(shí)施例2取甘草酸單鉀鹽無(wú)菌原料200g、甘氨酸2000g、L-鹽酸半胱氨酸100g、氯化鈉80g、無(wú)水亞硫酸鈉80g、依地酸二鈉15g(用以配制100000ml小容量注射劑)備用。
在濃配罐中加85℃注射用水85L，然后向濃配罐中按重量配比依次加入依地酸二鈉、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、氯化鈉、無(wú)水亞硫酸鈉、甘草酸單鉀鹽，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，再按配制總體積0.03％的量加入活性炭，加熱至86℃，保溫25分鐘，降溫至40℃將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為6.5，藥液再經(jīng)常規(guī)終端過(guò)濾，灌封于安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得注射劑。
實(shí)施例3取甘草酸單鉀鹽無(wú)菌原料150g、甘氨酸1500g、L-鹽酸半胱氨酸75g、氯化鈉60g、無(wú)水亞硫酸鈉60g、依地酸二鈉11g(用以配制1000瓶250ml規(guī)格大容量注射劑)備用。
在濃配罐中加88℃注射用水210L，然后向濃配罐中按重量配比依次加入依地酸二鈉、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、氯化鈉、無(wú)水亞硫酸鈉、甘草酸單鉀鹽，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，再按配制總體積0.035％的量加入活性炭，加熱至88℃，保溫30分鐘，降溫至45℃將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為6.3，藥液再經(jīng)常規(guī)終端過(guò)濾，灌封于輸液瓶中，滅菌，即得輸液產(chǎn)品。
實(shí)施例4取甘草酸單鉀鹽無(wú)菌原料2g，加入83℃注射用水800ml，攪拌至完全溶解；加入甘氨酸20g、L-鹽酸半胱氨酸1.5g、無(wú)水亞硫酸鈉0.8g，攪拌使完全溶解，加入常規(guī)量的右旋糖酐40賦形劑，補(bǔ)加注射用水至1000ml，調(diào)pH為6.4；加入配制總體積0.025％的活性炭(經(jīng)115℃-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在85℃保溫?cái)嚢栉?2分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過(guò)濾至澄明，無(wú)菌分裝，預(yù)凍6小時(shí)，干燥30小時(shí)，即得凍干粉針制劑。
實(shí)施例5取甘草酸單鉀鹽無(wú)菌原料40g、甘氨酸400g、L-鹽酸半胱氨酸18g、氯化鈉16g、無(wú)水亞硫酸鈉16g、依地酸二鈉3g(用以配制20000ml小容量注射劑)備用。在濃配罐中加87℃注射用水17L，然后向濃配罐中按重量配比依次加入依地酸二鈉、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、氯化鈉、無(wú)水亞硫酸鈉、甘草酸單鉀鹽，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，再按配制總體積0.025％的量加入活性炭，加熱至84℃，保溫35分鐘，降溫至35℃將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為6.4，藥液再經(jīng)常規(guī)終端過(guò)濾，灌封于安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得注射劑。
實(shí)施例6應(yīng)用實(shí)施例5制備的含甘草酸單鉀鹽的小容量復(fù)合注射劑進(jìn)行抗四氯化碳肝損傷實(shí)驗(yàn)。
取昆明種小白鼠40只，體重25～30g，雌雄兼有，隨機(jī)分為4組，每組10只。一組為正常組以色拉油0.01ml(g.d)腹腔注射，每3天1次，連續(xù)2次，并用生理鹽水0.03ml(g.d)灌胃，連續(xù)6天。其余三組制備肝損傷小鼠模型用0.2％CCl4油溶液腹腔注射，每10g體重用量0.1ml，每3天注射1次，連續(xù)2次。肝損傷同時(shí)給予生理鹽水0.03ml(g.d)灌胃，連續(xù)6天，為空白對(duì)照組。肝損傷同時(shí)用實(shí)施例5制備的制劑0.03ml(g.d)灌胃，連續(xù)6天，為用藥組。肝損傷同時(shí)給予復(fù)方甘草酸苷注射液0.03ml(g.d)灌胃，連續(xù)6天，為陽(yáng)性對(duì)照組。
給藥后第7天，將小白鼠斷頭取血，采用生化分析儀測(cè)定血清ALT和AST，并立即取肝臟稱濕重。將肝組織用甲醛固定、染色，光鏡下肉眼觀察肝細(xì)胞病理學(xué)改變。無(wú)明顯肝損傷用(-)表示；肝損傷面積小于1/3為輕度肝損傷，用(+)表示；肝損傷面積在1/3～2/3為中度肝損傷，用(++)表示；肝損傷面積大于2/3為重度肝損傷，用(+++)表示。
檢測(cè)結(jié)果如下各組小鼠生化指標(biāo)測(cè)定結(jié)果(n＝10)

各組小鼠肝組織病理改變情況(n＝10)

結(jié)果表明應(yīng)用實(shí)施例5制備的含甘草酸單鉀鹽的小容量復(fù)合注射劑療效好。
權(quán)利要求
1.一種含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑，其特征在于它由下述重量配比的組分制成甘草酸單鉀鹽20-75份，甘氨酸1-800份，L-鹽酸半胱氨酸10-28份，和氯化鈉10-30份，無(wú)水亞硫酸鈉10-28份，依地酸二鈉1-9份中的一種或兩種以上的混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑，其特征在于所述組分由下述重量配比制成甘草酸單鉀鹽30-55份，甘氨酸300-600份，L-鹽酸半胱氨酸15-19份，氯化鈉13-25份，無(wú)水亞硫酸鈉13-18份，依地酸二鈉2-6份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑，其特征在于所述組分由下述重量配比制成甘草酸單鉀鹽40份，甘氨酸400份，L-鹽酸半胱氨酸18份，氯化鈉16份，無(wú)水亞硫酸鈉16份，依地酸二鈉3份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑，其特征在于所述的制劑是小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑之一。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑，其特征在于所述的制劑是小容量注射劑。
6.權(quán)利要求5所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟以體積百分比計(jì)，在濃配罐中加總配制量75％-90％的82℃-88℃注射用水，然后向濃配罐中按重量配比依次加入依地酸二鈉、L-鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、氯化鈉、無(wú)水亞硫酸鈉、甘草酸單鉀鹽，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙猓侔磁渲瓶傮w積0.025％-0.035％的量加入活性炭，加熱至82℃-88℃，保溫25-35分鐘，降溫至35℃-45℃將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為6.3-6.5，藥液再經(jīng)常規(guī)終端過(guò)濾，灌封于安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得注射劑；其中，甘草酸單鉀鹽原料需經(jīng)重結(jié)晶提高純度，制成適用于注射劑的甘草酸單鉀鹽。
7.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑在制備治療病毒性肝炎、慢性遷延性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含甘草酸單鉀鹽的復(fù)合制劑，由下述重量配比的組分制成甘草酸單鉀鹽20－75份，甘氨酸1－800份，L－鹽酸半胱氨酸10－28份，和氯化鈉10－30份，無(wú)水亞硫酸鈉10－28份，依地酸二鈉1－9份中的一種或兩種以上的混合。本發(fā)明還公開(kāi)了該復(fù)合制劑的制備方法及其在制備治療病毒性肝炎、慢性遷延性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、急慢性乙型肝炎、肝中毒、初期肝硬化藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的復(fù)合制劑與已有甘草酸單鉀鹽單方口服制劑相比具有療效好、副作用低、起效快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/20GK1739536SQ20051004458
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月12日
發(fā)明者趙桂森, 馮軍濤, 王超, 李春民, 李思林 申請(qǐng)人:山東山大康諾制藥有限公司