專利名稱：一種復(fù)方中藥有效部位的滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方中藥有效部位的滴丸及其制備方法。具體的說是一種含有丹參總酚酸、三七總皂苷和基質(zhì)及其它輔料制成的滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明處方依據(jù)為中藥丹七片，為治療心血管疾病的常用中成藥，《部頒標(biāo)準(zhǔn)》2000年版一部收載，由丹參、三七組成，其中丹參為君藥，三七為臣藥。丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根及根莖；三七為五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根；具有祛瘀生新，消腫止痛，活血通經(jīng)，清心除煩之功能。
丹參中主要有效成分有水溶性成分和脂溶性成分兩大類脂溶性成分為二萜醌類化合物，主要是丹參酮、丹參酮IIA、隱丹參酮等；水溶性成分為酚酸類化合物，是丹參心血管系統(tǒng)藥理活性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，主要有丹參酚酸、丹參素、原兒茶醛等。藥理研究表明丹參酚酸類成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用，改善微循環(huán)作用，抗氧化損傷作用和多途徑發(fā)揮心肌保護(hù)作用。丹酚酸B有抗心肌缺血，抗血小板聚集，提高心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞耐缺氧能力，減輕炎性因子對(duì)內(nèi)皮、心肌細(xì)胞的損害的作用。丹參素有縮小心肌梗塞范圍和減輕病變程度的作用，還具有保護(hù)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶的作用。
三七中的主要有效成分為皂苷，具有水溶性。能明顯降低心肌氧消耗量，改善心肌缺氧，減小乳酸脫氫酶的活性，縮小心肌缺血面積，保護(hù)心肌缺血再灌流損傷，降低全血粘度、血漿粘度、血沉速度，抑制血小板聚集，降低血液凝固性。
目前，該方已有片劑、顆粒劑、膠囊、軟膠囊、注射劑等劑型，制劑均為粗提物，尚無該方的含有丹參總酚酸、三七總皂苷和基質(zhì)及其它輔料制成的滴丸。

發(fā)明內(nèi)容
為提高中藥制劑的技術(shù)水平，保證臨床用藥的安全、有效和質(zhì)量可控，本發(fā)明提供一種性質(zhì)穩(wěn)定、速效高效、生物利用度高、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)明確、使用方便的滴丸劑型及其制備方法。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種由丹參和三七有效部位組成的滴丸，它是由丹參總酚酸和三七總皂苷(以干物質(zhì)計(jì))與基質(zhì)及其它輔料按下述重量份數(shù)配比組成，其中丹參總酚酸(含丹參酚酸B不得少于60％)與三七總皂苷(含三七總皂苷不得少于60％)的重量比為1∶0.5-2。
丹參總酚酸和三七總皂苷 20-60份基質(zhì)10-100份其它輔料0-5份本發(fā)明的丹參和三七有效部位組成的滴丸，各組份的重量份數(shù)配比較好的可以是丹參總酚酸和三七總皂苷 40-60份基質(zhì)40-80份其它輔料0-3份本發(fā)明所述的基質(zhì)為聚乙二醇類基質(zhì)包括聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。其中聚乙二醇4000與聚乙二醇6000混合物的重量比為1∶0.1-20，較好為1∶0.5-10。
本發(fā)明所述的其它輔料可為下列之一或任一兩種或兩種以上的混合物①硬脂酸②泊洛沙姆③吐溫80④單硬脂酸甘油酯。例如可采用單一硬脂酸或單硬脂酸甘油酯或采用硬脂酸與泊洛沙姆或吐溫80與單硬脂酸甘油酯的混合物等等。也可不加入輔料直接與聚乙二醇4000或聚乙二醇6000混合，制成滴丸。
本發(fā)明所述的丹參總酚酸和三七總皂苷按以下方法獲得以水或任意比例乙醇為溶劑將丹參、三七藥材單獨(dú)提取或?qū)⒌?、三七藥材混合后提取，?jīng)大孔吸附樹脂分離純化，濃縮，即得。具體步驟包括(1)取丹參或三七藥材粉碎成粗粒；用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反復(fù)煎煮、熱回流、滲漉、超聲、微波；提取液經(jīng)減壓(60～70℃)濃縮或不經(jīng)濃縮；提取液除盡乙醇后經(jīng)大孔吸附樹脂柱，水洗脫雜質(zhì)，任意比例乙醇洗脫有效成分；收集洗脫液，除盡乙醇，濃縮，噴霧干燥，成細(xì)粉或濃縮成濃浸膏，得丹參或三七提取物；或(2)取丹參和三七藥材粉碎成粗粒；用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反復(fù)煎煮、熱回流、滲漉、超聲、微波；提取液經(jīng)減壓(60～70℃)濃縮或不經(jīng)濃縮；提取液除盡乙醇后經(jīng)大孔吸附樹脂柱，水洗脫雜質(zhì)，任意比例乙醇洗脫有效成分；收集洗脫液，除盡乙醇，濃縮，噴霧干燥，成細(xì)粉或濃縮成濃浸膏，得丹參和三七混合提取物。
其中，大孔吸附樹脂可以是HPD-100、D101、AB-8或者LSA-30；任意比例乙醇洗脫液濃度一般為30％-95％，優(yōu)選30％-70％的乙醇液。
本發(fā)明的由丹參和三七有效部位組成的滴丸的制備方法，包括下列步驟(1)熔融取基質(zhì)及其它輔料在油浴中加熱至熔融，稱取丹參總酚酸、三七總皂苷按比例加入，混勻，熔融，于60℃-90℃狀態(tài)下保溫。
(2)滴制將上述混合物置入專用的滴丸機(jī)，以每分鐘20-55滴的速度滴入到冷凝劑中，滴丸成型后，取出，去除冷凝劑，干燥，即得。
其中所述的冷凝劑可為下列之一或二者的混合物①二甲基硅油②液體石蠟。二甲基硅油與液體石蠟的混合物的體積比為1∶0.1-10。
本發(fā)明所述的制備方法中最佳條件為80℃保溫，以每分鐘50±5滴的速度滴入到冷凝劑(冷凝劑上部的溫度控制在15-25℃)中。
本滴丸外觀棕色，圓整度均勻，各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國藥典》2005年版一部附錄的有關(guān)規(guī)定。
本發(fā)明的丹參和三七有效部位組成的滴丸溶出度實(shí)驗(yàn)本發(fā)明實(shí)施例1-4制成的含丹參和三七有效部位的滴丸崩解時(shí)間9分鐘溶出率

本發(fā)明的丹參和三七有效部位組成的滴丸與已有片劑、顆粒劑、膠囊、軟膠囊、注射劑等劑型相比其優(yōu)點(diǎn)在于(1)本發(fā)明的藥物為中藥有效部位群新藥，有效成分明確，便于質(zhì)量控制；丹參總酚酸和三七總皂苷為主要有效成分，成分清楚，質(zhì)量控制準(zhǔn)確，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。藥效物質(zhì)基礎(chǔ)明確，提高了制劑的安全性和有效性。
(2)丹參酚酸性質(zhì)不穩(wěn)定，經(jīng)胃腸道易發(fā)生分解，本發(fā)明的滴丸劑型使有效成分通過粘膜上表皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，避免了首過效應(yīng)，克服了有效成分的分解。
(3)本發(fā)明的滴丸劑型采用固體分散技術(shù)，使藥物在基質(zhì)中的分散呈分子狀態(tài)，增加了有效成分的溶出和吸收。
(4)本發(fā)明的滴丸劑型起效快，作用強(qiáng)，生物利用度高，適合于治療心腦血管疾患。性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便，便于攜帶和運(yùn)輸。
(5)在生產(chǎn)方面，滴丸劑工藝設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高。成本低，易于控制質(zhì)量，而且有利于清潔衛(wèi)生及勞動(dòng)保護(hù)，適用于工業(yè)大生產(chǎn)。
下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的由丹參和三七有效部位組成的滴丸，藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)是采用結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈前降支的方法，造成急性實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的動(dòng)物模型，并觀察由丹參和三七有效部位組成的滴丸(見實(shí)施例1-4所制成的滴丸)對(duì)模型動(dòng)物心電圖，心肌缺血范圍、血清生化指標(biāo)的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明(1)可以明顯降低大鼠結(jié)扎冠脈前降支后造成的心電圖S-T段抬高，給藥組S-T段抬高顯著低于空白對(duì)照組。
(2)可以改善結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈前降支所致實(shí)驗(yàn)性急性心肌缺血程度，縮小心肌梗死范圍，給藥組的梗死面積占左心室面積明顯小于空白對(duì)照組。
(3)有降低血清乳酸脫氫酶活性升高的作用，給藥組血清乳酸脫氫酶含量顯著低于空白對(duì)照組。
結(jié)論本發(fā)明的由丹參和三七有效部位組成的滴丸，對(duì)急性心肌缺血具有較好的保護(hù)作用?？梢越档陀捎谛募∪毖鸬男碾妶DS-T段抬高，縮小由于梗塞造成的心肌缺血范圍，減低血清乳酸脫氫酶含量。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實(shí)施例僅為解釋性的決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍.
實(shí)施例1取丹參、三七藥材適量，混合后加入濃度60％乙醇浸泡24h，移至滲漉筒中，以0.6mL/min的速度滲漉，收集滲漉液，減壓濃縮至無醇味(0.1MP，60℃)。濃縮液通過HPD-100型大孔吸附樹脂柱(300mL)純化，先用4BV蒸餾水洗脫，再用60％乙醇6BV洗脫，收集60％乙醇洗脫液，并在0.1MP，60℃，減壓濃縮(測(cè)定參酚酸B為71％，三七總皂苷為63％)噴霧干燥。取噴霧干燥粉10g，聚乙二醇4000 30g，聚乙二醇6000 10g，硬脂酸1g，加熱溶化均勻后，于60℃狀態(tài)下，以每分鐘20滴的速度滴入二甲基硅油冷凝劑中，成形后，取出，去除冷凝劑，干燥，得本發(fā)明產(chǎn)品(每丸重20mg)，崩解時(shí)間9分鐘。
實(shí)施例2取丹參、三七藥材等量，分別用50％乙醇加熱回流1h，濾出藥液，藥渣同上再提取一次，合并藥液，減壓濃縮至無醇味(0.1MP，60℃)。分別的三七及丹參濃縮液，丹參濃縮液通過HPD-100型大孔吸附樹脂柱(200mL)純化，先用4BV蒸餾水洗脫，再用30％乙醇6BV洗脫，收集30％乙醇洗脫液，并減壓濃縮(0.1MP，60℃)測(cè)定參酚酸B為76％；三七濃縮液通過HPD-100型大孔吸附樹脂柱(200mL)純化，先用4BV蒸餾水洗脫，再用70％乙醇洗脫，收集70％乙醇洗脫液，并減壓濃縮(0.1MP，60℃)測(cè)定三七總皂苷為68％，合并丹參及三七濃縮液，噴霧干燥。取噴霧干燥粉10g，聚乙二醇6000 20g，加熱溶化均勻后，于90℃狀態(tài)下，以每分鐘40滴的速度滴入二甲基硅油冷凝劑中，成形后，取出，去除冷凝劑，干燥，得本發(fā)明產(chǎn)品(每丸重50mg)，崩解時(shí)間8.5分鐘。
實(shí)施例3取丹參、三七藥材等量，混合后加入濃度30％乙醇加熱回流1h，濾出藥液，藥渣同上再提取一次，合并藥液，減壓濃縮至無醇味(0.1MP，60℃)，濃縮液通過LSA-30型大孔吸附樹脂(600mL)純化，先用4BV蒸餾水洗脫，再用50％乙醇6BV洗脫，收集50％乙醇洗脫液，并減壓濃縮(0.1MP，60℃)測(cè)定參酚酸B為79％，三七總皂苷為66％，然后取噴霧干燥粉10g，聚乙二醇4000 15g，聚乙二醇6000 35g，加熱溶化均勻后，于80℃狀態(tài)下，以每分鐘50滴的速度滴入二甲基硅油冷凝劑中，成形后，取出，去除冷凝劑，干燥，得本發(fā)明產(chǎn)品(每丸重30mg)，崩解時(shí)間8分鐘。
實(shí)施例4取丹參、三七藥材適量，混合后加入濃度65％乙醇浸泡24h，移至滲漉筒中，以0.6mL/min的速度滲漉，收集滲漉液，減壓濃縮至無醇味(0.1MP，70℃)。濃縮液通過LSA-30型大孔吸附樹脂柱(300mL)純化，先用4BV蒸餾水洗脫，再用60％乙醇6BV洗脫，收集60％乙醇洗脫液，并在0.1MP，70℃，減壓濃縮(測(cè)定參酚酸B為73％，三七總皂苷為64％)噴霧干燥。取噴霧干燥粉10g，聚乙二醇4000 30g，聚乙二醇6000 10g，硬脂酸1g，吐溫80 3.5g，加熱溶化均勻后，于80℃狀態(tài)下，以每分鐘50滴的速度滴入冷凝劑中(二甲基硅油10g，液體石蠟80g)，成形后，取出，去除冷凝劑，干燥，得本發(fā)明產(chǎn)品(每丸重20mg)，崩解時(shí)間9分鐘。
權(quán)利要求
1.一種由丹參和三七有效部位組成的滴丸，其特征是由丹參總酚酸和三七總皂苷(以干物質(zhì)計(jì))與基質(zhì)及其它輔料按下述重量份數(shù)比組成丹參總酚酸和三七總皂苷 20-60份；基質(zhì)10-100份；其它輔料0-5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參和三七有效部位組成的滴丸，其特征是所述有效部位(以干物質(zhì)計(jì))與基質(zhì)及其它輔料的重量份數(shù)比是丹參總酚酸和三七總皂苷 40-60份；基質(zhì)40-80份；其它輔料0-3份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的丹參和三七有效部位組成的滴丸，其中所述的丹參總酚酸和三七總皂苷是指含丹參酚酸B不少于60％；含三七總皂苷不少于60％且丹參總酚酸與三七總皂苷的重量比為1∶0.5-2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丹參和三七有效部位組成的滴丸，其特征在于所述的基質(zhì)為聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000與聚乙二醇6000的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的丹參和三七有效部位組成的滴丸，其特征是所述的聚乙二醇4000與聚乙二醇6000混合物的重量比為1∶0.1-20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丹參和三七有效部位組成的滴丸，其特征是所述的其它輔料可為下列之一或任一兩種或兩種以上的混合物①硬脂酸 ②泊洛沙姆 ③吐溫80 ④單硬脂酸甘油酯。
7.權(quán)利要求1或2所述的丹參和三七有效部位組成的滴丸的制備方法，包括下列步驟(1)有效部位的制備取丹參、三七藥材，采用水或任意比例的乙醇提取，濃縮，經(jīng)大孔吸附樹脂分離純化，濃縮，干燥成細(xì)粉，得丹參、三七有效部位；(2)熔融按比例稱取基質(zhì)及其它輔料在油浴中加熱至熔融，將丹參、三七有效部位加入，混勻，熔融，于60-90℃狀態(tài)下保溫；(3)滴制將上述混合物置入專用的滴丸機(jī)，以每分鐘20-80滴的速度滴入到冷凝劑中，滴丸成型后，取出，去除冷凝劑，干燥，即得。
8.如權(quán)利要求7所述滴丸的制備方法，其特征在于所述的保溫溫度為80℃，以每分鐘50±5滴的速度滴入到冷凝劑中。
9.如權(quán)利要求7所述滴丸的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑上部的溫度控制在15-25℃。
10.如權(quán)利要求7或9所述滴丸的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑可為下列之一或二者的混合物①二甲基硅油 ②液體石蠟；其中二甲基硅油與液體石蠟混合物的體積比為1∶0.1-10。
全文摘要
本發(fā)明提供一種復(fù)方中藥有效部位的滴丸，它是由丹參、三七經(jīng)過提取和精制，獲得丹參總酚酸(含丹參酚酸B不得少于60％)與三七總皂苷(含三七總皂苷不得少于60％)有效部位，并將其加入熔融的基質(zhì)及其它輔料中，混勻，滴制成滴丸干燥即得。各組分的重量份數(shù)比為丹參總酚酸和三七總皂苷(以干物質(zhì)計(jì))20－60份、基質(zhì)10－100份、其它輔料0－5份。本發(fā)明提供的復(fù)方中藥有效部位組成的滴丸，適用于治療心腦血管疾病。具有起效快，作用強(qiáng)，生物利用度高，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便等特點(diǎn)。工藝設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，成本低，易于控制質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1843407SQ20051001329
公開日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2005年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日
發(fā)明者張鐵軍, 龔蘇曉, 廖茂梁, 侯文彬, 胡靜 申請(qǐng)人:天津藥物研究院