專利名稱：喜樹堿衍生物脂肪乳劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種喜樹堿衍生物脂肪乳劑及其制備方法，具體為含喜樹堿或其衍生物的靜脈注射脂肪乳劑及其制備方法。
背景技術：
喜樹堿衍生物作為選擇性DNA拓撲異構酶抑制劑，具有廣譜抗腫瘤作用。研究表明喜樹堿和許多喜樹堿的衍生物在水溶液及血液(PH＝7.4)中不穩(wěn)定，內酯環(huán)E-環(huán)開環(huán)水解成羥基縮酸鹽而失去活性。但是由于喜樹堿及其衍生物在水溶液中溶解度低，現(xiàn)有注射劑只能將其在堿性pH條件下水解開環(huán)，這就極大降低其體內抗腫瘤功效。另一方面，生物藥劑學研究表明，喜樹堿衍生物半衰期短，作用維持時間較短，而增加劑量勢必會增加與劑量成正比的毒性反應。此外，與其他抗癌藥物相似，10-羥基喜樹堿對腫瘤細胞與正常細胞的殺傷力均很大，在化療過程中患者體質急劇下降，往往堅持不了幾個療程而被迫停藥。
脂肪乳常規(guī)制備方法系用精制植物油加乳化劑和注射用水充分乳化而制成的油/水型無菌乳劑，其最常見的問題是穩(wěn)定性差，放置后產生分層。將喜樹堿衍生物制備成脂肪乳劑時，由于藥物在脂肪乳油相中溶解度極低，按常規(guī)配方制備得到的脂肪乳由于無法溶解治療劑量的藥物而產生沉淀。另外喜樹堿衍生物如10-羥基喜樹堿的消化道毒性反應大。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是如何增加喜樹堿衍生物在脂肪乳油相中溶解度，并使其穩(wěn)定地包封于脂肪乳油相中。使制成的脂肪乳劑穩(wěn)定性好，放置后藥物不析出，且不產生分層。還希望通過劑型與輔料的改進，在喜樹堿衍生物活性及藥效均有顯著提高的前提下，盡可能地減少或降低喜樹堿衍生物的毒副作用。
為解決上述問題，本發(fā)明提供下述技術方案。
一種脂肪乳劑，包括喜樹堿衍生物、注射用油、乳化劑、增溶劑。
所述脂肪乳劑中，喜樹堿衍生物選自10-羥基喜樹堿、拓撲替肯、伊立替康、7-乙基-10-羥基喜樹堿、9-氨基-20(S)喜樹堿、9-硝基-20(S)喜樹堿、10，11-亞甲基二氧基喜樹堿、10，11-亞乙基二氧基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、9-氯-10，11-亞甲基二氧基喜樹堿、9，10-二氯代喜樹堿、7-三甲基硅乙基-10-羥基喜樹堿、7-叔丁基甲月虧-喜樹堿、7-(4-甲基-1-哌嗪甲基)-10，11-亞乙基二氧基喜樹堿以及高喜樹堿類衍生物中的一種或幾種混合物；注射用油選自大豆油、蓖麻油、茶油、麻油、紅花油、棉子油、中長鏈脂肪酸酯、橄欖油中的一種或幾種混合物；乳化劑選自磷脂、普羅流尼中的一種或二種以上混合物；增溶劑選自聚乙二醇、聚維酮和/或羥丙基β-環(huán)糊精；還包括抗氧劑。其按重量計，含有喜樹堿衍生物0.001％-0.05％、注射用油5-20％、乳化劑2-9％、增溶劑選自聚乙二醇5-20％、聚維酮1-6％或羥丙基β-環(huán)糊精1-6％；抗氧劑選用維生素E；高喜樹堿類衍生物為BN-80915。
較好的脂肪乳劑，按重量計，含有喜樹堿衍生物0.002％-0.04％、注射用油6-18％、磷脂1-5％，普羅流尼1-4％、增溶劑選自聚乙二醇6-18％或羥丙基β-環(huán)糊精2-5％，抗氧劑0.01-0.03％；注射用水添至100％。
較好的脂肪乳劑，按重量計，含有喜樹堿衍生物0.003％-0.03％、注射用油8-16％、磷脂2-4％，普羅流尼2-3％、增溶劑選自羥丙基β-環(huán)糊精2-5％或聚維酮2-5％。
前述脂肪乳劑中的磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂和/或合成磷脂；其它還包括等滲調節(jié)劑，注射用水添至100％。
前述脂肪乳劑的制備方法，包括如下步驟取注射用油、喜樹堿衍生物于50-200℃混合，溫度至50-80℃時，加入磷脂，混合形成混合液(1)；將注射用水、乳化劑、等滲調節(jié)劑與增溶劑混合，形成水相(2)；將水相(2)與混合液(1)混合，制成初乳，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至4-8后，再進行勻化；制得含喜樹堿衍生物的脂肪乳劑。
脂肪乳劑較好的制備方法取注射用油、喜樹堿衍生物于100-180℃混合，降溫至50-80℃，加入磷脂、抗氧劑混合，形成混合液(1)；將乳化劑與50-80℃的注射用水混合，再與含等滲調節(jié)劑和增溶劑的水液混合，形成水相(2)；將水相(2)倒入混合液(1)中，在50-80℃條件下高速分散后機械攪拌2-3個小時制成初乳，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至4-8；再進行勻化，制得含喜樹堿衍生物的脂肪乳劑。
脂肪乳劑更為合適的制備方法將注射用油、喜樹堿衍生物、磷脂及抗氧劑等于50-80℃混合，形成混合液(1)；將乳化劑與50-80℃的注射用水混合，再與含等滲調節(jié)劑和增溶劑的水液混合，形成水相(2)；將水相(2)倒入混合液(1)中，在50-80℃條件下高速分散后機械攪拌2-3個小時制成初乳，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至4-8；再進行勻化，制得含喜樹堿衍生物的脂肪乳劑。
本發(fā)明由于篩選了特定的增溶劑，不但增加了喜樹堿衍生物在脂肪乳油相中溶解度，而且使其穩(wěn)定地包封于脂肪乳油相中。使制成的脂肪乳劑穩(wěn)定性好，放置后藥物不析出，且脂肪乳劑不產生分層。以脂肪乳作為載體可以解決喜樹堿衍生物在制劑學和生物藥劑學兩方面的問題。由于喜樹堿衍生物以閉環(huán)形式增溶并穩(wěn)定地包封于脂肪乳油相中，在到達靶部位前能夠保持活性形式，增強其藥效，此外，由于包封在乳劑內相中的藥物緩慢釋放，可能延長藥物在血液中的駐留時間。本發(fā)明喜樹堿衍生物脂肪乳與普通注射液相比，活性及藥效均有顯著提高，毒副作用顯著下降。脂肪乳的營養(yǎng)作用也提高了腫瘤小鼠的生存質量。
下面概述本發(fā)明的制備方法方法一將靜脈注射用油(5％-20％)用0.2μm膜濾過后投入容器，喜樹堿衍生物(0.001％-0.05％)投入到容器中，高溫(100-200℃)機械攪拌待藥物分散后，降溫至(50-80℃)投入磷脂(1％-5％)、可以加入或不加入抗氧劑，繼續(xù)機械攪拌待磷脂溶解，混合均勻，形成混合液；將適量注射用水置于另一容器中，加熱至(50-80℃)，加入乳化劑如磷脂(1％-5％)、普羅流尼(1％-8％)等攪拌分散，將等滲調節(jié)劑甘油(2.5％)，增溶劑如聚乙二醇、聚維酮或羥丙基β環(huán)糊精(1％-10％)等用水溶解，以0.2μm膜濾過后加入其中。
將水相在攪拌下倒入混合油相中，在50-80℃條件下高速分散后機械攪拌2-3個小時制成初乳，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至4-8；將制得的初乳移入高壓勻質機，二次勻化；
經微孔濾膜過濾，通氮，灌裝，壓蓋。
將灌裝好的脂肪乳置于旋轉高壓滅菌鍋中滅菌。
其中注射用油可以選擇大豆油、蓖麻油、茶油、麻油、紅花油、棉子油、中長鏈脂肪酸酯、橄欖油中的一種或幾種混合物，乳化劑可以選擇大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂、普羅流尼等，增溶劑可選擇聚乙二醇、聚維酮、羥丙基β-環(huán)糊精等。
方法二(1)靜脈注射用油(5％-20％)經0.2μm膜濾過后投入容器，喜樹堿衍生物(0.001％-0.05％)也投入到容器中，加熱至50-80℃并攪拌均勻，加入磷脂(1％-5％)、可以加入或不加入抗氧劑，繼續(xù)機械攪拌待磷脂溶解，混合均勻，形成混合液。(2)在另一配制罐中加適量水，加熱至50-80℃，加入乳化劑如磷脂(1％-10％)、普羅流尼(1％-8％)攪拌分散。等滲調節(jié)劑甘油與增溶劑如聚乙二醇、聚維酮或羥丙基β環(huán)糊精(1％-10％)等用水溶解，用0.2μm膜濾過后也加入罐中。(3)將步驟(2)得到的水相在攪拌下倒入步驟(1)得到的混合相中，在50-80℃條件下高速分散后機械攪拌2-3個小時制成初乳，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至4-8。分散均勻的初乳液，用40μm濾膜濾過，然后經高壓乳勻機進行兩次乳化。在攪拌下加水至足量，調pH檢查半成品。經10μm濾膜濾過、灌裝。充氮，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉高壓滅菌器進行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，逐漸冷卻。
本發(fā)明的特點和效果在于制備方法簡單，制備過程中對使用的設備要求不高且無特殊要求，時間短，成本低，利于大批量生產。
具體實施例方式
靜脈注射級大豆油(遼寧鐵嶺藥用油有限公司)；注射用豆磷脂(上海太偉藥業(yè)有限公司)；普羅流尼(BASF公司)；中長鏈脂肪酸酯(Colorcon公司)。
實施例1將注射用大豆油20g、10-羥基喜樹堿20mg投入到容器中，將該容器置于油浴中，加熱至150℃左右，攪拌至藥物分散，降溫至80℃，投入卵磷脂1.5g、維生素E 100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入普羅流尼4g、聚維酮4g、甘油2.5g及卵磷脂3.5g于80℃攪拌溶解形成水相；將含有10-羥基喜樹堿、大豆油和卵磷脂的混和液在80℃、機械攪拌下與含有普羅流尼、甘油、聚維酮(PVP)和卵磷脂的水相混和，并在80℃下繼續(xù)機械攪拌1個小時制成初乳，并用枸椽酸調節(jié)pH值至6；將制得的初乳經高速分散機分散，移入高壓均質機，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經微孔濾膜過濾，灌裝，通氮、壓蓋；用旋轉高壓滅菌器進行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，逐漸冷卻。在4-10℃下貯存。即制成20mg/100ml的10-羥基喜樹堿脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見黃色的藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存半年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
實施例2將注射用大豆油10g、中鏈脂肪酸酯5g、10-羥基喜樹堿2mg投入到容器中，將該容器置于油浴中，加熱至120℃左右，攪拌至藥物分散，降溫至70℃，投入卵磷脂2.5g、維生素E100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水85ml置于另一容器中，加入普羅流尼5g、聚乙二醇5g、甘油2.5g及卵磷脂4.5g于70℃攪拌溶解形成水相；將含有10-羥基喜樹堿、大豆油和卵磷脂的混和液在70℃、機械攪拌下與含有普羅流尼、甘油、聚乙二醇和卵磷脂的水相混和，并在70℃下繼續(xù)機械攪拌1個小時制成初乳。將制得的初乳經高速分散機分散，移入高壓均質機，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經微孔濾膜過濾，灌裝，通氮、熔封；用旋轉高壓滅菌器進行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在4-10℃下貯存。即制成2mg/100ml的10-羥基喜樹堿脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見黃色的藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存半年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
實施例3將注射用大豆油15g、10-羥基喜樹堿8mg投入到容器中，將該容器置于油浴中，加熱至150℃左右，攪拌至藥物分散，降溫至70℃，投入1.5g卵磷脂、維生素E 100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水85ml置于另一容器中，加入普羅流尼5g、羥丙基β環(huán)糊精3g、甘油2.5g及卵磷脂2.5g于70℃攪拌溶解形成水相。將含有10-羥基喜樹堿、大豆油和卵磷脂的混和液在70℃、機械攪拌下與含有普羅流尼、甘油、羥丙基β環(huán)糊精和卵磷脂的水相混和，并在70℃下繼續(xù)機械攪拌1個小時制成初乳。將制得的初乳經高速分散機分散，移入高壓均質機，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經微孔濾膜過濾，灌裝，通氮、熔封；用旋轉高壓滅菌器進行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在4-10℃下貯存。即制成8mg/100ml的10-羥基喜樹堿脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見黃色的藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存半年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
實施例4將注射用大豆油10g、9-硝基-20(S)喜樹堿6mg投入到容器中，將該容器置于油浴中，加熱至120℃左右，攪拌至藥物分散，降溫至80℃，投入2.5g卵磷脂、維生素E 100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水90ml置于另一容器中，加入普羅流尼4g、甘油2.5g、羥丙基β-環(huán)糊精4g、及卵磷脂4.5g于80℃攪拌溶解形成水相。將含有9-硝基-20(S)喜樹堿、大豆油和卵磷脂的混和液在80℃機械攪拌下與上述水相混和，并在80℃下繼續(xù)機械攪拌1個小時制成初乳。將制得的初乳經高速分散機分散，移入高壓均質機，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經微孔濾膜過濾，灌裝，通氮、熔封；用旋轉高壓滅菌器進行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在4-10℃下貯存。即制成6mg/100ml的9-硝基-20(S)喜樹堿脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見黃色的藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存半年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
實施例5將注射用大豆油10g、中長鏈脂肪酸酯5g投入到容器中，將該容器置于油浴中，加熱至80℃，加入9-硝基-20(S)喜樹堿1mg，攪拌至分散均勻，然后加入2.5g卵磷脂、(可加也可不加維生素E 100mg，)攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水85ml置于另一容器中，加入普羅流尼4g、聚維酮3g、甘油2.5g、及卵磷脂4.5g于80℃攪拌溶解形成水相。將含有9-硝基-20(S)喜樹堿、大豆油和卵磷脂的混和液在80℃機械攪拌下與上述水相混和，并在80℃下繼續(xù)機械攪拌1個小時制成初乳。將制得的初乳經高速分散機分散，移入高壓均質機，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經微孔濾膜過濾，灌裝，通氮、熔封；用旋轉高壓滅菌器進行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在4-10℃下貯存。即制成1mg/100ml的9-硝基-20(S)喜樹堿脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見黃色的藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存半年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
實施例6藥效學研究；S180腹水瘤模型小鼠制作在無菌條件下取生長良好的S180腹水瘤，用生理鹽水稀釋，制成1.0×106個/ml瘤細胞懸液，接種于90只小鼠腹腔內，每只分別為0.2ml。
實驗動物及分組雄性封閉群昆明種小鼠90只，體重18-22g，制成EAC模型鼠，隨機分成A、B、C組，每組30只分別為A生理鹽水對照組B10-羥基喜樹堿注射液治療組C10-羥基喜樹堿脂肪乳治療組實驗方法A組生理鹽水對照組每只小鼠尾靜脈注射0.9％生理鹽水0.2ml.，每天注射一次，連續(xù)注射8天B組10-羥基喜樹堿注射液治療組每只小鼠尾靜脈注射10-羥基喜樹堿注射液(0.8mg/kg)，每天注射一次，連續(xù)注射8天。
C組本發(fā)明10-羥基喜樹堿脂肪乳治療組每只小鼠尾靜脈注射0.08mg/ml 10-羥基喜樹堿脂肪乳(0.8mg/kg)，每天注射一次，連續(xù)注射8天。
在給藥周期內小鼠飼喂常備飼料常備飼料，正常飲水。8天后斷錐處死小鼠，分離出腹水瘤體，去掉表皮組織精確稱重，并計算抑瘤率。
抑瘤率＝(A-B)/A×100％(A為生理鹽水對照組的平均瘤重，B為治療組的平均瘤重)比較10-羥基喜樹堿注射液治療組和10-羥基喜樹堿脂肪乳治療組的抑瘤率是否存在顯著性差異。
實驗結果連續(xù)注射8天后，生理鹽水對照組平均瘤重為2.9克，10-羥基喜樹堿注射液治療組平均瘤重為2.6克，抑制率為10.34％；10-羥基喜樹堿脂肪乳治療組平均瘤重為1.5克，抑制率為48.27％。10-羥基喜樹堿注射液治療組和10-羥基喜樹堿脂肪乳治療組的抑瘤率存在顯著性差異(p＜0.01)。10-羥基喜樹堿脂肪乳抑瘤率約是注射液的5倍，由于10-羥基喜樹堿以閉環(huán)形式包封于脂肪乳的乳滴內，活性及藥效均有顯著提高。
另外，10-羥基喜樹堿注射液治療組在給藥期間食欲下降，8天后平均體重減輕10-40％，并有小鼠死亡，尸解見胃腸有出血點，這與10-羥基喜樹堿對消化道毒性反應有關。但是10-羥基喜樹堿脂肪乳治療組平均體重增加5-10％，且無一死亡，對、胃腸道解剖未見有出血點。進一步表明，10-羥基喜樹堿以內酯閉環(huán)形式增溶于脂肪乳中，毒副作用顯著下降。脂肪乳的營養(yǎng)作用也提高了腫瘤小鼠的生存質量。
權利要求
1.一種脂肪乳劑，包括喜樹堿衍生物、注射用油、乳化劑、增溶劑。
2.權利要求1的脂肪乳劑，所述喜樹堿衍生物選自10-羥基喜樹堿、拓撲替肯、伊立替康、7-乙基-10-羥基喜樹堿、9-氨基-20(S)喜樹堿、9-硝基-20(S)喜樹堿、10，11-亞甲基二氧基喜樹堿、10，11-亞乙基二氧基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、9-氯-10，11-亞甲基二氧基喜樹堿、9，10-二氯代喜樹堿、7-三甲基硅乙基-10-羥基喜樹堿、7-叔丁基甲月虧-喜樹堿、7-(4-甲基-1-哌嗪甲基)-10，11-亞乙基二氧基喜樹堿以及高喜樹堿類衍生物中的一種或幾種混合物；注射用油選自大豆油、蓖麻油、茶油、麻油、紅花油、棉子油、中長鏈脂肪酸酯、橄欖油中的一種或幾種混合物；乳化劑選自磷脂、普羅流尼中的一種或二種以上混合物；增溶劑選自聚乙二醇、聚維酮和/或羥丙基β-環(huán)糊精；還包括抗氧劑。
3.權利要求2的脂肪乳劑，按重量計，含有喜樹堿衍生物0.001％-0.05％、注射用油5-20％、乳化劑2-9％、增溶劑選自聚乙二醇5-20％、聚維酮1-6％或羥丙基β-環(huán)糊精1-6％；抗氧劑選用維生素E；高喜樹堿類衍生物為BN-80915。
4.權利要求3的脂肪乳劑，按重量計，含有喜樹堿衍生物0.002％-0.04％、注射用油6-18％、磷脂1-5％，普羅流尼1-4％、增溶劑選自聚乙二醇6-18％或羥丙基β-環(huán)糊精2-5％，抗氧劑0.01-0.03％；注射用水添至100％。
5.權利要求4的脂肪乳劑，按重量計，含有喜樹堿衍生物0.003％-0.03％、注射用油8-16％、磷脂2-4％，普羅流尼2-3％、增溶劑選自羥丙基β-環(huán)糊精2-5％或聚維酮2-5％。
6.權利要求5的脂肪乳劑，其中磷脂為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂和/或合成磷脂。
7.權利要求6的脂肪乳劑，還包括等滲調節(jié)劑，注射用水添至100％。
8.權利要求1-7脂肪乳劑的制備方法，包括如下步驟取注射用油、喜樹堿衍生物于50-200℃混合，溫度至50-80℃時，加入磷脂，混合形成混合液(1)；將注射用水、乳化劑、等滲調節(jié)劑與增溶劑混合，形成水相(2)；將水相(2)與混合液(1)混合，制成初乳，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至4-8后，再進行勻化；制得含喜樹堿衍生物的脂肪乳劑。
9.權利要求8的脂肪乳劑的制備方法，其特征在于取注射用油、喜樹堿衍生物于100-180℃混合，降溫至50-80℃，加入磷脂、抗氧劑混合，形成混合液(1)；將乳化劑與50-80℃的注射用水混合，再與含等滲調節(jié)劑和增溶劑的水液混合，形成水相(2)；將水相(2)倒入混合液(1)中，在50-80C條件下高速分散后機械攪拌2-3個小時制成初乳，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至4-8；再進行勻化，制得含喜樹堿衍生物的脂肪乳劑。
10.權利要求8的脂肪乳劑的制備方法，其特征在于將注射用油、喜樹堿衍生物、磷脂及抗氧劑等于50-80℃混合，形成混合液(1)；將乳化劑與50-80℃的注射用水混合，再與含等滲調節(jié)劑和增溶劑的水液混合，形成水相(2)；將水相(2)倒入混合液(1)中，在50-80℃條件下高速分散后機械攪拌2-3個小時制成初乳，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至4-8；再進行勻化，制得含喜樹堿衍生物的脂肪乳劑。
全文摘要
一種可工業(yè)化制備的喜樹堿衍生物脂肪乳劑，包括注射用油、乳化劑、增溶劑聚乙二醇或聚維酮或羥丙基β－環(huán)糊精，增加了喜樹堿衍生物在脂肪乳油相中溶解度，其包封于脂肪乳油相中，穩(wěn)定性好，藥效增強，如10－羥基喜樹堿脂肪乳劑抑瘤率約是其普通注射液的5倍，藥物在血液中的駐留時間延長，且毒副作用顯著下降。
文檔編號A61P35/00GK1593417SQ200410041190
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月6日 優(yōu)先權日2004年7月6日
發(fā)明者平其能, 郭健新, 董雋 申請人:中國藥科大學