專利名稱：顯示cb的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及顯示CB1-拮抗活性的化合物的新治療和/或預防用途，還涉及包含一種或多種這些化合物作為新用途活性成分的藥物組合物。本發(fā)明提出的化合物顯示大麻-1(CB1)受體拮抗活性，可為本發(fā)明提供的新醫(yī)學用途提供顯著的效用。此外，根據本發(fā)明的一個實施方案，所述具有CB1-拮抗活性的化合物可與其它活性成分聯合使用，還涉及包含至少一種所述CB1-拮抗化合物與所述其它活性成分聯合用于治療和/或預防肥胖癥的藥物組合物。本發(fā)明提供的所述具有大麻-1(CB1)受體拮抗活性的化合物與所述其它活性成分的聯合給藥尤其用于治療肥胖癥。
大麻素存在于印度大麻Cannabis Sativa L.中，已經用作藥劑好幾個世紀了(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而，只是在過去的十年里，大麻素領域的研究才揭示了有關大麻素受體及其(內源性)激動劑和拮抗劑的關鍵信息。大麻素受體的兩個不同亞型(CB1和CB2)的發(fā)現和隨后的克隆刺激了新的大麻素受體拮抗劑的研究(Munro，S.；Thomas，K.L.；Abu-Shaar，M.Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.CannabinoidReceptors，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，Academic Press，London)。另外，醫(yī)藥公司對于用于治療與大麻素系統(tǒng)紊亂有關疾病的大麻素藥物的開發(fā)產生興趣。CB1受體在大腦中的廣泛分布加上CB2受體非常嚴格的外周定位，使得CB1受體成為數個醫(yī)學適應癥領域中CNS-定向藥物發(fā)明的非常令人感興趣的分子靶，例如現有技術領域中描述了令人感興趣的精神病學和神經病學疾病(Consroe，P.Neurobiology of Disease 1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.InCPNS Investigational Drugs 1999，1，587.Greenberg，D.A.DrugNews Perspect.1999，12，458)。
從國際專利申請WO 03/026647、WO 03/027076、WO 03/078413、WO 03/078413，和最近申請的、將在2004年3/4月公開、基于優(yōu)先權日為2002年9月19日的歐洲在先申請EP 02078966.5而提出的國際專利申請，已知用于治療與大麻素系統(tǒng)紊亂有關的疾病的化合物。因此，這些化合物對大麻素CB1-受體有活性，顯示了例如CB1拮抗活性，它們具有本說明書中如下定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的結構。尤其是，所述具有CB1-受體活性的化合物已經被建議用于治療精神性疾病例如精神病、焦慮癥、抑郁癥、注意力缺陷、記憶力紊亂、認知障礙、食欲紊亂、肥胖癥、成癮性、欲望(appetence)，藥物依賴和神經障礙例如神經變性紊亂、癡呆、張力失常、肌痙攣狀態(tài)、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化癥、外傷性腦損傷、中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、享廷頓氏病、圖雷特多綜合征、腦缺血、大腦卒中、顱腦創(chuàng)傷、中風、脊髓損傷、神經炎性病癥(neuroinflammatorydisorders)、噬菌斑硬化癥、病毒性腦炎、與脫髓鞘作用有關的病癥，和用于治療疼痛病癥，包括神經性疼痛病癥，和涉及大麻素神經傳遞的其他疾病，包括治療敗血癥性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸系統(tǒng)疾病、胃腸道病癥、胃潰瘍、腹瀉和心血管病癥。
國際專利申請WO 03/026647描述了一組新化合物，它是4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，具有以下定義的式(I)結構。這些4，5-二氫-1H-吡唑衍生物是有效的大麻素(CB1)受體拮抗劑，用于治療與大麻素系統(tǒng)紊亂有關的疾病。這些化合物具有通式(I)結構，其中的符號具有說明書中以下給出的含義，顯示了特別有效的CB1拮抗活性。
國際專利申請WO 03/027076描述了一組新化合物，它是1H-咪唑衍生物，具有以下定義的式(II)結構。這些1H-咪唑衍生物是有效的大麻素(CB1)受體激動劑、部分激動劑或拮抗劑，用于治療精神病學和神經病學病癥，和其他涉及大麻素神經傳遞的疾病。這些化合物具有通式(II)結構，其中的符號具有說明書中以下給出的含義。
國際專利申請WO 03/026648描述了一組新化合物，它也是4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，具有以下定義的式(III)的一種結構。這些4，5-二氫-1H-吡唑衍生物也是有效的大麻素(CB1)受體拮抗劑，用于治療與大麻素系統(tǒng)紊亂有關的疾病。尤其是，這些化合物具有通式(IIIa)或(IIIb)結構，其中的符號具有說明書中以下給出的含義。
國際專利申請WO 03/078413描述了一組新化合物，它是噻唑衍生物，具有以下定義的式(IV)結構。這些噻唑衍生物是大麻素CB1-受體的有效拮抗劑、激動劑或部分激動劑，用于治療與大麻素系統(tǒng)紊亂有關的疾病。這些化合物具有通式(IV)結構，其中的符號具有說明書中以下給出的含義。
最近申請的國際專利申請，它將于2004年3/4月公開，是基于優(yōu)先權日為2002年9月19日的歐洲在先申請EP 02078966.5而提出的，描述了一組新化合物，它是1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺衍生物，具有以下定義的式(V)結構。這些1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺衍生物是大麻素CB1受體的有效拮抗劑、激動劑、反激動劑或部分激動劑，用于治療與大麻素系統(tǒng)紊亂有關的疾病。這些化合物具有通式(V)結構，其中的符號具有說明書中以下給出的含義。
本發(fā)明目的是提供治療和/或預防的改進方法，尤其適合于對安全性和耐受性有更高需求的患者，例如治療肥胖癥患者，尤其是例如少年肥胖癥患者，和/或進行長期治療的患者，例如少年或青少年患者藥物造成的肥胖癥。另一目的是提供特別有益的聯合治療及其藥物，以治療和/或預防任何年齡患者的肥胖癥，例如青少年和少年患者肥胖癥，其中，本發(fā)明使用的具有CB1拮抗活性的化合物與另一活性成分聯合以治療肥胖癥。
現已令人驚奇地發(fā)現，由于選擇性CB1-拮抗化合物杰出而獨特的藥理學性能，其中包括特別高的安全性和耐受性，這些化合物特別適合于治療和/或預防與大麻素系統(tǒng)紊亂有關的疾病，尤其是對安全性和耐受性有更高需求的患者，尤其是例如少年患者和/或進行長期治療的患者，例如藥物造成的肥胖癥。
因此，本發(fā)明涉及具有下述定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)結構之一的、具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，與選自至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯合。在本發(fā)明的一個變體實施方案中，具有下述定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)結構之一的、具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，是與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物進行聯合的。
尤其是，已經令人驚奇地發(fā)現式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)CB1-拮抗劑、其前藥、其互變異構體及其鹽，顯示了獨特的藥理學性能，并因此尤其適合用于制備治療和/或預防肥胖癥患者，尤其是少年患者肥胖癥和/或少年或青少年患者藥物造成的肥胖癥。在這方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的CB1-拮抗化合物、其前藥、其互變異構體及其鹽，一方面在提供兒科應用的藥物，和在藥物造成的肥胖癥的普通應用藥物中是非常有價值的。
由于它們對大麻素CB1-受體的活性，本發(fā)明使用的化合物除了用于少年肥胖癥和少年患者的藥物造成的肥胖癥之外，也適用于兒科其它病癥的治療和/或預防。這些其它病癥包括從文獻已知的、對大麻素CB1-受體具有活性的化合物所適用的病癥，例如在年輕患者中，兒科治療和/或預防也可能涉及精神性疾病，例如精神病、焦慮癥、抑郁癥、注意力缺陷、記憶力紊亂、認知障礙、肥胖癥、紊亂、成癮性、欲望，藥物依賴性和神經障礙例如神經變性紊亂、癡呆、張力失常、肌痙攣狀態(tài)、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化癥、外傷性腦損傷、中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、享廷頓氏病、圖雷特多綜合征、腦缺血、大腦卒中、顱腦創(chuàng)傷、中風、脊髓損傷、神經炎性病癥、噬菌斑硬化癥、病毒性腦炎、與脫髓鞘作用有關的病癥，和用于小兒疼痛病癥的治療，包括神經性疼痛病癥，和其他涉及大麻素神經傳遞的疾病，包括兒科治療敗血癥性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸系統(tǒng)疾病、胃腸道病癥、胃潰瘍、腹瀉和心血管病癥。
在本發(fā)明說明書中提及的文獻的全部內容引入本申請以作參考。
本發(fā)明使用的CB1拮抗化合物可以根據已知的方法獲得。本發(fā)明使用的化合物的合適合成方法在現有技術中有描述，例如，在本申請中被引用和合并作為參考的文件中。
此外，已經令人驚奇地發(fā)現，式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)CB1拮抗化合物(CB1拮抗劑)，及其前藥、互變異構體和鹽，由于其獨特的藥理學性能，尤其適合與至少一種脂肪酶抑制性化合物(脂肪酶抑制劑)聯合，用于制備治療和/或預防肥胖癥的藥物，尤其包括治療和/或預防少年患者肥胖癥，和/或少年患者和青少年患者藥物造成的肥胖癥。在這方面，至少一種本文定義的CB1拮抗化合物與至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯合在提供治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡的青少年患者肥胖癥，和尤其是小兒或少年肥胖癥，和青少年和少年患者的藥物造成的肥胖癥的藥物中非常有用。
尤其是，本發(fā)明基于令人驚奇的發(fā)現，那就是式(I)CB1拮抗化合物為4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，(II)為1H-咪唑衍生物，(III)為4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，(IV)為噻唑衍生物，或(V)為1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺衍生物，它們都是大麻素CB1-受體拮抗劑，其前藥、其互變異構體及其鹽，由于它們獨特的藥理學性能，尤其適合于與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯合，用于制備治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者的肥胖癥，尤其是治療和/或預防少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物。在這方面，每一種具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物與脂肪酶抑制性化合物一起，在提供治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者的肥胖癥，尤其在小兒或少年肥胖癥，和藥物造成的肥胖癥的藥物中是非常有價值的。
本發(fā)明使用的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物可以根據已知方法獲得。本發(fā)明使用的式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物的合適的合成方法在國際專利申請WO 03/026647、WO 03/027076、WO03/078413或WO 03/078413有描述，其引入本說明書以作參考。式(V)化合物可以根據最近申請的國際專利申請制備，它將于2004年3/4月公開，是基于優(yōu)先權日為2002年9月19日的歐洲在先申請EP02078966.5而提出的，它也引入本說明書以作參考。在本說明書結尾處也描述了式(V)化合物的制備。
下面，本發(fā)明的實施方案更加詳細地描述了關于式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物，示范性地尤其是關于肥胖癥的內容。
式(I)化合物在第一個實施方案中，本發(fā)明基于令人驚奇的發(fā)現，那就是通式(I)的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物，它是有效和選擇性的大麻素CB1-受體拮抗劑，其前藥、其互變異構體及其鹽 其中-R和R1獨立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團可被1、2、3或4個相同或不同的取代基Y取代，Y選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺胺基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；⑶杌被柞；?、氨基磺酰基和乙?；騌和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-R3代表氫原子，或支鏈或無支鏈的C1-8烷基，或C3-7環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可被羥基取代，-R4代表C2-10支鏈的或無支鏈的雜烷基，C3-8非芳香雜環(huán)烷基或C4-10非芳香雜環(huán)烷基-烷基，這些基團包含一個或多個選自O、N、S的雜原子或-SO2-基團，其中C2-10支鏈或無支鏈的雜烷基、C3-8非芳香雜環(huán)烷基或C4-10非芳香雜環(huán)烷基-烷基可被酮基、三氟甲基、C1-3烷基、羥基、氨基、單烷氨基、或二烷氨基或氟原子取代；或者R4代表氨基、羥基、苯氧基或芐氧基；或者R4代表C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基，這些基團可包含硫、氮或氧原子、酮基或-SO2-基團，其中的烷氧基、鏈烯基和環(huán)烯基可被羥基、三氟甲基、氨基、單烷氨基或二烷氨基或氟原子取代；或者R4代表C2-5烷基，其中的烷基含有氟原子；或者R4代表咪唑基烷基、芐基、吡啶基甲基、苯乙基或噻吩基；或者R4代表取代的苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基，其中的芳香環(huán)被1、2或3個取代基Y取代，其中的Y具有如上指出的含義，或者當R3為氫或甲基時，R4可為基團NR6R7，其中-R6和R7相同或不同，代表C2-4烷基、C2-4三氟烷基，或者R6代表甲基，條件是R7代表C2-4烷基、或者R6和R7和它們連接的氮原子一起形成具有4到8個環(huán)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)部分，其中雜環(huán)部分可包含氧或硫原子或酮基或-SO2-基團或其它氮原子，其中飽和或不飽和的雜環(huán)部分可被C1-4烷基取代，或者-R3和R4與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分，其中雜環(huán)部分可包含一個或多個選自O、N、S的原子或酮基或-SO2-基團，該部分可被C1-4烷基、羥烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、單烷氨基烷基、二烷氨基烷基、單烷氨基、二烷氨基、氨基烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基或六氫-1H-氮雜?；〈?，-R5代表芐基、苯基、噻吩基或吡啶基，其可被1、2、3或4個取代基Y取代，其中Y具有如上指出的含義，其可以相同或不同；或者R5代表C1-8支鏈的或無支鏈的烷基、C3-8鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、C5-10二環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基或C5-8環(huán)烯基；或者R5代表萘基，由于它們獨特的藥理學性能，特別適合于與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯合，用于制備治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者肥胖癥，也特別是治療和/或預防少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物。在這方面，式(I)化合物與脂肪酶抑制性化合物的聯合在提供治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者肥胖癥，特別是小兒或少年肥胖癥，和藥物造成的肥胖癥的藥物中是非常有價值的。
式(I)化合物中存在至少一個手性中心(在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位置)。本發(fā)明涉及式(I)化合物的外消旋體、非對映異構體和各立體異構體的混合物。特別令人感興趣的式(I)化合物在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位置上具有絕對立體構型，如式(1a)所表示 本發(fā)明也涉及式(I)化合物的E型異構體、Z型異構體和E/Z型的混合物。
式(II)化合物在第二個實施方案中，本發(fā)明基于令人驚奇的發(fā)現，那就是式(II)的具有CB1拮抗活性的1H-咪唑衍生物、其前藥及其鹽，是有效的大麻素-CB1受體拮抗劑 其中-R代表苯基、噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，這些基團可被1、2、3或4個相同或不同的取代基Y取代，Y選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲?；鸵阴；?；或者R代表萘基、條件是當R是4-吡啶基時，R4代表鹵素原子或氰基、氨基甲?；?、甲?；?、乙?；?、三氟乙?；?、氟乙酰基、丙?；?、氨基磺?；⒓谆酋；?、甲硫烷基或支鏈或無支鏈的C1-4烷基，其中C1-4烷基可被1-3個氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羥基取代，-R1代表苯基或吡啶基，這些基團可被1-4個相同或不同的取代基Y取代，其中Y具有以上提及的含義；或者R1代表嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，這些基團可被1-2個相同或不同的取代基Y取代；或者R1代表具有1或2個雜原子的5元芳雜環(huán)，雜原子選自N、O、S，其中雜原子可以相同或不同，該5元芳雜環(huán)可被1-2個相同或不同的取代基Y取代；或者R1代表萘基，-R2代表氫、支鏈的或無支鏈的C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基，這些基團可包含硫、氧或氮原子，-R3代表支鏈的或無支鏈的C2-8烷基、C1-8烷氧基、C5-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C5-10二環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基，這些基團可任選地包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，這些基團可被羥基或1-2個C1-3烷基或1-3個氟原子取代；或者R3代表芐基或苯乙基，其中的芳環(huán)可被1-5個相同或不同的取代基Z取代，Z選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺?；?、二甲基-磺氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基甲?；被酋；鸵阴；?；或者R3代表苯基或吡啶基，這些基團可被1-4個取代基Z取代，其中Z具有如上指出的含義，或者R3代表吡啶基；或者R3代表苯基，條件是R4代表鹵素原子或氰基、氨基甲酰基、甲?；?、乙?；?、三氟乙?；⒎阴；?、丙酰基、氨基磺酰基、甲磺?；⒓琢蛲榛駽1-4烷基，其中C1-4烷基可被1-3個氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羥基取代；或者R3代表基團NR5R6，條件是R2代表氫原子或甲基，其中-R5和R6相同或不同，代表支鏈的或無支鏈的C1-4烷基；或者R5和R6與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團包含一個或兩個選自N、O、S的雜原子，其中的雜原子可以相同或不同，其中雜環(huán)基團可被C1-3烷基或羥基取代，或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團，其中的雜環(huán)基團包含一個或兩個選自N、O、S的雜原子，其中雜原子可以相同或不同，其中雜環(huán)基團可被C1-3烷基或羥基取代，-R4代表氫或鹵素原子或氰基、氨基甲?；?、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、氟乙酰基、丙?；被酋；⒓谆酋；⒓琢蛲榛蛑ф湹幕驘o支鏈的C1-4烷基，其中C1-4烷基可被1-3個氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羥基取代，由于它們獨特的藥理學性能，特別適合于與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯合，用于制備治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者肥胖癥，特別是治療和/或預防少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物。在這方面，式(II)化合物與脂肪酶抑制性化合物的聯合在提供治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者肥胖癥，特別是小兒或少年肥胖癥，和藥物造成的肥胖癥的藥物中是非常有價值的。
式(III)化合物在第三個實施方案中，本發(fā)明基于令人驚奇的發(fā)現，那就是式(IIIa)或(IIIb)的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物、其前藥、其互變異構體及其鹽存在有效和選擇性的大麻素-CB1受體拮抗作用
其中-R和R2獨立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團可被1、2或3個相同或不同的取代基Y取代，Y選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺?；⒍谆前被?、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基甲?；?、氨基磺?；鸵阴；?；或者R和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-R3代表氫原子或支鏈的或無支鏈的C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可被羥基取代，-R4代表氫原子或支鏈的或無支鏈的C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜烷基、C3-8非芳雜環(huán)烷基或C4-10非芳雜環(huán)烷基-烷基部分，其中這些部分可包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，這些部分可被酮基、三氟甲基、C1-3烷基、羥基、氨基、單烷氨基、或二烷氨基或氟原子取代；或者R4代表氨基、羥基、苯氧基或芐氧基；或者R4代表支鏈的或無支鏈的C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基，這些基團可包含硫、氮或氧原子、酮基或-SO2-基團，其中C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基可被羥基、三氟甲基、氨基、單烷氨基或二烷氨基或氟原子取代；或者R4代表苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基，其中芳環(huán)可被1、2或3個取代基Y取代，其中Y具有如上指出的含義；或者R4代表基團NR8R9，條件是R3代表氫原子或甲基，其中R8和R9相同或不同，代表C1-4烷基或C2-4三氟烷基；或者R8和R9與它們連接的氮原子一起形成具有4到8個環(huán)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)部分，其中雜環(huán)部分可包含氧或硫原子或酮基或-SO2-基團或其它氮原子，其中飽和或不飽和的雜環(huán)部分可被C1-4烷基取代或者R3和R4與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分，其中雜環(huán)部分可包含一個或多個選自O、N、S的原子或酮基或-SO2-基團，該部分可被C1-4烷基、羥烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、單烷氨基烷基、二烷氨基烷基、單烷氨基、二烷氨基、氨基烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基或六氫-1H-氮雜?；〈?，-R5和R6各自獨立地代表氫原子或支鏈或無支鏈的C1-8烷基或鏈烯基，這些基團可包含一個或多個選自O、N、S的雜原子、酮基或-SO2-基團，這些基團可被羥基或氨基取代；或者R5和R6各自獨立地代表C3-8-環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其可包含一個或多個選自O、N、S的環(huán)雜原子或-SO2基團，這些基團可被羥基、烷基(C1-3)、-SO2-基團、酮基、氨基、單烷氨基(C1-3)或二烷氨基(C1-3)取代，或者R5代表萘基或苯基，其中苯基可被1、2或3個取代基Y取代，其中的Y具有本文以上描述的含義，條件是R6代表氫原子，或支鏈或無支鏈的烷基(C1-5)，其中烷基可包含一個或多個選自O、N、S的雜原子或-SO2-基團，其中烷基可被羥基、酮基或氨基取代；或者R5和R6與它們連接的氮原子一起形成單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基，其可包含選自O、N、S的環(huán)雜原子、酮基或SO2基團，其中的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或鏈烯基可被羥基、烷基(C1-3)、SO2基團、酮基、氨基、單烷氨基(C1-3)、二烷氨基(C1-3)、吡咯烷基或哌啶基取代，其中單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或烯基可包含增環(huán)苯基(annelated phenylgroup)，其中的增環(huán)苯基可被1或2個取代基Y取代，其中Y具有本文以上描述的含義，-R7代表支鏈或無支鏈的C1-3烷基，由于它們獨特的藥理學性能，特別適合于與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯合，用于制備治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者的肥胖癥，特別是治療和/或預防少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物。在這方面，式(IIIa)和/或(IIIb)化合物與脂肪酶抑制性化合物的聯合在提供治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者的肥胖癥，特別是小兒或少年肥胖癥，和藥物造成的肥胖癥的藥物中是非常有價值的。
在式(IIIa)和(IIIb)化合物中存在至少一個手性中心(在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位置)。本發(fā)明涉及式(IIIa)或(IIIb)化合物的外消旋體、非對映異構體和各立體異構體的混合物。特別令人感興趣的式(IIIa)或(IIIb)化合物在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位置上具有絕對立體構型，如式(IIIa*)和(IIIb*)所表示 本發(fā)明還涉及式(IIIa)或(IIIb)化合物的E型異構體、Z型異構體和E/Z型混合物。
式(IV)化合物在第四個實施方案中，本發(fā)明基于令人驚奇的發(fā)現，那就是式(IV)的具有CB1拮抗活性的4，5-二芳基噻唑衍生物、其前藥及其鹽
其中-R代表氫原子或取代基X，X選自支鏈的或無支鏈的C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、支鏈的或無支鏈的(C1-3)-烷氧羰基、三氟甲基磺酰基、氨基磺?；⒅ф湹幕驘o支鏈的烷基(C1-3)磺?；?、羧基、氰基、氨基甲?；⒅ф湹幕驘o支鏈的二烷基(C1-3)氨基磺酰基、支鏈的或無支鏈的單烷基(C1-3)-氨基磺酰基和乙?；?，-R1是氫原子或代表1-4個取代基X，其中X具有以上提及的含義，-R2代表苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，這些基團可被1-4個取代基X取代，其中的X具有以上提及的含義；或者R2代表萘基，-R3代表氫原子或支鏈的或無支鏈的C1-10烷基或環(huán)烷基-烷基或苯基、芐基或苯乙基，其中的芳環(huán)可被1-5個相同或不同的取代基Z取代，Z選自支鏈的或無支鏈的C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、支鏈的或無支鏈的(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺胺基、支鏈的或無支鏈的C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；?、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙?；?；或者R3代表吡啶基或噻吩基，-R4代表支鏈的或無支鏈的C1-10烷基或環(huán)烷基-烷基、支鏈的或無支鏈的C1-10烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C5-10二環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基、支鏈的或無支鏈的C3-10鏈烯基、C5-8環(huán)烯基，這些基團可包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，這些基團可被羥基、1-3個甲基、1個乙基或1-3個氟原子取代；或者R4代表苯基、芐基或苯乙基，其中芳環(huán)可被1-5個取代基Z取代，其中的Z具有以上提及的含義；或者R4代表吡啶基或噻吩基；或者R4代表基團NR5R6，其中R5和R6與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，其中雜環(huán)基團可被支鏈的或無支鏈的C1-3烷基、羥基或三氟甲基或氟原子取代，或者-R3和R4與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，其中雜環(huán)基團可被支鏈的或無支鏈的C1-3烷基、羥基或三氟甲基或氟原子取代，由于它們獨特的藥理學性能，特別適合于與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯合，用于制備治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者肥胖癥，特別是治療和/或預防少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物。在這方面，式(IV)化合物與脂肪酶抑制性化合物的聯合在提供治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者肥胖癥，特別是小兒或少年肥胖癥，和藥物造成的肥胖癥的藥物中是非常有價值的。
式(V)化合物在第五個實施方案中，本發(fā)明是基于令人驚奇的發(fā)現，那就是具有式(V)的CB1拮抗活性的1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺衍生物、及其前藥和鹽，是大麻素CB1受體的有效的拮抗劑、激動劑、反激動劑或部分激動劑 其中-R和R1獨立地代表苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，這些基團可被1-4個相同或不同的取代基X取代，X選自支鏈的或無支鏈的(C1-3)-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基，(C1-3)-烷氧羰基、三氟甲基磺?；被酋；?C1-3)-烷基磺?；?、羧基、氰基、氨基甲?；?、(C1-3)-二烷氨基磺?；?C1-3)-單烷氨基-磺酰基和乙酰基，-R2代表氫原子或支鏈的或無支鏈的C1-8烷基或C1-4環(huán)烷基-烷基或苯基、芐基或苯乙基，其中的芳環(huán)可被1-4個取代基X取代，其中X具有以上指出的含義；或者R2代表吡啶基或噻吩基，-R3代表支鏈的或無支鏈的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C5-10二環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基，這些基團可任選地包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，這些基團可被羥基、乙炔基或1-3個氟原子取代；或者R3代表苯基、芐基或苯乙基，其中的芳環(huán)可被1-4個取代基X取代，其中X具有以上指出的含義；或者R3代表吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基或噻吩基，其中的雜芳環(huán)可被1-2個取代基X取代，其中X具有以上指出的含義；或者R3代表基團NR4R5，其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)部分，其中的雜環(huán)基團包含一個或兩個選自N、O或S的雜原子，其中的雜原子可以相同或不同，其中的雜環(huán)部分可被支鏈的或無支鏈的C1-3烷基、羥基或三氟甲基或氟原子取代；或者-R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)部分，其中的雜環(huán)基團包含一個或兩個選自N、O或S的雜原子，其中的雜原子可以相同或不同，其中的雜環(huán)部分可被支鏈的或無支鏈的C1-3烷基、羥基、哌啶基或三氟甲基或氟原子取代，由于它們獨特的藥理學性能，特別適合于與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯合，用于制備治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者肥胖癥，特別是治療和/或預防少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物。在這方面，式(V)化合物與脂肪酶抑制性化合物的聯合在制備治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者肥胖癥，特別是小兒或少年肥胖癥，和藥物造成的肥胖癥的藥物中是非常有價值的。
下面，本發(fā)明的實施方案將更加詳細地描述關于式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的醫(yī)學和藥學用途。
醫(yī)學和藥學用途由于它們對大麻素CB1-受體的有益活性，本發(fā)明使用的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物除了少年肥胖癥和少年患者藥物造成的肥胖癥以外，還適合于在兒科治療和/或預防其他病癥中普遍應用。這些其它病癥包括現有文獻已知的對大麻素CB1-受體具有活性的相關化合物所能治療的那些，例如在年輕患者中，兒科治療和/或預防也可涉及精神性疾病例如精神病、焦慮癥、抑郁癥、注意力缺陷、記憶力紊亂、認知障礙、食欲紊亂、肥胖癥、成癮性、欲望、藥物依賴和神經障礙例如神經變性紊亂、癡呆、張力失常、肌痙攣狀態(tài)、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化癥、外傷性腦損傷、中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、享廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、腦缺血、大腦卒中、顱腦創(chuàng)傷、中風、脊髓損傷、神經炎性病癥、噬菌斑硬化癥、病毒性腦炎、脫髓鞘作用相關的病癥，和用于兒科治療疼痛病癥，包括神經性疼痛病癥，和其他涉及大麻素神經傳遞的疾病，包括兒科治療敗血癥性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸系統(tǒng)疾病、胃腸道病癥、胃潰瘍、腹瀉和心血管病癥。
式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物對大麻素CB1受體的親和力可如WO 03/026647、WO 03/027076、WO 03/026648或WO 03/078413中所述進行測定，例如可以使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞膜標本進行測定，其中，人大麻CB1受體與作為放射配體的[3H]CP-55,940結合，被穩(wěn)定地轉染。帶有[3H]-配體的新鮮配制的細胞膜標本培育以后，添加或不添加本發(fā)明化合物，通過玻璃纖維過濾器過濾進行結合配體和游離配體的分離。用液體閃爍計數測量過濾器上的放射性。
式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的大麻素CB1拮抗活性也描述在WO 03/026647、WO 03/027076、WO 03/026648或WO 03/078413中，其通過使用人大麻素CB1受體被穩(wěn)定表達的CHO細胞的函數研究來測定。用福斯高林刺激腺苷酸環(huán)化酶，通過定量蓄積的環(huán)腺苷酸的量來測量。伴隨的CB1受體激動劑(例如CP-55,940或(R)-WIN-55,212-2)對CB1受體的激活可以以濃度依賴性的方式減弱福斯高林誘導的cAMP的蓄積。這種CB1受體-介導的響應可以被CB1受體拮抗劑例如本發(fā)明使用的化合物拮抗。
諸如本發(fā)明式(V)化合物的大麻素CB1受體拮抗、激動或部分激動活性也可以根據以下實驗方案，使用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中克隆的人CB1受體，通過函數研究來測定。CHO細胞在添加了10％熱滅活的胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。吸出培養(yǎng)基，用不含胎牛血清但包含[3H]-花生四稀酸的DMEM替換，在細胞培養(yǎng)箱(5％CO2/95％空氣；37℃；水飽和的氣氛)內培養(yǎng)過夜。在此期間，[3H]-花生四稀酸摻入膜磷脂。在測試當天，吸出培養(yǎng)基，用0.5ml包含0.2％牛血清白蛋白的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌細胞3次。用WIN 55，212-2刺激CB1受體導致PLA2的激活，接著[3H]-花生四稀酸釋放到培養(yǎng)基內。該WIN 55,212-2-誘導的釋放被CB1受體拮抗劑濃度依賴性地拮抗。
本發(fā)明化合物的大麻素受體激動或部分激動活性可以根據已經公開的方法測定，例如體內擬大麻效應的評估(Wiley，J.L.Jeffersonet al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296，1013)。
大麻素受體拮抗劑可作為反激動劑(Landsman，R.S.et al.，Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1-R2)。
國際專利申請WO 03/026647、WO 03/027076、WO 03/026648和WO 03/078413的全部內容被引入本申請關于本發(fā)明使用的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的CB1拮抗化合物與脂肪酶抑制劑聯合的公開部分以作參考。
具有CB1-受體活性和式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物(它是大麻CB1-受體拮抗劑)及其前藥、互變異構體和鹽的杰出而獨特的藥理學性能，包括特別高的安全性和耐受性，與其它藥物聯合也如此，尤其是與本發(fā)明脂肪酶抑制性化合物聯合也如此。因此式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的CB1拮抗化合物與脂肪酶抑制性化合物的聯合也特別適合于對安全性和耐受性有更高需求的患者，尤其例如少年患者和/或進行長期治療的患者，例如藥物造成的肥胖癥。
式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的CB1拮抗化合物與脂肪酶抑制性化合物聯合的安全性和耐受性在治療和/或預防對于單一治療不夠有效、期待或需要包含不同醫(yī)學或代謝機制的聯合治療和/或預防以獲得和穩(wěn)定確定程度的體重減輕的患者的肥胖癥是有益的。
因此，期望本發(fā)明的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)CB1拮抗化合物與脂肪酶抑制性化合物的聯合在治療和/或預防普通肥胖癥，例如任何年齡青少年患者肥胖癥，尤其是小兒或少年肥胖癥，和藥物造成的肥胖癥中是非常有益的。
本發(fā)明式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的CB1受體調整活性使得它們當與脂肪酶抑制劑聯合使用時，特別有用于治療肥胖癥、少年肥胖癥和藥物造成的肥胖癥?？梢杂糜谠撀摵现苿┑闹久敢种菩曰衔锏木唧w實例是(但不限于)合成的脂肪酶抑制劑奧利司他，panclicins，從微生物體分離的脂肪酶抑制劑，例如脂抑素(來自毒三素鏈霉菌(Streptomyces toxytricini))，ebelactone B(來自Streptomyces aburaviensis)，這些化合物的合成衍生物，2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物如ATL-962，和結構相關的化合物，2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物，以及已知具有脂肪酶抑制劑活性的植物提取物，例如高良姜提取物，或從該提取物中分離的化合物，如3-甲基乙醚高良姜黃素(來自A.officinarum)。脂肪酶抑制性化合物也可是脂肪酶抑制性聚合物。這些脂肪酶抑制性化合物及其制備是現有技術熟知的。
用于本發(fā)明聯合中的脂肪酶抑制性化合物可以是適于制藥用途的任何脂肪酶抑制性化合物，例如，特別是胰脂肪酶抑制劑。脂肪酶是消化系統(tǒng)中的關鍵酶，它將分子太大而無法被小腸吸收的甘油三酯和甘油二酯裂解成可以被吸收的脂肪酸。由于脂肪酶負責脂肪水解，抑制它們的結果就是減少了脂肪水解和吸收。因此，抑制脂肪酶導致脂肪吸收減少。優(yōu)選脂肪酶抑制性化合物是合成的脂肪酶抑制劑奧利司他和結構相關的化合物，2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物如ATL-962和結構相關的化合物，2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物，從微生物中分離的脂肪酶抑制劑例如脂抑素，ebelactone B，或這些化合物的合成衍生物，然而，也可以是脂肪酶抑制性聚合物。最優(yōu)選的是奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素。
奧利司他(四氫脂抑素)和脂抑素描述在美國專利US 4,598,089中，在它的歐洲同族專利EP 0 129 748 B1中描述得更詳細。該化合物是2-己基-3-羥基-十六烷酸內酯衍生物，化學名為(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-((S)-2-甲酰胺基-4-甲基戊酰氧基)-2-己基-3-羥基-7，10-十六烷二烯酸內酯(脂抑素)和(2S，3S，5S)-5-((S)-2-4-甲基戊酰氧基)-2-己基-3-羥基-十六烷酸內酯(四氫脂抑素)。已知該化合物是胰脂肪酶抑制劑，它可以用于預防或治療肥胖癥和高脂血癥，為了該目的，它們可以制成藥物或摻入工業(yè)制備的食品中。抑制胰脂肪酶防止了食物脂肪水解成可吸收的游離脂肪酸和單酸甘油酯，使得脂肪無變化地排泄。脂抑素和四氫脂抑素抑制三油酸甘油酯被豬胰脂肪酶水解的IC50分別是0.07和0.18mcg/ml。
此外，存在與奧利司他和/或脂抑素結構相關的適宜的脂肪酶抑制劑，其已知為panclicins。這些panclicines衍生自奧利司他，且包含4-環(huán)內酯(Mutoh M；Nakada N；Matsukima S；Ohshima S；YoshinariK；Watanabe J LocationKanagawa，Japan Issue Date19-JAN-1995JournalJ.Antibiot.，47，No.12，1369-75，1994)。這些panclicins的生物學數據可總結如下Panclicins A、B、C、D和E是四氫脂抑素(THL)的結構類似物，劑量依賴性地抑制脂肪酸的三油酸甘油酯被豬胰脂肪酶水解，IC50值分別是2.9、2.6、0.62、0.66和0.89μM。panclicins A和B(丙氨酸部分代替了THL中的亮氨酸)的抑制活性比THL弱2-3倍；相反，panclicins C、D和E(甘氨酸部分代替了THL中的亮氨酸)的抑制活性比THL強2倍。Panclicins A、B、C、D和E以IC50值分別是1.0、1.2、0.29、0.25和0.15μM也有效地抑制血漿脂肪酶。Panclicins A和B抑制血漿脂肪酶與THL具有相同的效力，而panclicins C、D和E比THL的抑制活性大3-6倍。Panclicins A、B、C、D和E抑制細菌和真菌脂肪酶的性能與抑制豬胰脂肪酶的性能相似。Panclicins不可逆地抑制胰脂肪酶，但比THL的不可逆性小。Panclicins A、B、C、D和E不可逆地抑制胰脂肪酶。
Ebelactone B描述在美國專利US 4,358,602和它的德國同族專利DE 3 109 335 C1中。Ebelactone A和ebelactone B屬于具有增強活體動物中細胞介導的免疫應答的活性的一組化合物，它們也抑制活體動物的炎癥。因此，它們可用于腫瘤的免疫治療，和用于增強抗腫瘤劑例如博萊霉素。該化合物具有抗酯酶活性和抗甲酰甲硫氨酸氨基肽酶活性。這些化合物以0.781-50mg/kg(腹腔注射)的劑量或0.5mg/kg(口服)的劑量對小鼠進行給藥增強了DTH應答的發(fā)展，該化合物對細胞介導的免疫顯示出了增效作用。Ebelactone B減弱了小鼠角叉菜膠誘導的腫脹。
在本發(fā)明上下文中，與CB1拮抗化合物聯合對患者進行給藥以治療肥胖癥的脂肪酶抑制劑也可以是聚合物，它已經被一個或多個可以抑制脂肪酶的基團取代或包含一個或多個這樣的基團。這樣的脂肪酶抑制性聚合物描述在美國專利US 6572850、US 6558657、US 6352692、US 6267952中和國際專利申請WO 99/34786中。在一個實施方案中，脂肪酶抑制基團可以是"自殺底物″，它通過與酶的活性部位或其它部位形成共價鍵來抑制脂肪酶活性。在另一個實施方案中，脂肪酶抑制基團是酶的同配(isosteric)抑制劑。
在本發(fā)明的第一個方面中，當使用除了CB1拮抗化合物之外的脂肪酶抑制性聚合物時，脂肪酶抑制基團使脂肪酶例如胃、胰和舌脂肪酶滅活。通過形成共價鍵，滅活可以導致酶無活性?？梢栽诿傅幕钚圆课簧匣蚋浇蛑灰矁r鍵的形成導致了對酶活性的抑制，也可以在遠離活性部位的殘基處與氨基酸殘基形成共價鍵。脂肪酶包含催化三聯征，它負責將脂質水解成脂肪酸。催化三聯征由絲氨酸、天冬氨酸和組氨酸氨基酸殘基組成。該三聯征也負責絲氨酸蛋白酶中酰胺鍵的水解，值得期待的是絲氨酸蛋白酶抑制劑化合物也能抑制脂肪酶。因此，可以與聚合物共價連接的絲氨酸蛋白酶抑制劑優(yōu)選是脂肪酶抑制基團。例如，共價鍵可以在脂肪酶抑制基團和酶催化部位的羥基之間形成。例如，可以與絲氨酸形成共價鍵。脂肪酶抑制基團與離活性部位有一定距離的氨基酸例如半胱氨酸形成共價鍵也可以導致滅活。在本發(fā)明的第二方面中，當使用除了CB1拮抗化合物之外的脂肪酶抑制性聚合物時，脂肪酶抑制基團和酶之間的非共價相互作用也可以導致酶滅活。例如，脂肪酶抑制基團可以是脂肪酸的同型空間配位體，它可以與脂肪酶的催化部位非共價地相互作用。另外，脂肪酶抑制基團可以與天然甘油三酯競爭脂肪酶水解作用。
多種聚合物可以用在本文描述的發(fā)明中。聚合物可以是脂族的、脂環(huán)族的、或芳香族的、或合成的、或天然產生的。然而，優(yōu)選脂族和脂環(huán)族的合成聚合物。此外，聚合物可以是疏水的、親水的或疏水和/或親水單體的共聚物。聚合物全部或部分可以是非離子的(例如中性的)、陰離子的或陽離子的。此外，可以從烯屬或乙烯屬單體(例如乙烯基醇)，或縮聚物制備聚合物。例如，聚合物可以是聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚-N-烷基乙烯胺、聚丙烯胺、聚-N-烷基丙烯胺、聚亞烷基亞胺、聚乙烯、聚丙烯、聚醚、聚環(huán)氧乙烷、聚酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸烷基酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酰胺、聚-N-烷基丙烯酰胺、聚-N-烷基甲基丙烯酰胺、聚苯乙烯、乙烯基萘、乙基乙烯基苯、氨基苯乙烯、乙烯基二苯基、乙烯基苯甲醚、乙烯基咪唑基、乙烯基吡啶基、二甲基氨基甲基苯乙烯、三甲銨甲基丙烯酸乙酯、三甲銨丙烯酸乙酯、碳水化合物、蛋白質和以上物質的取代衍生物(例如它們的氟化單體)及其共聚物。優(yōu)選的聚合物包括聚醚，例如聚亞烷基二醇。
本文描述的方法中采用的聚合物以及中間體和制備聚合物的方法詳細描述在美國專利US 6572850、US 6558657、US 6352692、US 6267952和國際專利申請WO 99/34786中，其被全部引入本發(fā)明作為參考。
近來，在國際專利申請WO 03/072555中描述了新的式(A)5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮作為胰脂肪酶抑制劑用于治療代謝疾病、心血管疾病或者尤其是肥胖癥。
式(A)二唑酮及其鹽和酸加成鹽也適合于與本發(fā)明使用的CB1拮抗化合物聯合。在式(A)中，取代基可如下R1可為7-22C烷基；被4-20C烷氧基、6-10C芳基、6-10C芳氧基或(4-12C)烷氧基-(2-4C)烷氧基(其中的芳基可以被一個或多個鹵素、1-4C烷基、1-4C烷氧基、NO2或CF3取代)取代的2-4C烷基；7-20C鏈烯基；或被6-12C烷基或苯氧基取代的苯基；和R2到R5各自可為H、鹵素、NO2、1-4C烷基、1-4C烷氧基、CF3或OCF3；或(6-10C)芳基-(1-4C)烷氧基、6-10C芳氧基、6-10C芳基、3-8C環(huán)烷基或3-8C環(huán)烷氧基(任選被鹵素、CF3、1-4C烷氧基或1-4C烷基取代)。
這些5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮被描述具有例如厭食、抗糖尿病、降低血壓或心臟興奮的藥理學性質，作用機制是作為胰脂肪酶抑制劑。例如5-十二烷基氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-二唑-2-酮抑制豬胰脂肪酶的IC50為0.03μM。因此，這些5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮可用作藥物，尤其是用于治療肥胖癥。作為胰脂肪酶抑制劑，5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮抑制了食物脂肪的再吸收，從而減少了脂肪吸收和降低了體重(或者阻止體重增加)。而且，據報道5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮也在治療代謝疾病(例如糖尿病)或心血管疾病(例如高血壓和心肌梗塞)中具有有益效果。式(A)脂肪酶抑制性化合物更詳細地描述在WO 03/072555中，可以根據已知方法獲得。式(A)脂肪酶抑制性化合物的適當合成也描述在國際專利申請WO 03/072555中。國際專利申請WO 03/072555的全部內容被引入本申請關于式(A)脂肪酶抑制劑的公開部分以作參考。
另外，在國際專利申請WO 03/072098中進一步描述了式(A)5-烴基氧基-3-苯基-1，3，4-二唑-2-酮作為胰脂肪酶抑制劑用于治療肥胖癥或I型和II型糖尿病。在WO 03/072098中描述的式(A)二唑酮和它們的鹽和酸加成鹽也適合于與本發(fā)明使用的CB1拮抗化合物聯合。在式(A)中，取代基可如下R1可為1-6C烷基；3-9C-環(huán)烷基，這兩個基團可任選被苯基、1-4C烷氧基、S-1-4C烷基、N(1-4C-烷基)2取代；和任選可被鹵素、1-4C烷基、1-4C-烷氧基、硝基或CF3取代的苯基；和R2到R5可各自獨立地是H，鹵素，NO2，1-4C烷基，被F、6-10C-芳基、氨基或1-4C烷氨基取代的1-9C烷氧基；6-10C-芳基-1-4C-烷氧基、6-10C-芳氧基、6-10C-芳基、6-10C-芳氧基-1-4C-烷基、3-8C環(huán)烷基或0(3-8環(huán)烷基)，其可任選地被鹵素、CF3、1-4烷氧基或1-4C烷基取代；任選被N(1-6C烷基)2取代的SO2-NH-(1-6C烷基)，SO2-NH-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)，任選被1-4C烷基取代的SO2-NH-(3-8C環(huán)烷基)，SO2-N(1-6C烷基)2或COX；2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二甲基吡咯-1-基或NR6-A-R7；條件是當出現以下情況時，R2、R3、R4和R5不同時為HX是0(1-6C烷基)、NH(1-6C烷基)、NH(3-8C環(huán)烷基)或N(1-6C烷基)2，N(1-6C烷基)2也可是吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉或哌嗪，其被1-4C烷基、芐基、6-10C芳基、CO-(1-4烷基)、CO-(6-10芳基)、CO-O-(1-4C烷基)、SO2-(1-4C烷基)或SO2-(6-10C芳基)任選取代；R6是H、1-4C烷基或6-10C-芳基-1-4C-烷基，其中的芳基可被鹵素、CF3、1-8C烷氧基或1-4C烷基取代；A是單鍵，COn、SOn或CONH；n是1或2；R7是H；1-18C烷基或2-18C鏈烯基，其可被1-4C烷基、鹵素、CF3、1-4C烷氧基、N(1-4C烷基)2、-COOH、1-4C烷氧羰基、6-12C芳基、6-12C芳氧基、6-12C芳基羰基、6-10-芳基-1-4C-烷氧基或氧至多取代三次，其中的芳基本身可被鹵素、1-4C烷基、氨基磺酰基或甲硫基任選取代；6-10C-芳基-1-4C-烷基、5-8C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、5-8C環(huán)烷基、6-10-芳基-2-6C-鏈烯基、6-10C芳基、二苯基、二苯基-(1-4烷基)、茚滿基，其可被1-18C烷基、1-18C烷氧基、3-8C環(huán)烷基、COOH、羥基、1-4C烷基羰基、6-10C-芳基-1-4C烷基、6-10C-芳基-1-4C-烷氧基、6-10C芳氧基、硝基、氰基、6-10C芳基、氟磺?；?、1-6C烷氧羰基、6-10芳基磺酰氧基、吡啶基、NHSO2-(6-10芳基)、鹵素、CF3或OCF3任選取代，其中的烷基還可被1-4C烷氧羰基、CF3或羧基取代且芳基還可被鹵素、CF3或1-4C烷氧基取代；或者是基團Het-(CH2)r-，其中r＝0、1、2或3且Het＝飽和或不飽和的5-7-元雜環(huán)，其可為苯并，任選被1-4C烷基、6-10C芳基、鹵素、1-4C烷氧基、1-4C烷氧羰基、6-10C-芳基-1-4C烷基、6-10C-芳基-1-4C-烷基硫基或硝基增環(huán)或取代，其中被芳基增環(huán)的苯并可被鹵素、1-4C烷氧基或CF3取代，芳烷基中的烷基可被甲氧基和CF3取代。
式(A)脂肪酶抑制性化合物更詳細地描述在WO 03/072098中，可以根據已知方法獲得。式(A)脂肪酶抑制性化合物的適當合成也描述在國際專利申請WO 03/072098中。國際專利申請WO 03/072098的全部內容引入本發(fā)明關于式(A)脂肪酶抑制劑的公開部分以作參考。
另外，在美國專利US 6,624,161和其相應的國際專利申請WO00/040569和WO 00/40247中進一步描述了脂肪酶抑制性化合物，其也適合于在本發(fā)明上下文中與本文描述的CB1拮抗化合物聯合。這些專利文件US 6,624,161和WO 00/040569描述了一系列化合物，它們是2-氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物，包括ATL-962，以及它們在肥胖癥和肥胖癥相關疾病包括II型糖尿病中的應用。2-氧基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物具有式(B)結構，或者是其藥學可接受的鹽、酯、酰胺或前藥 其中R1a是(i)C10-30支鏈或無支鏈的烷基，任選被一個或多個C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、雜芳基、還原的雜芳基(reduced heteroaryl)、-C(O)R13、-CO2R13、-SOR13、-SO2R13、-NR13R14、-OR13獨立地取代，-SR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)R13、鹵素、氰基和硝基，和/或任選被一個或多個氧原子插入，條件是R1a中的任何雜原子必須被至少兩個碳原子與環(huán)外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；(ii)C2-25鏈烯基、C2-25炔基、C3-6環(huán)烯基、芳基-C2-25鏈烯基、雜芳基-C2-25鏈烯基、還原的雜芳基、還原的雜芳基-C1-25烷基或任何前述基團的取代衍生物，其中的取代基獨立地是一個或多個C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、還原的雜芳基、還原的雜芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、-C(O)R13、-CO2R13、-SOR13、-SO2R13、-NR13R14、-OR13、-SR13，-C(O)NR13R14、-NR14C(O)R13、鹵素、氰基和硝基，條件是R1a中的任何雜原子必須被至少兩個碳原子與環(huán)外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；(iii)被一個或多個氧原子插入的C2-9烷基，任選獨立地被一個或多個C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、雜芳基、還原的雜芳基、-C(O)R13、-CO2R13、-SOR13、-SO2R13、NR13R14、OR13、SR13、-C(O)NR13R14、-NR14C(O)R13、鹵素、氰基和硝基取代，條件是R1a中的任何雜原子必須被至少兩個碳原子與環(huán)外氧原子(或與任何其它雜原子)隔離；或者(iv)被選自下述基團取代的C1-9烷基-C(O)R13、-CO2R13、SOR13、SO2R13、NR13R14、OR13、SR13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13；四氫萘基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、鹵素、氰基、硝基、二環(huán)芳基、二環(huán)雜芳基、單環(huán)或二環(huán)還原的雜芳基、咪唑基除外的單環(huán)雜芳基；(v)被選自下述基團取代的苯基OR17、-COR13、-CO2R13、SOR13、SO2R13、CONR13R14、NR14C(O)R13；鹵素取代的C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基和雜芳基C1-6烷基；或者(vi)二環(huán)芳基、二環(huán)雜芳基、單環(huán)或二環(huán)還原的雜芳基、或咪唑基除外的單環(huán)雜芳基，它們被OR17、-COR13、-CO2R13、SOR13、SO2R13、CONR13R14、NR14 C(O)R13任選取代；鹵素取代的C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基和雜芳基C1-6烷基；其中R13和R14各自獨立地代表氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、還原的雜芳基或還原的雜芳基，C1-10烷基，R17代表氫或C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、還原的雜芳基或還原的雜芳基C1-10烷基，和R8a、R9a、R10a和R11a，各自獨立地是氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、巰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10環(huán)烷基、C1-10環(huán)烷氧基、C(O)R15、C(O)NR15R16、S(O)R15或鹵代C1-10烷基；其中R15和R16各自獨立地代表氫或C1-10烷基，條件是當R8a、R9a、R10a和R11a是H時，R1a不是CH2CH2C1或C3鏈烯基。
此外，在國際專利申請WO 00/40247中涉及2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物作為脂肪酶抑制性化合物用于治療肥胖癥。在式(B)中，-OR1a取代基被-NR1R2基團替換，R1和R2的定義在WO 00/40247中給出。
以上結構相關的化合物包括ATL-962，一種口服不吸收的合成脂肪酶抑制劑，得自于Alizyme′s胰脂肪酶抑制劑研究計劃，正在進行有效治療肥胖癥和有效治療II型糖尿病的開發(fā)。ATL-962化學名為2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮。臨床前研究顯示，ATL-962具有與奧利斯特的類似的效力，并且沒有觀察到毒性。這些化合物的臨床數據也可以在公共領域獲得，例如從ATL-962在肥胖癥的臨床研究中獲得。
因此，用ATL-962進行的Ib期計劃所獲得的結果在巴西的圣保羅肥胖癥國際會議中發(fā)表。三次Ib期試驗總共包括了99名健康男性志愿者，分為7組或9組，給予ATL-962的數種劑量中的一種(66名受試者)或安慰劑(24名受試者)，一日三次，隨食物服用，共5天。在一組中，9名患者被給予奧利司他(qv)120mg，一日三次?？偟恼f來，ATL-962是安全的和耐受良好的，食物中脂肪的排泄增加表明有效。隨食物每日兩次給予50mg到300mg劑量ATL-962的患者排泄的脂肪平均數為4.9(+/-4.3)到11.2(+/-6.9)g/天，相對于安慰劑是1.4(+/-1.0)g/天，奧利司他是5.6(+/-3.8)g/天。與安慰劑相比，55％接受ATL-962(50mg到300mg)的患者顯示了3倍或者更多的在脂肪排泄上的增加，27％患者顯示了7倍或者更多的增加。存在劑量依賴性的證據。副作用及其頻率相似，介于ATL-962和安慰劑之間，主要是胃腸道副作用，更主要的副作用是油性糞便。
一個包括了370名臨床肥胖癥患者的多中心、隨機、雙盲、平行組試驗(IIb期研究)的結果在5個歐洲國家專科診所里進行，在2003年9月報道了初步結果。對于所有治療組來說，ATL-962的所有劑量水平(60、120和240mg)相對于安慰劑都顯示了體重顯著減輕。治療組之間體重減輕的程度沒有區(qū)別。LDL-膽固醇在治療組中降低了，而在安慰劑組中沒有降低。HDL-膽固醇水平在治療組之間沒有區(qū)別，然而其在安慰劑治療組中有所增加。治療組的總膽固醇降低了，而安慰劑組卻顯示出增加。ATL-962是安全的且普遍耐受良好的。
式(B)脂肪酶抑制性化合物如ATL-962以及結構相關的化合物更加詳細地描述在美國專利US 6,624,161及其相應的國際專利申請WO00/040569中，可以根據已知方法獲得。式(B)脂肪酶抑制性化合物的適當合成也描述在US 6,624,161和國際專利申請WO 00/040569中。US 6,624,161和國際專利申請WO 00/040569的全部內容被引入本申請有關式(B)脂肪酶抑制劑的公開部分以作參考。國際專利申請WO00/040247的全部內容也被引入本申請有關其中描述的具有相關2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮化合物結構的脂肪酶抑制劑的公開部分以作參考。
上述所有脂肪酶抑制性化合物的藥學可接受的鹽、水合物、溶劑化物和前藥也可用于本發(fā)明的上下文中。
通過使用藥物輔劑、輔助物質和/或液體或固體載體物質，應用常規(guī)方法，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的CB1拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽以及本發(fā)明使用的脂肪酶抑制性化合物可以制成適合于治療和/或預防上述疾病尤其是肥胖癥的劑型，例如用于青少年或小兒給藥，以及用于治療藥物造成的肥胖癥的給藥。作為治療劑，選擇性CB1拮抗化合物和/或脂肪酶抑制性化合物可和(常規(guī)的)藥學輔劑、佐劑和/或輔料一起包含于藥物制劑例如片劑、膠囊、栓劑或溶液劑中。這些藥物制劑可根據已知方法使用常規(guī)的固體或液體賦形劑例如乳糖、淀粉或滑石粉，或液體石蠟來制備，和/或使用(常規(guī)的)藥學輔劑、佐劑和/或輔料例如片劑崩解劑、增溶劑和防腐劑來制備。
因此，在本發(fā)明另一方面也涉及包含至少一種式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯合的藥物組合物。優(yōu)選的藥物組合物包含至少一種如上定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物，聯合至少一種作為聯用活性組分的脂肪酶抑制性化合物。本發(fā)明另一個優(yōu)選的藥物組合物包含作為活性組分的至少一種式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的具有CB1-受體活性的化合物，優(yōu)選CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物用于治療和/或預防青少年或少年患者肥胖癥，和/或用于治療和/或預防少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥。本發(fā)明的特定藥物組合物的特征在于，至少一種如上定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的具有CB1-受體活性的化合物，優(yōu)選CB1拮抗劑，或其前藥、互變異構體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物，分別以適合于治療和/或預防需要這種治療的少年患者肥胖癥的有效量存在。在本發(fā)明的另一個實施方案中，CB1拮抗化合物，尤其是式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的CB1拮抗化合物，和脂肪酶抑制性化合物分別以適合于治療和/或預防需要這種治療的少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的有效量存在于藥物組合物中。在本發(fā)明的藥物組合物中，CB1拮抗化合物，優(yōu)選式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯合使用。
本發(fā)明也涉及藥學產品，該產品包含作為藥物的CB1拮抗化合物，優(yōu)選具有如上定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之一的CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，和說明書，該說明書指示所述的CB1拮抗化合物可與脂肪酶抑制性化合物聯合，同時、分別或分步給藥用于治療和/或預防肥胖癥。
最后，本發(fā)明也包括治療和/或預防例如青少年或少年患者肥胖癥的方法，和/或用于治療和/或預防少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥，其特征在于CB1拮抗化合物，尤其是式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物，其是大麻CB1-受體拮抗劑，或其前藥、互變異構體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯合對有此種治療需求的患者進行給藥。在本發(fā)明治療和/或預防肥胖癥的優(yōu)選方法中，CB1拮抗化合物，它是如上定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物中的一種，或其前藥、互變異構體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯合進行給藥。本發(fā)明治療和/或預防肥胖癥的方法可用于青少年或少年患者肥胖癥，和/或用于少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥。在本發(fā)明的一個變體實施方案中，治療和/或預防方法的特征在于該治療是針對少年患者肥胖癥。在本發(fā)明的另一個變體實施方案中，治療和/或預防方法的特征在于該治療是針對少年或青少年患者藥物造成的肥胖癥。在本發(fā)明的治療和/或預防方法中，CB1拮抗化合物，優(yōu)選具有如上定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之一的CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯合進行給藥。
根據本發(fā)明，CB1拮抗化合物，優(yōu)選具有如上定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之一的CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，與脂肪酶抑制性化合物聯合，以同時、分別或分步給藥途徑進行給藥。
用于本發(fā)明聯合給藥或組合物中的化合物各自優(yōu)選以足以預防和/或治療病癥、紊亂或疾病癥狀例如肥胖癥的量給予有治療需求的患者。對于本發(fā)明的所有方面尤其是醫(yī)療用途來說，化合物或組合物的給藥有一個劑量方案，該劑量方案將由主治醫(yī)師最終確定，將考慮這些因素，例如所使用的化合物、動物類型、年齡、體重、癥狀的嚴重性、給藥的方法、副作用和/或其它禁忌癥。特別確定的劑量范圍可以通過標準設計臨床試驗，全程監(jiān)視患者疾病進程和恢復情況來確定。該試驗可使用逐漸加大的劑量設計，使用動物最大耐受劑量的低百分數作為人的起始劑量。
用于本發(fā)明聯合給藥或組合物的生理學可接受的化合物通常各自將以日劑量方案施用(對于成人患者來說)，例如口服劑量1mg到2000mg，優(yōu)選30mg到1000mg，例如10到250mg，或者靜脈注射、皮下或肌內劑量0.1mg到100mg，優(yōu)選0.1mg到50mg，例如1到25mg的式(I)化合物或其生理學可接受的鹽，按游離堿計算，該化合物每天給藥1到4次。合適的化合物將給藥進行一段時期的連續(xù)治療，例如一周或更長的時間。對于少年患者來說，通常給予成人患者口服劑量的一部分，例如前述成人患者口服劑量的五分之一或一半。
優(yōu)選地，在本發(fā)明的一個實施方案中，該治療和/或預防方法用于治療少年患者肥胖癥。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，該治療和/或預防方法用于治療少年或青少年患者藥物造成的肥胖癥。該藥物造成的肥胖癥尤其可由藥物如非典型抗精神病藥引起。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該治療和/或預防方法用于治療少年患者肥胖癥。因此，有益的是大麻素拮抗劑與脂肪酶抑制劑聯合尤其適于治療兒童肥胖癥和相關的并存病，例如II型糖尿病。對改善治療存在明顯的醫(yī)學需求，因為不僅在成年群體中，而且兒童和(較年輕的和年齡較大的)青少年中，肥胖癥已經成為日益重要的醫(yī)學問題。從十九世紀60年代到90年代，在美國的全國性調查中，兒童超重的患病率從5％增加到11％(Sorof and Daniels 2002)。另一個實例是，在過去的20年中，加拿大兒童肥胖癥已經增加到了原來的3倍(Spurgeon2002)。兒童肥胖癥引起了大范圍的嚴重并發(fā)癥，增加了早熟疾病和日后死亡的風險，增加了公共衛(wèi)生關注(Ebbeling，Pawlak等人2002)。在最近十年中觀察到了II型糖尿病病例的大量增加，尤其在兒童中。這種流行趨勢明顯反映出肥胖癥的增加速率。II型糖尿病在過去被認為是成人和老年患者的疾病，而不是兒科病癥(Arslanian 2002)。小兒II型糖尿病的一個主要危險因子是肥胖癥。
兒童II型糖尿病(和成人一樣)是胰島素抵抗綜合癥的一部分(Rosenbloom 2002)，它包括高血壓、血脂障礙和其它動脈粥樣硬化危險因素，和雄激素過多癥如早熟的腎上腺功能初現和多囊性卵巢綜合征。與兒童肥胖癥有關的其它結果包括左心室肥大、非酒精性脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停、整形外科問題和嚴重的心理學問題。
另外，原發(fā)性高血壓在兒童中變得日益普遍，相關的肥胖癥再次成為主要獨立的危險因素。肥胖兒童比不肥胖兒童患高血壓的風險高大約3倍(Sorof and Daniels 2002)。兒童體重減輕對血壓降低的益處已經在觀察性和介入性研究中得到證明。
由于遺傳固定人群中兒童肥胖癥流行的迅速發(fā)展，公共關注度提高了。假定驅動因素主要是不利的環(huán)境因素，對此，存在對生活方式改變的直接建議。肥胖癥及其相關并存病是非常嚴重的醫(yī)學病癥，現有技術中對于肥胖癥尤其是兒童肥胖癥的措施和治療，目前仍然很大程度上無效(Ebbeling，Pawlak等人2002)。II型糖尿病的治療在兒童和青少年年齡組中也是尤其困難的(Silink 2002)。對可口食物的渴望和過度食用是人類生活方式相關肥胖癥的一個重要因素，尤其在兒童和青少年當中。根據代謝紊亂和癥狀的程度治療II型糖尿病和其它并存病II型糖尿病兒童使用口服降血糖藥僅有的數據是使用二甲雙胍(Rosenbloom 2002)。
因此，本發(fā)明使用的CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯合為通過影響這些“驅動力”來治療肥胖癥提供了一種獨特的可能性。它們優(yōu)于目前的醫(yī)學治療方法，尤其適合于青少年和小兒治療，因為它們顯著的安全性能和/或耐受性和令人驚奇的有益聯合效果。除了有效性之外，治療肥胖癥，尤其是治療治療兒童肥胖癥要求有安全性。
兒童肥胖癥是一種醫(yī)學病癥，它可能需要長期治療。本發(fā)明使用的CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑聯合的安全性能優(yōu)于當前的標準藥物治療，這些CB1拮抗劑和脂肪酶抑制劑的聯合將尤其適合于治療和預防青少年肥胖癥和兒童肥胖癥以及相關的并存病。
文獻Arslanian，S.(2002).″Type 2 diabetes in childrehclinicalaspects and risk factors.″Horm Res57 Suppl 119-28.
Ebbeling，C.B.，D.B.Pawlak，等人(2002).″Childhoodobesitypublic-health crisis，common sense cure.″Lancet360(9331)473-82.
Rosenbloom，A.L.(2002).″Increasing incidence of type 2diabetes in children and adolescentstreatmentconsiderations.″Paediatr Drugs4(4)209-21.
Silink，M.(2002).″Childhood diabetesa globalperspective.″Horm Res57 Suppl 11-5.
Sorof，J.and S.Daniels(2002).″Obesity hypertension inchildreha problem of epidemic proportions.″Hypertension40(4)441-7.
Spurgeon，D.(2002).″Childhood obesity in Canada hastripled in past 20 years.″Bmj324(7351)1416.
在本發(fā)明的另一實施方案中，治療和/或預防方法用于治療少年或青少年患者藥物造成的肥胖癥。藥物造成的體重增加也是主要的關注點，對改善治療有較高醫(yī)療需求。此外，在本文中本發(fā)明CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯合被建議優(yōu)于當前的標準藥物治療，這些CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯合尤其適合于治療和預防少年和青少年患者的藥物造成的肥胖癥。
關于藥物造成的體重增加，據Zimmermann，U.，T.Kraus等人(2003，″Epidemiology，implications and mechanisms underlyingdrug-induced weight gain in psychiatric patients.″J PsychiatrRes 37(3)193-220)報道，身體體重增加經常發(fā)生在精神病藥物治療期間，且經常伴隨著胃口增加或對食物的渴望增加。然而這種副作用的發(fā)生和時間過程很難預測，其在大部分患者中最終導致肥胖癥和與其相關的發(fā)病率，經常導致他們中止治療，即使這種治療是有效的。在使用一些第二代抗精神病藥物和一些情緒穩(wěn)定劑治療的患者中，體重增加顯示的最突出。顯著的體重增加也經常發(fā)生在大多數三環(huán)類抗抑郁藥的治療過程中。
巨大的體重增加與藥物有關，象例如非典型性抗精神病藥氯氮平和奧氮平。然而，一些非典型性抗精神病藥易于引起顯著的體重增加，其可導致弱的順應性和其它不利的健康影響(Nasrallah，H.(2003).″A review of the effect of atypical antipsychotics on weight.″Psychoneuroendocrinology 28 Suppl 183-96.)。雖然血清素源性的、組織胺的和腎上腺素能的親和力已經牽涉到其它代謝機制，抗精神病藥物相關的體重增加的機制還不確定。非典型性抗精神病藥在長期治療中引起體重變化的傾向改變了。隨訪研究顯示，最大的體重增加與氯氮平和奧氮平有關，喹硫平和齊拉西酮最小。利培酮伴隨著適度的體重改變，這不是劑量相關的。當構建一種用于治療由于嚴重的藥物造成的肥胖癥的方法時，假定非典型性抗精神病藥的效力相等，體重增加性能是應當考慮的因素。在這種考慮下，本發(fā)明的CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯合是有效的。
研究CB1拮抗化合物加脂肪酶抑制劑對肥胖癥的效果的實驗方案通過測量CB1拮抗劑和脂肪酶抑制劑的聯合給藥對與肥胖癥相關的驅動和特性參數的影響，用標準實驗動物模型可以顯示出本發(fā)明CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯合的有益藥理學效果。
為了研究CB1拮抗劑與脂肪酶抑制劑的聯合對肥胖癥的影響，可測量大鼠的體重增加作為藥理學指標。由此，可采用以下針對大鼠的實驗方案在顛倒的12h/12h光周期例如21:15 h開燈、09:15h關燈的黑暗期間，大鼠可不受限制地接近食物，每天2個2.5小時。將給大鼠提供高脂肪、高糖飲食(西方飲食)。在剛開始喂食大鼠時給予脂肪酶抑制劑。在給予脂肪酶抑制劑1小時前給予CB1拮抗劑。
舉例來說，在給定時期例如日、周或月內可應用以下日給藥方案CB1拮抗劑，尤其是如上定義的式(I)CB1拮抗化合物，或賦形劑，在早晨大約07:45到08:00h口服給予。脂肪酶抑制劑，例如尤其是奧利司他，或賦形劑，在大約08:45到09:00h口服給予。給藥后，大鼠從09:15到11:45h可以隨意進食，之后大約11:45到14:45h拿走食物。另一脂肪酶抑制劑劑量，例如尤其是奧利司他，或賦形劑(Labrasol)在下午大約14:15到14:30h口服給予，之后從14:45到17:15h隨意進食。隨后，從17:15-09:15h拿走食物。
該實驗方案的結果將與每日食物攝取和體重增加進行比較，作為實驗階段期間對肥胖癥聯合治療效果的指標。除了前面給出的參數外，也可收集糞便，用于評價脂肪消化率。最后也可進行動物尸體分析。
此外，在完成實驗喂食和給藥階段后，可在宰殺大鼠時測量生化參數。
為了研究效果，進行實驗方案的大鼠的總數被分為以下各組，每組中大鼠的數目大致相同1)對照組根據設計方案，大鼠僅接受賦形劑進行模擬給藥(安慰劑組)。
2)CB1組大鼠接受賦形劑中的CB1拮抗劑。
3)LI組大鼠接受賦形劑中的脂肪酶抑制劑(“LI”)，例如化合物奧利司他。
4)CB1+LI組(聯合組)大鼠接受賦形劑中的CB1拮抗劑和賦形劑中的脂肪酶抑制劑(“LI”)，例如化合物奧利司他。
該設計方案的結果和各自的研究顯示了如上定義的CB1拮抗劑和脂肪酶抑制劑的聯合在治療和/或預防肥胖癥中的有益的適合性。
式(V)化合物的制備式(V)的1H-1，2，4-三唑-甲酰胺衍生物，是有效的大麻素-CB1受體激動劑、部分激動劑、反激動劑或拮抗劑，用于治療精神病學和神經病學障礙，以及其它涉及大麻素-CB1神經傳遞的疾病，在說明書中如上定義。
1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺衍生物已經在EP 0346620和GB 2120665中描述成除草劑。最近，1，2，4-三唑被描述成大麻素-CB1和-CB2受體的有效激動劑和拮抗劑(Jagerovic，N.et al.，Drugs Fut.2002，27(Suppl.A)XVIIth Int.Symp.on Medicinal Chemistry，P284)。
D.Clerin和J.P.Fleury在Bull.Soc.Chim.Fr.，1974，1-2，Pt.2，211-217中描述了四個1，5-二芳基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺衍生物，其中，酰胺N-原子是未被取代的哌啶基或嗎啉基的一部分。
1-(4-甲基苯基)-5-苯基-N-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺被M.H.Elnagdi等人描述在Heteroatom Chem，1995，6，589-592中。
A.H.Harhash等人在Indian J.Chem.，1976，14B，268-272中描述了四個1，5-二芳基-N-(2-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。
本發(fā)明使用的式(V)化合物的合適合成路線如下合成路線A步驟1式(S-II)化合物的酯解，其中，R6代表支鏈的或無支鏈的(C1-4)-烷基或芐基， 產生式(S-III)化合物 其中，R和R1具有如上描述的含義。
本發(fā)明式(S-II)化合物，其中R6代表支鏈的或無支鏈的烷基(C1-4)或芐基，可以根據已知方法獲得，例如a)Sawdey，G.W.J.Am.Chem.Soc.1957，79，1955b)Czollner，L.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)1990，323，225c)Eicher，T. and Hauptmann，S.The Chemistry ofHeterocycles，Thieme Verlag，Stuttgart，1995(ISBN 313 1005114)，p.208-212.
步驟2式(S-III)化合物與式R2R3NH化合物，其中R2和R3具有如上描述的含義，通過激活法或偶聯法的反應，例如形成活性酯，或在偶聯試劑例如DCC、HBTU、BOP、CIP(2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽)或PyAOP(7-氮雜苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷并)鏻六氟磷酸鹽)的存在下反應。激活法和偶聯法描述于a)M.Bodanszky and A.BodanszkyThe Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN0-387-57505-7；b)K.Akaji et al.，Tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318)；c)F.Albericio et al.，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856)。
該反應得到式(V)的1H-1，2，4-三唑衍生物。
合成路線B式(S-III)化合物與鹵化劑例如亞硫酰氯(SOCl2)或草酰氯反應。該反應產生相應的碳酰氯(酰氯)(S-IV)。
式(S-IV)化合物與式R2R3NH化合物反應，其中R2和R3具有如上描述的含義，得到式(V)的1H-1，2，4-三唑衍生物。
合成路線C
式(S-II)化合物與式R2R3NH化合物發(fā)生酰胺化反應，其中R2和R3具有如本文以上描述的含義，得到式(V)的1H-1，2，4-三唑衍生物。該酰胺化反應可以用三甲基鋁Al(CH3)3催化(更多關于鋁介導的從酯到酰胺的轉化的信息，請參看J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，Synth Commun.(1982)，12，989-993.)。
實施例IA部分在0℃下，向攪拌的氨基丙二酸二甲酯鹽酸鹽(25克，0.136mol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(41.4 mL，2.2摩爾當量)。緩慢加入4-氯苯甲酰氯(23.8克，0.136mol)，所得溶液在室溫下放置過夜。加入水，分離有機層。用二氯甲烷萃取水層兩次。用水洗滌收集的有機層，用MgSO4干燥，真空過濾并濃縮。殘渣用甲醇(400mL)再結晶得到2-(4-氯苯甲酰氨基)丙二酸二甲酯(30.5克，79％產率)。熔點146-148℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)3.86(s，6H)，5.38(d，J＝6Hz，1H)，7.15(br d，J～6Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.79(d，J＝8Hz，2H)。
B部分在0℃下，向攪拌的2，4-二氯苯胺(19.44克，0.12mol)的濃HCl(25mL)和醋酸(75mL)懸浮液中加入NaNO2(9.0克，0.13mol)的水(50mL)溶液，攪拌所得溶液15分鐘。緩慢加入2-(4-氯苯甲酰氨基)-丙二酸二甲酯(28.55克，0.10mol)的丙酮(200mL)溶液，同時保持溫度在0℃以下。緩慢加入K2CO3(120克)的水(200mL)溶液，所得黑色混合物在0℃下攪拌30分鐘。使用EtOAc萃取混合物三次。收集的有機相依次用水、NaHCO3水溶液和水洗滌，用MgSO4干燥，真空過濾并濃縮。在甲醇(500mL)中溶解殘渣，加入鈉(1克)的甲醇(75mL)溶液。所得的攪拌的混合物在室溫下放置過夜，然后在冰箱中冷卻。過濾收集形成的沉淀物，用甲醇洗滌得到5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(11.4克，30％產率)。熔點153-154℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)4.07(s，3H)，7.28-7.60(m，7H)。
C部分向攪拌的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(11.3克，0.0295mol)的甲醇(100mL)懸浮液中加入KOH(45％水溶液，7.5mL)，回流加熱所得混合物4小時。真空中濃縮混合物，加入水(150mL)和濃HCl。過濾收集黃色沉淀物，用水洗滌后真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(10.0克，92％產率)。熔點141-144℃(分解)。
D部分向攪拌的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(1.48克，4.0mmol)的乙腈(20mL)溶液中連續(xù)加入二異丙基乙胺(DIPEA)(1.5mL，2.1摩爾當量)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(HBTU)(1.66克，1.1摩爾當量)和1-氨基哌啶(0.44克，1.1摩爾當量)。攪拌過夜后，加入NaHCO3水溶液。所得混合物用二氯甲烷萃取三次。用水洗滌經合并的有機層，用Na2SO4干燥，真空過濾并濃縮，得到粗產品油(3.6克)。用快速色譜法(硅膠；EtOAc/石油醚(40-60℃)＝7/3(v/v))純化該油。用乙醇HCl(1M溶液)處理該純化物質，得到5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(1.50克，77％產率)。熔點238-240℃(分解)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)1.46-1.54(m，2H)，1.78-1.85(m，4H)，3.22-3.28(m，4H)，7.50(s，4H)，7.70(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.85-7.87(m，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，(NH沒有觀察到)。
類似地制備實施例2-182.5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。熔點248-255℃(分解)。
3.5-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。熔點186-188℃。
4.N-叔丁氧基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。熔點150-152℃。
5.5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(正戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.35-1.44(m，4H)，1.62-1.70(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.34(dt，J＝8和2Hz，2H)，7.42-7.50(m，4H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)。
6.5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(嗎啉-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。熔點184-186℃。
7.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。熔點234-237℃(分解)。
8.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。熔點234-236℃(分解)。
9.1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.14-1.81(m，8H)，2.02-2.10(m，2H)，4.00-4.11(m，1H)，7.08(br d，J～7Hz，1H)，7.26(br d，J～8Hz，2H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)。
10.N-叔丁氧基-1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.38(s，9H)，7.25(brd，J～8Hz，2H)，7.35(br d，J～8Hz，2H)，7.41(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)，9.18，br s，1H)。
11.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(正戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.35-1.41(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，7.21(br t，J～7Hz，1H)，7.26(br d，J～8Hz，2H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)。
12.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(嗎啉-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。熔點224-226℃。
13.1-(2，4-二氯苯基)-5-(吡啶-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。熔點191-193℃。
14.5-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。熔點159-161℃。
15.1’-[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)羰基]哌啶。熔點155-156℃。
16.1-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。熔點219℃。
17.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(5，5，5-三氟戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.63-1.80(m，4H)，2.06-2.22(m，2H)，3.54(q，J～7Hz，2H)，7.26(m，3H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)。
18.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(5-氟戊基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.63-1.80(m，4H)，2.06-2.22(m，2H)，3.54(q，J～7Hz，2H)，7.22-7.28(m，3H)，7.34(br d，J～8Hz，2H)，7.40(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)。
實施例19A部分用實施例1中描述的方法類似地制備1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，A-C部分分別使用氨基丙二酸二甲酯鹽酸鹽、2，4-二氯苯甲酰氯和4-氯苯胺作為起始物質。熔點102-104℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.36(br d，J～8Hz，2H)，7.50(br d，J～8Hz，2H)，7.59(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.70(d，J＝2Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，OH質子是3.4處的水峰的一部分。
類似地制備1-(氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，分別用氨基丙二酸二甲酯鹽酸鹽、2，5-二氯苯甲酰氯和4-氯苯胺作為起始物質。熔點183-188℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.41(br d，J～8Hz，2H)，7.52(br d，J～8Hz，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.88(d，J＝2Hz，1H)，OH質子是3.5處的水峰的一部分。
B部分向攪拌的1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(0.37g，1.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入草酰氯(0.254g，2.00mmol)。真空濃縮所得混合物，得到1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-碳酰氯粗品。
C部分將1-(氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-碳酰氯粗品溶解于四氫呋喃(THF)(10mL)中。加入2，3-二氫-1H-茚-2-基胺(0.40g，3.00mmol)，所得溶液在25℃下攪拌42小時。真空濃縮該混合物，殘渣用制備型液相色譜純化得到純凈的1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(393mg，81％產率)。MS(ESI+)485.6。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)3.06(dd，J＝16和8Hz，2H)，3.21(dd，J＝16和8Hz，2H)，4.71-4.82(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.19-7.24(m.2H)，7.39(br d，J～8Hz，2H)，7.52(br d，J～8Hz，2H)，7.60(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，8.93-8.97(m，1H，NH)。
類似地制備實施例20-4320.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(1-乙炔基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)473.3。
21.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2-甲基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)465.5。
22.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(4-甲基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)465.5。
23.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-環(huán)辛基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)477.3。
24.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(azepan-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)466.4。
25.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-環(huán)庚基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)465.5。
26.N-叔丁基-1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)425.4。
27.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(1，1-二乙基丙-2-炔-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)461.5。
28.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)451.3。
29.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(外-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)461.5。
30.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(4-(2-丙基)哌嗪-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)480.3。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)1.00(d，J＝7Hz，6H)，2.46-2.56(m，4H)，2.72(septet，J＝7Hz，1H)，3.66-3.74(m，4H)，7.36(br d，J＝8Hz，2H)，7.51(br d，J＝8Hz，2H)，7.59(dd，J＝8和2Hz，1H)，7.72(d，J＝2Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)。
31.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(1H)-基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)476.4。
32.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-戊基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)435.5。
33.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)439.6。
34.1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)511.7。
35.1’-[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)羰基]-1，4’-二哌啶。MS(ESI+)520.5。
36.1-(4-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)491.4。
37.1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(1-乙炔基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)473.4。
38.1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(2-甲基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)465.5。
39.1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(4-甲基環(huán)己基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)465.6。
40.1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-環(huán)辛基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)477.3。
41.1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-環(huán)庚基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)465.6。
42.1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-環(huán)戊基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)435.5。
43.1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-N-(2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。MS(ESI+)439.6。
用上述測定方法獲得的本發(fā)明化合物亞組的藥理學試驗結果，在下表中給出
權利要求
1.式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的具有CB1-受體活性的化合物、其前藥、其互變異構體或其鹽，在制備治療和/或預防少年患者與CB1受體相關的疾病，和/或治療和/或預防少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物中的應用。
2.根據權利要求1的具有CB1-受體活性的化合物的應用，其中，具有CB1-受體活性的化合物選自式(I)和/或(III)的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物、式(II)1H-咪唑衍生物、式(IV)噻唑衍生物和/或式(V)1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺衍生物，其特征在于a)式(I)化合物是 其中-R和R1獨立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團可被1、2、3或4個相同或不同的取代基Y取代，Y選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；⑶杌?、氨基甲?；被酋；鸵阴；?，或R和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-R3代表氫原子，或支鏈或無支鏈的C1-8烷基，或C3-7環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可被羥基取代，-R4代表C2-10支鏈的或無支鏈的雜烷基，C3-8非芳香雜環(huán)烷基或C4-10非芳香雜環(huán)烷基-烷基，這些基團包含一個或多個選自O、N、S的雜原子或-SO2-基團，其中C2-10支鏈或無支鏈的雜烷基、C3-8非芳香雜環(huán)烷基或C4-10非芳香雜環(huán)烷基-烷基可被酮基、三氟甲基、C1-3烷基、羥基、氨基、單烷氨基、或二烷氨基或氟原子取代；或者R4代表氨基、羥基、苯氧基或芐氧基；或者R4代表C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基，這些基團可包含硫、氮或氧原子、酮基或-SO2-基團，其中的烷氧基、鏈烯基和環(huán)烯基可被羥基、三氟甲基、氨基、單烷氨基或二烷氨基或氟原子取代；或者R4代表C2-5烷基，其中的烷基含有氟原子；或者R4代表咪唑基烷基、芐基、吡啶基甲基、苯乙基或噻吩基；或者R4代表取代的苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基，其中的芳香環(huán)被1、2或3個取代基Y取代，其中的Y具有如上指出的含義，或者當R3為氫或甲基時，R4可為基團NR6R7，其中-R6和R7相同或不同，代表C2-4烷基、C2-4三氟烷基，或者R6代表甲基，條件是R7代表C2-4烷基、或者R6和R7和它們連接的氮原子一起形成具有4到8個環(huán)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)部分，其中雜環(huán)部分可包含氧或硫原子或酮基或-SO2-基團或其它氮原子，其中飽和或不飽和的雜環(huán)部分可被C1-4烷基取代，或者-R3和R4與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分，其中雜環(huán)部分可包含一個或多個選自O、N、S的原子或酮基或-SO2-基團，該部分可被C1-4烷基、羥烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、單烷氨基烷基、二烷氨基烷基、單烷氨基、二烷氨基、氨基烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基或六氫-1H-氮雜基取代，-R5代表芐基、苯基、噻吩基或吡啶基，其可被1、2、3或4個取代基Y取代，其中Y具有如上指出的含義，其可以相同或不同；或者R5代表C1-8支鏈的或無支鏈的烷基、C3-8鏈烯基、C3-10環(huán)烷基、C5-10二環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基或C5-8環(huán)烯基；或者R5代表萘基，b)式(II)化合物是 其中-R代表苯基、噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，這些基團可被1、2、3或4個相同或不同的取代基Y取代，Y選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基和乙?；换蛘逺代表萘基、條件是當R是4-吡啶基時，R4代表鹵素原子或氰基、氨基甲?；⒓柞；⒁阴；⑷阴；?、氟乙酰基、丙酰基、氨磺?；?、甲磺?；?、甲硫烷基或支鏈或無支鏈的C1-4烷基，其中C1-4烷基可被1-3個氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羥基取代，-R1代表苯基或吡啶基，這些基團可被1-4個相同或不同的取代基Y取代，其中Y具有以上提及的含義；或者R1代表嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，這些基團可被1-2個相同或不同的取代基Y取代；或者R1代表具有1或2個雜原子的5元芳雜環(huán)，雜原子選自N、O、S，其中雜原子可以相同或不同，該5元芳雜環(huán)可被1-2個相同或不同的取代基Y取代；或者R1代表萘基，-R2代表氫、支鏈的或無支鏈的C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基，這些基團可包含硫、氧或氮原子，-R3代表支鏈的或無支鏈的C2-8烷基、C1-8烷氧基、C5-8環(huán)烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C5-10二環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基，這些基團可任選地包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，這些基團可被羥基或1-2個C1-3烷基或1-3個氟原子取代；或者R3代表芐基或苯乙基，其中的芳環(huán)可被1-5個相同或不同的取代基Z取代，Z選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺?；?、二甲基-磺氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；⑶杌?、氨基甲?；?、氨磺?；鸵阴；换蛘逺3代表苯基或吡啶基，這些基團被1-4個取代基Z取代，其中Z具有如上指出的含義，或者R3代表吡啶基；或者R3代表苯基，條件是R4代表鹵素原子或氰基、氨基甲?；?、甲酰基、乙?；⑷阴；⒎阴；⒈；被酋；⒓谆酋；?、甲硫烷基或C1-4烷基，其中C1-4烷基可被1-3個氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羥基取代；或者R3代表基團NR5R6，條件是R2代表氫原子或甲基，其中-R5和R6相同或不同，代表支鏈的或無支鏈的C1-4烷基；或者R5和R6與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團包含一個或兩個選自N、O、S的雜原子，其中的雜原子可以相同或不同，其中雜環(huán)基團可被C1-3烷基或羥基取代，或者R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)基團，其中的雜環(huán)基團包含一個或兩個選自N、O、S的雜原子，其中雜原子可以相同或不同，其中雜環(huán)基團可被C1-3烷基或羥基取代，-R4代表氫或鹵素原子或氰基、氨基甲酰基、甲?；⒁阴；?、三氟乙?；?、氟乙?；?、丙?；?、氨磺酰基、甲磺?；?、甲硫烷基或支鏈的或無支鏈的C1-4烷基，其中C1-4烷基可被1-3個氟原子取代或被溴、氯、碘、氰基或羥基取代，c)式(III)化合物是 其中-R和R1獨立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團可被1、2或3個相同或不同的取代基Y取代，Y選自C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺?；?、二甲基磺氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲?；被酋；鸵阴；?；或者R和/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-R3代表氫原子或支鏈的或無支鏈的C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可被羥基取代，-R4代表氫原子或支鏈的或無支鏈的C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜烷基、C3-8非芳雜環(huán)烷基或C4-10非芳雜環(huán)烷基-烷基部分，其中這些部分可包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，這些部分可被酮基、三氟甲基、C1-3烷基、羥基、氨基、單烷氨基、或二烷氨基或氟原子取代；或者R4代表氨基、羥基、苯氧基或芐氧基；或者R4代表支鏈的或無支鏈的C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基，這些基團可包含硫、氮或氧原子、酮基或-SO2-基團，其中C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基可被羥基、三氟甲基、氨基、單烷氨基或二烷氨基或氟原子取代；或者R4代表苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基，其中芳環(huán)可被1、2或3個取代基Y取代，其中Y具有如上指出的含義；或者R4代表基團NR8R9，條件是R3代表氫原子或甲基，其中R8和R9相同或不同，代表C1-4烷基或C2-4三氟烷基；或者R8和R9與它們連接的氮原子一起形成具有4到8個環(huán)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)部分，其中雜環(huán)部分可包含氧或硫原子或酮基或-SO2-基團或其它氮原子，其中飽和或不飽和的雜環(huán)部分可被C1-4烷基取代或者R3和R4與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)部分，其中雜環(huán)部分可包含一個或多個選自O、N、S的原子或酮基或-SO2-基團，該部分可被C1-4烷基、羥烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、單烷氨基烷基、二烷氨基烷基、單烷氨基、二烷氨基、氨基烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基或六氫-1H-氮雜?；〈?，-R5和R6各自獨立地代表氫原子或支鏈或無支鏈的C1-8烷基或鏈烯基，這些基團可包含一個或多個選自O、N、S的雜原子、酮基或-SO2-基團，這些基團可被羥基或氨基取代；或者R5和R6各自獨立地代表C3-8-環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其可包含一個或多個選自O、N、S的環(huán)雜原子或-SO2-基團，這些基團可被羥基、烷基(C1-3)、-SO2-基團、酮基、氨基、單烷氨基(C1-3)或二烷氨基(C1-3)取代，或者R5代表萘基或苯基，其中苯基可被1、2或3個取代基Y取代，其中的Y具有本文以上描述的含義，條件是R6代表氫原子，或支鏈或無支鏈的烷基(C1-5)，其中烷基可包含一個或多個選自O、N、S的雜原子或-SO2-基團，其中烷基可被羥基、酮基或氨基取代；或者R5和R6與它們連接的氮原子一起形成單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或鏈烯基，其可包含選自O、N、S的環(huán)雜原子、酮基或SO2基團，其中的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或鏈烯基可被羥基、烷基(C1-3)、SO2基團、酮基、氨基、單烷氨基(C1-3)、二烷氨基(C1-3)、吡咯烷基或哌啶基取代，其中單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基或鏈烯基可包含增環(huán)苯基(annelated phenyl group)，其中的增環(huán)苯基可被1或2個取代基Y取代，其中Y具有本文以上描述的含義，-R7代表支鏈或無支鏈的C1-3烷基，d)式(IV)化合物是 其中-R代表氫原子或取代基X，選自支鏈的或無支鏈的C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、支鏈的或無支鏈的(C1-3)-烷氧羰基、三氟甲基磺酰基、氨磺?；?、支鏈的或無支鏈的烷基(C1-3)磺?；?、羧基、氰基、氨基甲?；⒅ф湹幕驘o支鏈的二烷基(C1-3)氨基磺?；⒅ф湹幕驘o支鏈的單烷基(C1-3)-氨基磺?；鸵阴；?R1是氫原子或代表1-4個取代基X，其中X具有以上提及的含義，-R2代表苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，這些基團可被1-4個取代基X取代，其中的X具有以上提及的含義；或者R2代表萘基，-R3代表氫原子或支鏈的或無支鏈的C1-10烷基或環(huán)烷基-烷基或苯基、芐基或苯乙基，其中的芳環(huán)可被1-5個相同或不同的取代基Z取代，Z選自支鏈的或無支鏈的C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基、支鏈的或無支鏈的(C1-3)-烷基磺?；⒍谆前被?、支鏈的或無支鏈的C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺?；⑶杌?、氨基甲?；?、氨磺?；鸵阴；?；或者R3代表吡啶基或噻吩基，-R4代表支鏈的或無支鏈的C1-10烷基或環(huán)烷基-烷基、支鏈的或無支鏈的C1-10烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C5-10二環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基、支鏈的或無支鏈的C3-10鏈烯基、C5-8環(huán)烯基，這些基團可包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，這些基團可被羥基、1-3個甲基、乙基或1-3個氟原子取代；或者R4代表苯基、芐基或苯乙基，其中芳環(huán)可被1-5個取代基Z取代，其中的Z具有以上提及的含義；或者R4代表吡啶基或噻吩基；或者R4代表基團NR5R6，其中R5和R6與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，其中雜環(huán)基團可被支鏈的或無支鏈的C1-3烷基、羥基或三氟甲基或氟原子取代，或者-R3和R4與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)基團，其中雜環(huán)基團包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，其中雜環(huán)基團可被支鏈的或無支鏈的C1-3烷基、羥基或三氟甲基或氟原子取代，e)式(V)化合物是 其中-R和R1獨立地代表苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，這些基團可被1-4個相同或不同的取代基X取代，X選自支鏈的或無支鏈的(C1-3)-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單-或二烷基(C1-2)-氨基、單-或二烷基(C1-2)-酰氨基，(C1-3)-烷氧羰基、三氟甲基磺?；被酋；?、(C1-3)-烷基磺?；?、羧基、氰基、氨基甲?；?C1-3)-二烷氨基磺?；?C1-3)-單烷氨基-磺?；鸵阴；?R2代表氫原子或支鏈的或無支鏈的C1-8烷基或C1-8環(huán)烷基-烷基或苯基、芐基或苯乙基，其中的芳環(huán)可被1-4個取代基X取代，其中X具有以上指出的含義；或者R2代表吡啶基或噻吩基，-R3代表支鏈的或無支鏈的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環(huán)烷基、C5-10二環(huán)烷基、C6-10三環(huán)烷基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基，這些基團可任選地包含一個或多個選自O、N、S的雜原子，這些基團可被羥基、乙炔基或1-3個氟原子取代；或者R3代表苯基、芐基或苯乙基，其中的芳環(huán)可被1-4個取代基X取代，其中X具有以上指出的含義；或者R3代表吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基或噻吩基，其中的雜芳環(huán)可被1-2個取代基X取代，其中X具有以上指出的含義；或者R3代表基團NR4R5，其中R4和R5與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)部分，其中的雜環(huán)基團包含一個或兩個選自N、O或S的雜原子，其中的雜原子可以相同或不同，其中的雜環(huán)部分可被支鏈的或無支鏈的C1-3烷基、羥基或三氟甲基或氟原子取代；或者-R2和R3與它們連接的氮原子一起形成具有4到10個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)部分，其中的雜環(huán)基團包含一個或兩個選自N、O或S的雜原子，其中的雜原子可以相同或不同，其中的雜環(huán)部分可被支鏈的或無支鏈的C1-3烷基、羥基、哌啶基或三氟甲基或氟原子取代。
3.根據權利要求1或2的具有CB1-受體活性化合物、其前藥、互變異構體或鹽的應用，其中，該應用是在制備以下藥物中用于兒科治療和/或預防精神性疾病例如精神病、焦慮癥、抑郁癥、注意力缺陷、記憶力紊亂、認知障礙、食欲紊亂、肥胖癥、成癮性、欲望，藥物依賴和神經障礙例如神經變性紊亂、癡呆、張力失常、肌痙攣狀態(tài)、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化癥、外傷性腦損傷、中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、享廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、腦缺血、大腦卒中、顱腦創(chuàng)傷、中風、脊髓損傷、神經炎性病癥、噬菌斑硬化癥、病毒性腦炎、脫髓鞘作用相關的病癥，和用于兒科治療疼痛病癥，包括神經性疼痛病癥，和涉及大麻素神經傳遞的其它疾病，包括兒科治療敗血癥性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸系統(tǒng)疾病、胃腸道病癥、胃潰瘍、腹瀉和心血管病癥。
4.根據權利要求1-3任一項的具有CB1-受體活性的化合物、或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽的應用，其中，該應用是在制備治療和/或預防少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物中。
5.如權利要求2中定義的具有CB1-受體活性的化合物、或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯合，在制備治療和/或預防青少年或少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的藥物中的應用。
6.根據權利要求5具有CB1-受體活性的化合物的應用，其中，具有CB1-受體活性的化合物或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，被用于與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯合。
7.藥物組合物，包含至少一種具有CB1-受體活性的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，作為活性成分適用于治療和/或預防少年患者與CB1受體有關的疾病，和/或適用于治療和/或預防少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥。
8.根據權利要求7的藥物組合物，其中，具有CB1-受體活性的化合物選自式(I)和/或(III)4，5-二氫-1H-吡唑衍生物、式(II)1H-咪唑衍生物、式(IV)噻唑衍生物和/或式(V)1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺衍生物，它們各自如權利要求1或2中所定義。
9.根據權利要求7或8的藥物組合物，其中至少一種具有CB1-受體活性的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，以適合于以下用途的有效量存在兒科治療和/或預防精神性疾病例如精神病、焦慮癥、抑郁癥、注意力缺陷、記憶力紊亂、認知障礙、食欲紊亂、肥胖癥、成癮性、欲望，藥物依賴和神經障礙例如神經變性紊亂、癡呆、張力失常、肌痙攣狀態(tài)、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化癥、外傷性腦損傷、中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、享廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、腦缺血、大腦卒中、顱腦創(chuàng)傷、中風、脊髓損傷、神經炎性病癥、噬菌斑硬化癥、病毒性腦炎、與脫髓鞘作用有關的病癥，和用于兒科治療疼痛病癥，包括神經性疼痛病癥，和涉及大麻素神經傳遞的其它疾病，包括兒科治療敗血癥性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸系統(tǒng)疾病、胃腸道病癥、胃潰瘍、腹瀉和心血管病癥，在有治療需求的少年患者中。
10.根據權利要求7-9任一項的藥物組合物，其中，至少一種式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，以適合于治療和/或預防少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的有效量存在。
11.藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種如權利要求2中定義的具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物，用于治療和/或預防青少年或少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥。
12.根據權利要求11的藥物組合物，包含至少一種具有CB1-受體活性的化合物或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯合。
13.根據權利要求10-12任一項的藥物組合物，其中，具有權利要求2中定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)結構的至少一種具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物各自以有效適合于治療和/或預防有治療需求的少年患者肥胖癥的量存在。
14.根據權利要求10-12任一項的藥物組合物，其中，具有權利要求2中定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)結構的至少一種具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1拮抗化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，和至少一種脂肪酶抑制性化合物各自以適合于治療和/或預防有治療需求的少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的有效量存在。
15.治療和/或預防少年患者與CB1受體有關的疾病，和/或用于治療和/或預防少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的方法，其特征在于，如權利要求2中定義的至少一種具有CB1-受體活性的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，對有治療需求的患者進行給藥。
16.根據權利要求15的治療和/或預防方法，其中，治療和/或預防是用于兒科治療和/或預防精神性疾病例如精神病、焦慮癥、抑郁癥、注意力缺陷、記憶力紊亂、認知障礙、食欲紊亂、肥胖癥、成癮性、欲望，藥物依賴和神經障礙例如神經變性紊亂、癡呆、張力失常、肌痙攣狀態(tài)、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化癥、外傷性腦損傷、中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、享廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、腦缺血、大腦卒中、顱腦創(chuàng)傷、中風、脊髓損傷、神經炎性病癥、噬菌斑硬化癥、病毒性腦炎、脫髓鞘作用有關的病癥，和用于兒科治療疼痛病癥，包括神經性疼痛病癥，和涉及大麻素神經傳遞的其它疾病，包括兒科治療敗血癥性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸系統(tǒng)疾病、胃腸道病癥、胃潰瘍、腹瀉和心血管病癥。
17.根據權利要求15或16任一項的治療和/或預防方法，其中，治療和/或預防是用于少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥。
18.治療和/或預防青少年或少年患者肥胖癥，和/或少年和青少年患者藥物造成的肥胖癥的方法，其特征在于，至少一種如權利要求2中定義的具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物聯合，對有治療需求的患者進行給藥。
19.根據權利要求18的治療和/或預防方法，其特征在于，至少一種具有CB1-受體活性的化合物或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯合進行給藥。
20.根據權利要求15-19任一項的治療和/或預防方法，其特征在于，是用于治療少年患者肥胖癥。
21.根據權利要求15-19任一項的治療和/或預防方法，其特征在于，是用于治療少年或青少年患者藥物造成的肥胖癥。
22.根據權利要求15-21任一項的治療和/或預防方法，其特征在于，具有CB1-受體活性的化合物或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，與脂肪酶抑制性化合物聯合，通過同時、分別或分步給藥途徑進行給藥。
23.藥物產品，包含作為藥物的至少一種如權利要求2中定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物作為聯合制劑，同時、分別或分步給藥用于治療和/或預防肥胖癥。
24.藥物產品，包含作為藥物的至少一種如權利要求2中定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，和說明書，該說明書指示了所述的具有CB1-受體活性的化合物，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物，可與脂肪酶抑制性化合物聯合，同時、分別或分步給藥用于治療和/或預防肥胖癥。
25.如權利要求2中定義的具有CB1-受體活性的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之一的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，與至少一種脂肪酶抑制性化合物的聯合。
26.根據權利要求26的如權利要求2中定義的具有CB1-受體活性的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之一的化合物的聯合，其中，具有CB1-受體活性的化合物，或其前藥、互變異構體或鹽，優(yōu)選CB1受體拮抗化合物或其前藥、互變異構體或鹽，與至少一種選自脂肪酶抑制性聚合物、奧利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物聯合。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有CB
文檔編號A61K31/4545GK1997364SQ200480030116
公開日2007年7月11日 申請日期2004年10月22日 優(yōu)先權日2003年10月24日
發(fā)明者J·安特爾, P-C·格雷戈里, H·沃爾德克, G·克勞瑟, J·H·M·蘭格, K·克雷澤 申請人:索爾瓦藥物有限公司