專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)方紅曲提取物藥物制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩種藥物組成的復(fù)方藥物組合物，該組合物含有紅曲提取物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，及適量可藥用的輔料。
背景技術(shù)：
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管緊張素I不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素II，降低外周血管阻力，并通過(guò)抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。還可通過(guò)干擾緩激肽的降解擴(kuò)張外周血管。從而具有降血壓作用。
紅曲作為中藥材收載于《中華人民共和國(guó)藥典》，《中藥大辭典》。描述紅曲異名赤曲，是由紅曲霉接種于大米上經(jīng)發(fā)酵制備而成的。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)學(xué)者對(duì)紅曲的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)了紅曲中的有效成分主要有膽固醇合成抑制劑(洛伐他汀)、不飽和脂肪酸類(lèi)、醇類(lèi)及酯類(lèi)化合物、多種色素、降血壓物質(zhì)(GABA)、抗腐敗菌物質(zhì)(莫那可林K)、天然抗氧化劑如dimemmicac5d和黃酮酚、降血糖及其他尚待鑒定的生理活性物質(zhì)。其中洛伐他汀含量為15～20mg/g；不飽和脂肪酸總量達(dá)80％以上。
我國(guó)在對(duì)天然降脂紅曲的研究始于上世紀(jì)80年代，地奧制藥公司第一個(gè)推出了有洛伐他汀的紅曲為單味成份的調(diào)脂新藥——脂必妥片。隨后北大維信又開(kāi)發(fā)出了以含有洛伐他汀化合物的紅曲提取物為主要成分的藥物——血脂康膠囊。
這兩種藥物主要成分均為有洛伐他汀的紅曲提取物。具有一些突出的特點(diǎn)，特別是與單純的洛伐他汀相比，含相同洛伐他汀劑量情況下紅曲具有更強(qiáng)的降脂綜合療效，并降低了長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)降脂藥物而可能產(chǎn)生的毒副作用，其效價(jià)比較符合我國(guó)的國(guó)情。
大量的臨床研究也表明紅曲提取物具有降低總膽固醇、降低低密度脂蛋白膽固醇、降低血清甘油三酯.降低動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)、升高高密度脂蛋白膽固醇的顯著綜合療效且服用安全性高.副作用小，并能有效的治療冠心病、腦中風(fēng)等心腦血管疾病及與高血脂相關(guān)的疾病，如糖尿病.腎病綜合癥及脂肪肝。被認(rèn)為是當(dāng)前景有前途的降脂物質(zhì)。
目前紅曲提取物作為原料藥國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多家藥廠生產(chǎn)。
紅曲提取物作為藥物的原料制備方法較多，市場(chǎng)上也有銷(xiāo)售，本發(fā)明使用的紅曲提取物是北大維信生物科技公司從特制的中藥紅曲與大米發(fā)酵產(chǎn)物中提取而成的藥物原料產(chǎn)品，其洛伐他汀含量為15～20mg/g；不飽和脂肪酸總量80％以上。
目前在臨床方面，主要針對(duì)單純降血壓，或者單純降低血脂，療效很不理想。因此，針對(duì)以上問(wèn)題，我們開(kāi)發(fā)了紅曲提取物復(fù)方制劑，該藥含有多種有效成分，既能降低膽固醇，又降血壓，緩解動(dòng)脈粥樣硬化，具有多種藥物功效，是一個(gè)良好的藥物配方。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種藥物組合物，含有有效量的紅曲提取物和至少一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。兩者具有協(xié)同作用。
本發(fā)明的藥物組合物，其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自，貝那普利、福辛普利、賴諾普利、依那普利、培哚普利、卡托普利、阿那普利、雷米普利、莫維普利、螺普利或它們的藥物可接受的鹽或它們的旋光異構(gòu)體。
本發(fā)明的藥物組合物，為藥用口服制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、顆粒、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、口崩片、控釋片、咀嚼片、控釋膠囊、散劑、混懸劑、滴丸、丸劑、口服液或滴劑。
本發(fā)明的藥物組合物，以單位劑量的制劑形式存在，單位劑量的制劑中，含有紅曲提取物10-1000mg，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑1mg-200mg。優(yōu)選的本發(fā)明的藥物組合物，其中含有紅曲提取物10-1000mg，貝那普利1mg-100mg。優(yōu)選的本發(fā)明的藥物組合物，其中含有紅曲提取物10-1000mg，福辛普利1mg-100mg。優(yōu)選的本發(fā)明的藥物組合物，其中含有紅曲提取物10-1000mg，賴諾普利1mg-100mg。優(yōu)選的本發(fā)明的藥物組合物，其中含有紅曲提取物10-1000mg，依那普利1mg-100mg。所述單位劑量的制劑指每一單位制劑，如片劑的每片，膠囊的每粒等。
本發(fā)明的藥物組合物，在制成制劑時(shí)，可加入藥物可接受的載體。
本發(fā)明提供一種單位劑量中含有紅曲提取物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑兩種藥物組成的復(fù)方藥物。特別是涉及含有紅曲提取物400～1800mg、貝那普利1mg-100mg、福辛普利1mg-100mg、賴諾普利1mg-100mg、依那普利1mg-100mg、培哚普利1mg-50mg等適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物制劑。
本發(fā)明涉及用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與紅曲提取物聯(lián)合治療高血壓、心絞痛和高血脂的方法。以貝那普利為例，方中貝那普利和紅曲提取物組合的量可以為2.5mg/200mg，2.5mg/250mg，2.5mg/300mg，5mg/200mg，5mg/250mg，5mg/300mg；以福辛普利為例，方中福辛普利和紅曲提取物組合的量可以為5mg/200mg，5mg/250mg，5mg/300mg，10mg/200mg，10mg/250mg，10mg/300mg；以培哚普利為例，方中培哚普利和紅曲提取物組合的量可以為1mg/200mg，1mg/250mg，1mg/300mg，2mg/200mg，2mg/250mg，2mg/300mg等。
該組合物每日給藥兩次用于治療高血壓、心絞痛、冠心病、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動(dòng)脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、糖尿病合并高脂血癥等。
本發(fā)明涉及藥用輔料中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、淀粉等。優(yōu)選微晶纖維素和乳糖。
粘合劑優(yōu)選具有高稠度的聚合物。可選擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠等，優(yōu)選聚維酮，和羥丙基纖維素。
組合物中包括的崩解劑可選澤交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)明膠化淀粉和玉米淀粉等，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
組合物中包括的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等，優(yōu)選硬脂酸鎂。
組合物中所述骨架材料選自羥丙甲纖維素、丙烯酸樹(shù)脂II、乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。
腸溶性包衣材料包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、腸溶性丙烯酸樹(shù)脂I，II，III號(hào)等。
本發(fā)明還提供本發(fā)明藥物組合物的制備方法即可采用粉末直接壓片又可采用濕法制粒。腸溶制劑或緩釋制劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣制得。緩釋制劑還可加入骨架材料采用普通工藝制得。以上制劑的制備方法均為制劑學(xué)常規(guī)方法。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果藥物協(xié)同作用兩者結(jié)合具有協(xié)同作用，降低外周血管阻力，從而具有降血壓作用，還可以降低血清中總膽固醇和LDL-C水平。并通過(guò)抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。通過(guò)干擾緩激肽的降解擴(kuò)張外周血管。對(duì)高甘油三酯血癥患者，有良好的血脂澄清作用，也可使外源性膽固醇吸收減少。多種成分均有不同程度的降脂功效，藥理作用呈相加作用，這是該藥降血脂作用強(qiáng)的特點(diǎn)。即可降血壓，又能降脂，緩解冠心病心絞痛，同時(shí)還可改善內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎、抗免疫、調(diào)節(jié)血小板功能及抗動(dòng)脈粥樣硬化。
在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照1200人參加的臨床試驗(yàn)中，我們以貝那普利和紅曲提取物復(fù)方制劑為例，說(shuō)明這兩類(lèi)藥物合用具有協(xié)同作用。所有患者均為高血壓合并高脂血癥，且在用藥前2周控制飲食及停用其他降脂藥物。隨機(jī)分為4組，單獨(dú)貝那普利組(10或20mg)，安慰劑對(duì)照組，單獨(dú)紅曲提取物組(800、1000、1200mg)，復(fù)方貝那普利紅曲提取物6種不同劑量(2.5mg/200mg，2.5mg/250mg，2.5mg/300mg，5mg/200mg，5mg/250mg，5mg/300mg)，每日分兩次服用，共計(jì)用藥8周。所有患者在服藥前和服藥8周后分別測(cè)定TC、TG、ALT、AST、CK和HDL，并查肝腎功能，且試驗(yàn)過(guò)程中每日定時(shí)監(jiān)測(cè)血壓。結(jié)果如下表1，2，3表1復(fù)方貝那普利紅曲提取物降低收縮壓的比較

表2復(fù)方貝那普利紅曲提取物降低舒張壓的比較

表3復(fù)方貝那普利紅曲提取物降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％)

由表中可以看出，治療8周后，復(fù)方貝那普利紅曲提取物組相對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用貝那和單獨(dú)應(yīng)用紅曲提取物以及安慰劑組，在降低舒張壓、收縮壓以及降低低密度脂蛋白膽固醇方面，三組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，證明貝那和紅曲提取物兩者具有協(xié)同作用。且試驗(yàn)過(guò)程中，沒(méi)有任何不良反應(yīng)發(fā)生。說(shuō)明紅曲提取物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶二者具有協(xié)同作用。
以福辛普利和紅曲提取物復(fù)方制劑為例，證明這兩類(lèi)藥物合用具有協(xié)同作用。在另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照1000人參加的臨床試驗(yàn)中，所有患者均為高血壓合并高脂血癥，且在用藥前2周控制飲食及停用其他降脂和降壓藥物。隨機(jī)分為4組，單獨(dú)福辛普利組(20或40mg)，安慰劑對(duì)照組，單獨(dú)紅曲提取物組(800、1000、1200mg)，復(fù)方貝那普利紅曲提取物6種不同劑量(5mg/200mg，5mg/250mg，5mg/300mg，10mg/200mg，1 mg/250mg，10mg/300mg；)，每日分兩次服用，共計(jì)用藥8周。所有患者在服藥前和服藥8周后分別測(cè)定TC、TG、ALT、AST、CK和HDL，并查肝腎功能，且試驗(yàn)過(guò)程中每日定時(shí)監(jiān)測(cè)血壓。結(jié)果如下表4，5，6表4復(fù)方福辛普利紅曲提取物降低收縮壓的比較

表5復(fù)方福辛普利紅曲提取物降低舒張壓的比較

表6復(fù)方福辛普利紅曲提取物降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％)

治療8周后，復(fù)方福辛普利紅曲提取物組相對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用福辛和單獨(dú)應(yīng)用紅曲提取物以及安慰劑組，在降低舒張壓、收縮壓以及降低低密度脂蛋白膽固醇方面，三組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，證明福辛和紅曲提取物兩者具有協(xié)同作用。且試驗(yàn)過(guò)程中，沒(méi)有任何不良反應(yīng)發(fā)生。通過(guò)以上兩個(gè)事例說(shuō)明紅曲提取物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶二者具有協(xié)同作用。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療高膽固醇血癥、治療各種原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓、冠心病、心絞痛、高脂血癥并發(fā)癥腦梗塞伴高脂血癥、急性心肌梗塞伴高脂血癥、腎病綜合征及慢性腎功能不全透析或腎移植治療后并發(fā)的高脂血癥等。
劑量和用法成人常用量口服開(kāi)始劑量為I、II和IV、V方，如2周后未達(dá)到治療效果，可增加到III和VI。每日一次，晚餐服用。劑量可以按需調(diào)整。
配方組成可以是



具體實(shí)施例方式實(shí)施例實(shí)施例1制備卡托普利+紅曲提取物普通片


制備方法藥物和輔料分別過(guò)80目篩，將卡托普利、紅曲提取物、乳糖、羥丙基纖維素、教練羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻，粉末直接壓片即得。
實(shí)施例2制備腸溶片。
按照實(shí)施例1制備普通片1000片做片心，包腸溶衣。腸溶液配制如下處方1000片 作用羥丙基甲基纖維素酞酸酯 33.5g 包衣聚合物乙基纖維素 5.2g 薄膜包衣輔助劑乙醇 200ml 有機(jī)溶劑丙酮 200ml 有機(jī)溶劑采用包衣鍋進(jìn)行包衣操作條件包衣鍋轉(zhuǎn)速 6～7r/min噴霧類(lèi)型 無(wú)氣噴霧噴頭尺寸 0.4mm噴嘴(60°角)噴速 100ml/min液體壓力 52～80kg/cm2排氣流速 140～160m3/min進(jìn)氣流速 130～150m3/min；20℃
40％～60％相對(duì)濕度包衣時(shí)間 45min包衣后片重增加約5％。
實(shí)施例3制備普通膠囊。

制備方法藥物與輔料分別過(guò)80目篩，稱(chēng)取處方量福辛普利、紅曲提取物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混勻，用5％的聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過(guò)篩，60～70℃干燥，整粒，加入滑石粉混勻后，填裝與膠囊殼中。
實(shí)施例4按照實(shí)施例3，制備普通膠囊1000粒，加入腸溶包衣材料包衣。
處方1000粒用量 作用聚丙烯酸樹(shù)脂II 3.75g 包衣聚合物聚丙烯酸樹(shù)脂III 3.75g 包衣聚合物苯二甲酸二乙酸 1.2g 增塑劑吐溫-80 1.1g 乳化劑蓖麻油 1.8g 增塑劑95％乙醇 70.2g 有機(jī)溶劑配制方法按處方量稱(chēng)取聚丙烯酸樹(shù)脂II、聚丙烯酸樹(shù)脂III置于容器中，加入95％乙醇，在攪拌下，使樹(shù)脂完全濕潤(rùn)，后密封貯存24小時(shí)，使之完全溶解，再依次加入吐溫-80、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油，攪拌均勻后備用。
實(shí)施例5制備緩釋膠囊。

膠囊殼 ----- -----制備方法藥物與輔料分別過(guò)80目篩，將賴諾卡托普利、紅曲提取物、微晶纖維素、羥丙甲纖維素混合均勻，用5％的聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過(guò)篩，60～70℃干燥，整粒，加入滑石粉混勻，填裝于膠囊殼。
實(shí)施例6制備緩釋片。


制備方法藥物與輔料分貝過(guò)80目篩，將培哚普利、紅曲提取物、羥丙基纖維素、乳糖混勻，用5％的聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過(guò)篩，60～70℃干燥，整粒，加入滑石粉、硬脂酸鎂混勻后，直接壓片即得。
權(quán)利要求
1 一種藥物組合物，含有有效量的紅曲提取物和至少一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
2 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自，貝那普利、福辛普利、賴諾普利、依那普利、培哚普利、卡托普利、阿那普利、雷米普利、莫維普利、螺普利或它們的藥物可接受的鹽或它們的旋光異構(gòu)體。
3 權(quán)利要求2的藥物組合物，為藥用口服制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、顆粒、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、口崩片、控釋片、咀嚼片、控釋膠囊、散劑、混懸劑、滴丸、丸劑、口服液或滴劑。
4 權(quán)利要求2的藥物組合物，其中含有紅曲提取物10-1000mg，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑1mg-200mg。
5 權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自，貝那普利、福辛普利、賴諾普利、依那普利、培哚普利、卡托普利、阿那普利、雷米普利、莫維普利、螺普利或它們的藥物可接受的鹽或它們的旋光異構(gòu)體。
6 權(quán)利要求5的藥物組合物，其中含有紅曲提取物10-1000mg，貝那普利1mg-100mg。
7 權(quán)利要求5的藥物組合物，其中含有紅曲提取物10-1000mg，福辛普利1mg-100mg。
8 權(quán)利要求5的藥物組合物，其中含有紅曲提取物10-1000mg，賴諾普利1mg-100mg。
9 權(quán)利要求5的藥物組合物，其中含有紅曲提取物10-1000mg，依那普利1mg-100mg。
10 權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中還含有藥物可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及兩種藥物組成的復(fù)方紅曲提取物藥物制劑及其應(yīng)用，該組合物含有紅曲提取物和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，及適量可藥用的輔料。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1651086SQ20041009843
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者鄂滟, 蔡金巧 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司