專利名稱：作為前列腺素e的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的芳基或雜芳基酰胺化合物和它們?cè)谥委熤械挠猛?。這些化合物可用作前列腺素E2受體的拮抗劑，因而可用于治療疼痛和炎癥和其他與炎癥相關(guān)的疾病，例如關(guān)節(jié)炎，治療哺乳動(dòng)物、尤其人類選自疼痛、炎性疾病等的疾病或醫(yī)學(xué)病癥。本發(fā)明也涉及包含上述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
前列腺素是與炎癥有關(guān)的疼痛、發(fā)熱和其他癥狀的介質(zhì)。前列腺素E2(PGE2)是在炎癥中檢測(cè)到的主要的類花生酸類化合物。另外，它也牽涉在各種生理和/或病理狀態(tài)中，例如痛覺過敏、子宮收縮、消化性蠕動(dòng)、喚醒、胃酸分泌抑制、血壓、血小板功能、骨代謝、血管生成等。
已經(jīng)克隆了四種PGE2受體亞型(EP1，EP2，EP3和EP4)，它們顯示不同的藥理性質(zhì)。EP4亞型是一種Gs-偶聯(lián)的受體，刺激cAMP產(chǎn)生，分布在多種組織中，這提示了在PGE2-介導(dǎo)的生物學(xué)事件中的重要角色。
某些本發(fā)明化合物一般性地在WO 98/45268和EP-A-1229034中被公開為PDE4抑制劑，在WO 03/16254中被公開為EP4受體拮抗劑，在WO 00/64876中被公開為PPAR配體受體結(jié)合劑，在DE 2500157(US4221815)和DE 2706977(US 4181658)中被公開為抗糖尿病藥。WO00/20371描述了一個(gè)PGE受體拮抗劑家族，它不同于本化合物之處在于在苯基環(huán)中具有鄰位-取代模式。WO 01/57036描述了一系列煙酰胺PDE4抑制劑。
本發(fā)明致力于提供EP4受體調(diào)控劑(例如激動(dòng)劑和拮抗劑)的問題，它們具有提高了的EP4受體調(diào)控活性(例如激動(dòng)劑或拮抗劑活性)。確切而言，涉及提供可用在治療中的EP4受體拮抗劑，特別用于治療疼痛和炎癥。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，芳基或雜芳基酰胺化合物是EP4受體選擇性拮抗劑，全身給藥具有止痛活性。
本發(fā)明化合物可以顯示較少的毒性、良好的吸收、良好的分布、良好的溶解性、低蛋白質(zhì)結(jié)合親和性、較少的藥物-藥物相互作用和良好的代謝穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供下式(I)化合物 其中A代表苯基或吡啶基；B代表芳基或雜芳基；E代表1，4-亞苯基；R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基或氨基羰基；R3和R4獨(dú)立地代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成具有2至6個(gè)碳原子的亞烷基鏈；R5代表-CO2H，CO2W， 或
R6代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；X代表亞甲基、氧原子或硫原子；所述芳基具有6至10個(gè)碳原子；所述雜芳基是5-至10-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，含有1至3個(gè)雜原子，選自由硫原子、氧原子和氮原子組成的組；在B的定義中提到的所述芳基和所述雜芳基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基α組成的組；在E的定義中提到的所述1，4-亞苯基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；在R6和α的定義中提到的所述芳基和所述雜芳基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基、具有1至5個(gè)碳原子的烷?；?、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、雜芳基、芳基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、兩個(gè)相鄰的α基團(tuán)可選地一起構(gòu)成具有3或4個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基鏈、氨基羰基、具有2至5個(gè)碳原子的烯基、具有1至4個(gè)碳原子的烷硫基、氨基亞磺酰基、氨基磺酰基、羥基、具有1至4個(gè)碳原子的羥基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5個(gè)碳原子的烷氧基羰基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺酰基、具有1至4個(gè)碳原子的烷?；被?、具有1至6個(gè)碳原子的烷?；?烷基)氨基、在烷?；屯榛糠种卸季哂?至6個(gè)碳原子的烷?；被榛?、在烷酰基和每一烷基部分中都具有1至6個(gè)碳原子的烷?；?烷基)氨基烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基羰基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基亞磺酰基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4個(gè)碳原子的氨基烷基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基、在每一烷基部分中都具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基烷基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1至4個(gè)碳原子的雜芳基烷基、在烷氧基部分中具有1至4個(gè)碳原子的雜芳基烷氧基、和具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺?；被?；所述取代基β選自由鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基和氰基組成的組；W是藥學(xué)上可接受的酯前體藥物基團(tuán)；其條件是R1和R2不同時(shí)代表氫原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的芳基或雜芳基酰胺化合物對(duì)前列腺素具有拮抗作用，因而可用在治療劑中，特別用于治療哺乳動(dòng)物、尤其人類選自下組的疾病或病癥疼痛、神經(jīng)病性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎性疼痛、傷害感受性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、與風(fēng)濕熱有關(guān)的發(fā)熱或炎癥、流感或其他病毒感染、感冒、下背部與頸部疼痛、骨骼疼痛、產(chǎn)后疼痛、痛經(jīng)、頭痛、偏頭痛、牙痛、扭傷與拉傷、肌炎、神經(jīng)痛、纖維肌痛、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、變性性關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)與強(qiáng)直性脊柱炎、粘液囊炎、灼傷(包括放射與腐蝕性化學(xué)品損傷)、曬傷、外科與牙科手術(shù)后疼痛、骨折、免疫與自身免疫疾??；細(xì)胞瘤性轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移瘤生長；糖尿病性視網(wǎng)膜病、腫瘤血管生成；類前列腺素-誘導(dǎo)的與痛經(jīng)有關(guān)的平滑肌收縮、早產(chǎn)、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘或嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)性障礙、高免疫球蛋白血、Castleman氏病、骨髓瘤；阿爾茨海默氏病、睡眠障礙、內(nèi)分泌紊亂；青光眼；骨損失；骨質(zhì)疏松；骨生成的促進(jìn)；佩吉特氏病、消化性潰瘍中的細(xì)胞保護(hù)、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或其他胃腸損傷；GI出血與接受化療的患者；凝血障礙，選自低凝血酶原血癥、血友病、其他出血問題；腎疾?。谎ㄐ纬?；閉塞性血管疾?。恍g(shù)前準(zhǔn)備；抗凝；交感神經(jīng)性持續(xù)性疼痛；截肢所致疼痛、皮膚病癥(例如濕疹、牛皮癬)；眼科疾病，例如青光眼、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、眼色素層炎和急性眼組織損傷(例如結(jié)膜炎)；肺障礙(例如支氣管炎、肺氣腫、變應(yīng)性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、鴿子愛好者病、農(nóng)民肺、COPD)；胃腸道障礙(例如口瘡性潰瘍、克羅恩氏病、特應(yīng)性胃炎、天花樣胃炎(gastritis varialoforme)、潰瘍性結(jié)腸炎、腹腔疾病、節(jié)段性回腸炎、腸易激綜合征、炎性腸疾病、胃腸反流疾病)；器官移植；其他帶有炎性因素的病癥，例如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、sorcoidosis、腎病綜合征、貝切特氏綜合征、多肌炎、齒齦炎、心肌缺血、熱病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腱炎、粘液囊炎和斯耶格倫氏綜合征；異常血小板功能(例如閉塞性血管疾病)；利尿作用；陽痿或勃起功能障礙；以異常骨代謝或吸收為特征的骨疾病，例如骨質(zhì)疏松；高鈣血、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、佩吉特氏骨疾病、骨質(zhì)溶解、伴有或沒有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤高鈣血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙周炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨痛、骨質(zhì)稀少、癌癥惡病質(zhì)、結(jié)石病、結(jié)石形式(尤其是尿石病)、實(shí)體瘤、痛風(fēng)與強(qiáng)直性脊柱炎、腱炎和粘液囊炎；骨吸收、NSAID與COX-2抑制劑的血液動(dòng)力學(xué)副作用、心血管疾病、高血壓或心肌缺血；功能性或器質(zhì)性靜脈機(jī)能不全；靜脈曲張治療；痔瘡；與動(dòng)脈壓顯著下降有關(guān)的休克狀態(tài)(例如膿毒性休克)；神經(jīng)變性疾病與神經(jīng)變性，例如癡呆，特別是變性性癡呆(包括老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、皮克氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、克-雅氏病、ALS、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病)、血管性癡呆(包括多梗塞性癡呆)以及與顱內(nèi)空間占據(jù)性損傷有關(guān)的癡呆；創(chuàng)傷；感染與相關(guān)性病癥(包括HIV感染)；新陳代謝；毒素；缺氧與維生素缺乏；與衰老有關(guān)的輕微認(rèn)知減退，特別是年齡相關(guān)性記憶減退；神經(jīng)保護(hù)、中風(fēng)、心動(dòng)停止、肺旁路、創(chuàng)傷性腦損傷與脊髓損傷后的神經(jīng)變性；耳鳴、I型糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病性微血管病、糖尿病性腎病、黃斑變性、青光眼)、腎病綜合征、再生障礙性貧血、眼色素層炎、川崎病和肉樣瘤??；腎功能障礙(例如腎炎，特別是腎小球膜增生性腎小球性腎炎、腎炎綜合征)、肝功能障礙(肝炎、肝硬化)、胃腸功能障礙(腹瀉)、酒精性肝硬化、淀粉樣變性、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病、硬化、器官移植反應(yīng)、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、牙損失、骨折、多發(fā)性骨髓瘤、各種水腫、高血壓、經(jīng)前期緊張、尿結(jié)石、少尿、高磷酸鹽尿、prutitus蕁麻疹、接觸型皮炎、漆樹性皮炎、尿頻、學(xué)習(xí)能力喪失、齒齦炎、牙周炎、肺損傷、肝損傷和便秘等。
式(I)化合物也可用于預(yù)防或減少對(duì)依賴-誘發(fā)劑的依賴性，或者預(yù)防或減少對(duì)其的耐受性或逆耐受性。依賴-誘發(fā)劑的實(shí)例包括類阿片(例如嗎啡)、CNS抑制劑(例如乙醇)、精神刺激劑(例如可卡因)和煙堿。
式(I)化合物也具有多種特征的利尿活性，例如相對(duì)于促尿鈉排泄效應(yīng)而言更低的促尿鉀排泄活性、更大的磷排泄作用。
本發(fā)明化合物可用于疼痛的一般治療，特別是炎性或神經(jīng)病性疼痛。生理性疼痛是重要的保護(hù)機(jī)理，警戒來自外部環(huán)境的潛在傷害性刺激的危險(xiǎn)。系統(tǒng)通過一組特異性初級(jí)感覺神經(jīng)元發(fā)揮作用，僅僅經(jīng)由外周轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理被有害刺激活化(Millan 1999Prog.Neurobio.571-164for an integrative Review)。這些感覺纖維已知是傷害感受器，是以傳導(dǎo)速率低的小直徑軸突為特征的。傷害感受器編碼有害刺激的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和特性，并且憑借它們向脊髓的地形組織性投影，還編碼刺激的位置。發(fā)現(xiàn)有傷害性感受器的傷害感受神經(jīng)纖維有兩種主要類型，A-δ纖維(有髓鞘的)和C纖維(無髓鞘的)。由傷害性感受器輸入所生成的活動(dòng)在后角中的復(fù)雜加工之后直接或者經(jīng)由腦干交接核轉(zhuǎn)移到前底丘腦，然后到皮質(zhì)，在那里生成疼痛的感覺。
強(qiáng)烈的急性疼痛和慢性疼痛可能牽涉由病理生理學(xué)過程驅(qū)動(dòng)的相同途徑，終止該過程可提供保護(hù)性機(jī)理，而不是有助于與廣泛疾病狀態(tài)有關(guān)的衰弱性癥狀。疼痛是很多創(chuàng)傷和疾病狀態(tài)的特色。當(dāng)機(jī)體組織經(jīng)由疾病或創(chuàng)傷發(fā)生實(shí)質(zhì)性損傷時(shí)，傷害感受器活動(dòng)的特征被改變。在損傷周圍的局部外周和傷害感受器結(jié)束的中樞存在敏化作用。這引起損害部位和正常組織附近的過敏。在急性疼痛中，這些機(jī)理可以是有用的，允許修復(fù)過程發(fā)生，一旦損傷愈合，過敏恢復(fù)正常。不過，在很多慢性疼痛狀態(tài)中，過敏遠(yuǎn)比愈合過程長久，在正常情況下是由神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的。這種損傷經(jīng)常引起傳入纖維的適應(yīng)作用故障(Woolf & Salter 2000 Science 2881765-1768)。當(dāng)患者癥狀突出表現(xiàn)不適和異常敏感性時(shí)，存在臨床疼痛?；颊呲呌谙喈?dāng)異質(zhì)的，可能存在各種疼痛癥狀。典型的疼痛亞型有多種1)自發(fā)性疼痛，這可以是鈍性、燒灼性或劇烈而突然的；2)夸大響應(yīng)于有害刺激的疼痛(痛覺過敏)；3)由正常無害刺激產(chǎn)生疼痛(異常性疼痛)(Meyer等人，1994 Textbook of Pain 13-44)。盡管患有背部疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛、CNS創(chuàng)傷或神經(jīng)病性疼痛的患者可能具有相似的癥狀，不過基礎(chǔ)性機(jī)理是不同的，因此可能需要不同的治療策略。因此，疼痛可以分為多種不同的領(lǐng)域，因?yàn)椴±砩韺W(xué)不同，它們包括傷害感受性、炎性、神經(jīng)病性疼痛等。應(yīng)當(dāng)注意，有些疼痛類型具有多種病因，因而可以分入一種以上領(lǐng)域，例如背部疼痛、癌癥疼痛具有傷害感受性和神經(jīng)病性因素。
傷害感受性疼痛是由組織損傷或者由具有導(dǎo)致?lián)p傷潛力的強(qiáng)烈刺激所誘發(fā)的。傷害感受器在損傷部位轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激，活化疼痛傳入纖維，在它們結(jié)束的水平上使脊髓敏感化。然后由脊束交接至腦，在那里感知疼痛(Meyer等人，1994 Textbook of Pain 13-44)。傷害感受器的活動(dòng)活化兩種傳入神經(jīng)纖維類型。有髓鞘的A-δ纖維迅速傳送，負(fù)責(zé)尖銳和劇烈而突然的疼痛感覺，而無髓鞘的C纖維以較緩慢的速率傳送，傳達(dá)鈍痛或酸痛。適中至嚴(yán)重的急性傷害感受性疼痛是下列疼痛的突出特色，但是不限于拉傷/扭傷疼痛、術(shù)后疼痛(任意外科手術(shù)類型之后的疼痛)、創(chuàng)傷后疼痛、灼傷、心肌梗塞、急性胰腺炎和腎絞痛。癌癥也涉及普遍由治療性干預(yù)引起的急性疼痛綜合征，例如化療毒性、免疫療法、激素療法和放射療法。適中至嚴(yán)重的急性傷害感受性疼痛是下列疼痛的突出特色，但是不限于可能是腫瘤相關(guān)性(例如骨疼痛、頭痛與面痛、內(nèi)臟疼痛)或與癌癥療法有關(guān)(例如化療后綜合征、慢性術(shù)后疼痛綜合征、放射后綜合征)的癌癥疼痛、可能由椎間盤成疝或破裂或者由勞損小面關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、脊旁肌肉或后縱韌帶異常引起的背部疼痛。
神經(jīng)病性疼痛的定義是由原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能障礙所引發(fā)或?qū)е碌奶弁?IASP定義)。創(chuàng)傷和疾病可以導(dǎo)致神經(jīng)損害，因而術(shù)語“神經(jīng)病性疼痛”涵蓋不同病因的很多障礙。它們包括但不限于糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、背部疼痛、癌癥神經(jīng)病、HIV神經(jīng)病、幻想四肢疼痛、腕管綜合征、慢性酒精中毒、甲狀腺機(jī)能減退、三叉神經(jīng)痛、尿毒癥或維生素缺乏。神經(jīng)病性疼痛是病理性的，因?yàn)樗鼪]有保護(hù)作用。它經(jīng)常存在于最初原因已經(jīng)消失之后良久，普遍持續(xù)數(shù)年，顯著降低患者的生活質(zhì)量(Woolf and Mannion 1999 Lancet 3531959-1964)。神經(jīng)病性疼痛的癥狀是難以治療的，因?yàn)樗鼈兘?jīng)常是異質(zhì)的，即使在患有相同疾病的患者之間也是如此(Woolf & Decosterd1999 Pain Supp.6S141-S147；Woolf and Mannion 1999 Lancet 3531959-1964)。它們包括自發(fā)性疼痛，這可以是連續(xù)性的或突發(fā)性的，和異常發(fā)作的疼痛，例如痛覺過敏(對(duì)有害刺激的敏感性增加)和異常性疼痛(對(duì)正常無害刺激的敏感性)。
炎性過程是一系列復(fù)雜的生化與細(xì)胞事件，響應(yīng)于組織損傷或外來物質(zhì)的存在而活化，導(dǎo)致腫脹和疼痛(Levine and Taiwo 1994Textbook of Pain 45-56)。關(guān)節(jié)炎疼痛占炎性疼痛人口的大多數(shù)。類風(fēng)濕病是發(fā)達(dá)國家最常見的慢性炎癥之一，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是殘疾的常見原因。RA的準(zhǔn)確病因是未知的，但是目前的假設(shè)提示了遺傳和微生物因素可能都是重要的(Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain397-407)。根據(jù)估計(jì)，大約一千六百萬美國人患有癥狀性骨關(guān)節(jié)炎(OA)或變性性關(guān)節(jié)疾病，其中多數(shù)年齡在60歲以上，并且預(yù)計(jì)隨著人口年齡的增長會(huì)增加到四千萬，使其成為重大的公共健康問題(Houge &Mersfelder 2002 Ann Pharmacother.36679-686；McCarthy等人，1994 Textbook of Pain 387-395)。大多數(shù)OA患者由于疼痛尋求醫(yī)學(xué)關(guān)注。關(guān)節(jié)炎對(duì)社會(huì)心理和身體功能具有顯著的沖擊，已知是晚年生活能力喪失的主導(dǎo)原因。其他炎性疼痛類型包括但不限于炎性腸疾病(IBD)。
其他疼痛類型包括但不限于-肌肉-骨骼障礙，包括但不限于肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清-陰性(非類風(fēng)濕性)關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、營養(yǎng)不良病、糖原分解、多肌炎、膿性肌炎。
-中樞性疼痛或“丘腦疼痛”，其定義是由神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能障礙所導(dǎo)致的疼痛，包括但不限于中樞性中風(fēng)后疼痛、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、帕金森氏病和癲癇。
-心臟與血管疼痛，包括但不限于心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏現(xiàn)象、硬化病、骨骼肌缺血。
-內(nèi)臟疼痛和胃腸障礙。內(nèi)臟涵蓋腹腔器官。這些器官包括性器官、脾臟和消化系統(tǒng)的一部分。與內(nèi)臟有關(guān)的疼痛可以分為消化性內(nèi)臟疼痛和非消化性內(nèi)臟疼痛。普遍見到的胃腸(GI)障礙包括功能性腸障礙(FBD)和炎性腸疾病(IBD)。這些GI障礙包括在目前僅被適度控制的廣泛疾病狀態(tài)，包括-就FBD而言，胃-食管反流、消化不良、腸易激綜合征(IBS)和功能性腹部疼痛綜合征(FAPS)，和-就IBD而言，克羅恩氏病、回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎，它們經(jīng)常都引起內(nèi)臟疼痛。其他內(nèi)臟疼痛類型包括與痛經(jīng)有關(guān)的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎和胰腺炎。
-頭部疼痛，包括但不限于偏頭痛、伴有先兆的偏頭痛、沒有先兆的偏頭痛、簇性頭痛、緊張型疼痛。
-口面部疼痛，包括但不限于牙痛、顳下頜肌筋膜疼痛。
本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物受治療者由前列腺素介導(dǎo)的疾病條件的方法，該方法包含對(duì)所述受治療者給予治療有效量的式(I)化合物或其鹽。
進(jìn)而，本發(fā)明也提供組合物，該組合物包含治療有效量的式(I)芳基或雜芳基酰胺化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。該組合物優(yōu)選地用于治療如上所定義的疾病，特別是疼痛、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明也提供作為藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供治療如上所定義的疾病條件的方法，特別是疼痛、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，該方法包含對(duì)所述受治療者給予治療有效量的式(I)化合物或其鹽。
進(jìn)而，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類如上所定義的疾病條件的方法，特別是疼痛、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，該方法包含對(duì)所述受治療者給予治療有效量的式(I)化合物或其鹽。
進(jìn)而，本發(fā)明提供治療有效量的式(I)化合物或其鹽在藥物制造中的用途，該藥物用于治療如上所定義的疾病條件，特別是疼痛、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
進(jìn)而，本發(fā)明提供組合，包含式(I)化合物或其鹽頜一種或多種其他藥理活性成分，例如COX-2選擇性、COX-1選擇性或非選擇性NSAID(非固醇抗炎藥)、類阿片、抗驚厥劑、抗抑郁劑、局部麻醉劑、疾病-緩和性抗風(fēng)濕藥或類固醇。
本發(fā)明也提供作為前體藥物或反應(yīng)中間體的下式(II)化合物 其中A代表苯基或吡啶基；B代表芳基或雜芳基；E代表1，4-亞苯基；R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基或氨基羰基；R3和R4獨(dú)立地代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成具有2至6個(gè)碳原子的亞烷基鏈；Ra代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基或具有7至12個(gè)碳原子的芳烷基；
X代表亞甲基、氧原子或硫原子；所述芳基具有6至10個(gè)碳原子；所述雜芳基是5-至10-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，含有1至3個(gè)雜原子，選自由硫原子、氧原子和氮原子組成的組；在B的定義中提到的所述芳基和所述雜芳基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基α組成的組；在E的定義中提到的所述1，4-亞苯基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；在R6和α的定義中提到的所述芳基和所述雜芳基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基、具有1至5個(gè)碳原子的烷酰基、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、雜芳基、芳基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、兩個(gè)相鄰的α基團(tuán)可選地一起構(gòu)成具有3或4個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基鏈、氨基羰基、具有2至5個(gè)碳原子的烯基、具有1至4個(gè)碳原子的烷硫基、氨基亞磺酰基、氨基磺酰基、羥基、具有1至4個(gè)碳原子的羥基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5個(gè)碳原子的烷氧基羰基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺酰基、具有1至4個(gè)碳原子的烷?；被⒕哂?至6個(gè)碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷?；屯榛糠种卸季哂?至6個(gè)碳原子的烷?；被榛?、在烷?；兔恳煌榛糠种卸季哂?至6個(gè)碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基羰基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基亞磺?；?、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基磺?；?、具有1至4個(gè)碳原子的氨基烷基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基、在每一烷基部分中都具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基烷基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1至4個(gè)碳原子的雜芳基烷基、在烷氧基部分中具有1至4個(gè)碳原子的雜芳基烷氧基、和具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺酰基氨基；所述取代基β選自由鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基和氰基組成的組；其條件是R1和R2不同時(shí)代表氫原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供下式(III)中間體化合物 其中A代表苯基或吡啶基；E代表1，4-亞苯基；R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基或氨基羰基；R3和R4獨(dú)立地代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成具有2至6個(gè)碳原子的亞烷基鏈；Ra代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基或具有7至12個(gè)碳原子的芳烷基；L1代表鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基、可選被具有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的芳基磺酰氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基磺酰氧基或硼酸(B(OH)2)基團(tuán)；在E的定義中提到的所述1，4-亞苯基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；所述取代基β選自由鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基和氰基組成的組；其條件是R1和R2不同時(shí)代表氫原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明的詳細(xì)說明本文所用的術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟或氯。
本文所用的術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈飽和原子團(tuán)，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
本文所用的術(shù)語“亞烷基”表示飽和的烴(直鏈或支鏈)，其中從每一末端碳上除去氫原子，例如亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。
本文所用的術(shù)語“亞烯基”表示具有至少一條雙鍵的烴原子團(tuán)(直鏈或支鏈)，其中從每一末端碳上除去氫原子，例如亞乙烯基、亞丙烯基等。
本文所用的術(shù)語“烯基”表示具有至少一條雙鍵的烴原子團(tuán)，包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用的術(shù)語“炔基”表示具有至少一條叁鍵的烴原子團(tuán)，包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”表示烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”表示3至8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)原子團(tuán)環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基等。
本文所用的術(shù)語“烷?；北硎揪哂恤驶幕鶊F(tuán)，例如R’-C(O)-，其中R’是H、C1-6烷基、苯基或C3-6環(huán)烷基，包括但不限于甲?；?、乙?；?、乙基-C(O)-、正丙基-C(O)-、異丙基-C(O)-、正丁基-C(O)-、異丁基-C(O)-、仲丁基-C(O)-、叔丁基-C(O)-、環(huán)丙基-C(O)-、環(huán)丁基-C(O)-、環(huán)戊基-C(O)-、環(huán)己基-C(O)-等。
本文所用的術(shù)語“芳基”表示6至10個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族碳環(huán)，或者6至10個(gè)碳原子的二環(huán)部分飽和碳環(huán)，包括但不限于苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基，優(yōu)選苯基、茚基和萘基。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”表示被如上所定義的鹵原子取代的烷基原子團(tuán)，包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基和溴甲基等。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷氧基”表示鹵代烷基-O-，包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、碘甲氧基和溴甲氧基等。
術(shù)語“雜芳基”表示5-至10-元芳族或部分飽和的雜單-或二-環(huán)，含有1至3個(gè)獨(dú)立選自硫原子、氧原子和氮原子的雜原子，包括但不限于吡唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基(thiophenyl)、吡嗪基、噠嗪基、異唑基、異噻唑基、三唑基、呋咱基、二氫吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、喹啉基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基或八氫異喹啉基、哌嗪基等。
本文所用的術(shù)語“芳烷基”表示被如上所定義的芳基取代的烷基原子團(tuán)，例如芐基。
本文所用的術(shù)語“芳烷氧基”表示芳烷基-O-，其中術(shù)語芳烷基是如上所定義的，包括但不限于芐氧基。
若式(I)化合物含有羥基，它們可以生成酯。這類酯的實(shí)例包括帶有羥基的酯和帶有羧基的酯。酯殘基可以是普通保護(hù)基團(tuán)或者是可以在體內(nèi)被生物學(xué)方法、例如水解作用裂解的保護(hù)基團(tuán)。
術(shù)語“普通保護(hù)基團(tuán)”表示可以被化學(xué)方法裂解的保護(hù)基團(tuán)，例如氫解、水解、電解或光解。
“W”表示酯前體藥物基團(tuán)，它可以在體內(nèi)被生物學(xué)方法、例如水解作用裂解，生成式(I)化合物的游離酸或其鹽?；衔锸欠袷沁@樣一種衍生物可以這樣確定，借助靜脈內(nèi)注射對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥，例如大鼠或小鼠，然后研究動(dòng)物的體液，以確定可以檢測(cè)到該化合物還是其藥學(xué)上可接受的鹽。
羧基或羥基的酯基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括低級(jí)脂族?；?，例如烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、異戊?；⑿刘；?、壬酰基、癸?；?-甲基壬?；?、8-甲基壬?；?、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛?；⑹货；⑹；?、十三?；?、十四酰基、十五酰基、十六酰基、1-甲基十五酰基、14-甲基十五酰基、13，13-二甲基十四?；?、十七?；?、15-甲基十六酰基、十八酰基、1-甲基十七酰基、十九?；?、二十酰基和henicosanoyl；鹵代烷基羰基，例如氯乙?；⒍纫阴；⑷纫阴；腿阴；?；烷氧基烷基羰基，例如甲氧基乙?；?；和不飽和的烷基羰基，例如丙烯?；?、丙炔酰基、異丁烯酰基、巴豆?；?、異巴豆酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯?；?；更優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)脂族?；环甲艴；绶蓟驶?，例如苯甲?；ⅵ?萘甲?；挺?萘甲?；畸u代芳基羰基，例如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲?；?；低級(jí)烷基化的芳基羰基，例如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯甲?；坏图?jí)烷氧基化的芳基羰基，例如4-茴香酰基；硝化的芳基羰基，例如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲?；坏图?jí)烷氧基羰基化的芳基羰基，例如2-(甲氧基羰基)苯甲?；?；和芳基化的芳基羰基，例如4-苯基苯甲?；?；烷氧基羰基，例如低級(jí)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和異丁氧基羰基；和鹵素-或三(低級(jí)烷基)甲硅烷基-取代的低級(jí)烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；四氫吡喃基或四氫噻喃基，例如四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基和4-甲氧基四氫噻喃-4-基；四氫呋喃基或四氫噻吩基，例如四氫呋喃-2-基和四氫噻吩-2-基；甲硅烷基，例如三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基；和被1或2個(gè)芳基取代的三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，例如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基和苯基二異丙基甲硅烷基；烷氧基甲基，例如低級(jí)烷氧基甲基，例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基；低級(jí)烷氧基化的低級(jí)烷氧基甲基，例如2-甲氧基乙氧基甲基；和鹵代(低級(jí)烷氧基)甲基，例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和雙(2-氯乙氧基)甲基；取代的乙基，例如低級(jí)烷氧基化的乙基，例如1-乙氧基乙基和1-(異丙氧基)乙基；和鹵代乙基，例如2，2，2-三氯乙基；芳烷基，例如被1至3個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基，例如芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基；和被1至3個(gè)取代的芳基取代的低級(jí)烷基，其中一個(gè)或以上芳基被一個(gè)或以上低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、鹵素或氰基取代基取代，例如4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基和4-氰基芐基；烯氧基羰基，例如乙烯氧基羰基和芳氧基羰基；和芳烷氧基羰基，其中芳基環(huán)可以被1或2個(gè)低級(jí)烷氧基或硝基取代，例如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基。
本文所用的動(dòng)詞“治療”表示治愈、預(yù)防或緩解性處置，也就是逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制其進(jìn)展或者預(yù)防該術(shù)語適用的障礙或病癥，或者這類障礙或病癥的一種或多種癥狀。本文所用的名詞“治療”表示正如剛才所定義的動(dòng)詞“治療”的動(dòng)作。
優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物是這樣的，其中E代表未取代的1，4-亞苯基。
另一種優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物是這樣的，其中E代表被至少一個(gè)取代基取代的1，4-亞苯基，所述取代基選自由鹵原子(例如氟、氯)或具有1至4個(gè)碳原子的烷基(例如甲基)組成的組。
優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物是這樣的，其中B代表芳基或雜芳基，例如苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。B優(yōu)選地是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基α組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組鹵原子(例如氟、氯)、具有1至4個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基(例如甲氧基)、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、氰基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基(例如乙炔基)、具有1至5個(gè)碳原子的烷酰基(例如乙?；?、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)、雜芳基(例如2-，3-或4-吡啶基、1-甲基咪唑-2-基、噻唑-2-基、2-甲基噻唑-4-基)、芳基(例如苯基)、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷氧基(例如芐氧基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)、兩個(gè)相鄰的α基團(tuán)可選地一起構(gòu)成具有3個(gè)碳原子的亞烷基鏈、具有1至4個(gè)碳原子的烷硫基(例如甲硫基)和在烷基部分具有1至6個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基；在α的定義中提到的所述雜芳基是未取代的或者被具有1至4個(gè)碳原子的烷基(例如甲基)取代。更優(yōu)選地，B代表可選被取代基取代的苯基，所述取代基選自由取代基α組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組鹵原子(例如氟、氯)、具有1至4個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基(例如甲氧基)、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、氰基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基(例如乙炔基)、具有1至4個(gè)碳原子的烷?；?例如乙?；?、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)、具有1至4個(gè)碳原子的烷硫基(例如甲硫基)、在烷基部分具有1至6個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、咪唑基、吡啶基、芐氧基、苯基或苯甲?；辉讦恋亩x中提到的所述噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、咪唑基和吡啶基是未取代的或者被具有1至4個(gè)碳原子的烷基取代。更優(yōu)選地，B代表可選被取代基取代的苯基，所述取代基選自由取代基α組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙炔基、乙?；?、環(huán)戊基、甲硫基、二甲氨基乙基、苯基、可選被甲基取代的咪唑基、可選被甲基取代的噻唑基、吡啶基或芐氧基。更優(yōu)選地，B代表被1或2個(gè)氟或氯取代基取代的苯基。更優(yōu)選地，B代表被1個(gè)氟或氯取代基取代的苯基。最優(yōu)選地，B代表3-氟苯基。
優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物是這樣的，其中X代表亞甲基或氧原子。優(yōu)選地，X代表氧原子。
優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物是這樣的，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、氰基或氨基羰基。
優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物是這樣的，其中R1代表鹵原子(例如氟、氯)，R2代表氫原子。
優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物是這樣的，其中R3和R4獨(dú)立地代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基)。更優(yōu)選地，R3代表具有1至4個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基)，且R4代表氫原子。最優(yōu)選地，R3代表甲基，且R4代表氫原子。
優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物是這樣的，其中R5代表-CO2H， 或 且R6代表可選被鹵原子取代的芳基或者是雜芳基。更優(yōu)選地，R5代表-CO2H， 或 R6代表可選被鹵原子取代的芳基。優(yōu)選地，R6是甲基、環(huán)己基、2-，3-或4-氯苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基或5-甲基-2-吡啶基。進(jìn)而更優(yōu)選地，R5代表-CO2H， 或 且R6代表可選被鹵原子取代的苯基。最優(yōu)選地，R5代表-CO2H或 在B的定義中，芳基優(yōu)選地是苯基或萘基，且雜芳基是5-或10-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，含有1至3個(gè)氮雜原子或者1或2個(gè)氮雜原子和/或1個(gè)氧或1個(gè)硫雜原子。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括這樣的，其中式(I)中的每一變量選自每一變量所優(yōu)選的基團(tuán)。進(jìn)而更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括這樣的，其中式(I)中的每一變量選自每一變量所更優(yōu)選的基團(tuán)。
優(yōu)選的個(gè)別本發(fā)明化合物選自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；和4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選的個(gè)別本發(fā)明化合物選自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；和4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
通用合成本發(fā)明化合物可以借助制備這種類型化合物所熟知的多種方法加以制備，例如如下反應(yīng)流程所示。除非另有指定，反應(yīng)流程和后面討論中的R1至R6和A、B、E和X是如上所定義的。下文所用的術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”表示羥基或氨基保護(hù)基團(tuán)，它選自如Protective Groups inOrganic Synthesis edited by T.W.Greene等人(John Wiley & Sons，1991)所述典型的羥基或氨基保護(hù)基團(tuán)。
下列反應(yīng)流程闡述式(I)化合物的制備。
流程1
該流程闡述式(Ia)化合物的制備，其中R5代表-CO2H。
流程1
上式中，L1代表鹵原子，例如氯、溴或碘；烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基；芳基磺酰氧基，例如對(duì)-甲苯磺酰氧基；鹵代烷基磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基；或硼酸基團(tuán)；Ra代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基或具有7至12個(gè)碳原子的芳烷基；所有其他符號(hào)已有定義。
步驟1A該步驟中，在惰性溶劑中進(jìn)行式1-1酯化合物與式1-2環(huán)狀化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，可以制備式1-3化合物。
偶聯(lián)反應(yīng)可以在有或沒有堿的存在下、在反應(yīng)惰性溶劑中或在沒有溶劑下進(jìn)行。優(yōu)選的堿例如選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇化物、碳酸鹽或氫化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸銫或碳酸鉀、2-叔丁基亞氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜phosphorine(BEMP)、叔丁基亞氨基-三(吡咯烷子基)磷烷(BTPP)、氟化銫(CsF)、氟化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或者胺，例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。優(yōu)選的反應(yīng)惰性溶劑例如包括丙酮、苯、甲苯、二甲苯、鄰-二氯苯、硝基苯、硝基甲烷、吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二烷、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲乙酮(2-丁酮)、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。反應(yīng)溫度一般在0至200℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫至150℃的范圍內(nèi)。反應(yīng)時(shí)間一般為1分鐘至1天，優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)。如果需要的話，反應(yīng)可以在金屬催化劑的存在下進(jìn)行，例如銅(例如青銅或碘化亞銅)和鎳。
當(dāng)L1代表代硼酸基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)可以在適合于生成式1-3化合物的催化劑的存在下進(jìn)行，借助文獻(xiàn)中已知的任意可用于結(jié)構(gòu)-相關(guān)化合物的合成工藝(例如，Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S；Adams，J；Winters，M.P.；Chan，D.M.T.；Combs，A.，Tetrahedron Lett.，1998，39，2941-2944.，Kiyomori，A.；Marcoux，J.；Buchwald，S.L.，Tetrahedron Lett.，1999，40，2657-2660.，Lam，P.Y.S.；Deudon，S.；Averill，K.M.；Li，R.；He，M.Y.；DeShong，P.；Clark，C.G.，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，7600-7601.，Collman，J.P.；Zhong，M.，Or g.Lett.，2000，2，1233-1236)。優(yōu)選的反應(yīng)催化劑例如選自四(三苯膦)鈀、雙(三苯膦)鈀(II)氯化物、銅(0)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、碘化銅(I)、氧化銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、碘化銅(II)、氧化銅(II)或三氟甲磺酸銅(II)。
步驟1B該步驟中，在溶劑中進(jìn)行式1-3化合物的水解作用，可以制備式1-7酸化合物。
水解作用可以借助常規(guī)工藝進(jìn)行。在典型的工藝中，水解作用是在堿性條件下進(jìn)行的，例如在氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰的存在下。適合的溶劑例如包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚，例如四氫呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)和1，4-二烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三酰胺(phospholictriamide)；和亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)。該反應(yīng)可以在-20至100℃的溫度下進(jìn)行，通常20℃至65℃，時(shí)間為30分鐘至24小時(shí)，通常60分鐘至10小時(shí)。
水解作用也可以在酸性條件下進(jìn)行，例如在下列試劑的存在下鹵化氫，例如氯化氫和溴化氫；磺酸，例如對(duì)-甲苯磺酸和苯磺酸；對(duì)-甲苯磺酸吡啶；和羧酸，例如乙酸和三氟乙酸。適合的溶劑例如包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚，例如四氫呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)和1，4-二烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酸三酰胺；和亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)。該反應(yīng)可以在-20至100℃的溫度下進(jìn)行，通常20℃至65℃，時(shí)間為30分鐘至24小時(shí)，通常60分鐘至10小時(shí)。
步驟1C該步驟中，進(jìn)行式1-4酸化合物與式1-5環(huán)狀化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，也可以制備式1-7酸化合物。該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1A相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
步驟1D該步驟中，進(jìn)行式1-6酸化合物與式1-2環(huán)狀化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，也可以制備式1-7酸化合物。該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1A相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
步驟1E該步驟中，在有或沒有偶聯(lián)劑的存在下，在惰性溶劑中，進(jìn)行式1-10胺化合物與式1-7酸化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，可以制備式1-12化合物。如果需要的話，該反應(yīng)可以在有或沒有添加劑的存在下進(jìn)行，例如1-羥基苯并三唑或1-羥基氮雜苯并三唑。
反應(yīng)正常地和優(yōu)選地是在溶劑中進(jìn)行的。對(duì)所采用的溶劑的屬性沒有特別的限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所牽涉的試劑沒有不良影響，并且至少在一定程度上能夠溶解試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括丙酮、硝基甲烷、DMF、環(huán)丁砜、DMSO、NMP、2-丁酮、乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；和醚，例如四氫呋喃和二烷。
反應(yīng)可以發(fā)生在廣泛的溫度下，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度將依賴于溶劑屬性和所用原料或試劑等因素。不過一般而言，我們發(fā)現(xiàn)適宜在-20℃至100℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，更優(yōu)選約0℃至60℃。反應(yīng)所需時(shí)間也可以各不相同，依賴于很多因素，主要有反應(yīng)溫度和所采用的試劑和溶劑的屬性。不過，只要在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，5分鐘至1周的時(shí)間通常將足夠，更優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。
適合的偶聯(lián)劑是典型用在肽合成中的那些，例如包括二亞胺(例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、水溶性碳二亞胺(WSC))、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉、2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸鹽(BEP)、2-氯-1，3-二甲基咪唑氯化物、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(BOP)、偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦、氰基磷酸二乙酯、二乙基磷?；B氮化物、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N，N’-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯。如果需要的話，反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行，例如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉和三乙胺。式1-12酰胺化合物可以經(jīng)由酰鹵生成，后者可以借助與鹵化劑的反應(yīng)得到，例如草酰氯、磷酰氯和亞硫酰氯。利用與該步驟所述相似的條件用式1-10胺化合物處理所得酰鹵可以轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酰胺化合物。
步驟1F該步驟中，進(jìn)行式1-6酸化合物與式1-10胺化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，可以制備式1-11酰胺化合物。該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1E相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
步驟1G該步驟中，進(jìn)行式1-11化合物與式1-2環(huán)狀化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，也可以制備式1-12酰胺化合物。該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1A相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
步驟1H該步驟中，進(jìn)行式1-7酸化合物與式1-8氨基化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，可以制備式1-9酰胺化合物。該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1E相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
步驟1I該步驟中，在催化劑和/或堿的存在下，在惰性溶劑中，使式1-9酰胺化合物與一氧化碳和醇(例如甲醇或乙醇)反應(yīng)，也可以制備式1-12酰胺化合物。
適合的催化劑的實(shí)例包括鈀試劑，例如乙酸鈀和二芐基丙酮鈀。適合的堿的實(shí)例包括N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉和三乙胺。如果需要的話，該反應(yīng)可以在有或沒有添加劑的存在下進(jìn)行，例如1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵、三苯膦或1，3-雙-(二苯膦基)丙烷(DPPP)。
反應(yīng)正常地和優(yōu)選地是在溶劑的存在下進(jìn)行的。對(duì)所采用的溶劑的屬性沒有特別的限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所牽涉的試劑沒有不良影響，并且至少在一定程度上能夠溶解試劑。適合的溶劑的實(shí)例包括丙酮、硝基甲烷、DMF、環(huán)丁砜、DMSO、NMP、2-丁酮、乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；和醚，例如四氫呋喃和二烷。
反應(yīng)可以發(fā)生在廣泛的溫度下，精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。優(yōu)選的反應(yīng)溫度將依賴于溶劑屬性和所用原料或試劑等因素。不過一般而言，我們發(fā)現(xiàn)適宜在-20℃至150℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，更優(yōu)選約50℃至80℃。反應(yīng)所需時(shí)間也可以各不相同，依賴于很多因素，主要有反應(yīng)溫度和所采用的試劑和溶劑的屬性。不過，只要在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行反應(yīng)，30分鐘至24小時(shí)的時(shí)間通常將足夠，更優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)。
步驟1J該步驟中，借助式1-12酯化合物的水解作用，可以制備式Ia酸化合物。該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1B相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
流程2該流程闡述式(Ib)化合物的制備，其中R5代表-CO2H，且X代表下式基團(tuán) 其中Rb和Rc獨(dú)立地代表氫原子或具有1至3個(gè)碳原子的烷基。
流程2
上式中，L2代表鹵原子，例如氯、溴或碘；所有其他符號(hào)已有定義。
步驟2A該步驟中，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，式2-1的2-烷基環(huán)狀酯化合物可以轉(zhuǎn)化為式2-2帶有離去基團(tuán)L2的化合物。
鹵化化合物2-2一般可以這樣制備，在反應(yīng)惰性溶劑中用鹵化劑鹵化。適合的溶劑的實(shí)例包括水性或非水性有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、乙腈；醇，例如甲醇或乙醇；鹵代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；和乙酸。適合的鹵化劑例如包括溴、氯、碘、N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、雙(二甲基乙酰胺)三溴化氫、四丁基三溴化銨、溴二甲基锍溴化物、溴化氫-過氧化氫、硝基二溴乙腈或溴化銅(II)。反應(yīng)可以在0℃至200℃的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選20℃至120℃。反應(yīng)時(shí)間一般為5分鐘至48小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。
步驟2B該步驟中，在惰性溶劑中進(jìn)行式2-2鹵化化合物與式2-3代硼酸化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，可以制備式2-5化合物。
適合的溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯和吡啶；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二異丙醚、DME、四氫呋喃和二烷；乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和水。
反應(yīng)可以在-100℃至250℃的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選0℃至回流溫度。反應(yīng)時(shí)間一般為1分鐘至10天，更優(yōu)選20分鐘至5天(通常就足夠了，從1分鐘至1天，優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí))。
該反應(yīng)可以在適合的催化劑的存在下進(jìn)行。對(duì)所用催化劑的屬性同樣沒有特別的限制，任意普遍用在這種類型反應(yīng)中的催化劑同樣可以用在這里。這類催化劑的實(shí)例包括四(三苯膦)鈀、雙(三苯膦)鈀(II)氯化物、銅(O)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、碘化銅(I)、氧化銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、碘化銅(II)、氧化銅(II)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙乙腈二氯鈀(O)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)或[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物。
該反應(yīng)可以在適合的添加劑的存在下進(jìn)行。這類添加劑的實(shí)例包括三苯膦、三叔丁基膦、1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三-鄰-甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)聯(lián)苯或三苯胂。
該反應(yīng)可以在有或沒有堿的存在下進(jìn)行。對(duì)所用堿的屬性同樣沒有特別的限制，任意普遍用在這種類型反應(yīng)中的堿同樣可以用在這里。這類堿的實(shí)例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鉈(I)、乙醇鈉、叔丁醇鉀、乙酸鉀、氟化銫、四丁基氟化銨、四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉和N-甲基哌啶。
該反應(yīng)可以在有或沒有脫水劑的存在下進(jìn)行。對(duì)所用脫水劑的屬性同樣沒有特別的限制，任意普遍用在這種類型反應(yīng)中的脫水劑同樣可以用在這里。這類脫水劑的實(shí)例包括分子篩。
步驟2C該步驟中，在惰性溶劑中進(jìn)行式2-4鋅化合物與式1-5化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，可以制備式2-7化合物。
適合的溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯和吡啶；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二烷；乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。該反應(yīng)可以在適合的催化劑的存在下進(jìn)行。適合的催化劑的實(shí)例包括二氯雙(三苯膦)鎳、四(三苯膦)鈀、雙(三苯膦)鈀(II)氯化物、銅(O)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、碘化銅(I)、氧化銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、碘化銅(II)、氧化銅(II)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙乙腈二氯鈀(O)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)或[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物。
該反應(yīng)可以在-50℃至150℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約-10℃至80℃，時(shí)間為5分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。
步驟2D該步驟中，在惰性溶劑中進(jìn)行式2-6鋅化合物與式1-1化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，可以制備式2-7化合物。
該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程2步驟2C相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
步驟2E該步驟中，借助式2-7酯化合物的水解作用，可以制備式2-8酸化合物。
該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1B相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
步驟2F借助式2-8酸化合物與式1-10氨基化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，可以制備式2-9酰胺化合物。該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1E相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
步驟2G借助式2-9酯化合物的水解作用，可以制備式I b酸化合物。
該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1B相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
流程3該流程闡述式(Ic)化合物的制備，其中R5代表 且R6代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
流程3
上式中，所有符號(hào)已有定義。
步驟3A該步驟中，在惰性溶劑中偶聯(lián)分別如流程1步驟1J和流程2步驟2F所述制備的式Ia或Ib化合物與式R6SO2NH2化合物，可以制備所需式Ic化合物。
該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1E相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
流程4該流程闡述式(Id)化合物的制備，其中R5代表 流程4
上式中，所有符號(hào)已有定義。
步驟4A該步驟中，偶聯(lián)式1-7酸化合物與式4-1氨基化合物，可以制備式Id四唑化合物。該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1E相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
步驟4B該步驟中，偶聯(lián)式1-7酸化合物與式4-2氨基化合物，可以制備式4-3酰胺化合物。該反應(yīng)在本質(zhì)上與流程1步驟1E相同，可以按照相同的方式進(jìn)行，使用相同的試劑和反應(yīng)條件。
步驟4C該步驟中，在惰性溶劑中將式4-3化合物的腈基團(tuán)轉(zhuǎn)化為四唑基團(tuán)，也可以制備式Id四唑化合物。
適合的溶劑的實(shí)例包括芳族烴，例如苯或甲苯；DMF、DMSO、2-甲氧基乙醇、水和THF。適合的四唑生成劑的實(shí)例包括疊氮化鈉、疊氮化鋰、三烷基疊氮化錫(烷基通常為甲基或丁基)和三甲基甲硅烷基疊氮化物。該反應(yīng)可以在有或沒有催化劑的存在下進(jìn)行。適合的催化劑的實(shí)例包括二烷基氧化錫(烷基通常為甲基或丁基)、烷基氨基鹽酸鹽、烷基氨基氫溴酸鹽或氯化鋰。如果需要的話，該反應(yīng)可以在有或沒有酸或堿的存在下進(jìn)行。適合的堿的實(shí)例包括三甲胺、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺。適合的酸的實(shí)例包括氯化銨、氯化氫、氯化鋁或溴化鋅。該反應(yīng)可以在50℃至200℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約80℃至150℃，時(shí)間為5分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至30小時(shí)。如果需要的話，該反應(yīng)可以在市售的試管中進(jìn)行。
上述通用合成中的原料可以是商業(yè)上可獲得的或者借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法得到。
在上述流程1至4中，適合的溶劑的實(shí)例包括任意兩種或以上每步所述那些溶劑的混合物。
式(I)化合物和上述制備方法中間體可以借助常規(guī)工藝分離和純化，例如重結(jié)晶或色譜純化。
而且，可以預(yù)期式(I)化合物在與COX-2選擇性NSAID共同給藥時(shí)具有更有效的治療效果。
進(jìn)而，本發(fā)明也涵蓋組合，用于治療炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、疼痛、感冒、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性疼痛、腦腫瘤、多尿等，該組合包含治療有效量的式(I)化合物或其鹽和COX-2選擇性NSAID。
本發(fā)明化合物可以有利地用在與一種或多種其他治療成分的組合中，例如COX-2選擇性、COX-1選擇性或非選擇性NSAID、類阿片、抗驚厥劑、抗抑郁劑、局部麻醉劑、疾病-緩和性抗風(fēng)濕藥或類固醇。
與COX-2選擇性NSAID的組合對(duì)疼痛和關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療是特別可取的。COX-2選擇性NSAID的實(shí)例有尼美舒利、塞來考昔、羅非考昔和伐地考昔。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)化合物具備作為前列腺素E2受體拮抗劑的活性，優(yōu)選EP4受體拮抗劑。優(yōu)選地，這些化合物在需要這類藥物的哺乳動(dòng)物受治療者、尤其人類中可用作止痛劑、抗炎劑、利尿劑等。親和性、拮抗劑活性和止痛活性可以分別得到下列試驗(yàn)的證明。
評(píng)估生物學(xué)活性的方法體外測(cè)定人EP受體細(xì)胞膜結(jié)合測(cè)定人EP1，2，3和4受體在人胚胎腎(HEK293)細(xì)胞系中的穩(wěn)定表達(dá)借助聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)從大鼠腎臟或心臟cDNA文庫(Clontech)得到人EP1，2，3和4受體的cDNA克隆。按照下列文章所述方法，用人EP1，2，3和4受體的表達(dá)載體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人胚胎腎細(xì)胞(HEK293)the journal of biological chemistry vol.271No.39，pp23642-23645。
膜部分的制備在37℃下，在含有5％CO2的濕化大氣氣氛中，使EP1，2，3和4轉(zhuǎn)染子在Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基中生長，其中含有10％胎牛血清、50U/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素和500μg/ml G418(選擇培養(yǎng)基)。就膜的制備而言，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)收獲細(xì)胞，在400xg下離心5分鐘。將沉淀用冷(4℃)PBS懸浮，其中含有1/100體積的蛋白酶抑制劑雞尾酒試劑(SIGMA)(1mM(4-(2-氨基乙基)-苯磺酰氟(AEBSF))，0.8μM抑肽酶，22μM亮肽素，40μM Bestatin，15μM胃酶抑素A和14μM E-64)。將細(xì)胞用超聲細(xì)胞破壞器溶解，超聲處理60秒。然后將細(xì)胞混合物在1,000xg下離心10分鐘。在4℃下，將上清液在160,000xg下離心30分鐘。將沉淀重新懸浮在測(cè)定緩沖液中(10mM 2-嗎啉代基乙磺酸(MES)-KOH，1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，10mM MgCl2，pH 6.0)，借助Bradford法測(cè)定蛋白質(zhì)濃度(Bio-Rad測(cè)定)。將該膜制備物貯存在-80℃冰箱中，直至用于結(jié)合測(cè)定。
結(jié)合測(cè)定膜結(jié)合測(cè)定在反應(yīng)混合物中進(jìn)行[3H]-PGE2膜結(jié)合測(cè)定，其組成為10mMMES/KOH(pH 6.0)，10mM MgCl2，1mM EDTA，1nM[3H]-PGE2(AmershamTRK431，164Ci/mmol)，2～10μg來自膜部分的蛋白質(zhì)(人EP1，2，3和4/HEK293轉(zhuǎn)染子)和供試化合物(總體積為0.1ml，在96孔聚丙烯平板中)。在室溫下進(jìn)行溫育達(dá)60分鐘，然后迅速通過玻璃纖維濾器過濾(Printed Filtermat B，1205-404，玻璃纖維，雙厚度，尺寸102×258mm，Wallac inc.，預(yù)浸在0.2％聚乙烯亞胺中)，分離所結(jié)合的和游離的放射性配體。將濾器用測(cè)定緩沖液洗滌，借助液體閃爍計(jì)數(shù)器(1205 BetaplateTM)測(cè)定與濾器結(jié)合的殘留[3H]-PGE2。特異性結(jié)合的定義是總結(jié)合與非特異性結(jié)合之差，在10μM PGE2的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。
人EP4轉(zhuǎn)染子中的cAMP測(cè)定在DMEM培養(yǎng)基中供養(yǎng)表達(dá)人EP4受體的HEK293細(xì)胞(hEP4細(xì)胞)，其中含有10％FBS和500μg/ml遺傳菌素。就收獲hEP4細(xì)胞而言，抽吸培養(yǎng)基，在75cm2燒瓶中將細(xì)胞用10ml磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌。向細(xì)胞加入另外10ml PBS，在室溫下溫育20分鐘。吸移收獲人EP4細(xì)胞，在300xg下離心4分鐘。在PCR試管中，將細(xì)胞重新懸浮在不含中性紅的DMEM中，密度為7×105細(xì)胞/ml，其中含有0.2mM IBMX(PDE抑制劑)，1nM PGE2和供試化合物，在37℃下溫育10分鐘。用熱循環(huán)器在100℃下加熱10分鐘，終止反應(yīng)。
按照廠商的指導(dǎo)，利用SPA cAMP Kit(Amersham)或cAMP ScreenTM(Applied Biosystems)測(cè)定反應(yīng)混合物中的cAMP濃度。
參考文獻(xiàn)Eur.J.Pharmacol.340(1997)227-241表人EP受體結(jié)合測(cè)定(在酸性低滲緩沖條件下，MME緩沖液)和功能測(cè)定的結(jié)果

體內(nèi)測(cè)定角叉菜膠誘發(fā)的大鼠機(jī)械性痛覺過敏將雄性4周齡SD大鼠禁食過夜。足底內(nèi)注射λ-角叉菜膠(0.1ml 1％w/v鹽水懸液，Zushikagaku)，誘發(fā)痛覺過敏。在角叉菜膠注射后5.5小時(shí)經(jīng)口給予供試化合物(1ml 0.1％甲基纖維素/100g體重)。在角叉菜膠注射后4、5、6.5和7.5小時(shí)借助痛覺計(jì)(Ugo Basile)測(cè)量機(jī)械性疼痛閾值，計(jì)算疼痛閾值的變化。
參考文獻(xiàn)Randall L.O.& Selitto I.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.111，409-419，1957前列腺素E2(PGE2)-誘發(fā)的大鼠熱性痛覺過敏將雄性4周齡SD大鼠禁食過夜。向大鼠右后爪足底內(nèi)注射100ngPGE2的0.05％乙醇/鹽水(100μl)溶液，誘發(fā)痛覺過敏。在PGE2注射之前分別對(duì)動(dòng)物口服或靜脈內(nèi)給予載體(po0.1％甲基纖維素，iv10％DMSO/鹽水)或供試化合物。將大鼠置于足底試驗(yàn)儀(Ugo Basile)的塑料籠中，用移動(dòng)放射熱源對(duì)準(zhǔn)大鼠右后爪。在PGE2注射后15分鐘測(cè)量熱性爪子-收回潛伏期(秒)。
參考文獻(xiàn)Hargreaves K.等人，Pain 32，77-88，1988。
藥物式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
適合的酸加成鹽是從生成無毒性鹽的酸生成的。實(shí)例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、hibenzate、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖質(zhì)酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
適合的堿鹽是從生成無毒性鹽的堿生成的。實(shí)例包括鋁、精氨酸、苯乍生、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅鹽。
關(guān)于適合的鹽的評(píng)述，參見″Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use″by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以容易這樣制備，一起混合式(I)化合物的溶液和酌情所需酸或堿的溶液。鹽可以從溶液中沉淀出來，過濾收集，或者可以借助溶劑的蒸發(fā)回收之。鹽的離子化程度可以從完全離子化到幾乎不離子化。
本發(fā)明化合物可以存在未溶劑化和溶劑化的形式。術(shù)語“溶劑化物”在本文中用于描述一種分子配合物，包含本發(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子，例如乙醇。當(dāng)所述溶劑是水時(shí)，采用術(shù)語“水合物”。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括配合物，例如包合物，即藥物-宿主包合配合物，其中與上述溶劑化物相反，藥物和宿主是以化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量存在的。也包括含有兩種或以上有機(jī)和/或無機(jī)組分的藥物配合物，它們可以是化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量。所得配合物可以是離子化的、部分離子化的或非離子化的。關(guān)于這類配合物的評(píng)述，參見J Pharm Sci，64(8)，1269-1288 by Haleblian(August 1975)。
下文所有對(duì)式(I)化合物的稱謂包括對(duì)其鹽、溶劑化物和配合物及其鹽的溶劑化物和配合物的稱謂。
本發(fā)明化合物包括如上所定義的式(I)化合物、如下所定義的其多晶型、前體藥物和異構(gòu)體(包括旋光、幾何和互變異構(gòu)體)和同位素-標(biāo)記的式(I)化合物。
如上所述，本發(fā)明包括如上所定義的式(I)化合物的所有多晶型。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括式(I)化合物的所謂“前體藥物”。因而，某些本身可能很少或沒有藥理活性的式(I)化合物衍生物在被給藥至體內(nèi)或體上時(shí)，能夠轉(zhuǎn)化為具有所需活性的式(I)化合物，例如借助水解裂解作用。這類衍生物被稱為“前體藥物”。關(guān)于前體藥物使用的進(jìn)一步信息可以參見‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems’，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)。
根據(jù)本發(fā)明的前體藥物例如可以這樣生產(chǎn)，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的某些“前體部分”代替存在于式(I)化合物中的適當(dāng)官能團(tuán)，例如″Design of Prodrugs″by H Bundgaard(Elsevier，1985)所述。
根據(jù)本發(fā)明的一些前體藥物實(shí)例包括(i)若式(I)化合物含有羧酸官能團(tuán)(-COOH)，則包括它的酯，例如用(C1-C8)烷基代替氫；(ii)若式(I)化合物含有醇官能團(tuán)(-OH)，則包括它的醚，例如用(C1-C6)烷酰氧基甲基代替氫；和
(iii)若式(I)化合物含有伯或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR，其中R≠H)，則包括它的酰胺，例如用(C1-C10)烷?；嬉粋€(gè)或兩個(gè)氫。
在上述參考文獻(xiàn)中可以找到根據(jù)上述實(shí)例和其他前體藥物類型實(shí)例的代替基團(tuán)的進(jìn)一步實(shí)例。
最后，某些式(I)化合物本身可以充當(dāng)其他式(I)化合物的前體藥物。
含有一個(gè)或以上不對(duì)稱碳原子的式(I)化合物可以存在兩種或以上立體異構(gòu)體。若式(I)化合物含有烯基或亞烯基，幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。若化合物例如含有酮基或肟基或者芳族部分，例如四唑基，可能存在互變異構(gòu)現(xiàn)象(‘互變異構(gòu)’)。由此可見，單一化合物可以存在一種以上異構(gòu)類型。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變形式，包括表現(xiàn)一種以上異構(gòu)類型的化合物，和一種或多種它們的混合物。也包括酸加成鹽或堿鹽，其中抗衡離子是旋光活性的，例如D-乳酸或L-賴氨酸，或者外消旋的，例如DL-酒石酸或DL-精氨酸。
順式/反式異構(gòu)體可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)加以分離，例如色譜和分步結(jié)晶。
個(gè)別對(duì)映體的常規(guī)制備/分離技術(shù)包括始于適合的光學(xué)純前體的手性合成或者外消旋物(或者鹽或衍生物的外消旋物)的拆分，例如采用手性高效液相色譜(HPLC)。
作為替代選擇，外消旋物(或外消旋前體)可以與適合的光學(xué)純化合物反應(yīng)，例如醇，或者在式(I)化合物含有酸性或堿性部分的情況下，與酸或堿反應(yīng)，例如酒石酸或1-苯基乙胺。所得非對(duì)映體混合物可以借助色譜和/或分步結(jié)晶分離，一種或兩種非對(duì)映體可以借助技術(shù)人員熟知的手段轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的純對(duì)映體。
在不對(duì)稱樹脂上利用色譜法、通常為HPLC，可以得到本發(fā)明手性化合物(和其手性前體)的對(duì)映體-富集形式，移動(dòng)相由烴組成，通常為庚烷或己烷，含有0至50％異丙醇，通常為2至20％，和0至5％烷基胺，通常為0.1％二乙胺。濃縮洗脫液，得到所富集的混合物。
立體異構(gòu)體集成物可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)加以分離，例如參見″Stereochemistry of Organic Compounds″by E LEliel(Wiley，New York，1994)。
本發(fā)明包括式(I)化合物的所有藥學(xué)上可接受的同位素-標(biāo)記化合物，其中一個(gè)或以上原子被原子數(shù)相同、但是原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。
適合于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括下列元素的同位素氫，例如2H和3H，碳，例如11C、13C和14C，氯，例如36Cl，氟，例如18F，碘，例如123I和125I，氮，例如13N和15N，氧，例如15O、17O和18O，磷，例如32P，和硫，例如35S。
某些同位素-標(biāo)記的式(I)化合物、例如結(jié)合有放射性同位素的那些，可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚、即3H和碳-14、即14C，鑒于它們?nèi)菀捉Y(jié)合和容易檢測(cè)，特別可用于這種目的。
被更重的同位素、例如氘、即2H取代，由于代謝穩(wěn)定性更大可以提供某些治療益處，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減小，因此在有些環(huán)境中可能是優(yōu)選的。
被正電子發(fā)射性同位素、例如11C、18F、15O和13N取代，可以用于正電子發(fā)射局部解剖(PET)研究，用于檢查底物受體的占用。
同位素標(biāo)記的式(I)化合物一般可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或者類似于實(shí)施例和制備例所述過程，使用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑代替前面所采用的非標(biāo)記試劑加以制備。
根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
藥物產(chǎn)品打算藥用的本發(fā)明化合物可以作為結(jié)晶性或無定形產(chǎn)物給藥。例如可以借助沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥等方法，得到它們的固體塞、粉末或薄膜。微波或射頻干燥可以用于這種目的。
它們可以單獨(dú)給藥或者與一種或多種其他本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥或者與一種或多種其他藥物給藥(或者它們的任意組合)。一般而言，它們將作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑締合而成的制劑給藥。術(shù)語“賦形劑”在本文中用于描述任意不是本發(fā)明化合物的成分。賦形劑的選擇將在很大程度上依賴于特定給藥方式、賦形劑對(duì)溶解性與穩(wěn)定性的影響和劑型屬性等因素。
適合于遞送本發(fā)明化合物的藥物組合物和它們的制備方法將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。這類組合合它們的制備方法例如可以參見‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’，19th Edition(MackPublishing Company，1995)。
口服給藥本發(fā)明化合物可以口服給藥?？诜o藥可能牽涉吞咽，以便化合物進(jìn)入胃腸道，或者可以采用口腔或舌下給藥，借此化合物從口腔直接進(jìn)入血流。
適合于口服給藥的制劑包括固體制劑，例如片劑、含有顆粒、液體或粉末的膠囊、錠劑(包括液體填充的)、咀嚼劑、多粒子與納米粒、凝膠、固體溶液、脂質(zhì)體、薄膜(包括黏膜黏附性的)、卵狀小體、噴霧劑和液體制劑。
液體制劑包括懸液、溶液、糖漿和酏劑。這類制劑可以用作軟或硬膠囊中的填充劑，通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑也可以借助固體的重制制備，例如從藥囊中。
本發(fā)明化合物也可以用在快速溶解、快速崩解的劑型中，例如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986 by Liangand Chen(2001)所述那些。
就片劑劑型而言，依賴于劑量，藥物可以占到劑型的1wt％至80wt％，更通常為劑型的5wt％至60wt％。除了藥物以外，片劑一般含有崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級(jí)烷基-取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉和藻酸鈉。一般而言，崩解劑將占劑型的1wt％至25wt％，優(yōu)選5wt％至20wt％。
粘合劑一般用于賦予片劑以粘合特性。適合的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然與合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑也可以含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑也可以可選地包含表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80，和助流劑，例如二氧化硅和滑石。當(dāng)存在時(shí)，表面活性劑可以占片劑的0.2wt％至5wt％，助流劑可以占片劑的0.2wt％至1wt％。
片劑一般也含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般占片劑的0.25wt％至10wt％，優(yōu)選0.5wt％至3wt％。
其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。
示范性片劑含有至多約80％藥物、約10wt％至約90wt％粘合劑、約0wt％至約85wt％稀釋劑、約2wt％至約10wt％崩解劑和約0.25wt％至約10wt％潤滑劑。
片劑摻合物可以直接或者用輥?zhàn)訅褐瞥善?。片劑摻合物或摻合物部分或者可以被濕?、干法-或融化-造粒、融化凍結(jié)或者擠出，然后壓片。最終的制劑可以包含一層或多層，并且可以包衣或未包衣的；它甚至可以是包封的。
片劑的配制參見″Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1″，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
固體口服給藥制劑可以被配制成即時(shí)和/或改性釋放。改性釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向-和程序-釋放。
適合于本發(fā)明目的的改性釋放制劑如美國專利No.6,106,864所述。其他適合的釋放技術(shù)、例如高能分散體以及滲透與包衣粒子的細(xì)節(jié)參見Verma et al，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。利用口香糖達(dá)到控制釋放如WO 00/35298所述。
腸胃外給藥本發(fā)明化合物也可以直接給藥進(jìn)入血流、肌肉或內(nèi)部器官。適合于腸胃外給藥的手段包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)和皮下。適合于腸胃外給藥的裝置包括針頭(包括微針)注射器、無針注射器和輸注技術(shù)。
腸胃外制劑通常是水溶液，其中可以含有賦形劑，例如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選為pH 3至9)，但是就有些應(yīng)用而言，它們可能更適合配制成無菌的非水性溶液或者與適合的載體結(jié)合使用的干燥形式，所述載體例如無菌、無熱原的水。
本領(lǐng)域技術(shù)人員利用標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)，容易實(shí)現(xiàn)腸胃外制劑在無菌條件下的制備，例如凍干法。
利用適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)可以增加用于制備腸胃外溶液的式(I)化合物的溶解性，例如摻入溶解性增強(qiáng)劑。
腸胃外給藥制劑可以被配制成即時(shí)和/或改性釋放。改性釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向-和程序-釋放。因而，本發(fā)明化合物可以被配制成固體、半固體或觸變(搖溶的)流體，作為植入藥庫給藥，提供活性化合物的改性釋放。這類制劑的實(shí)例包括藥物-涂覆的斯滕特固定模和PGLA微球。
局部給藥本發(fā)明化合物也可以局部給藥至皮膚或黏膜，也就是皮膚或透皮給藥。這種目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜?jiǎng)?、軟膏、撒布粉劑、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳。也可以使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇?？梢該饺霛B透增強(qiáng)劑；例如參見J Pharm Sci，88(10)，955-958 by Finninand Morgan(October 1999)。
其他局部給藥手段包括下列遞送方式電穿孔、離子電滲、超聲透入療法(phonophoresis)、超聲促滲(sonophoresis)和微針或無針(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射。
局部給藥制劑可以被配制成即時(shí)和/或改性釋放。改性釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向-和程序-釋放。
吸入/鼻內(nèi)給藥本發(fā)明化合物也可以鼻內(nèi)或吸入給藥，通常以干粉形式(單獨(dú)或者例如作為與乳糖的干燥摻合混合或者作為混合組分粒子，例如混合有磷脂，例如磷脂酰膽堿)從干粉吸入器給藥或者作為氣霧噴霧劑從壓力容器、泵、噴霧器、原子化器(優(yōu)選利用電子水力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的原子化器)或霧化器中給藥，使用或者不使用適合的推進(jìn)劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻內(nèi)使用而言，粉劑可以包含生物粘合劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。
壓力容器、泵、噴霧器、原子化器或霧化器含有本發(fā)明化合物的溶液或懸液，其中例如包含乙醇、含水乙醇或適合的代用品，用于活性成分的分散、增溶或延長釋放；作為溶劑的推進(jìn)劑；和可選的表面活性劑，例如脫水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用在干粉或懸液制劑之前，將藥物產(chǎn)品微粉化為適合于吸入遞送的尺寸(通常小于5微米)。借助任意適當(dāng)?shù)姆鬯榉椒梢赃_(dá)到這一點(diǎn)，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工成納米粒、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥。
用在吸入器或吹入器仲的膠囊(例如由明膠或HPMC制成)、泡罩和藥筒可以被配制成含有本發(fā)明化合物、適合的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)和性能改進(jìn)劑(例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可以是無水的或者一水合物形式，優(yōu)選后者。其他適合的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
適合用在利用電子水力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的原子化器中的溶液制劑可以每次撳動(dòng)含有1μg至20mg本發(fā)明化合物，撳動(dòng)體積可以從1μl至100μl不等。典型的制劑可以包含式(I)化合物、丙二醇、無菌的水、乙醇和氯化鈉?？梢杂糜诖姹嫉奶娲軇┌ǜ视秃途垡叶?。
可以向打算吸入/鼻內(nèi)給藥的那些本發(fā)明制劑加入適合的矯味劑，例如薄荷醇或左薄荷醇，或者甜味劑，例如糖精或糖精鈉。
吸入/鼻內(nèi)給藥制劑可以被配制成即時(shí)和/或改性釋放，例如使用聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)。改性釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向-和程序-釋放。
在干粉吸入劑和氣霧劑的情況下，劑量單元取決于計(jì)量遞送的閥門。根據(jù)本發(fā)明的單元通常被設(shè)計(jì)成給予，含有1μg至10mg式(I)化合物的計(jì)量劑量或“一噴”。總的每日劑量通常將在1μg至10mg范圍內(nèi)，這可以在全天中在單一劑量或者更通常為分開劑量中給予。
直腸/陰道內(nèi)給藥本發(fā)明化合物可以直腸或陰道內(nèi)給藥，例如栓劑、子宮托(陰道栓)或灌腸劑的形式。可可脂是傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但是酌情可以使用各種代用品。
直腸/陰道給藥制劑可以被配制成即時(shí)和/或改性釋放。改性釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向-和程序-釋放。
眼/耳給藥本發(fā)明化合物也可以被直接給藥至眼睛或耳朵，通常為在等滲的、經(jīng)過pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中的微粉化懸液或溶液的滴劑形式。其他適合于眼與耳給藥的制劑包括軟膏、生物降解性(例如可吸收的凝膠海棉、膠原)與非生物降解性(例如硅酮)植入物、紙囊劑、透鏡和微?；蚰覡钕到y(tǒng)，例如niosome或脂質(zhì)體?？梢該饺刖酆衔铮缃宦?lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如革蘭膠)，以及防腐劑，例如苯扎氯銨。這類制劑也可以被離子電滲法遞送。
眼/耳給藥制劑可以被配制成即時(shí)和/或改性釋放。改性釋放制劑包括延遲-、持續(xù)-、脈沖-、控制-、靶向-或程序-釋放。
其他技術(shù)本發(fā)明化合物可以與可溶性大分子實(shí)體組合，例如環(huán)糊精及其適合的衍生物或者含有聚乙二醇的聚合物，目的是提高它們的溶解度、溶解速率、味道掩蔽性、生物利用度和/或穩(wěn)定性，以用于任意上述給藥方式。
例如，藥物-環(huán)糊精復(fù)合體被發(fā)現(xiàn)一般可用于大多數(shù)劑型和給藥途徑。可以使用包合和非包合的復(fù)合體。作為與藥物直接復(fù)合的替代選擇，環(huán)糊精可以用作輔助添加劑，也就是載體、稀釋劑或增溶劑。最普遍用于這些目的的是α-、β-與γ-環(huán)糊精，其實(shí)例可以參見國際專利申請(qǐng)No.WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
試劑盒由于可能需要給予活性化合物的組合，例如出于治療特定疾病或病癥的目的，在本發(fā)明的范圍內(nèi)還有兩種或兩種以上藥物組合物可以適宜地組合成適合于組合物共同給藥的試劑盒形式，至少一種組合物含有根據(jù)本發(fā)明的化合物。
因而，本發(fā)明試劑盒包含兩種或兩種以上分開的藥物組合物，至少一種組合物含有根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，和獨(dú)立容納所述組合物的裝置，例如容器、分開的瓶子或分開的箔包。這樣一種試劑盒的實(shí)例是熟悉的泡罩包裝，用于片劑、膠囊等的包裝。
本發(fā)明試劑盒特別適合于給予不同的劑型，例如口服和腸胃外劑型，適合于按不同的劑量間隔給予分開的組合物，或者適合于彼此滴定分開的組合物。為了有助于順應(yīng)性，試劑盒通常包含給藥指導(dǎo)，并且可以提供所謂的備忘錄。
劑量就人類患者給藥而言，本發(fā)明化合物的總每日劑量通常在0.1mg至3000mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選1mg至500mg，這當(dāng)然依賴于給藥的方式。例如，口服給藥可能需要總每日劑量為0.1mg至3000mg，優(yōu)選1mg至500mg，而靜脈內(nèi)劑量可能僅需要0.1mg至1000mg，優(yōu)選0.1mg至300mg?？偯咳談┝靠梢栽趩我换蚍珠_的劑量中給予。
這些劑量是基于體重約65kg至70kg的普通人類受治療者而言。醫(yī)師將容易地確定體重超出該范圍的受治療者的適用劑量，例如嬰兒和老人。
為了避免疑問，本文對(duì)“治療”的稱謂包括對(duì)治愈、緩和和預(yù)防性處置的稱謂。
實(shí)施例下列非限制性實(shí)施例闡述本發(fā)明，其中除非另有規(guī)定所有操作都是在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行的，也就是在18-25℃的范圍內(nèi)；在減壓下利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)，浴溫最高為60℃；借助薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間僅供說明；所給出的熔點(diǎn)(mp)是未校正的(多晶型可能導(dǎo)致不同的熔點(diǎn))；借助至少一種下列技術(shù)確定所有所分離的化合物的結(jié)構(gòu)和純度TLC(Merck硅膠60F254預(yù)涂層TLC平板)、質(zhì)譜、核磁共振光譜(NMR)、紅外吸收光譜(IR)或微量分析。收率僅供說明目的。利用Merck硅膠60(230-400目ASTM)進(jìn)行快速柱色譜。在Integrity(Waters)質(zhì)譜計(jì)上獲得低分辨率質(zhì)譜數(shù)據(jù)(EI)。在ZMD(Micromass)質(zhì)譜計(jì)上獲得低分辨率質(zhì)譜數(shù)據(jù)(ESI)。在270MHz(JEOLJNM-LA 270分光計(jì))或300MHz(JEOL JNM-LA300分光計(jì))下獲得NMR數(shù)據(jù)，使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亞砜(99.9％D)作為溶劑，另有指定除外，相對(duì)于四甲基硅烷(TMS)內(nèi)標(biāo)而言以百萬分之份數(shù)(ppm)表示；所用常規(guī)縮寫為s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br.＝寬峰等。借助Shimadzu紅外分光計(jì)(IR-470)測(cè)量IR光譜?；瘜W(xué)符號(hào)具有它們通常的含義bp(熔點(diǎn))、mp(熔點(diǎn))、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、eq.(當(dāng)量)、quant.(定量收率)。
實(shí)施例14-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 步驟1.甲基5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸酯將2-氯-5-氟煙酸(2.61g，14.9mmol)、4-氟苯酚(2.02g，18mmol)、碳酸鉀(4.56g，33mmol)、青銅(211mg，3.3mmol)與碘化亞銅(230mg，1.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物在油浴回流下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土(Celite)過濾。使濾液在乙酸乙酯(200mL)浴2N鹽酸(200mL)之間分配。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)。除去溶劑后，將殘余的油溶于甲醇(50mL)。向該溶液加入濃鹽酸(1mL)，將混合物在回流下加熱4小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)性組分，殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化(150g)，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫，得到2.63g(67％)標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝3.1Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.7，3.1Hz)，7.11-7.07(4H，m)，3.96(3H，s)；MS(ESI)m/z 266(M+H)+。
步驟2.5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸向攪拌著的甲基5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸酯(步驟1，2.63g，9.9mmol)的甲醇(50mL)溶液加入2N氫氧化鈉水溶液(10mL)。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌3小時(shí)。冷卻后，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.0。將混合物用水(100mL)稀釋，用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到2.26g(91％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，dd，J＝7.5，3.1Hz)，8.16(1H，d，J＝3.1Hz)，7.16-7.13(4H，m)；MS(ESI)m/z 252(M+H)+。
步驟3.甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯向攪拌著的5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸(步驟2，300mg，1.2mmol)與甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯鹽酸鹽(284mg，1.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液連續(xù)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(670mg，3.5mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)(368mg，2.4mmol)和三乙胺(3mL)。攪拌過夜后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)猝滅反應(yīng)。水層用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)。剩余殘余物經(jīng)過硅膠(50g)快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫，得到407mg(85％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，8.28(1H，br.s)，8.05(1H，d，J＝3.1Hz)，8.01(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.05(4H，m)，4.76(2H，d，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
步驟4.4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸向攪拌著的甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯(步驟3，407mg，1.02mmol)的甲醇(10mL)溶液加入2N氫氧化鈉水溶液(2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)。使殘余物在乙酸乙酯(100mL)與2N鹽酸(100mL)之間分配。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。使殘余固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到248mg(64％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，8.30(1H，br.s)，8.09-8.04(3H，m)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.06(4H，m)，4.79(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(EI)m/z384(M+)，(ESI)m/z 385(M+H)+，383(M-H)-。
實(shí)施例24-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.N-[1-(4-溴苯基)乙基]-5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酰胺按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸(實(shí)施例1的步驟2)和[1-(4-溴苯基)乙基]胺制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，ddd，J＝8.2，3.1，0.9Hz)，8.14(1H，d，J＝7.2Hz)，8.03(1H，dd，J＝3.1，1.1Hz)，7.45(2H，dd，J＝7.0，0.9Hz)，7.25-7.09(6H，m)，5.28(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，1.57(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
步驟2.甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯將N-[1-(4-溴苯基)乙基]-5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酰胺(步驟1，398mg，0.92mmol)、1，3-雙(二苯膦基)-丙烷(38mg，0.09mmol)、乙酸鈀(II)(21mg，0.09mmol)、三乙胺(0.38mL，2.76mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(6mL)與甲醇(4mL)的混合物在80℃一氧化碳?xì)夥障聰嚢?6小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用醚(100mL)稀釋，用水洗滌(60mL× 3)。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到296mg(78％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，dd，J＝8.1，3.1Hz)，8.21(1H，d，J＝7.3Hz)，8.04-7.99(3H，m)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.13(4H，m)，5.38(1H，dq，J＝7.3，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
步驟3.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，d，J＝7.9Hz)，8.23(1H，dd，J＝3.1，1.3Hz)，8.02(1H，ddd，J＝7.9，3.1，1.3Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝7.5Hz)，7.30-7.24(4H，m)，5.18(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
實(shí)施例34-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸(實(shí)施例1的步驟3)和甲基4-(1-氨基丙基)苯甲酸酯制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.33-8.26(2H，m)，8.05-7.99(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.15(4H，m)，5.15(1H，q，J＝7.3Hz)，3.90(3H，s)，1.92(2H，dq，J＝7.3，7.3Hz)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ESI)m/z427(M+H)+，425(M-H)-。
步驟2.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)丙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，d，J＝2.9Hz)，7.99(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.21(4H，m)，4.96(1H，q，J＝7.7Hz)，1.77(2H，dq，J＝7.7，7.2Hz)，0.92(3H，t，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
實(shí)施例44-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基乙基]苯甲酸
步驟1.甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸(實(shí)施例1的步驟3)和甲基4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酸酯制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，br.s)，8.24(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.04-7.99(3H，m)，7.51(2H，dd，J＝6.7，1.9Hz)，7.18-7.16(4H，m)，3.90(3H，s)，1.80(6H，s)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
步驟2.4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基乙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.82(1H，s)，8.23(1H，d，J＝3.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.27(4H，m)，1.65(6H，s)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
實(shí)施例54-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸酯將[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]胺(10.00g，50.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(11.45g，52.5mmol)與三乙胺(7.66mL，55.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物用二氯甲烷(500mL)稀釋，用1N鹽酸(300mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)和鹽水(300mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物用冷己烷洗滌，得到14.73g(98％)標(biāo)題化合物，為白色固體
1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.42(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，5.30(2H，br.s)，1.41(12H，br.s)。
步驟2.甲基4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯將叔丁基[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸酯(步驟1，14.73g，49.1mmol)、1，3-雙(二苯膦基)-丙烷(2.03g，4.91mmol)、乙酸鈀(II)(1.10g，4.91mmol)、三乙胺(20.5mL，147mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(120mL)與甲醇(180mL)的混合物在80℃一氧化碳?xì)夥障聰嚢?6小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用醚(800mL)稀釋，用水洗滌(500mL×3)。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到12.83g(94％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.99(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，4.83(2H，br.s)，3.91(3H，s).1.46-1.42(12H，m)。
步驟3.甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽將甲基4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯(12.83g，45.9mmol)用三氟乙酸(100mL)和二氯甲烷(100mL)在室溫下處理16小時(shí)。除去溶劑后，將殘余物用10％氯化氫的甲醇溶液(100mL)稀釋。在減壓下濃縮混合物，殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到9.40g(95％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(2H，br.s)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，4.49(1H，q，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟4.甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸(實(shí)施例1的步驟3)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(步驟3)制備標(biāo)題化合物標(biāo)題化合物的1H-NMR(CDCl3)數(shù)據(jù)等同于外消旋物(實(shí)施例2的步驟2)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
步驟5.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟4)制備標(biāo)題化合物標(biāo)題化合物的1H-NMR(DMSO-d6)數(shù)據(jù)等同于外消旋物(實(shí)施例2的步驟3)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
實(shí)施例64-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.5-氟-2-(3-氟苯氧基)煙酸按照實(shí)施例1的步驟1和2，從2-羥基-5-氟煙酸和3-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.37(1H，m)，8.23-8.15(1H，m)，7.49-7.35(1H，m)，7.10-6.90(3H，m)。
步驟2.甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(3-氟苯氧基)煙酸(步驟1)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.12-7.98(4H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.05-6.89(3H，m)，5.36(1H，m).3.90(3H.s).1.60(3H.d.J＝6.9Hz)。
步驟3.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.14-8.02(4H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.27-6.89(3H，m)，5.36(1H，m)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
實(shí)施例74-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸 步驟1.甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸(實(shí)施例1的步驟3)和甲基4-(氨甲基)-3-甲基苯甲酸酯制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.36(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，8.25-8.18(1H，m)，8.04(1H，d，J＝3.1Hz)，7.85-7.81(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15-7.07(4H，m)，4.73(2H，d，J＝5.8Hz)，3.89(3H，s)，2.40(3H，s)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
步驟2.4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-3-甲基苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，t，J＝6.1Hz)，8.25(1H，d，J＝2.9Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.1，3.1Hz)，7.74(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.25(4H，m)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，2.36(3H，s)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
實(shí)施例83-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
步驟1.甲基3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸(實(shí)施例1的步驟3)和甲基4-(氨甲基)-3-氟苯甲酸酯制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.45-8.33(2H，m)，8.04(1H，d，J＝3.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝10.5，1.5Hz)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17-7.12(4H，m)，4.78(2H，d，J＝6.1Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 417(M+H)+，415(M-H)-。
步驟2.3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基3-氟-4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，t，J＝5.9Hz)，8.26(1H，d，J＝3.1Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，7.72-7.53(3H，m)，7.31-7.25(4H，m)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+，401(M-H)-。
實(shí)施例94-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸 步驟1.甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸(實(shí)施例1的步驟3)和甲基4-(氨甲基)-2-甲基苯甲酸酯制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，dd，J＝8.1，3.1Hz)，8.30-8.24(1H，m)，8.05(1H，d，J＝3.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.08(6H，m)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)，3.87(3H，s)；MS(ESI)m/z413(M+H)+，411(M-H)-。
步驟2.4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-2-甲基苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，t，J＝5.9Hz)，8.24(1H，d，J＝3.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.25(6H，m)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，2.42(3H，s)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+，397(M-H)-。
實(shí)施例10-實(shí)施例42的合成工藝按照下列工藝制備下述化合物 步驟1.叔丁基4-({[(2-氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸酯向攪拌著的2-氯-5-氟煙酸(2.0g，10mmol)與叔丁基4-(氨甲基)苯甲酸酯(1.65g，8mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液連續(xù)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(2.88g，15mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)(1.53g，10mmol)和三乙胺(5mL)。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物倒入水(100mL)中。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠(200g)快速柱色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脫，得到2.39g(82％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝3.1Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.9，3.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，br.s)，4.70(2H，d，J＝5.9Hz)，1.58(9H，s)。
步驟2.4-[({[5-氟-2-(取代的-苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸向取代的-苯酚(0.15mmol)的溶液加入叔丁基4-({[(2-氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸酯(步驟1，0.05mmol)的甲苯(0.6mL)溶液和聚苯乙烯上的2-叔丁基亞氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜phosphorine(PS-BEMP，0.15mmol)。然后將混合物在110℃下攪動(dòng)過夜。向所得混合物加入AcOEt(0.5mL)和0.5Naq.HCl(0.5mL)。萃取有機(jī)層，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型LCMS純化(XTerraC18，20×50mm)，用H2O/MeOH/1％含水HCO2H(90/5/5至10/85/5)洗脫。向經(jīng)過純化的產(chǎn)物加入TFA-DCE溶液(1-1，0.6mL)后，將混合物置于室溫下達(dá)1.5小時(shí)。然后在真空中濃縮混合物，得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例104-[({[5-氟-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 411.01(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C22 H19 F N2 O5m/z 410.13實(shí)施例114-[({[2-(2-氯苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 400.96(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C20 H14 C1 F N2 O4m/z 400.06實(shí)施例124-[({[2-(3-氯苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
觀測(cè)值MS(ESI)m/z 400.96(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C20 H14 C1 F N2 O4m/z 400.06實(shí)施例134-[({[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 407.05(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C23 H19 F N2 O4m/z 406.13實(shí)施例144-[({[2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 443.03(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C26 H19 F N2 O4m/z 442.13實(shí)施例154-[({[2-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 414.96(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C21 H16 C1 F N2 O4m/z 414.08實(shí)施例164-[({[2-(3，5-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
觀測(cè)值MS(ESI)m/z 402.97(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C20 H13 F3 N2 O4m/z 402.08實(shí)施例174-[({[2-(4-環(huán)戊基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 435.05(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C25 H23 F N2 O4m/z 434.16實(shí)施例184-[({[5-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 397.01(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C21 H17 F N2 O5m/z 396.11實(shí)施例194-({[(5-氟-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 367.01(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C20 H15 F N2 O4m/z 366.1實(shí)施例204-[({[5-氟-2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 385.02(M+H)+
精確質(zhì)量計(jì)算值C20 H14 F2 N2 O4m/z 384.09實(shí)施例214-{[({2-[4-(芐氧基)苯氧基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 473.04(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C27 H21 F N2 O5m/z 472.14實(shí)施例224-[({[5-氟-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 385.02(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C20 H14 F2 N2 O4m/z 384.09實(shí)施例234-[({[2-(3-乙炔基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 390.98(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C22 H15 F N2 O4m/z 390.1實(shí)施例244-[({[2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 414.96(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C21 H16 C1 F N2 O4m/z 414.08實(shí)施例25
4-[({[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基苯甲酸 觀測(cè)值MS(ES I)m/z 418.95(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C20 H13 C1 F2 N2 O4m/z 418.05實(shí)施例264-[({[2-(2，6-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 402.97(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C20 H13 F3 N2 O4m/z 402.08實(shí)施例274-[({[2-(3-乙基苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 395.06(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C22 H19 F N2 O4m/z 394.13實(shí)施例284-[({[2-(3，4-二氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 402.97(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C20 H13 F3 N2 O4m/z 402.08實(shí)施例294-{[({5-氟-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 451.00(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C21 H14 F4 N2 O5m/z 450.08實(shí)施例304-[({[5-氟-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 399.02(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C21 H16 F2 N2 O4m/z 398.11實(shí)施例314-[({[2-(聯(lián)苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 443.03(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C26 H19 F N2 O4m/z 442.13實(shí)施例324-[({[5-氟-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 381.00(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C21 H17 F N2 O4m/z 380.12實(shí)施例334-[({[2-(3-乙?；窖趸?-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
觀測(cè)值MS(ESI)m/z 409.00(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C22 H17 F N2 O5m/z 408.11實(shí)施例344-[({[5-氟-2-(2-萘氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 417.03(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C24 H17 F N2 O4m/z 416.12實(shí)施例354-[({[5-氟-2-(1-萘氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 417.02(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C24 H17 F N2 O4m/z 416.12實(shí)施例364-{[({2-[(4-氯-1-萘基)氧基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 450.98(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C24 H16 C1 F N2 O4m/z 450.08實(shí)施例374-[({[2-(3-苯甲?；窖趸?-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 471.03(M+H)+
精確質(zhì)量計(jì)算值C27 H19 F N2 O5m/z 470.13實(shí)施例384-[({[5-氟-2-(2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 381.00(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C21 H17 F N2 O4m/z 380.12實(shí)施例394-[({[5-氟-2-(喹啉-8-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 418.01(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C23 H16 F N3 O4m/z 417.11實(shí)施例404-{[({5-氟-2-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 463.96(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C24 H18 F N3 O4Sm/z 463.10實(shí)施例414-{[({5-氟-2-[(5-氟喹啉-8-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸
觀測(cè)值MS(ESI)m/z 435.97(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C23 H15 F2 N3 O4m/z 435.1實(shí)施例424-[({[5-氟-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 觀測(cè)值MS(ESI)m/z 444.00(M+H)+精確質(zhì)量計(jì)算值C25 H18 F N3 O4m/z 443.13實(shí)施例434-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯在0℃下，向攪拌著的5-氯-2-(4-氟苯氧基)煙酸(150mg，0.56mmol)、甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯鹽酸鹽(136mg，0.67mmol)與三乙胺(0.31mL，2.24mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液加入2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸鹽(230mg，0.84mmol)。將所得混合物升溫至室溫，攪拌16小時(shí)。將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用1N鹽酸(30mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到155mg，(67％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，dd，J＝2.6，0.9Hz)，8.26-8.17(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝2.8，0.9Hz)，8.00(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.07(4H，m)，4.76(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
步驟2.4-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸將甲基4-[({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯(步驟1，154mg，0.37mmol)、四氫呋喃(2mL)、甲醇(2mL)與2N氫氧化鈉(2mL)的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物倒入1N鹽酸(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過TLC純化(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶2)，得到98mg(66％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，t，J＝6.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，8.22(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.26(4H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)；MS(ESI)m/z 401(M+H)+，399(M-H)-。
實(shí)施例444-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.4-((1S)-1-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸向冷卻(0℃)的4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸(Chem.Eur.J.1999，5，1095，16.2g，98mmol)與2N氫氧化鈉水溶液(100mL)的混合物歷經(jīng)30分鐘滴加氯甲酸芐基酯(20.5g，120mmol)，繼之以加入另外的2N氫氧化鈉水溶液(70mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用濃鹽酸酸化至pH 1。將所得沉淀過濾，用水(100mL)洗滌，然后真空干燥，得到26g(88％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.15(7H，m)，5.12-4.94(3H，m)，4.82(1H，br.s)，1.40(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 300(M+H)+，298(M-H)-。
步驟2.叔丁基4-((1S)-1-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯向4-((1S)-1-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸(步驟1，3.7g，12.4mmol)與芐基三乙基氯化銨(3.0g，13mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(100mL)溶液加入無水碳酸鉀(47g，340mmol)、繼之以2-溴-2-甲基丙烷(89g，650mmol)。將所得混合物在55℃下攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫后，在攪拌下將反應(yīng)混合物倒入冷水(500mL)中。所得溶液用乙酸乙酯(500mL)萃取。將有機(jī)相用水(300mL)和鹽水(200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠(150g)快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫，得到3.48g(79％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.24(7H，m)，5.15-4.99(3H，m)，4.88(1H，br.s)，1.58(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)。
步驟3.叔丁基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯向攪拌著的叔丁基4-((1S)-1-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟2，3.48g，9.8mmol)在乙醇(25mL)與乙酸(25mL)混合物中的溶液加入10％鈀-碳(400mg)。將混合物在室溫氫氣氛下攪拌2小時(shí)。過濾除去鈀催化劑，用乙醇(100mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，使殘余物在乙酸乙酯(200mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)之間分配。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到2.02g(93％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，4.22-4.12(1H，dq，J＝7.3，6.6Hz)，1.80(2H，br.s)，1.58(9H，s)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)。
步驟4.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(4-氟苯氧基)煙酸和叔丁基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，br.s)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17-7.11(4H，m)，5.36(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)，1.58(9H，s)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+。
步驟5.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸向叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟4，2.1g，4.3mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入三氟乙酸(10mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直至原料被完全消耗(4小時(shí))。在減壓下除去溶劑和大多數(shù)三氟乙酸。殘余物經(jīng)過硅膠(50g)快速柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫，重結(jié)晶(乙酸乙酯-二異丙醚)，得到1.24g(86％)標(biāo)題化合物，為白色晶體mp 198.2℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，br.s)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.12(4H，m)，5.46-5.30(1H，m)，1.61(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
實(shí)施例454-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸 步驟1.叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯向攪拌著的2，5-二氯煙酸(Syn.Commun.1989，19，553-9，1.92g，10mmol)與叔丁基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯(實(shí)施例44步驟3，2.02g，9.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液連續(xù)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(2.59g，13.5mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)(2.07g，13.5mmol)和三乙胺(4mL)。攪拌過夜后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)猝滅反應(yīng)。水層用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)。剩余殘余物經(jīng)過硅膠(100g)快速柱色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脫，得到2.51g(70％)標(biāo)題化合物，為白色固體
1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，6.81(1H，d，J＝7.2Hz)，5.33(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，1.58(9H，s)。
步驟2.叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯將叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟1，178mg，0.45mmol)、3-(1，3-噻唑-2-基)苯酚(162mg，0.91mmol)與2-叔丁基亞氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜phosphorine(BEMP，217μL，0.75mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在110℃下攪拌5小時(shí)。除去溶劑后，在硅膠短柱上洗脫殘余物(己烷/乙酸乙酯4/1)，得到259mg(定量的)標(biāo)題化合物，為白色無定形物1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15-8.11(2H，m)，7.97-7.94(2H，m)，7.90-7.83(3H，m)，7.58-7.38(3H，m)，7.34-7.20(2H，m)，5.42-5.32(1H，m)，1.61-1.57(12H，m)；MS(ESI)m/z 536(M+H)+，534(M-H)-。
步驟3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.16-8.14(2H，m)，8.07-8.04(2H，m)，7.90-7.85(3H，m)，7.58-7.52(1H，m)，7.48-7.45(2H，m)，7.39(1H，d，J＝3.2Hz)，7.29-7.21(1H，m)，5.44-5.34(1H，m)，1.61(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 480(M+H)+，478(M-H)-。
實(shí)施例464-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步驟1.5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]煙酸將2，5-二氯煙酸(Syn.Commun.1989，19，553-9，500mg，2.6mmol)、3-氯-5-羥基吡啶(404mg，3.1mmol)、青銅(36mg，0.57mmol)、碘化亞銅(40mg，0.21mmol)與碳酸鉀(792mg，5.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物在回流下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾，濃縮濾液。將殘余物用水(10mL)稀釋，混合物用2N鹽酸(2mL)酸化。過濾收集所沉淀的固體，在40℃減壓下干燥，得到349mg標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.37(3H，br.s)，7.96(2H，br.s)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
步驟2.叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]煙酸(步驟1)和叔丁基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯(實(shí)施例44的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.55-8.54(1H，m)，8.42-8.41(1H，m)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，7.99-7.96(2H，m)，7.80-7.82(1H，m)，7.58(1H，t，J＝2.3Hz)，7.42-7.39(2H，m)，5.42-5.31(1H，m)，1.62-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 488(M+H)+，486(M-H)-。
步驟3.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.8Hz)，8.55(1H，，J＝2.3Hz)，8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz)，7.98(1H，t，J＝2.3Hz)，7.89-7.86(2H，m)，7.53-7.50(2H，m)，5.21-5.16(1H，m)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，
沒有觀測(cè)到COOH的峰MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
實(shí)施例474-[(1S)-1)({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.5-氯-2-(3-氰基苯氧基)煙酸按照實(shí)施例46步驟1所述工藝，從2，5-二氯煙酸(Syn.Commun.1989，19，553-9)和3-羥基芐腈制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.33(2H，m)，7.74-7.52(4H，m)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 229(M-COOH)-。
步驟2.叔丁基4-([1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(3-氰基苯氧基)煙酸(步驟1)和叔丁基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯(實(shí)施例44的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，7.98-7.95(2H，m)，7.89-7.86(1H，m)，7.64-7.38(6H，m)，5.42-5.31(1H，m)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 476(M-H)-。
步驟3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，7.91(1H，d，J＝7.0Hz)，7.64-7.39(6H，m)，5.39(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 422(M+H)+，420(M-H)-。
實(shí)施例484-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟1所述工藝，從2，5-二氯煙酸和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，6.82(1H，d，J＝7.3Hz)，5.40-5.30(1H，m)，3.92(3H，s)，1.64(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 353(M+H)+，351(M-H)-。
步驟2.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯將甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟1，177mg，0.50mmol)、3-氟苯酚(224mg，2.0mmol)與碳酸氫鈉(105mg，1.25mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(2mL)中的混合物在100℃下攪拌24小時(shí)。冷卻后，使反應(yīng)混合物在水(50mL)與二氯甲烷(50mL)之間分配，分離有機(jī)相。水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠(10g)快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脫，得到180mg(84％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.07-7.98(3H，m)，7.47-7.37(3H，m)，7.07-6.99(1H，m)，6.98-6.88(2H，m)，5.42-5.31(1H，m)，3.90(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
步驟3.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸向攪拌著的甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟2，180mg，0.42mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液加入2N氫氧化鈉水溶液。將反應(yīng)混合物在65℃下攪拌5小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物加入2N鹽酸(2mL)酸化。使含水混合物在水(50mL)與二氯甲烷(50mL)之間分配，分離有機(jī)相。水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。使殘余固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到103mg(60％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝3.0Hz)，8.16(1H，d，J＝3.0Hz)，8.08-8.05(3H，m)，7.47-7.40(3H，m)，7.07-6.91(3H，m)，5.43-5.33(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.1Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z415(M+H)+，413(M-H)-。
實(shí)施例494-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例48步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3-氯苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.05-7.97(3H，m)，7.45-7.37(3H，m)，7.33-7.28(1H，m)，7.21-7.18(1H，m)，7.09-7.03(1H，m)，5.42-5.31(1H，m)，3.90(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例48步驟3所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.08-8.03(3H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.33-7.30(1H，m)，7.21-7.20(1H，m)，7.08-7.05(1H，m)，5.38(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 431(M+H)+，429(M-H)-。
實(shí)施例504-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，用3-甲氧基苯酚代替3-氟苯酚，制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.18-8.15(2H，m)，7.96-7.94(2H，m)，7.41-7.34(3H，m)，6.88-6.84(1H，m)，6.76-6.70(2H，m)，5.40-5.31(1H，m)，3.83(3H，s)，1.69-1.57(12H，m)；MS(ESI)m/z 483(M+H)+，481(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.20-8.16(2H，m)，8.07-8.05(2H，m)，7.47-7.44(2H，m)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，6.88-6.85(1H，m)，6.76-6.70(2H，m)，5.43-5.33(1H，m)，3.83(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
實(shí)施例514-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例48步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和2，4-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.05-7.98(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.27(1H，m)，7.06-6.93(2H，m)，5.442-5.32(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 447(M+H)+，445(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例48步驟3所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09-8.02(3H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.36-7.28(1H，m)，7.06-6.94(2H，m)，5.45-5.34(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
實(shí)施例524-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，用4-氯-3-氟苯酚代替3-氟苯酚，制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝3.0Hz)，8.14(1H，d，J＝3.0Hz)，7.98-7.94(2H，m)，7.91-7.89(1H，m)，7.51-7.45(1H，m)，7.41-7.38(2H，m)，7.04-7.00(1H，m)，6.94-6.89(1H，m)，5.41-5.30(1H，m)，1.60-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 505(M+H)+，503(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，7.94-7.92(1H，m)，7.52-7.44(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，6.93(1H，ddd，J＝8.6，2.7，1.4Hz)，5.43-5.35(1H，m)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
實(shí)施例534-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例48步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和2-氯-4-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8，12(1H，br.s)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04-7.98(2H，m)，7.48-7.41(2H，m)，7.32-7.25(2H，m)，7.15-7.07(1H，m)，5.45-5.33(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z463(M+H)+，461(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例48步驟3所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13-8.05(4H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.34-7.26(2H，m)，7.15-7.08(1H，m)，5.45-5.35(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
實(shí)施例544-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例48步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和2，6-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.05-7.94(3H，m)，7.48-7.42(2H，m)，7.33-7.23(1H，m)，7.12-7.02(2H，m)，5.45-5.33(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 447(M+H)+，445(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例48步驟3所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13-8.06(3H，m)，8.00-7.91(1H，m)，7.50-7.47(2H，m)，7.34-7.23(1H，m)，7.12-7.05(2H，m)，5.45-5.35(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z433(M+H)+，431(M-H)-。
實(shí)施例554-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，用3，4-二氟苯酚代替3-氟苯酚，制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00-7.91(3H，m)，7.41-7.38(2H，m)，7.30-7.20(1H，m)，7.08-7.00(1H，m)，6.93-6.86(1H，m)，5.36(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 489(M+H)+，487(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，7.99-7.96(1H，m)，7.47-7.44(2H，m)，7.31-7.21(1H，m)，7.09-7.02(1H，m)，6.94-6.88(1H，m)，5.44-5.34(1H，m)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z433(M+H)+，431(M-H)-。
實(shí)施例564-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 步驟1.甲基2-(4-氟苯氧基)-5-碘煙酸酯在室溫下，向4-氟苯酚(224mg，2.0mmol)的DMF(5.0mL)溶液加入氫化鈉(48mg，2.0mmol)。攪拌10分鐘后，向反應(yīng)混合物加入甲基2-氯-5-碘煙酸酯(J.Org.Chem.1989，54，3618，594mg，2.0mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水(50mL)中，用醚萃取(50mL×3)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)。除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠(50g)快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脫，得到644mg(86％)標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，d，J＝2.3Hz)，8.41(1H，s)，7.09(4H，d，J＝6.2Hz)，3.95(3H，s)；MS(ESI)m/z 374(M+H)+。
步驟2.甲基2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)煙酸酯將甲基2-(4-氟苯氧基)-5-碘煙酸酯(步驟1，373mg，1.0mmol)、三氟乙酸鈉(1.36g，10mmol)與碘化銅(I)(960mg，5.0mmol)在1-甲基-吡咯烷(8.0mL)中的混合物在160℃氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)。除去溶劑后，殘余物經(jīng)過TLC平板純化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)展開，得到32mg(10％)標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.5(2H，s)，7.13(1H，d，J＝6.3Hz)，3.99(3H，s)；MS(ESI)m/z 316(M+H)+。
步驟3.2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)煙酸將甲基2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)煙酸酯(步驟2，32mg，0.10mmol)與4.0M氫氧化鋰水溶液(1.0mL，4.0mmol)在四氫呋喃(2mL)與二烷(10mL)混合物中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入2N鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.0。將混合物用水(100mL)稀釋，用二氯甲烷萃取(20mL× 3)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到29mg(99％)標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 256(M-45)-。
步驟4.甲基4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)煙酸(步驟3)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，d，J＝2.7Hz)，8.45(1H，s)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，4.78(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)；MS(ESI)m/z 449(M+H)+。
步驟5.4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸按照實(shí)施例56步驟2所述工藝，從甲基4-[({[2-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，d，J＝2.1Hz)，8.46(1H，s)，8.22(2H，br.s)，7.45(2H，br.s)，7.23-7.10(4H，m)，4.80(2H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 435(M+H)+，433(M-H)+。
實(shí)施例574-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸
步驟1.甲基5-溴-2-(4-氟苯氧基)煙酸酯按照實(shí)施例56步驟1所述工藝，從甲基5-溴-2-氯煙酸酯(J.Org.Chem.1989，54，3618-3624)和4-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H，d，J＝2.5Hz)，8.27(1H，d，J＝2.5Hz)，7.10(2H，d，J＝6.2Hz)，3.95(3H，s)；MS(ESI)m/z 326(M+H)+。
步驟2.甲基5-氰基-2-(4-氟苯氧基)煙酸酯將甲基5-溴-2-(4-氟苯氧基)煙酸酯(步驟1，163mg，0.50mmol)、氰化鈉(49mg，1.0mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(29mg，0.025mmol)與碘化銅(9.5mg，0.05mmol)在丙腈(4.0mL)中的混合物在回流下加熱4.5小時(shí)，同時(shí)攪拌。將反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾。使濾液在水(10mL)與二氯甲烷(30mL)之間分配。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，濃縮。殘余物經(jīng)過TLC平板純化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)展開，得到97mg(71％)標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.5(2H，m)，7.14(2H，d，J＝1.2Hz)，7.12(2H，s)，3.99(3H，s)；MS(ESI)m/z272(M+)。
步驟3.5-氰基-2-(4-氟苯氧基)煙酸按照實(shí)施例56步驟2所述工藝，從甲基5-氰基-2-(4-氟苯氧基)煙酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，d，J＝1.8Hz)，8.54(1H，d，J＝2.3Hz)，7.15(4H，d，J＝6.3Hz)；MS(ESI)m/z 259(M+H)+，257(M-H)+。
步驟4.甲基4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氰基-2-(4-氟苯氧基)煙酸(步驟3)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.48(1H，d，J＝1.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.12(4H，m)，4.78(2H，d，J＝5.4Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 406(M+H)+，404(M+H)+。
步驟5.4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸按照實(shí)施例56步驟2所述工藝，從甲基4-[({[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H，d，J＝2.3Hz)，8.46(1H，d，J＝2.3Hz)，8.02(2H，d，J＝8.2Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.10(4H，m)，4.76(2H，d，J＝5.7Hz)；MS(ESI)m/z 392(M+H)+，390(M-H)+。
實(shí)施例584-[({[5-氟-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸 步驟1.甲基5-氟-2-(4-氟芐基)煙酸酯在0℃下，將2-氯-5-氟煙酸(1.00g，5.70mmol)用2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(5.70mL，11.4mmol)、甲醇(4mL)和二氯甲烷(14mL)處理1小時(shí)。將混合物用乙酸猝滅，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脫，得到0.78g(72％)標(biāo)題化合物，為無色的油1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝3.1Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.6，3.1Hz)，3.98(3H，s)。
步驟2.甲基5-氟-2-(4-氟芐基)煙酸酯在0℃氮下，向攪拌著的甲基2-氯-5-氟煙酸酯(步驟1，350mg，1.85mmol)與二氯雙[三苯膦]鎳(II)(362mg，0.55mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液加入0.5M 4-氟芐基氯化鋅的四氫呋喃溶液(5.54mL，2.77mmol)。將所得混合物升溫至室溫，攪拌16小時(shí)。將混合物倒入飽和氯化銨水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脫，得到439mg(90％)標(biāo)題化合物，為無色的油1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.8Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.6，2.9Hz)，7.26-7.19(2H，m)，6.98-6.92(2H，m)，4.52(2H，s)，3.89(3H，s)；MS(ESI)m/z 264(M+H)+。
步驟3.5-氟-2-(4-氟芐基)煙酸按照實(shí)施例1步驟2所述工藝，從甲基5-氟-2-(4-氟芐基)煙酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 250(M+H)+。
步驟4.甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟芐基)煙酸(步驟3)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01-7.97(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝7.9，2.8Hz)，7.27(2H，dd，J＝4.6，4.0Hz)，7.14-7.09(2H，m)，6.93-6.86(2H，m)，6.08(1H，br.s)，4.56(2H，d，J＝5.9Hz)，4.29(2H，s)，3.92(3H，s)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+，395(M-H)-。
步驟5.4-[({[5-氟-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[({[5-氟-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸酯(步驟4)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，t，J＝5.7Hz)，8.60(1H，d，J＝2.8Hz)，7.90(2H，d，J＝2.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18-7.14(2H，m)，7.02(2H，dd，J＝8.8，8.6Hz)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.20(2H，s)；MS(ESI)m/z 383(M+H)+，381(M-H)-。
實(shí)施例594-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟芐基)煙酸(實(shí)施例58的步驟3)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.13(1H，d，J＝7.7Hz)，8.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.09(2H，m)，7.03-6.96(2H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.17(1H，d，J＝137Hz)，4.08(1H，d，J＝13.7Hz)，3.85(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z411(M+H)+，409(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氟-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(1H，d，J＝7.9Hz)，8.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15-6.96(4H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.18(1H，d，J＝13.9Hz)，4.09(1H，d，J＝13.9Hz)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z397(M+H)+，395(M-H)-。
實(shí)施例604-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步驟1.甲基5-氯-2-(4-氟芐基)煙酸酯在0℃氮下，向攪拌著的甲基2，5-二氯煙酸酯(Journal ofChemical and Engineering Data 1981，26，332，350mg，1.70mmol)與四(三苯膦)鈀(O)(196mg，0.17mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液加入0.5M 4-氟芐基氯化鋅的四氫呋喃溶液(4.08mL，2.04mmol)。將所得混合物在60℃下加熱16小時(shí)。將混合物倒入水(50mL)中，含水混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(6/1)洗脫，得到416mg(88％)標(biāo)題化合物，為無色的油1H-NMR(CDCl3)δ8.64(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.24-7.20(2H，m)，6.96-6.90(2H，m)，4.50(2H，s)，3.89(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(4-氟芐基)煙酸按照實(shí)施例1步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(4-氟芐基)煙酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(1H，d，J＝2.5Hz)，8.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.24-7.04(4H，m)，3.35(2H，s)。
步驟3.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(4-氟芐基)煙酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.15(1H，d，J＝7.7Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96-7.92(3H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15-6.96(4H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.17(1H，d，J＝14.0Hz)，4.08(1H，d，J＝14.0Hz)，3.85(3H，s)，1.42(2H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
步驟4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，d，J＝7.6Hz)，8.63(1H，d，J＝2.5Hz)，7.95-7.90(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-6.96(4H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.18(1H，d，J＝14.0Hz)，4.09(1H，d，J＝14.0Hz)，1.42(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
實(shí)施例614-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3-氟芐基)煙酸酯按照實(shí)施例58步驟2所述工藝，從甲基2，5-二氯煙酸酯和3-氟芐基氯化鋅制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26-6.84(4H，m)，4.54(2H，s)，3.89(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(3-氟芐基)煙酸按照實(shí)施例1步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3-氟芐基)煙酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝2.6Hz)，8.24(1H，d，J＝2.6Hz)，7.34-7.26(1H，m)，7.03-6.98(3H，m)，4.48(2H，s).
步驟3.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(3-氟芐基)煙酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.18(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.6Hz)，7.96(1H，d，J＝2.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.20(1H，m)，7.02-6.89(3H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.20(1H，d，J＝14.1Hz)，4.13(1H，d，J＝14.1Hz)，3.85(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
步驟4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.5Hz)，7.97(1H，d，J＝2.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.20(1H，m)，7.01-6.91(3H，m)，5.18-8.08(1H，m)，4.21(1H，d，J＝14.2Hz)，4.13(1H，d，J＝14.2Hz)，1.42(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 413(M+H)+，411(M-H)-。
實(shí)施例624-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3-氯芐基)煙酸酯按照實(shí)施例58步驟2所述工藝，從甲基2，5-二氯煙酸酯和3-氯芐基氯化鋅制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.65(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26-7.12(4H，m)，4.52(2H，s)，3.89(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(3-氯芐基)煙酸按照實(shí)施例1步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3-氯芐基)煙酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝2.6Hz)，8.24(1H，d，J＝2.6Hz)，7.32-7.13(4H，m)，4.47(2H，s)。
步驟3.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(3-氯芐基)煙酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.19(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98-7.92(3H，m)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.18(3H，m)，7.09-7.06(1H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.18(1H，d，J＝14.2Hz)，4.12(1H，d，J＝14.2Hz)，3.85(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 443(M+H)+，441(M-H)-。
步驟4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.17(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.3Hz)，7.98-7.90(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24-7.19(3H，m)，7.10-7.06(1H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.19(1H，d，J＝13.9Hz)，4.12(1H，d，J＝13.9Hz)，1.43(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
實(shí)施例634-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3-甲氧基芐基)煙酸酯按照實(shí)施例58步驟2所述工藝，從甲基2，5-二氯煙酸酯和3-甲氧基芐基氯化鋅制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.64(1H，d，J＝2.5Hz)，8.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.9Hz)，6.83-6.70(3H，m)，4.53(2H，s)，3.88(3H，s)，3.75(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(3-甲氧基芐基)煙酸按照實(shí)施例1步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3-甲氧基芐基)煙酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(1H，d，J＝2.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.18-7.13(1H，m)，6.75-6.71(3H，m)，4.34(2H，s)，3.69(3H，s)。
步驟3.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(3-甲氧基芐基)煙酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.15(1H，d，J＝7.5Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.94-7.90(3H，m)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，6.74-6.63(3H，m)，5.18-5.08(1H，m)，4.17(1H，d，J＝13.8Hz)，4.09(1H，d，J＝13.8Hz)，3.85(3H，s)，3.66(3H，s)，1.41(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+，437(M-H)-。
步驟4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，d，J＝7.7Hz)，8.63(1H，d，J＝2.5Hz)，7.94-7.88(3H，m)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，t，J＝7.7Hz)，6.74-6.64(3H，m)，5.19-5.09(1H，m)，4.17(1H，d，J＝13.9Hz)，4.10(1H，d，J＝13.9Hz)，3.66(3H，s)，1.41(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
實(shí)施例644-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3-氰基芐基)煙酸酯按照實(shí)施例58步驟2所述工藝，從甲基2，5-二氯煙酸酯和3-氰基芐基溴化鋅制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，d，J＝2.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)，7.58-7.34(4H，m)，4.57(2H，s)，3.91(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(3-氰基芐基)煙酸按照實(shí)施例1步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3-氰基芐基)煙酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(1H，d，J＝2.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.6Hz)，7.68-7.65(2H，m)，7.55-7.46(2H，m)，4.52(2H，s)。
步驟3.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(3-氰基芐基)煙酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05-8.02(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50-7.27(6H，m)，6.01(1H，d，J＝8.1Hz)，5.32-5.23(1H，m)，4.30(2H，s).3.93(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 432(M-H)-。
步驟4.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基芐基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66-7.40(6H，m)，5.18-5.08(1H，m)，4.23(1H，d，J＝14.4Hz)，4.17(1H，d，J＝14.4Hz)，1.42(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 420(M+H)+，418(M-H)-。
實(shí)施例654-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)苯甲酸
步驟1.甲基4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(Anales de la Asociacion Quimica Argentina 1985，73，509)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.99(4H，m)，7.30(2H，d，J＝7.6Hz)，7.14-7.03(3H，m)，6.96-6.92(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝9.2，4.4Hz)，4.70(2H，d，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 398(M+H)+，396(M-H)-。
步驟2.4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-({[5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.94(1H，t，J＝5.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.8，3.1Hz)，7.37-7.19(5H，m)，7.08-6.99(3H，m)，4.47(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 384(M+H)+，382(M-H)-。
實(shí)施例664-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸 步驟1.4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸將2-氯-4-氟苯甲酸(1.74g，10mmol)、4-氟苯酚(2.24g，20mmol)、銅(50mg，0.78mmol)、碘化銅(I)(50mg，0.28mmol)、碳酸鉀(2.76g，20mmol)與吡啶(0.40mL，5.0mmol)在水(6.0mL)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)，同時(shí)攪拌。將反應(yīng)混合物用水稀釋，通過Celite墊過濾。加入2M碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值至9.0。含水混合物用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到29mg(99％)標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 250(M+)。
步驟2.甲基4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(步驟1)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.99-7.89(2H，m)，7.38-7.28(4H，m)，7.12-7.00(4H，m)，6.41(1H，dd，J＝2.7，8.1Hz)，4.63(2H，br.s)，3.86(3H，s)；MS(ESI)m/z 398(M+H)+，396(M+H)+。
步驟3.4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-({[4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，t，J＝8.7Hz)，8.04(2H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.03(4H，m)，6.92(1H，dt，J＝2.5，8.9Hz)，6.45(1H，d，J＝8.9Hz)，4.75(2H，d，J＝5.7Hz)；MS(ESI)m/z 384(M+H)+，382(M-H)-。
實(shí)施例674-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸酯在0℃下，向攪拌著的4-氟苯酚(1.60g，14.3mmol)與氫化鈉(0.34g，14.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液加入甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯(2.70g，14.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液。將所得混合物在120℃下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用醚(300mL)稀釋，用水洗滌(150mL×3)。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(20∶1)洗脫，得到2.60g(65％)標(biāo)題化合物，為淺黃色油1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d，J＝2.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.06-6.85(5H，m)，3.84(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸將甲基5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸酯(步驟1，2.60g，9.26mmol)、四氫呋喃(20mL)、甲醇(20mL)與2N氫氧化鈉(20mL)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物倒入2N鹽酸(50mL)中，含水混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到2.41g(98％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.14-7.02(4H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)；MS(ESI)m/z 265(M-H)-。
步驟3.甲基4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(步驟2)和甲基4-(氨甲基)苯甲酸酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，d，J＝2.8Hz)，7.97-7.94(3H，m)，7.36-7.32(3H，m)，7.11-6.96(4H，m)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，3.90(3H，s)；MS(ESI)m/z 414(M+H)+，412(M-H)-。
步驟4.4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(1H，t，J＝5.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.36-7.08(6H，m)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 400(M+H)+，398(M-H)-。
實(shí)施例684-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸
步驟1.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(實(shí)施例67的步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.95(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.88(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36-7.29(3H，m)，7.23-6.96(4H，m)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，5.32(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
步驟2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)芐基]氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38-7.32(3H，m)，7.14-6.98(4H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，5.34(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z414(M+H)+，412(M-H)-。
實(shí)施例694-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)-2-氟苯甲酸 步驟1.甲基4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)-2-氟苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(實(shí)施例67的步驟2)和甲基4-(氨甲基)-2-氟苯甲酸酯制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06-7.98(1H，m)，7.86(1H，t，J＝7.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.13-6.98(6H，m)，6.75(1H，d，J＝8.9Hz)；4.69(2H，d，J＝5.9Hz)，3.91(3H，s)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
步驟2.4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}甲基)-2-氟苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}甲基)-2-氟苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.09(1H，t，J＝6.0Hz)，7.86(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35-6.97(8H，m)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，4.66(2H，d，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 418(M+H)+，416(M-H)-。
實(shí)施例704-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和3-氯苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.25-6.80(5H，m)，3.81(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例67步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.14-6.80(5H，m)。
步驟3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(2H，m)，7.65(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.19(5H，m)，6.97-6.81(3H，m)，5.32(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61-7.54(2H，m)，7.40-7.34(3H，m)，7.19-6.91(4H，m)，5.03(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，1.35(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 430(M+H)+，428(M-H)-。
實(shí)施例714-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和3-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.31-7.06(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.83-6.61(3H，m)，3.81(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例67步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ7.85(1H，d，J＝2.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.42-7.33(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.9Hz)；6.98-6.90(1H，m)，6.84-6.71(2H，m)。
步驟3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.26(4H，m)，6.94-6.88(2H，m)，6.74-6.65(2H，m)，5.28(1H，dq，J＝7.4，7.3Hz)，3.90(3H，s)，1.48(3H，d，J＝7.3Hz)。
步驟4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝7.0Hz)，7.43-7.29(4H，m)，6.95-6.89(2H，m)，6.75-6.67(2H，m)，5.29(1H，dq，J＝8.4，7.0Hz)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 414(M+H)+，412(M-H)-。
實(shí)施例724-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和3-甲氧基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝2.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，7.24-7.19(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.67-6.64(1H，m)，6.53-6.49(2H，m)，3.83(3H，s)，3.78(3H，s)。
步驟2.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲?；被鶀乙基)苯甲酸酯將甲基5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸酯(步驟1，220mg，0.75mmol)與2N氫氧化鈉(2mL)在甲醇(10mL)中的混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入2N鹽酸(50mL)中，含水混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)，得到168mg(80％)對(duì)應(yīng)的羧酸。這種酸無需進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。向攪拌著的這種酸(168mg，0.60mmol)與甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3，143mg，0.66mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液連續(xù)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(172mg，0.90mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)(137mg，0.90mmol)和三乙胺(91μL)。攪拌過夜后，加入水(50mL)猝滅反應(yīng)。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠(50g)快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脫，得到245mg(93％)標(biāo)題化合物，為無色的油1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝2.8Hz)，7.94-7.86(3H，m)，7.38-7.25(4H，m)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，6.77-6.73(1H，m)，6.57-6.52(2H，m)，5.29(1H，m)，3.90(3H，s)，3.78(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟3.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.9，7.1Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，6.74-6.71(1H，m)，6.58-6.52(2H，m)，5.06(1H，dq，J＝7.0Hz)，3.72(3H，s)，1.37(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 426(M+H)+，424(M-H)-。
實(shí)施例735-氟-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)芐基]煙酰胺 步驟1.N-(4-氰基芐基)-5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酰胺按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酸(實(shí)施例1的步驟2)和4-氰基芐基己胺氫溴酸鹽(Synthesis 1979，161)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，dd，J＝8.3，3.1Hz)，8.33(1H，br.s)，8.06(1H，d，J＝3.1Hz)，7.64(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.06(4H，m)，4.76(2H，d，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z 366(M+H)+，364(M-H)-。
步驟2.5-氟-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)芐基]煙酰胺在室溫下，向N-(4-氰基芐基)-5-氟-2-(4-氟苯氧基)煙酰胺(步驟1，220mg，0.60mmol)的1-甲基-吡咯烷-2-酮(5mL)溶液加入疊氮化鈉(117mg，1.8mmol)和三乙胺鹽酸鹽(248mg，1.8mmol)。將該混合物在150℃下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，溶液用飽和磷酸二氫鈉溶液(50mL)洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠(50g)快速柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸(100/5/0.5)洗脫，得到灰白色固體。將固體用乙酸乙酯研制，得到125mg(50％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ9.18(1H，t，J＝5.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.2，2.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.15(4H，m)，4.56(2H，d，J＝5.8Hz)；MS(ESI)m/z 409(M+H)+，407(M-H)-。
實(shí)施例745-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)芐基]煙酰胺
步驟1.5-氯-N-(4-氰基芐基)-2-(4-氟苯氧基)煙酰胺按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(4-氟苯氧基)煙酸和4-氰基芐基己胺氫溴酸鹽(Synthesis 1979，161)制備標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 382(M+H)+，380(M-H)-。
步驟2.5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)芐基]煙酰胺按照實(shí)施例73步驟2所述工藝，從5-氯-N-(4-氰基芐基)-2-(4-氟苯氧基)煙酰胺(步驟1)制備標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
實(shí)施例755-氟-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)芐基]苯甲酰胺 將5-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(120mg，0.48mmol)、1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]甲胺鹽酸鹽(122mg，0.58mmol)、1-羥基-1H-苯并三唑一水合物(110mg，0.72mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(138mg，0.72mmol)與三乙胺(0.27mL，1.92mmol)在二氯甲烷(8mL)與N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用5％磷酸二氫鈉水溶液(30mL)洗滌。將有機(jī)部分經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯/乙酸(30∶60∶1)洗脫，得到143mg(73％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，t，J＝5.9Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53-6.99(8H，m)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)；MS(ESI)m/z 408(M+H)+，406(M-H)-。
實(shí)施例765-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)芐基]苯甲酰胺 按照實(shí)施例75所述工藝，從5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(實(shí)施例67的步驟2)和1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，t，J＝6.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70(1H，d，J＝2.6Hz)，7.53-7.46(3H，m)，7.29-7.10(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.9Hz)，4.52(2H，d，J＝6.1Hz)；MS(ESI)m/z424(M+H)+，422(M-H)-。
實(shí)施例775-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}苯甲酰胺 步驟1.叔丁基[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸酯將叔丁基[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸酯(實(shí)施例5的步驟1，1.50g，5.00mmol)、四(三苯膦)鈀(O)(0.58g，0.50mmol)、氰化鋅(0.59g，5.00mmol)與N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在80℃氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用醚(200mL)稀釋，用水洗滌(100mL×3)。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到1.11g(90％)標(biāo)題化合物，為無色糖漿1H-NMR(CDCl3)δ7.64-7.61(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，4.83(2H，br.s)，1.44-1.42(12H，m)。
步驟2.叔丁基{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸酯將叔丁基[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸酯(步驟1，1.11g，4.51mmol)、疊氮化鈉(1.75g，27.1mmol)與氯化銨(1.15g，27.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在110℃下加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用醚(200mL)稀釋，用1N鹽酸(100mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。使殘余物從二氯甲烷和己烷中結(jié)晶，得到1.19g(91％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，4.74-4.63(1H，m)，1.37-1.32(12H，m)；MS(ESI)m/z 290(M+H)+，288(M-H)-。
步驟3.{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}胺鹽酸鹽在室溫下，將叔丁基{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(步驟2，1.19g，4.10mmol)用三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(10mL)處理1小時(shí)。除去溶劑后，將殘余物用4M氯化氫的乙酸乙酯溶液(20mL)稀釋。在減壓下濃縮混合物，殘余物用醚洗滌，得到0.77g(83％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(3H，br.s)，8.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，4.584.45(1H，m)，1.55(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 188(M-H)-。
步驟4.5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述工藝，從5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(實(shí)施例67的步驟2)和{(1S)-1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}胺鹽酸鹽(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.90(1H，d，J＝7.3Hz)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.49(4H，m)，7.26-7.20(2H，m)，7.10-7.06(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，5.15-5.05(1H，m)，1.41(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 438(M+H)+，436(M-H)-。
實(shí)施例78
5-氟-2-(4-氟苯甲?；?-N-[4-(2H-四唑-5-基)芐基]煙酰胺 按照實(shí)施例75所述工藝，從5-氟-2-(4-氟芐基)煙酸(實(shí)施例58的步驟3)和1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]甲胺鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，t，J＝5.7Hz)，8.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.16(2H，m)，7.03(2H，t，J＝8.9Hz)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.21(2H，s)；MS(ESI)m/z 407(M+H)+，405(M-H)-。
實(shí)施例795-氯-N-{(1S)-1-[4-({[(3-氯苯基)磺?；鵠氨基}羰基)苯基]乙基}-2-(3-氟苯氧基)煙酰胺 在氬下，向攪拌著的4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(200mg，0.48mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液加入3-氯苯磺酰胺(105mg，0.55mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(67mg，0.55mmol)和最后的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(105mg，0.55mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷(50mL)與水(50mL)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠(30g)快速柱色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(20/1)洗脫，得到所需產(chǎn)物。使產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到68mg(24％)標(biāo)題化合物，為無色針晶1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.5Hz)，8.09(1H，d，J＝2.5Hz)，7.97-7.89(2H，m)，7.80(4H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.19(4H，m)，5.15(1H，dq，J＝7.6，7.0Hz)，1.42(3H，d，J＝7.0Hz)。
實(shí)施例804-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和3，5-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.95(1H，dd，J＝6.8，1.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，6.83-6.69(2H，m)，6.40-6.32(2H，m)，6.25(1H，br.s)，5.39-5.30(1H，m)，1.60(3H，d，J＝6.2Hz)，1.59(9H，s)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H，d，J＝7.7Hz)，8.35(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19-7.00(3H，m)，5.22-5.11(1H，m)，1.45(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
實(shí)施例814-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和3-甲氧基-5-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(2H，d，J＝2.8Hz)，7.95(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，6.67(1H，br.s)，6.55-6.51(2H，m)，5.40-5.30(1H，m)，3.80(3H，s)，2.37(3H，s)，1.58(9H，s)，1.57(3H，d，J＝6.8Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NM(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝7.9Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，6.64-6.57(3H，m)，5.22-5.11(1H，m)，3.73(3H，s)，2.28(3H，s)，1.45(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 441(M+H)+，439(M-H)-。
實(shí)施例824-((1S)-1-{[5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步驟1.甲基3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基3-溴-4-氟苯甲酸酯和3-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.38-7.29(1H，m)，6.96-6.72(4H，m)，3.92(3H，s)。
步驟2.3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟2所述工藝，從甲基3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.40-7.32(1H，m)，6.97-6.76(4H，m)。
步驟3.3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺將3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸(步驟2，550mg，1.77mmol)與1，1′-羰基二咪唑(430mg，2.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至0℃后，向混合物緩慢加入25％氨溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物倒入2M鹽酸(100mL)中，全部混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到441mg(80％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.36-7.27(1H，m)，6.97-6.59(6H，m)。
步驟4.甲基5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例2步驟2所述工藝，從3-溴-4-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝2.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.36-7.27(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，6.90-6.70(3H，m)，6.31(2H，br.s)，3.85(3H，s)；MS(ESI)m/z 290(M+H)+。
步驟5.5-氨基羰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟2所述工藝，從甲基5-氨基羰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸酯(步驟4)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，d，J＝2.2Hz)，8.12-8.05(2H，m)，7.47-7.37(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01-6.76(3H，m)；MS(ESI)m/z 276(M+H)+，274(M-H)-。
步驟6.甲基4-((1S)-1-{[5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸(步驟5)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，7.42-7.27(3H，m)，7.00-6.77(5H，m)，6.12(1H，br.s)，5.32-5.22(1H，m)，3.89(3H，s)，1.51(2H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 437(M+H)+，435(M-H)-。
步驟7.4-((1S)-1-{[5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-(氨基羰基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟6)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H，d，J＝7.9Hz)，8.08(2H，d，J＝2.0Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46-7.38(4H，m)，7.10-6.84(4H，m)，5.13-5.04(1H，m)，1.38(2H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+，421(M-H)-。
實(shí)施例834-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3-氯-2-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，dd，J＝2.6，0.7Hz)，8.18-7.99(4H，m)，7.44-7.34(3H，m)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz)，5.45-5.35(1H，m)，3.90(3H，s)，2.19(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸將甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟2，230mg，0.56mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)與2M氫氧化鈉水溶液(2.5mL)的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物倒入2M鹽酸(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫，得到191mg(86％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝7.9Hz)，8.25(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46-7.15(1H，m)，5.24-5.14(1H，m)，2.10(3H，s)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
實(shí)施例844-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3-吡啶-2-基苯酚(Chem.Pha rm.Bull.1985，33，1009)制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.71-8.68(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.8Hz)，8.22(1H，d，J＝7.4Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02-7.99(2H，m)，7.92-7.81(2H，m)，7.79-7.76(2H，m)，7.57(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.20(2H，m)，5.43-5.33(1H，m)，3.89(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 488(M+H)+，486(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(1H，d，J＝7.7Hz)，8.67(1H，d，J＝4.9Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00-7.85(6H，m)，7.60-7.50(3H，m)，7.40-7.27(2H，m)，5.25-5.15(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
實(shí)施例854-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3-吡啶-3-基苯酚(J.Med.Chem.1981，24，1475)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.86(1H，d，J＝1.8Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.57(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17-8.15(2H，m)，8.02-7.99(2H，m)，7.90-7.86(1H，m)，7.62-7.36(6H，m)，7.22-7.18(1H，m)，5.45-5.34(1H，m)，3.89(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 488(M+H)+，486(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(1H，d，J＝7.6Hz)，8.90(1H，s)，8.59(1H，d，J＝4.4Hz)，8.30-8.06(3H，m)，7.89-7.81(2H，m)，7.63-7.47(6H，m)，7.27(1H，d，J＝7.1Hz)，5.25-5.15(1H，m)，1.67(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
實(shí)施例864-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3-吡啶-4-基苯酚(J.Heterocycl.Chem.1991，28，933)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.69(2H，dd，J＝4.4，1.6Hz)，8.57(1H，d，J＝2.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.12(1H，br.s)，8.00(2H，dd，J＝6.8，1.9Hz)，7.61-7.42(7H，m)，7.27-7.22(1H，m)，5.45-5.34(1H，m)，3.89(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 488(M+H)+，486(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.65(2H，d，J＝5.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74-7.53(7H，m)，7.34-7.31(1H，m)，5.25-5.14(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
實(shí)施例874-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.8Hz)，8.21(1H，d，J＝7.3Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.50-7.41(4H，m)，7.34-7.29(1H，m)，7.20-7.15(2H，m)，5.42-5.33(1H，m)，3.89(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+，409(M-H)-。
步驟2.4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.27(1H，d，J＝2.8Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47-7.41(2H，m)，7.27-7.18(3H，m)，5.22-5.13(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+，395(M-H)-。
實(shí)施例884-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和2，4-二甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.8Hz)，8.32(1H，d，J＝7.5Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.02-7.98(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.09(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，5.45-5.36(1H，m)，3.90(3H，s)，2.36(3H，s)，2.10(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+，437(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.5Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09-6.95(3H，m)，5.24-5.14(1H，m)，2.29(3H，s)，2.01(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
實(shí)施例894-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和2，3-二甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝3.0Hz)，8.32(1H，d，J＝7.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02-7.99(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.13(2H，m)，6.95(1H，d，J＝7.7Hz)，5.46-5.36(1H，m)，3.90(3H，s)，2.35(3H，s)，2.05(3H，s)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(1H，d，J＝7.9Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.05(2H，m)，6.97(1H，d，J＝7.2Hz)，5.24-5.15(1H，m)，2.27(3H，s)，1.97(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
實(shí)施例904-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3，5-二甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，dd，J＝2.6，0.3Hz)，8.24(1H，d，J＝7.3Hz)，8.16(1H，d，J＝3.0Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，6.77(2H，s)，5.42-5.32(1H，m)，3.90(3H，s)，2.36(6H，s)，1.58(3H，d，J＝7.1Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基]氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，6.86(1H，s)，6.78(2H，s)，5.21-5.12(1H，m)，2.27(6H，s)，1.45(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
實(shí)施例914-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3，4-二甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.26(1H，d，J＝7.4Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97-6.87(2H，m)，5.42-5.32(1H，m)，3.90(3H，s)，2.29(6H，s)，1.58(3H，d，J＝7.1Hz)。
步驟2.4-[(1S}-1-({[5-氯-2-(3，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(1H，d，J＝7.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97-6.89(2H，m)，5.22-5.12(1H，m)，2.22(6H，s)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+，423(M-H)-。
實(shí)施例924-((1S)-1-{[(5-氯-2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]苯氧基}吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸鹽酸鹽 步驟1.甲基4-((1S)-1-{[(5-氯-2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]苯氧基}吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和4-[2-(二甲氨基)乙基]苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.6Hz)，8.23(1H，d，J＝7.5Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02-7.98(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.30(2H，m)，7.11-7.06(2H，m)，5.39-5.30(1H，m)，3.90(3H，s)，2.87-2.82(2H，m)，2.63-2.58(2H，m)，2.33(6H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)。
步驟2.4-((1S)-1-{[(5-氯-2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]苯氧基}吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(5-氯-2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]苯氧基}吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物，然后用4M氯化氫的乙酸乙酯溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.9Hz)，8.26(1H，d，J＝2.8Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，5.22-5.12(1H，m)，3.29-3.25(2H，m)，3.04-2.99(2H，m)，2.80(6H，s)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 468(M+H)+，466(M-H)-。
實(shí)施例934-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和2，3-二氯苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10-7.99(4H，m)，7.48-7.21(5H，m)，5.45-5.34(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.1Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.79Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.41(5H，m)，5.24-5.15(1H，m)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+，463(M-H)-。
實(shí)施例944-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和2，4-二氯苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09-7.99(4H，m)，7.52(1H，d，J＝2.3Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，5.44-5.34(1H，m)，3.89(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55-7.44(4H，m)，5.24-5.14(1H，m)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+，463(M-H)-。
實(shí)施例954-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和2，5-二氯苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.8Hz)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，8.27-7.99(3H，m)，7.46-7.43(3H，m)，7.35(1H，d，J＝2.3Hz)，7.29-7.25(1H，m)，5.44-5.34(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66-7.61(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，5.25-5.15(1H，m)，1.48(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+，463(M-H)-。
實(shí)施例964-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3，4-二氯苯酚制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.7，1.9Hz)，7.93(1H，d，J＝7.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝2.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，5.42-5.31(1H，m)，3.90(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟2.4-(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，d，J＝7.9Hz)，8.32(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，5.22-5.13(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+，463(M-H)-。
實(shí)施例974-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3，5-二氯苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，t，J＝1.8Hz)，7.08(2H，d，J＝1.8Hz)，5.41-5.31(1H，m)，3.91(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.35(1H，d，J＝2.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52-7.49(3H，m)，7.39(2H，d，J＝1.8Hz)，5.22-5.12(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 465(M+H)+，463(M-H)-。
實(shí)施例984-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸 按照實(shí)施例45步驟2和3所述兩步工藝制備標(biāo)題化合物。首先，使叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)與4-氯苯酚反應(yīng)。其次，將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的羧酸1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.11-8.02(3H，m)，7.50-7.39(4H，m)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，5.44-5.31(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 431(M+H)+，429(M-H)-。
實(shí)施例994-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和5-氟吡啶-3-醇制備標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 282(M+H)+。
步驟2.5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酸向甲基5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酸酯(80mg，0.28mmol)的甲醇(2mL)溶液加入2M氫氧化鈉水溶液(2mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用2M鹽酸(2.5mL)酸化。過濾收集沉淀，得到61mg(80％)標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，br.s)，8.19(1H，br.s)，8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.8，2.6Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，1d，J＝9.4，2.2Hz)。
步驟3.甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝2.3Hz)，8.23(1H，d，J＝2.3Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.38-7.25(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，td，J＝8.9，2.3Hz)，6.91(1H，d，J＝8.7Hz)，5.38-5.25(1H，m)，3.90(3H，s)，1.50(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例99步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.36-7.26(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98-6.90(2H，m)，5.36-5.20(1H，m)，1.52(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
實(shí)施例1004-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲酸按照實(shí)施例67步驟1和實(shí)施例99步驟2所述兩步工藝制備標(biāo)題化合物。首先，使甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯與5-氯吡啶-3-醇反應(yīng)。其次，將粗產(chǎn)物水解為對(duì)應(yīng)的羧酸1H-NMR(DMSO-d6)δ8.36(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，d，J＝2.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.4，2.0Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，步驟2.甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲酸(步驟1)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.5Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.37-7.28(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.5，2.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.7Hz)，5.37-5.22(1H，m)，3.91(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟3.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例99步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.37-7.29(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.6，2.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，5.37-5.23(1H，m)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 431(M+H)+，429(M-H)-。
實(shí)施例1014-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯將甲基5-氯-2-羥基苯甲酸酯(2.35g，12.6mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(2.00g，12.6mmol)與碳酸鉀(5.23g，37.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在120℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，含水混合物用乙酸乙酯與甲苯的混合物(3/1)萃取。將有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脫，得到3.79g(97％)標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.94(1H，d，J＝2.8Hz)，8.52(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，8.05(1H，d，J＝2.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝9.0Hz)，3.73(3H，s)。
步驟2.甲基2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-5-氯苯甲酸酯將甲基5-氯-2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯(步驟1，1.59g，5.2mmol)與5％披鈀活性碳(149mg)在乙酸乙酯(25mL)中的混合物在室溫氫氣氛下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過CELITE墊過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脫，得到301mg(21％)標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，d，J＝2.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，3.74(3H，s)，3.49(2H，br.s)。
步驟3.甲基5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯在0℃下，向亞硝酸鈉(224mg，3.25mmol)的水(5mL)溶液加入甲基2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-5-氯苯甲酸酯(907mg，3.25mmol)和48％四氟硼酸的水溶液(5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。過濾收集所得沉淀，在室溫減壓下干燥。向四氟硼酸鹽固體加入氯苯(5mL)，將混合物在140℃下加熱40分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。將溶液用鹽水洗滌，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(8/1)洗脫，得到382mg(42％)標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝2.8Hz)，7.90(1H，d，J＝3.1Hz)，7.59-7.41(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.9，3.5Hz)，3.72(3H，s)。
步驟4.5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酸向甲基5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯(204mg，0.72mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液加入2M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用2M鹽酸(2mL)酸化。過濾收集沉淀，在減壓下干燥，得到184mg(95％)標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(1H，d，J＝3.1Hz)，7.85-7.66(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，dd，J＝9.0，3.5Hz)。
步驟5.甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基)氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酸(步驟5)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H，d，J＝2.6Hz)，7.97(1H，d，J＝3.1Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.39(2H，m)，7.35-7.21(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.9，3.3Hz)，5.31-5.17(1H，m)，3.91(3H，s)，1.42(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
步驟6.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例99步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟5)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.05-7.93(4H，m)，7.52-7.40(2H，m)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32-7.25(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.9，3.5Hz)，5.34-5.19(1H，m)，1.43(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+，413(M-H)-。
實(shí)施例1024-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯在0℃下，向甲基2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-5-氯苯甲酸酯(實(shí)施例101的步驟2，1.00g，3.6mmol)的0.66M鹽酸(11mL)溶液加入亞硝酸鈉(252mg，3.6mmol)的水(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。將混合物滴加到攪拌著的氯化銅(II)(1.21g，9.0mmol)的丙酮(18mL)與水(5.4mL)懸液中。將全部混合物在50℃下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入水中，加入氨溶液。含水混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(20/1)洗脫，得到347mg(32％)標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝2.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，3.72(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酸按照實(shí)施例99步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.6Hz)，8.02(1H，d，J＝2.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(1H，d，J＝8.7Hz)。
步驟3.甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.6Hz)，7.94(1H，d，J＝2.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，5.28-5.16(1H，m)，3.91(3H，s)，1.42(3H，d，J＝7.0Hz)。
步驟4.4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲?；?氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例99步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04-7.94(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.33-7.13(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，5.30-5.15(1H，m)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 431(M+H)+，429(M-H)-。
實(shí)施例1035-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-[(1S)-1-(4-{[(甲基磺?；?氨基]羰基}苯基)乙基]煙酰胺 將4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基]氨基)乙基]苯甲酸(實(shí)施例44的步驟5，250mg，0.60mmol)、甲磺酰胺(60mg，0.63mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(139mg，0.73mmol)與二甲氨基吡啶(78mg，0.63mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。將溶液用1M鹽酸、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(40/1)洗脫，得到292mg(98％)標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.16-8.02(1H，m)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.10(4H，m)，5.44-5.28(1H，m)，3.41(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 492(M+H)+，490(M-H)-。
實(shí)施例1045-氯-N-{(1S)-1-[4-({[(2-氯苯基)磺?；鵠氨基}羰基)苯基]乙基}-2-(4-氟苯氧基)煙酰胺 按照實(shí)施例103步驟1所述工藝，從4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(實(shí)施例44的步驟5)和2-氯苯磺酰胺制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.23-8.12(2H，m)，8.04(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，7.47-7.16(5H，m)，7.15-7.01(5H，m)，5.45-5.25(1H，m)，1.48(3H，d，J＝6.4Hz)；MS(ESI)m/z 588(M+H)+，586(M-H)-。
實(shí)施例1054-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1、實(shí)施例43步驟2和實(shí)施例1步驟3所述三步工藝制備標(biāo)題化合物。首先，使甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯與3-氯-5-氟苯酚反應(yīng)。其次，將粗產(chǎn)物水解為對(duì)應(yīng)的羧酸。最后，使羧酸與甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)縮合1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，d，J＝2.8Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93-6.86(1H，m)，6.69(1H，br.s)，6.53(1H，td，J＝9.4，2.2Hz)，5.36-5.19(1H，m)，3.90(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz)。
步驟2.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例43步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.39(1H，d，J＝7.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94-6.88(1H，m)，6.72-6.68(1H，m)，6.53(1H，td，J＝9.4，2.2Hz)，5.34-5.23(1H，m)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 448(M+H)+，446(M-H)-。
實(shí)施例1065-氯-N-{(1S)-1-[4-({[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}羰基)苯基]乙基}-2-(4-氟苯氧基)煙酰胺 按照實(shí)施例103步驟1所述工藝，從4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(實(shí)施例44的步驟5)和4-氯苯磺酰胺制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16-8.03(1H，m)，8.08(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21-7.08(4H，m)，5.39-5.24(1H，m)，1.57(3H，d，J＝7.4Hz)；MS(ESI)m/z 588(M+H)+，586(M-H)-。
實(shí)施例1075-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-({[(5-甲基吡啶-2-基)磺?；鵠氨基}羰基)苯基]乙基}煙酰胺 按照實(shí)施例103步驟1所述工藝，從4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(實(shí)施例44的步驟5)和5-甲基吡啶-2-磺酰胺制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.95(1H，d，J＝8.6Hz)，8.38(1H，br.s)，8.26(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.92-7.70(4H，m)，7.40(2H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.23(4H，m)，5.22-5.08(1H，m)，2.34(3H，s)，1.44(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 569(M+H)+，567(M-H)-。
實(shí)施例1085-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-({[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}煙酰胺 按照實(shí)施例103步驟1所述工藝，從4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(實(shí)施例44的步驟5)和3-氟苯磺酰胺制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.86(1H，br.s)，8.51(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14-8.08(1H，m)，7.98-7.91(1H，m)，7.89-7.81(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.61-7.50(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.30(1H，m)，7.21-7.08(4H，m)，5.37-5.24(1H，m)，1.57(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 572(M+H)+，570(M-H)-。
實(shí)施例109
5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-({[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}煙酰胺 按照實(shí)施例103步驟1所述工藝，從4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(實(shí)施例44的步驟5)和3-甲基苯磺酰胺制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，br.s)，8.51(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝7.2Hz)，7.97-7.89(2H，m)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48-7.38(4H，m)，7.20-7.05(4H，m)，5.37-5.24(1H，m)，2.44(3H，s)，1.56(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 568(M+H)+，566(M-H)-。
實(shí)施例1105-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-{(1S)-1-[4-({[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]乙基}煙酰胺 按照實(shí)施例103步驟1所述工藝，從4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(實(shí)施例44的步驟5)和3-甲氧基苯磺酰胺制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，d，J＝2.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.09(1H，d，J＝7.0Hz)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70-7.64(2H，m)，7.49-7.39(3H，m)，7.21-7.08(5H，m)，5.37-5.25(1H，m)，3.88(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.8Hz)；MS(ESI)m/z 584(M+H)+，582(M-H)-。
實(shí)施例1115-氯-N-[(1S)-1-(4-{[(環(huán)己基磺酰基)氨基]羰基}苯基)乙基]-2-(4-氟苯氧基)煙酰胺
按照實(shí)施例103步驟1所述工藝，從4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(實(shí)施例44的步驟5)和環(huán)己烷磺酰胺(Helv.Chim.Acta 1975，58，2321)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15-8.08(1H，m)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22-7.10(4H，m)，5.42-5.30(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，2.26-2.16(2H，m)，1.98-1.85(2H，m)，1.78-1.50(4H，m)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)，1.43-1.15(2H，m)；MS(ESI)m/z 560(M+H)+，558(M-H)-。
實(shí)施例1124-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟芐基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸酯將甲基5-氯-2-甲基苯甲酸酯(3.13g，17.0mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(3.17g，17.8mmol)、過氧化苯甲酰(0.41g，1.70mmol)與四氯化碳(80mL)的混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)和鹽水(150mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(60∶1)洗脫，得到1.13g(25％)標(biāo)題化合物，為無色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，7.46-7.40(2H，m)，4.92(2H，s)，3.96(3H，s)。
步驟2.甲基5-氯-2-(3-氟芐基)苯甲酸酯將甲基2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸酯(步驟1，300mg，1.14mmol)與四(三苯膦)鈀(O)(132mg，0.11mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(6mL)中的混合物在50℃氮下攪拌30分鐘。然后加入3-氟苯基代硼酸(191mg，1.37mmol)和2M碳酸鈉溶液(2.28mL，4.55mmol)，將所得混合物在90℃氮下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用1M鹽酸(30mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過TLC純化(己烷/乙酸乙酯8∶1)，得到107mg(34％)標(biāo)題化合物，為無色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.26-7.14(2H，m)，6.91-6.79(3H，m)，4.34(2H，s)，3.84(3H，s)。
步驟3.5-氯-2-(3-氟芐基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3-氟芐基)苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，7.27-7.15(2H，m)，6.92-6.80(3H，m)，4.40(3H，s)。
步驟4.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟芐基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(3-氟芐基)苯甲酸(步驟3)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.00-7.96(2H，m)，7.36-7.14(6H，m)，6.90-6.74(3H，m)，5.93(1H，d，J＝7.3Hz)，5.20(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，4.12(2H，s)，3.92(3H，s)，1.44(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 426(M+H)+，424(M-H)-。
步驟5.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟芐基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例48步驟3所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟芐基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟4)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(1H，d，J＝8.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.20(6H，m)，7.00-6.92(3H，m)，5.11(1H，dq，J＝7.2，7.2Hz)，4.08(1H，d，J＝14.8Hz)，4.02(1H，d，J＝14.8Hz)，1.39(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 412(M+H)+，410(M-H)-。
實(shí)施例113
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和間-甲酚制備標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 467(M+H)+，465(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9(1H，br.s)，9.00(1H，d，J＝7.8Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.10-6.90(3H，m)，5.30-5.05(1H，m)，2.32(3H，s)，1.45(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+，409(M-H)-。
實(shí)施例1144-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和2，3-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H，d，J＝2.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.05-6.86(3H，m)，6.72-6.60(1H，m)，3.85(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例67步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.20-7.00(2H，m)，6.95-6.70(2H，m)。
步驟3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)和5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝7.4Hz)，7.44-7.31(3H，m)，7.14-7.00(2H，m)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81-6.68(1H，m)，5.33(1H，dq，J＝7.4，7.1Hz)，3.90(3H，s)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z446(M+H)+，444(M-H)-。
步驟4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.1，2.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26-7.06(3H，m)，6.85-6.72(1H，m)，5.12-4.94(1H，m)，1.36(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
實(shí)施例1154-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸
步驟1.甲基5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和2，4-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝2.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.05-6.91(2H，m)，6.89-6.80(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，3.85(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例67步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.18-7.07(1H，m)，7.06-6.86(2H，m)，6.75(1H，d，J＝8.9Hz)。
步驟3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)和5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酸(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，7.80-7.70(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.14-6.87(3H，m)，6.73(1H，d，J＝8.9Hz)，5.45-5.27(1H，m)，3.90(3H，s)，1.55(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
步驟4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.38(5H，m)，7.26-7.03(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，5.17-5.00(1H，m)，1.39(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z432(M+H)+，430(M-H)-。
實(shí)施例1164-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和3，4-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.11(1H，q，J＝9.1Hz)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，6.85-6.72(1H，m)，6.71-6.59(1H，m)，3.83(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例67步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，ddt，J＝8.7，2.8，0.7Hz)，7.17(1H，q，J＝9.2Hz)，6.97-6.85(2H，m)，6.80-6.70(1H，m)。
步驟3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)和5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酸(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98-7.93(2H，m)，7.60(1H，d，J＝7.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.35-7.29(2H，m)，7.14(1H，q，J＝8.9Hz)，6.88-6.78(2H，m)，6.73-6.66(1H，m)，5.31(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.91(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
步驟4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝2.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.48-7.32(3H，m)，7.17-7.03(2H，m)，6.85-6.75(1H，m)，5.13-4.93(1H，m)，1.36(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
實(shí)施例1174-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基)乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和3-氯-5-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.88-7.80(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10-7.02(1H，m)，7.00-6.94(1H，m)，6.87-6.80(1H，m)，5.43-5.27(1H，m)，1.68-1.55(12H，m)；MS(ESI)m/z 505(M+H)+，503(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，d，J＝7.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.26(1H，m)，7.25-7.11(2H，m)，5.23-5.06(1H，m)，1.43(3H，d，J＝7.3Hz)；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
實(shí)施例1184-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和3，5-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.00-7.90(1H，m)，7.55-7.47(1H，m)，7.08-7.00(1H，m)，6.60-6.35(3H，m)，3.81(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例67步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，6.65-6.40(3H，m)。
步驟3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)和5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酸(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，6.58-6.68(1H，m)，6.48-6.38(2H，m)，5.31(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，3.91(3H，s)，1.49(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
步驟4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9(1H，br.s)，8.89(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68-7.55(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00-6.90(1H，m)，6.70-6.58(2H，m)，5.04(1H，dq，J＝7.7，6.9Hz)，1.35(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
實(shí)施例1194-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和間-甲酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝2.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.21(1H，t，J＝7.9Hz)，6.96-6.87(2H，m)，6.81-6.72(2H，m)，3.83(3H，s)，2.83(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例67步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝2.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.31(1H，t，J＝79Hz)，7.10-7.02(1H，m)，6.93-6.85(2H，m)，6.83(1H，d，J＝9.0Hz)，2.37(3H，s)。
步驟3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)和5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00-7.86(3H，m)，7.40-7.20(4H，m)，7.07-6.98(1H，m)，6.98-6.74(3H，m)，5.38-5.20(1H，m)，3.88(3H，s)，2.33(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 424(M+H)+，422(M-H)-。
步驟4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.84(1H，d，J＝7.7Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，t，J＝7.7Hz)，7.02-6.90(2H，m)，6.83-6.72(2H，m)，5.11-4.96(1H，m)，2.25(3H，s)，1.35(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 410(M+H)+，408(M-H)-。
實(shí)施例1204-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基2-(2，6-二氟苯氧基)-5-硝基苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基2-氟-5-硝基苯甲酸酯(J.Org.Chem.1990，55，2034.)和2，6-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.83(1H，d，J＝2.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.32-7.20(1H，m)，7.12-7.02(2H，m)，6.82(1H，d，J＝9.2Hz)，3.98(3H，s)；MS(ESI)m/z 310(M+H)+。
步驟2.甲基5-氨基-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸酯將甲基2-(2，6-二氟苯氧基)-5-硝基苯甲酸酯(步驟1，365mg，1.18mmol)與5％Pd/C(37mg)的甲醇(10mL)懸液在室溫氫氣氛下攪拌16小時(shí)。通過Celite墊過濾后，濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(5/1至1/2)洗脫，得到325mg標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.21(1H，d，J＝2.9Hz)，7.12-6.88(3H，m)，6.77(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.64-6.58(1H，m)，3.87(3H，s)。
步驟3.5-氨基-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例67步驟2所述工藝，從甲基5-氨基-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.12(3H，m)，6.99(1H，d，J＝2.8Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，6.50(1H，d，J＝8.4Hz)。
步驟4.5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸在0℃下，向甲基5-氨基-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸(步驟3，234mg，0.88mmol)的6N鹽酸(2.6mL)溶液加入亞硝酸鈉(74mg，1.07mmol)的水(0.5mL)溶液達(dá)15分鐘。將混合物加入到氯化銅(120mg)的濃鹽酸(1.2mL)漿液中。將混合物在室溫下攪拌1天?；旌衔镉枚燃淄檩腿?。有機(jī)層經(jīng)硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，得到210mg(84％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，d，J＝2.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.40-7.20(3H，m)，6.80(1H，d，J＝9.0Hz)。
步驟5.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)和5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸(步驟4)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83-7.74(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35-7.23(2H，m)，7.16-7.04(2H，m)，6.67-6.61(1H，m)，5.48-5.33(1H，m)，3.90(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz))；MS(ESI)m/z 446(M+H)+。
步驟6.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟5)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ12.8(1H，br.s)，8.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.42-7.25(3H，m)，6.82(1H，d，J＝8.9Hz)，5.23-5.05(1H，m)，1.45(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+，430(M-H)-。
實(shí)施例1214-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和2，3-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，7.98-7.92(3H，m)，7.43-7.40(2H，m)，7.23-7.07(3H，m)，5.43-5.32(1H，m)，1.61-1.56(12H，m)；MS(ESI)m/z 489(M+H)+，487(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09-8.06{2H，m)，7.99-7.97(1H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.21-7.09(3H，m)，5.44-5.34(1H，m)，1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
實(shí)施例1224-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和2，5-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，8.00-7.87(3H，m)，7.43-7.37(2H，m)，7.25-7.11(2H，m)，7.05-6.96(1H，m)，5.42-5.32(1H，m)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 489(M+H)+，487(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09-8.06(2H，m)，8.00-7.98(1H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.29-6.97(3H，m)，5.43-5.34(1H，m)，1.62(3H，d，J＝6.9Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
實(shí)施例1234-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和4-氯-2-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，7.97-7.94(3H，m)，7.42-7.39(2H，m)，7.31-7.21(3H，m)，5.37(1H，quint，J＝7.0Hz)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 505(M+H)+，503(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.08-9.06(1H，m)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88-7.85(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝10.5，2.4Hz)，7.53-7.34(4H，m)，5.21-5.11(1H，m)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
實(shí)施例1244-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和2-氯-5-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.06-8.04(1H，m)，7.97-7.94(2H，m)，7.51-7.45(1H，m)，7.43-7.40(2H，m)，7.12-7.00(2H，m)，5.43-5.32(1H，m)，1.61-1.58(12H，m)；MS(ESI)m/z 505(M+H)+，503(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，7.87-7.85(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝9.2，5.9Hz)，7.53-7.50(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝9.2，3.0Hz)，7.24-7.17(1H，m)，5.22-5.13(1H，m)，1.45(3H，d，J＝6.9Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
實(shí)施例1254-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(甲硫基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸 步驟1.叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(甲硫基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和3-(甲硫基)苯酚(J.Amer.Chem.Soc.1957，79，717)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.13-8.10(1H，m)，7.97-7.94(2H，m)，7.41-7.34(3H，m)，7.20-7.16(1H，m)，7.03-7.01(1H，m)，6.93-6.89(1H，m)，5.41-5.31(1H，m)，2.50(3H，s)，1.60-1.57(12H，m)；MS(ESI)m/z 499_(M+H)+，497(M-H)-。
步驟2.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(甲硫基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(甲硫基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.16-8.13(2H，m)，8.08-8.05(2H，m)，7.47-7.44(2H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.21-7.17(1H，m)，7.04-7.03(1H，m)，6.93-6.89(1H，m)，5.43-5.33(1H，m)，2.50(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 443(M+H)+，441(M-H)-。
實(shí)施例1264-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-({1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3-氯-2-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.03-8.00(2H，m)，7.96-7.93(1H，m)，7.45-7.35(3H，m)，7.27-7.15(2H，m)，5.43-5.35(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 463(M+H)+，461(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.09-8.06(2H，m)，8.00-7.96(1H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.41-7.35(1H，m)，7.31-7.15(2H，m)，5.45-5.34(1H，m)，1.62(3H，d，J＝6.8Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 449(M+H)+，447(M-H)-。
實(shí)施例1274-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸 步驟1.2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑?qū)?-碘茴香醚(0.6mL，5mmol)、1-甲基-2-(三丁甲錫烷基)-1H-咪唑(Bull.Chem.Soc.Jpn.1986，59，677，2.5g，6mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(421mg，0.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在60℃氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入2N氫氧化鈉水溶液(10mL)中，堿性混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×6)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌(10mL×2)，干燥(硫酸鈉)。除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脫，得到724mg(77％)標(biāo)題化合物，為橙色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.33(1H，m)，7.22-7.16(2H，m)，7.13-7.12(1H，m)，6.97-6.94(2H，m)，3.86(3H，s)，3.76(3H，s)；MS(ESI)m/z 189(M+H)+。
步驟2.3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚在0℃下，向攪拌著的2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑(步驟1，724mg，3.8mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，5mL)。將混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，在室溫下攪拌40小時(shí)。將混合物倒入碳酸氫鈉水溶液(10mL)中。過濾收集所沉淀的固體，在減壓下干燥，1得到205mg(31％)標(biāo)題化合物，為淡褐色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.22(2H，m)，7.09-7.07(2H，m)，6.94(1H，d，J＝1.1Hz)，6.83-6.78(1H，m)，3.72(3H，s)；MS(ESI)m/z 175(M+H)+，173(M-H)-。
步驟3.甲基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14-8.12(2H，m)，8.01-7.99(2H，m)，7.58-7.52(3H，m)，7.44-7.42(2H，m)，7.23-7.18(1H，m)，7.13-7.12(1H，m)，7.00-6.99(1H，m)，5.42-5.32(1H，m)，3.90(3H，s)，3.81(3H，s)，1.59(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 491(M+H)+，489(M-H)-。
步驟4.4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.04(1H，d，J＝7.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14OH，d，J＝2.7Hz)，7.87-7.84(2H，m)，7.56-7.50(5H，m)，7.28-7.24(2H，m)，6.98(1H，d，J＝1.1Hz)，5.24-5.13(1H，m)，3.76(3H，s)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 477(M+H)+，475(M-H)-。
實(shí)施例1284-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)環(huán)丙基]苯甲酸 步驟1.5-氯-2-(3-氟苯氧基)煙酸向攪拌著的甲基2，5-二氯煙酸酯(J.Med.Chem.1993，36，2676，353mg，1.71mmol)與3-氟苯酚(291mg，2.6mmol)的甲苯(5mL)溶液一次性加入碳酸鉀(360mg，2.6mmol)。將所得混合物在回流溫度下加熱16小時(shí)，同時(shí)利用Dean Stark儀器共沸。將混合物倒入水(50mL)中，含水混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機(jī)萃取液用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，在減壓下濃縮，得到粗的甲基5-氯-2-(3-氟苯氧基)煙酸酯。向攪拌著的粗酯的甲醇(10mL)溶液加入2N氫氧化鈉水溶液(2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物在醚(30mL)與水(30mL)之間分配。分離有機(jī)相，水相用2N鹽酸(10mL)酸化。酸性混合物用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到448mg(93％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝2.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.6Hz)，7.46-7.36(1H，m)，7.07-6.89(3H，m)；MS(ESI)m/z 268(M+H)+。
步驟2.N-[1-(4-溴苯基)環(huán)丙基]-5-氯-2-(3-氟苯氧基)煙酰胺按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(3-氟苯氧基)煙酸(步驟1)和[1-(4-溴苯基)環(huán)丙基]胺(Org.Lett.2003，5，753)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.26(1H，br.s)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，7.48-7.39(3H，m)，7.23-7.19(2H，m)，7.08-6.90(3H，m)，1.36(4H，s)；MS(ESI)m/z 461(M+H)+，459(M-H)-。
步驟3.甲基4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)環(huán)丙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例2步驟2所述工藝，從N-[1-(4-溴苯基)環(huán)丙基]-5-氯-2-(3-氟苯氧基)煙酰胺(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，d，J＝2.9Hz)，8.30(1H，br.s)，8.17(1H，d，J＝2.9Hz)，7.98-7.95(2H，m)，7.48-7.40(1H，m)，7.32-7.29(2H，m)，7.07-6.92(3H，m)，3.90(3H，s)，1.47-1.45(4H，m)；MS(ESI)m/z 441(M+H)+，439(M-H)-。
步驟4.4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)環(huán)丙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)環(huán)丙基]苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.26(1H，br.s)，8.33(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.84-7.78(2H，m)，7.54-7.45(1H，m)，7.34-7.31(2H，m)，7.19-7.07(3H，m)，1.36(4H，s)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
實(shí)施例1294-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)環(huán)丁基]苯甲酸 步驟1.N-[1-(4-溴苯基)環(huán)丁基]-5-氯-2-(3-氟苯氧基)煙酰胺將1-(4-溴苯基)環(huán)丁烷羧酸(200mg，0.78mmol)、二苯基磷酰基疊氮化物(202μL，0.94mmol)與三乙胺(131μL，0.94mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)，同時(shí)攪拌。向反應(yīng)混合物加入濃鹽酸(1mL)。將所得混合物在回流下加熱3小時(shí)，同時(shí)攪拌。然后向反應(yīng)混合物加入氫氧化銨溶液(5mL)，全部混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)相，用鹽水(30mL)洗滌，濃縮，得到[1-(4-溴苯基)環(huán)丙基]胺，為黑色的油。按照實(shí)施例1步驟3所述工藝將粗的銨用5-氯-2-(3-氟苯氧基)煙酸(實(shí)施例128的步驟1)處理，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H，d，J＝2.4Hz)，8.24(1H，br.s)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51-6.92(8H，m)，2.74-1.43(6H，m)；MS(ESI)m/z 475(M+H)+，473(M-H)-。
步驟2.甲基4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)環(huán)丁基]苯甲酸酯按照實(shí)施例2步驟2所述工藝，從N-[1-(4-溴苯基)環(huán)丁基}-5-氯-2-(3-氟苯氧基)煙酰胺(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H，d，J＝2.6Hz)，8.30(1H，br.s)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04-8.01(2H，m)，7.57-7.55(2H，m)，7.49-7.41(1H，m)，7.08-6.95(3H，m)，3.90(3H，s)，2.78-2.46(4H，m)，2.22-2.11(1H，m)，2.05-1.93(1H，m)；MS(ESI)m/z 455(M+H)+，453(M-H)-。
步驟3.4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)環(huán)丁基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)環(huán)丁基]苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H，d，J＝2.6Hz)，8.32(1H，br.s)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.08-8.05(2H，m)，7.60-7.54(2H，m)，7.49-7.41(1H，m)，7.12-6.87(3H，m)，2.80-2.56(4H，m)，2.27-1.94(2H，m)，沒有觀測(cè)到COOH的峰；MS(ESI)m/z 441(M+H)+，439(M-H)-。
實(shí)施例1304-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和4-氟-3-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.6Hz)，8.23-8.10(2H，m)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15-6.90(3H，m)，5.50-5.30(1H，m)，2.32(3H，s)，1.65-1.55(3H，m)，1.58(9H，s)；MS(ESI)m/z 485(M+H)+，483(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.02(3H，m)，5.18(1H，dq，J＝7.8，6.9Hz)，2.24(3H，s)，1.46(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
實(shí)施例1314-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和4-氟-2-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.6Hz)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13-6.93(3H，m)，5.39(1H，dq，J＝7.6，6.9Hz)，2.12(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)，1.58(9H，s)；MS(ESI)m/z 485(M+H)+，483(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ12.87(1H，br.s)，9.02(1H，d，J＝7.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.02(3H，m)，5.19(1H，dq，J＝7.7，7.0Hz)，2.06(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
實(shí)施例1324-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和4-氯-3-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝7.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47-7.37(3H，m)，7.03(1H，d，J＝2.8Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，5.36(1H，dq，J＝7.3，7.0Hz)，2.41(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)，1.58(9H，s)；MS(ESI)m/z 501(M+H)+，499(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ12.88(1H，br.s)，9.01(1H，d，J＝7.9Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝2.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，5.17(1H，dq，J＝7.9，7.0Hz)，2.33(3H，s)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
實(shí)施例1334-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和4-氯-2-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.01(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，5.36(1H，dq，J＝7.6，7.1Hz)，3.91(3H，s)，2.11(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝2.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.6Hz)，5.19(1H，dq，J＝7.7，7.2Hz)，2.06(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
實(shí)施例1344-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和2-氯-4-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，d，J＝7.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.31(1H，m)，7.23-7.17(2H，m)，5.39(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.90(3H，s)，2.40(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 459(M+H)+，457(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(1H，d，J＝7.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.39(1H，m)，7.34-7.18(2H，m)，5.20(1H，dq，J＝7.7，6.9Hz)，2.34(3H，s)，1.47(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
實(shí)施例1354-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3-氯-4-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.07(1H，d，J＝7.3Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝2.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，5.37(1H，dq，J＝7.3，7.1Hz)，3.91(3H，s)，2.41(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 459步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，d，J＝7.9Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，5.18(1H，dq，J＝7.9，7.2Hz)，2.34(3H，s)，1.46(3H，d，J＝7.2Hz)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+，443(M-H)-。
實(shí)施例1364-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸
步驟1.甲基5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)苯甲酸酯按照實(shí)施例67步驟1所述工藝，從甲基5-氯-2-氟苯甲酸酯和2，5-二氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.20-7.10(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85-6.73(1H，m)，6.68-6.56(1H，m)，3.85(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例67步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物MS(ES I)m/z 283(M-H)-。
步驟3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝7.4Hz)，7.45-7.32(3H，m)，7.25-7.13(1H，m)，6.97-6.82(2H，m)，6.80-6.67(1H，m)，5.33(1H，dq，J＝7.4，6.9Hz)，3.90(3H，s)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 446(M+H)+，444(M-H)-。
步驟4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，d，J＝2.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.52-7.37(3H，m)，7.12(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08-6.97(1H，m)，6.96-6.86(1H，m)，5.06(1H，dq，J＝7.8，6.9Hz)，1.46(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z432(M+H)+，430(M-H)-。
實(shí)施例1374-[(1S)-1-({[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-((1S)-1-{[(2-氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟1所述工藝，從2-氯-5-氟煙酸和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.9Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.8，2.9Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，m)，5.36(1H，m)，3.92(3H，s)，1.64(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟2.甲基4-[(1S)-1-({[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2-氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟1)和2-氯-4-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，dd，J＝8.1，2.9Hz)，8.19(1H，d，J＝7.3Hz)，8.02-7.99(3H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.25(2H，m)，7.14-7.08(1H，m)，5.39(1H，m)，3.90(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)。
步驟3.4-[(1S)-1-({[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氟吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H，d，J＝7.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.9Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.7，2.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.4，2.9Hz)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.55-7.45(1H，m)，7.31(1H，m)，5.20(1H，m)，1.47(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+，431(M-H)-。
實(shí)施例1384-((1S)-1-{[5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例67步驟1和2所述工藝，從甲基5-氰基-2-氟苯甲酸酯和3-氟苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.36(1H，s)，7.73(1H，m)，7.39(1H，m)，7.00-6.78(4H，m)。
步驟2.甲基4-((1S)-1-{[5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸(步驟1)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77-7.65(2H，m)，7.47-7.34(3H，m)，7.04-6.80(4H，m)，5.35(1H，m)，3.90(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.8Hz)。
步驟3.4-((1S)-1-{[5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸在0℃下，向攪拌著的甲基4-((1S)-1-{[5-氰基-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟2，200mg，0.47mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加三溴化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，0.95mL，0.95mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(10mL)中，全部混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠快速柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，得到62mg(33％)標(biāo)題化合物，為白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ12.86(1H，br.s)，8.95(1H，d，J＝7.9Hz)，8.04(1H，d，J＝2.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.40(3H，m)，7.12-6.90(4H，m)，5.07(1H，m)，1.37(3H，d，J＝6.9Hz)；MS(ESI)m/z 405(M+H)+，403(M-H)-。
實(shí)施例1394-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和4-吡啶-2-基苯酚(Tetrahedron，1998，54，1289)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.71(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19-7.71(8H，m)，7.41(2H，d，J＝1.8Hz)，7.29-7.25(3H，m)，5.36(1H，m)，1.58(3H，d，J＝7.0Hz)，1.57(9H，s)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝7.7Hz)，8.67(1H，m)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.15(3H，m)，8.14-7.85(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.30(3H，m)，5.18(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
實(shí)施例1404-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和4-吡啶-3-基苯酚(J.Med.Chem.1986，29，1461)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.88(1H，m)，8.64-8.53(2H，m)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝7.5Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，5.38(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.5Hz)，1.57(9H，s)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，8.90(1H，m)，8.56(1H，m)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(1H，m)，7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.77(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，5.17(1H，m)，1.44(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
實(shí)施例1414-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步驟1.叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從叔丁基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例45的步驟1)和4-吡啶-4-基苯酚(J.Med.Chem.2003，46，3709)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.68(2H，d，J＝6.0Hz)，8.57(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(2H，d，J＝8.2Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝6.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，5.38(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.5Hz)，1.57(9H，s)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例44步驟5所述工藝，從叔丁基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.9Hz)，8.63(2H，d，J＝6.1Hz)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(4H，m)，7.72(2H，d，J＝6.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，5.19(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 474(M+H)+，472(M-H)-。
實(shí)施例1424-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3-氯-5-甲基苯酚(J.Org.Chem.1996，61，6814)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz)，8.01(3H，m)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，m)，6.97(1H，m)，6.85(1H，m)，5.36(1H，m)，3.91(3H，s)，2.38(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.5Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(2H，m)，6.99(1H，s)，5.16(1H，m)，2.32(3H，s)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 444(M+H)+，442(M-H)-。
實(shí)施例1434-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3-氟-2-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.3Hz)，8.14(1H，d，J＝7.5Hz)，8.10(1H，d，J＝2.3Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，m)，7.03(1H，t，J＝8.3Hz)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，5.40(1H，m)，3.90(3H，s)，2.06(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.5Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝7.5Hz)，8.23(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.24(1H，m)，7.10-6.99(2H，m)，5.18(1H，m)，1.97(3H，s)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 427(M-H)-。
實(shí)施例1444-[(1S)-1-({[5-氯-2-(異喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(異喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和異喹啉-7-醇制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.27(1H，s)，8.59(2H，m)，8.13-8.10(2H，m)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.9Hz)，7.74(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，5.40(1H，m)，3.89(3H，s)，1.61(3H，d，J＝7.0Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(異喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(異喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(1H，s)，9.10(1H，d，J＝7.7Hz)，8.51(1H，d，J＝5.6Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，d，J＝8.9Hz)，7.91-7.81(4H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，5.18(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 448(M+H)+，426(M-H)-。
實(shí)施例1454-[(1S)-1-({[5-氯-2-(喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸 步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和喹啉-7-醇制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.96(1H，m)，8.60(1H，d，J＝2.8Hz)，8.24-8.14(3H，m)，8.00-7.88(4H，m)，7.47-7.26(4H，m)，5.39(1H，m)，3.89(3H，s)，1.60(3H，d，J＝7.0Hz)。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(喹啉-7-基氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，d，J＝7.9Hz)，8.90(1H，m)，8.40(1H，d，J＝7.7Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，m)，7.55-7.48(4H，m)，5.18(1H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 448(M+H)+，426(M-H)-。
實(shí)施例1464-((1S)-1-{[4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸按照實(shí)施例66步驟1所述工藝，從2-氯-4，5-二氟苯甲酸和4-氟苯酚制備標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 222(M-H)-。
步驟2.甲基4-((1S)-1-{[4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸(步驟1)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯(實(shí)施例5的步驟3)制備標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 430(M+H)+，428(M-H)-。
步驟3.4-((1S)-1-{[4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟4所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[4，5-二氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟2)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CD3OD)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.65-7.59(1H，m)，7.40-7.26(3H，m)，7.08-7.02(1H，m)，6.91-6.86(1H，m)，6.78-6.69(3H，m)，5.10(1H，m)，1.45(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 416(M+H)+，414(M-H)-。
實(shí)施例1474-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步驟1.甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯按照實(shí)施例45步驟2所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[(2，5-二氯吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸酯(實(shí)施例48的步驟1)和3-氟-4-甲基苯酚制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.07(1H，d，J＝7.7Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，m)，6.25(2H，m)，5.36(1H，m)，3.91(3H，s)，2.30(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.0Hz)；MS (ESI)m/z 443(M+H)+，441(M-H)-。
步驟2.4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸按照實(shí)施例83步驟2所述工藝，從甲基4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ8.99(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，m)，7.06(1H，m)，6.94(1H，m)，5.16(1H，m)，2.23(3H，s)，1.44(3H，d，J＝7.7Hz)；MS(ESI)m/z 429(M+H)+，427(M-H)-。
實(shí)施例1484-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯芐基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸 步驟1.甲基5-氯-2-(3-氯芐基)苯甲酸酯按照實(shí)施例112步驟2所述工藝，從甲基2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸酯(實(shí)施例112的步驟1)和3-氯苯基代硼酸制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.3Hz)7.22-7.10(4H，m)，7.02-6.99(1H，m)，4.32(2H，s)，3.84(3H，s)。
步驟2.5-氯-2-(3-氯芐基)苯甲酸按照實(shí)施例1步驟2所述工藝，從甲基5-氯-2-(3-氯芐基)苯甲酸酯(步驟1)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.3Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，7.25-7.00(5H，m)，4.38(2H，s)。
步驟3.甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯芐基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸酯按照實(shí)施例1步驟3所述工藝，從5-氯-2-(3-氯芐基)苯甲酸(步驟2)和甲基4-[(1S)-1-氨基乙基]苯甲酸酯鹽酸鹽(實(shí)施例8的步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.98(2H，dd，J＝6.5，1.7Hz)，7.36-7.26(4H，m)，7.19-7.13(3H，m)，7.05(1H，br.s)，6.97-6.94(1H，m)，5.93(1H，d，J＝7.2Hz)，5.19(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，4.11(2H，s)，3.92(3H，s)，1.44(3H，d，J＝7.0Hz)；MS(ESI)m/z 442(M+H)+，440(M-H)-。
步驟4.4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯芐基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸按照實(shí)施例48步驟3所述工藝，從甲基4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯芐基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸酯(步驟3)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.33(5H，m)，7.25-7.17(3H，m)，7.09-7.05(1H，m)，5.11(1H，dq，J＝7.2，7.0Hz)，4.04(2H，s)，1.39(3H，d，J＝7.0Hz)MS(ESI)m/z 428(M+H)+，426(M-H)-。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中A代表苯基或吡啶基；B代表芳基或雜芳基；E代表1，4-亞苯基；R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基或氨基羰基；R3和R4獨(dú)立地代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成具有2至6個(gè)碳原子的亞烷基鏈；R5代表 或 R6代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；X代表亞甲基、氧原子或硫原子；所述芳基具有6至10個(gè)碳原子；所述雜芳基是5-至10-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，含有1至3個(gè)雜原子，選自由硫原子、氧原子和氮原子組成的組；在B的定義中提到的所述芳基和所述雜芳基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基α組成的組；在E的定義中提到的所述1，4-亞苯基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；在R6和α的定義中提到的所述芳基和所述雜芳基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基、具有1至5個(gè)碳原子的烷?；⒕哂?至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、雜芳基、芳基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、兩個(gè)相鄰的α基團(tuán)可選地一起構(gòu)成具有3或4個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基鏈、氨基羰基、具有2至5個(gè)碳原子的烯基、具有1至4個(gè)碳原子的烷硫基、氨基亞磺?；?、氨基磺?；?、羥基、具有1至4個(gè)碳原子的羥基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5個(gè)碳原子的烷氧基羰基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺?；?、具有1至4個(gè)碳原子的烷?；被?、具有1至6個(gè)碳原子的烷?；?烷基)氨基、在烷?；屯榛糠种卸季哂?至6個(gè)碳原子的烷?；被榛?、在烷?；兔恳煌榛糠种卸季哂?至6個(gè)碳原子的烷?；?烷基)氨基烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺?；被⒕哂?至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基羰基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基亞磺?；⒕哂?至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基磺?；⒕哂?至4個(gè)碳原子的氨基烷基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基、在每一烷基部分中都具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基烷基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1至4個(gè)碳原子的雜芳基烷基、在烷氧基部分中具有1至4個(gè)碳原子的雜芳基烷氧基、和具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺?；被?；所述取代基β選自由鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基和氰基組成的組；W是藥學(xué)上可接受的酯前體藥物基團(tuán)；其條件是R1和R2不同時(shí)代表氫原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中E代表未取代的1，4-亞苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中E代表被至少一個(gè)取代基取代的1，4-亞苯基，所述取代基選自由鹵原子和具有1至4個(gè)碳原子的烷基組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的化合物，其中B代表苯基或吡啶基；所述基團(tuán)是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基α組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基、具有1至5個(gè)碳原子的烷?；⒕哂?至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、雜芳基、芳基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、兩個(gè)相鄰的α基團(tuán)可選地一起構(gòu)成具有3個(gè)碳原子的亞烷基鏈、具有1至4個(gè)碳原子的烷硫基和在烷基部分具有1至6個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基；在α的定義中提到的所述雜芳基是未取代的或者被具有1至4個(gè)碳原子的烷基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的化合物，其中B代表可選被取代基取代的苯基，所述取代基選自由取代基α組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基、具有1至4個(gè)碳原子的烷酰基、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷硫基、在烷基部分具有1至6個(gè)碳原子的二烷基氨基烷基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、咪唑基、吡啶基、芐氧基、苯基或苯甲?；?；在α的定義中提到的所述噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、咪唑基和吡啶基是未取代的或者被具有1至4個(gè)碳原子的烷基取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的化合物，其中B代表可選被取代基取代的苯基，所述取代基選自由取代基α組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙炔基、乙?；?、環(huán)戊基、甲硫基、二甲氨基乙基、苯基、可選被甲基取代的咪唑基、可選被甲基取代的噻唑基、吡啶基或芐氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)的化合物，其中X代表亞甲基或氧原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的化合物，其中R1代表鹵原子，且R2代表氫原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的化合物，其中R3代表具有1至4個(gè)碳原子的烷基，且R4代表氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的化合物，其中R3代表甲基，且R4代表氫原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)的化合物，其中R5代表 或 和R6代表可選被鹵原子取代的芳基或者是雜芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)的化合物，其中R5代表 或 和R6代表可選被鹵原子取代的芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)的化合物，其中R5代表 或 和R6代表可選被鹵原子取代的苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)的化合物，其中R5代表-CO2H或
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；和4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，3-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，4-二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2，3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3，5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；和4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和適合的藥學(xué)上可接受的載體。
19.治療哺乳動(dòng)物受治療者由前列腺素介導(dǎo)的疾病條件的藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)的治療有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和適合的藥學(xué)上可接受的載體。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中該疾病是疼痛、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
21.治療哺乳動(dòng)物受治療者由前列腺素介導(dǎo)的疾病條件的方法，包含對(duì)所述受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該疾病是疼痛、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
23.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制造中的用途，該藥物用于治療哺乳動(dòng)物受治療者由前列腺素介導(dǎo)的疾病條件。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求24的用途，其中該疾病是疼痛、炎癥、骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
26.如權(quán)利要求1至17任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物與另一種藥理活性成分的組合。
27.式(II)化合物 其中A代表苯基或吡啶基；B代表芳基或雜芳基；E代表1，4-亞苯基；R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基或氨基羰基；R3和R4獨(dú)立地代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成具有2至6個(gè)碳原子的亞烷基鏈；Ra代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基或具有7至12個(gè)碳原子的芳烷基；X代表亞甲基、氧原子或硫原子；所述芳基具有6至10個(gè)碳原子；所述雜芳基是5-至10-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，含有1至3個(gè)雜原子，選自由硫原子、氧原子和氮原子組成的組；在B的定義中提到的所述芳基和所述雜芳基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基α組成的組；在E的定義中提到的所述1，4-亞苯基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；在R6和α的定義中提到的所述芳基和所述雜芳基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基、具有1至5個(gè)碳原子的烷?；?、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、雜芳基、芳基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、兩個(gè)相鄰的α基團(tuán)可選地一起構(gòu)成具有3或4個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基鏈、氨基羰基、具有2至5個(gè)碳原子的烯基、具有1至4個(gè)碳原子的烷硫基、氨基亞磺?；?、氨基磺酰基、羥基、具有1至4個(gè)碳原子的羥基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5個(gè)碳原子的烷氧基羰基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺?；?、具有1至4個(gè)碳原子的烷?；被?、具有1至6個(gè)碳原子的烷?；?烷基)氨基、在烷?；屯榛糠种卸季哂?至6個(gè)碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷?；兔恳煌榛糠种卸季哂?至6個(gè)碳原子的烷?；?烷基)氨基烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺?；被?、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基羰基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基亞磺?；?、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基磺?；?、具有1至4個(gè)碳原子的氨基烷基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基、在每一烷基部分中都具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基烷基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1至4個(gè)碳原子的雜芳基烷基、在烷氧基部分中具有1至4個(gè)碳原子的雜芳基烷氧基、和具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺?；被?；所述取代基β選自由鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基和氰基組成的組；其條件是R1和R2不同時(shí)代表氫原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.式(III)化合物 其中A代表苯基或吡啶基；E代表1，4-亞苯基；R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基或氨基羰基；R3和R4獨(dú)立地代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成具有2至6個(gè)碳原子的亞烷基鏈；Ra代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基或具有7至12個(gè)碳原子的芳烷基；L1代表鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基、可選被具有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的芳基磺酰氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基磺酰氧基或硼酸(B(OH)2)基團(tuán)；在E的定義中提到的所述1，4-亞苯基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；所述取代基β選自由鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基和氰基組成的組；其條件是R1和R2不同時(shí)代表氫原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.式(I)化合物 其中A代表苯基或吡啶基；B代表芳基或雜芳基；E代表亞苯基；R1和R2獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基或氨基羰基；R3和R4獨(dú)立地代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；或者R3和R4可以一起構(gòu)成具有3至6個(gè)碳原子的亞烷基鏈；R5代表-CO2H， 或 R6代表具有1至6個(gè)碳原子的烷基、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、芳基或雜芳基；X代表亞甲基、氧原子或硫原子；所述芳基具有6至10個(gè)碳原子；所述雜芳基是5-至10-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，含有1至3個(gè)雜原子，選自由硫原子、氧原子和氮原子組成的組；在B的定義中提到的所述芳基和所述雜芳基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基α組成的組；在E的定義中提到的所述亞苯基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；在R6和α的定義中提到的所述芳基和所述雜芳基是未取代的或者被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由取代基β組成的組；所述取代基α選自由下列基團(tuán)組成的組鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氰基、具有2至6個(gè)碳原子的炔基、具有1至5個(gè)碳原子的烷?；?、具有3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基、雜芳基、芳基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、兩個(gè)相鄰的α基團(tuán)可選地一起構(gòu)成具有3或4個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基鏈、氨基羰基、具有2至5個(gè)碳原子的烯基、具有1至4個(gè)碳原子的烷硫基、氨基亞磺酰基、氨基磺酰基、羥基、具有1至4個(gè)碳原子的羥基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5個(gè)碳原子的烷氧基羰基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺酰基、具有1至4個(gè)碳原子的烷酰基氨基、具有1至6個(gè)碳原子的烷?；?烷基)氨基、在烷?；屯榛糠种卸季哂?至6個(gè)碳原子的烷?；被榛⒃谕轷；兔恳煌榛糠种卸季哂?至6個(gè)碳原子的烷?；?烷基)氨基烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺?；被?、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基羰基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基亞磺?；?、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4個(gè)碳原子的氨基烷基、具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基、在每一烷基部分中都具有1至6個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基烷基、具有7至10個(gè)碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1至4個(gè)碳原子的雜芳基烷基、在烷氧基部分中具有1至4個(gè)碳原子的雜芳基烷氧基、和具有1至4個(gè)碳原子的烷基磺?；被?；所述取代基β選自由鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基和氰基組成的組；或這類化合物的藥學(xué)上可接受的酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中E代表未取代的1，4-亞苯基。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中E代表被至少一個(gè)取代基取代的1，4-亞苯基，所述取代基選自由鹵原子和具有1至4個(gè)碳原子的烷基組成的組。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物，其中A代表苯基等；B代表芳基等；E代表1，4－亞苯基；R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1867551SQ200480030095
公開日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2004年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月3日
發(fā)明者山岸龍也, 奧村祥征, 貫井齊治, 中尾一成 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠