專利名稱：莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
莪術(shù)油是從姜科姜黃屬植物溫郁金、蓬莪術(shù)、廣西莪術(shù)的根莖中提取的揮發(fā)油，其主要成分為多種倍半萜類，含有莪術(shù)醇、莪術(shù)酮、莪術(shù)雙酮、β-谷甾醇等20余種化學(xué)成分，其藥理作用主要有抗病原體、抗腫瘤、抗炎、抗血栓、增強免疫以及興奮平滑肌等。特別是抗病毒、抗腫瘤作用顯著，莪術(shù)油對流感病毒、流感病毒A、副流感病毒、呼吸道合胞病毒以及金黃色葡萄球菌等病菌有明顯的抑制作用。近幾年研究表明，莪術(shù)油可以干擾腫瘤細胞DNA的合成，阻斷腫瘤細胞進入S期而停止增殖達到抗癌目的。莪術(shù)油葡萄糖注射液一直被作為常用的抗病毒藥被各版《中國藥典》收載，2005版《中國藥典》以在植物油脂和提取物原料藥欄目內(nèi)增收了莪術(shù)油，類別列為抗病毒和抗癌藥。莪術(shù)油因為在治療病毒性肺炎、病毒性腸炎、肺癌、肝癌等方面顯著療效，臨床應(yīng)用越來越廣。
目前臨床最常用的莪術(shù)油制劑是莪術(shù)油葡萄糖注射液和莪術(shù)油注射液，主要作為抗病毒藥使用，給藥形式為靜脈滴注，這兩種制劑均為用吐溫-80作增溶劑的水性注射液，吐溫-80具有較強的溶血和刺激性等副作用，莪術(shù)油注射液中吐溫-80引起的過敏反應(yīng)屢見不鮮，過敏反應(yīng)嚴重時引起過敏性休克。研制一種安全、有效的莪術(shù)油給藥劑型已成為廣大醫(yī)藥工作者的共識，目前普遍認為，考慮載藥量大、副作用小、藥物穩(wěn)定性、給藥方便等綜合因素，靜脈乳劑是莪術(shù)油給藥的最好方法之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液，該乳劑穩(wěn)定性強，不含吐溫等刺激性組分，在發(fā)揮藥效的同時，還可為患者補充能量。
本發(fā)明的另一目的是提供該莪術(shù)油脂肪乳注射液的制備方法。
本發(fā)明的莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液由莪術(shù)油、注射用中鏈油、注射用長鏈油、乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、注射用水組成，其百分含量如下

上述注射用中鏈油包括但不限于辛癸酸甘油酯。
上述注射用長鏈油選自但不限于大豆油、紅花籽油、玉米油中的一種或多種。
上述乳化劑選自但不限于注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆188(F68)、甘油單油酸酯等中的一種或多種。
上述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自但不限于甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等中的一種或多種，用量根據(jù)調(diào)節(jié)的需要而定，調(diào)節(jié)到與體液等滲。
上述抗氧劑為生育酚。
上述pH調(diào)節(jié)劑選自但不限于氫氧化鈉溶液(濃度為0.001～5M)、鹽酸(濃度為0.001～5.0M)中的一種，調(diào)節(jié)到乳劑合適的pH值。
上述莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液的制備方法為①、先分別制備油相和水相稱處方量的精制注射用中鏈油和注射用長鏈油，加入處方量的注射用乳化劑，加熱攪拌使乳化劑溶解，加入處方量的莪術(shù)油，加熱攪拌至莪術(shù)油混溶，加入處方量生育酚，攪拌，得油相；取適量注射用水，加入處方量的等滲調(diào)節(jié)劑，攪拌加熱溶解，得水相。
②、再制備注射乳劑將油相和水相加熱混合，乳化2～300分鐘，得初乳，將初乳進一步乳化，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)其pH為4.5～9.50，加注射用水至規(guī)定量，即得。
上述步驟①、②中的加熱溫度為40～90℃，更佳為50～80℃。
上述步驟③中pH調(diào)節(jié)范圍為4.5～9.5，更佳為6.0～9.0；乳化可用剪切乳化器乳化或攪拌乳化，制備初乳時剪切或攪拌的速度為500～10000轉(zhuǎn)/分鐘；進一步乳化是指用包括但不限于微射流高壓均質(zhì)機均化乳化、機械攪拌乳化、超聲乳化、膠體磨乳化等方法，優(yōu)選微射流高壓均質(zhì)機均化乳化(壓力為500～25000psi)。
上述莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液的制備方法也可以把乳化劑溶解在水相中，即步驟①為稱處方量的精制注射用中鏈油和注射用長鏈油，加入處方量的莪術(shù)油，加熱攪拌至莪術(shù)油混溶，加入處方量生育酚，攪拌，得油相；取適量注射用水，加入處方量的注射用乳化劑和處方量的等滲調(diào)節(jié)劑，攪拌加熱溶解，得水相。
為達到通常注射制劑所需的衛(wèi)生標準，可將所得莪術(shù)油脂肪乳注射液進行分裝，充氮，消毒。其中消毒是指包括但不局限于流通蒸汽、高壓蒸汽等方法消毒，優(yōu)選旋轉(zhuǎn)高壓蒸汽消毒(溫度100～121℃，時間5～120分鐘)。
本發(fā)明方法制備的莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液，為白色或類白色乳狀液體，或者有乳光，載藥量為0.1～100mg/ml，平均粒徑為100～500nm，pH為6.0～9.0，其它各項均符合注射乳劑要求。
本發(fā)明用注射用中鏈油、長鏈油、乳化劑等藥用輔料，以臨床常用的靜脈脂肪乳注射液為莪術(shù)油載體，采用亞微乳制備技術(shù)，制備莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液。
中鏈油是指碳鏈長度為6～12的脂肪酸甘油酯，臨床上常用的有辛癸酸甘油酯等；長鏈油是指碳鏈長度為14～20的脂肪酸甘油酯，天然植物油如大豆油等多為長鏈油。中鏈油和長鏈油由于在結(jié)構(gòu)上的不同，在人體內(nèi)表現(xiàn)出的生理特性也有很大差別。中鏈油在體內(nèi)能被迅速徹底分解，能為人體迅速提供能量，能完全被利用，不在體內(nèi)積蓄，基本無免疫抑制作用，有研究表明，中鏈油還有一定的保肝作用；長鏈油能提供能量和人體必需的脂肪酸，但長鏈油在體內(nèi)的代謝稍慢，長期使用時有積蓄現(xiàn)象，有一定的肝臟損傷和免疫抑制作用。把中鏈油和長鏈油混合后制備成中長鏈脂肪乳，能充分發(fā)揮中鏈油和長鏈油的優(yōu)點，避免單一長鏈油脂肪乳的不足，目前臨床上中長鏈脂肪乳已逐漸取代長鏈油脂肪乳。
中長鏈脂肪乳不僅可作為一種有效的能量合劑，而且還可以作為一種有效的藥物載體，中長鏈脂肪乳中由于中鏈油的存在可明顯提高對藥物的溶解性能和包裹性能?；谝陨锨闆r，我們研究了用中長鏈注射用油混合使用來制備莪術(shù)油脂肪乳注射液，中鏈油可以迅速代謝提供能量，長鏈油提供人體必須的脂肪酸，且長鏈油用量較小不至于產(chǎn)生積蓄，以免引起肝臟損傷和免疫抑制。該乳劑中不含吐溫等刺激性組分，避免了吐溫-80的溶血和刺激性等副作用，同時由于乳劑的包裹也減小了莪術(shù)油本身的刺激性，極大地減少了病人注射時的疼痛，使病人容易接受；該乳劑還具有一定的靶向作用，可提高療效；該乳劑發(fā)揮治療藥作用的同時，又可為病人補充能量，適應(yīng)進食困難、手術(shù)后病人能量補充的需要。該乳劑制備工藝方法簡單易行，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面列舉實施例進一步詳細說明本發(fā)明，該實施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明并沒有限制。
實施例1稱取注射用辛癸酸甘油酯100克和注射用大豆油100克混合，水浴加熱至75℃，加入注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，加入莪術(shù)油0.1克，攪拌至溶解，加生育酚0.05克，攪拌混勻，得油相。量取注射用水860毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相。將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速1600轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用微射流高壓均質(zhì)機均化(壓力5000psi)三次，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為8.5，注射用水定量至1000ml，分裝，充氮，115℃滅菌30分鐘，得莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液。該乳劑平均粒徑345.3nm，pH為7.90，莪術(shù)油含量0.0098％，其它各項指標符合靜脈乳要求。
實施例2稱取注射用辛癸酸甘油酯100克、注射用紅花籽油200克混合，水浴加熱至65℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，攪拌使溶解，加入莪術(shù)油5克，攪拌至溶解，加生育酚0.1克，攪拌混勻，得油相。量取注射用水700毫升，加入甘油17.6克，攪拌使溶解，加熱至65℃得水相。將油相和水相在65℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速3000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用高壓微射流均質(zhì)機均化(壓力3000psi)三次，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為8.5，注射用水定量至1000ml，分裝，充氮，115℃滅菌30分鐘，得莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液。該乳劑平均粒徑420.1nm，pH為7.95，莪術(shù)油含量0.51％，其它各項指標符合靜脈乳要求。
實施例3稱取辛癸酸甘油酯50克和玉米油100克混合，水浴加熱至75℃，加入注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，加入莪術(shù)油10克，攪拌至溶解，加生育酚1克，攪拌混勻，得油相。量取注射用水870毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相。將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速4500轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用微射流高壓均質(zhì)機均化(壓力10000psi)三次，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為8.5，注射用水定量至1000ml，分裝，充氮，115℃滅菌30分鐘，得莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液1000ml。該乳劑平均粒徑230nm，pH為8.50，莪術(shù)油含量1.03％，其它各項指標符合靜脈乳要求。
實施例4稱取辛癸酸甘油酯50克和大豆油50克混合，水浴加熱至80℃，加入注射用泊洛沙姆(F68)20克和注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，加入莪術(shù)油100克，攪拌至溶解，加生育酚0.2克，攪拌混勻，得油相。量取注射用水750毫升，加入甘油2.25克，攪拌使溶解，加熱至80℃得水相。將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速6000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用微射流高壓均質(zhì)機均化(壓力20000psi)三次，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為9.0，注射用水定量至1000ml，分裝，充氮，121℃滅菌20分鐘，得莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液。該乳劑平均粒徑179.9nm，pH為8.2，莪術(shù)油含量9.8％，其它各項指標符合靜脈乳要求。
實施例5稱取辛癸酸甘油酯250克和大豆油50克混合，水浴加熱至85℃，加入莪術(shù)油40克，攪拌至溶解，加生育酚0.2克，攪拌混勻，得油相。量取注射用水680毫升，加入注射用泊洛沙姆(F68)30克和注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，加入甘油2.0克，攪拌使溶解，加熱至85℃得水相。將油相和水相在85℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉(zhuǎn)速8000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，將初乳用微射流高壓均質(zhì)機均化(壓力180000psi)三次，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為9.0，注射用水定量，分裝，充氮，100℃滅菌100分鐘，得莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液。該乳劑平均粒徑195.9nm，pH為8.1，莪術(shù)油含量4.1％，其它各項指標符合靜脈乳要求。
權(quán)利要求
1.一種莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液，其特征在于它是由重量/體積百分比的如下成分組成莪術(shù)油0.01～10％，注射用中鏈油1～30％，注射用長鏈油1～30％，乳化劑0.5～10％，等滲調(diào)節(jié)劑0.1～15％，抗氧劑0.005～0.50％，pH調(diào)節(jié)劑適量，注射用水余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述注射用中鏈油為辛癸酸甘油酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述長鏈油為大豆油、紅花籽油、玉米油中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述乳化劑為注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂、泊洛沙姆、甘油單油酸酯等中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述抗氧劑為生育酚。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一所述的注射液的制備方法，其中包括如下步驟①先分別制備油相和水相稱處方量的精制注射用中鏈油和注射用長鏈油，加入處方量的注射用乳化劑，加熱攪拌使乳化劑溶解，加入處方量的莪術(shù)油，加熱攪拌至莪術(shù)油混溶，加入處方量生育酚，攪拌，得油相；取適量注射用水，加入處方量的等滲調(diào)節(jié)劑，攪拌加熱溶解，得水相。②再制備注射乳劑將油相和水相加熱混合，乳化2～300分鐘，得初乳，將初乳進一步乳化，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)其pH為4.5～9.50，加注射用水至規(guī)定量，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述步驟①、②中加熱的溫度為40～90℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述步驟①、②中加熱的溫度為50～80℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一所述的注射液的制備方法，其中包括如下步驟①先分別制備油相和水相稱處方量的精制注射用中鏈油和注射用長鏈油，加入處方量的莪術(shù)油，加熱攪拌至莪術(shù)油混溶，加入處方量生育酚，攪拌，得油相；取適量注射用水，加入處方量的注射用乳化劑和處方量的等滲調(diào)節(jié)劑，攪拌加熱溶解，得水相；其中混合時的溫度為40～90℃；②再制備注射乳劑將油相和水相加熱混合，乳化2～300分鐘，得初乳，將初乳進一步乳化，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)其pH為4.5～9.50，加注射用水至規(guī)定量，即得；其中混合時的溫度為40～90℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種莪術(shù)油中長鏈脂肪乳注射液和制備方法。它是由莪術(shù)油，注射用中鏈油，注射用長鏈油，乳化劑，等滲調(diào)節(jié)劑，抗氧劑，pH調(diào)節(jié)劑，注射用水組成；其制備方法為在中鏈油和長鏈油中加入乳化劑，加熱攪拌使乳化劑溶解，加入莪術(shù)油，加熱攪拌至莪術(shù)油混溶，加入生育酚，攪拌，得油相；取適量注射用水，加入等滲調(diào)節(jié)劑，攪拌加熱溶解，得水相；將油相和水相加熱混合，先初乳化，再進一步乳化，調(diào)節(jié)pH，加注射用水至規(guī)定量，即得。本制劑載藥量大、無毒副作用，性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便，制備工藝方法快速簡便，可適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/107GK1846776SQ200510013309
公開日2006年10月18日 申請日期2005年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月12日
發(fā)明者陳建明, 黃尊動 申請人:天津天士力制藥股份有限公司