專利名稱:新化合物2，3，4，5，6，7-六氫-2，7-亞甲基-1，5-苯并唑?qū)幒?1，4-苯并唑?qū)?，其制備方?...的制作方法
本發(fā)明涉及新化合物2，3，4，5，6，7-六氫-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?2，3，4，5，6，7-hexahydro-2，7-methano-1，5-benzoxazonine)和-1，4-苯并噁唑?qū)?-1，4-benzoxazonine)，它們的制備工藝以及含有這些化合物的藥物組合物。
現(xiàn)有的止痛藥具有副作用。近年來，為了研究發(fā)展有效而無已知副作用地止痛藥，合成了為數(shù)眾多的化合物。在這方面，特別應該提到的是一種類似嗎啡結(jié)構的化合物，以及水楊酸衍生物。
具有類似嗎啡結(jié)構的化合物，如取代的吡啶羧酸衍生物，具有成癮的性質(zhì)(參見A.M.Washton，R.B.Resnick和R.A.Rawson，1979，Proceedings of the 41st Annual Scientific Meeting of the Committee on Problems of Drug Dependence，NIDA Res.Monogr.GPO，在印刷中;D.R.Jasinski，W.R.Martin和R.Hoeldtke，Clin.Pharmacol.Ther.，11，385-403/1979;D.R.Jadinski，W.R.Martin和R.Hoeldtke，Clin.Pharmacol.Ther.，12，613-649/1971)。但在某些情況下，許多用合成方法制備的止痛藥，盡管其結(jié)構不同于嗎啡，但或多少地仍具有這種性質(zhì)。
水楊酸衍生物在胃內(nèi)的相容性差，長期使用會引起腎損傷(參見E.Arrigoni-Martelli，Inflammation;Antiinflammatories，pub.Spectrum，New York，343及下頁等，1977;P.L.Boardman和E.D.Hart，Clinical Measurement of the antiinflammatory effects ofsalicylates in rheumatoid arthritis，B.M.J.，4，264-268/1967;H.E.Paulus和M.W.Whitehouse，Nonsteroid antiinflammatory agents，Ann.Rev.Pharmacol.，13，107-125/1973)。
歐洲專利第80302724.2號說明書中介紹了一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化合物，其通式為
聯(lián)邦德國第2422309書中介紹了2，3，4，5，6，7-六氫-1，6-亞甲基-1H-4-苯并偶氮寧(2，3，4，5，6，7-hexahydro-1，6-methano-1H-4-benzazonine)衍生物，可作為止痛劑、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜劑。但是，其結(jié)構相似性與本發(fā)明的化合物相比，相差很遠。
令人驚異的是，我們發(fā)現(xiàn)具如下通式(Ⅰ)的化合物卻是強效止痛藥，其副作用小，并且沒有成癮的性質(zhì)。
本發(fā)明提供具有下述通式的化合物及其藥用的酸加成鹽類
式中R1是氫原子或C1～C4烷基，或R1能同R5或R5′形成另一附加的五元、六元或七元環(huán)，用-(CH2)n-或-(CH2)m-Z-(CH2)o-表示，這里n為2，3或4，m和o為0，1，2或3，m+o為1，2或3，Z為氧原子或硫原子，或是SO2，NR10基，R10可為氫原子，C1～C4烷基或C2～C5?；?R2和R2′為氫原子或C1～C4烷基，其中至少有一個是氫原子;R3和R3′為氫原子，C1～C4烷基或苯基，且其中至少有一個是氫原子;R4為氫或鹵原子(氯或溴)，羥基，C1～C2烷氧基或C1～C4烷基，取代基處在氧原子的鄰位或?qū)ξ?R5和R5′為氫原子，C1～C4烷基，或同R1形成一個如上面所規(guī)定的環(huán);R6為氫原子或C1～C4烷基;X為NR7，Y為CH2或X為CH2，Y為NR7，R7為氫原子或C1～C4烷基。
按照本發(fā)明，C1～C4烷基和C2～C5酰基可以是直鏈，也可是支鏈。C1～C4烷基最好選用甲基、乙基或異丙基，而甲基尤其優(yōu)先選用。
當R1同R5或R5′形成環(huán)時，優(yōu)先為-(CH2)n-，n最好為3。
通式(Ⅰ)表示的化合物很容易生成具有生理適應性的鹽類。例如，可同無機鹽，如鹽酸、氫溴酸和硫酸生成鹽，它可同有機酸，如乙酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、檸檬酸、蘋果酸和富馬酸生成鹽。
通式(Ⅰ)表示的化合物通常以外消旋物的形式存在，但可拆解為光學對映體，并能以純光學對映體的形式使用。
迄今為止，通式(Ⅰ)表示的化合物及其衍生物在文獻中尚未見報導，它們具有新型的結(jié)構，其優(yōu)良的藥理性質(zhì)很不尋常。
在以通式(Ⅰ)代表的化合物中，5位上為氮原子的區(qū)域異構體具有更高的效能，這一亞組里特別有效的化合物可用以下通式表示
式中R1為氫原子或C1～C4烷基;R2和R2′為氫原子或C1～C4烷基，且其中至少有一個是氫原子;R3和R3′是氫原子，C1～C4是烷基或苯基，其中至少有一個是氫原子。
這一亞組中的實例包括2，3，4，5，6，7-六氫-2-甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?式ⅠA中R1，R2，R2′，R3，R3′都是氫原子)和2，3，4，5，6，7-六氫-2，6-二甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?式ⅠA中R2是甲基，R1，R2′，R3和R3′為氫原子)。
在以通式(Ⅰ)表示的化合物中，R1和R5或R1和R5′之間有一附加環(huán)時，以下通式表示的亞組尤其重要
式中R2和R2′為氫原子或C1～C4烷基，其中至少有一個是氫原子;R4為氫、氯、溴原子，C1～C2烷氧基，C1～C4烷基或羥基，取代基在氧原子的對位或鄰位;R5為氫原子或C1～C4烷基;R6為氫原子或C1～C4烷基。
作為其中一例，所述及是B/C反式1，2，3，4，4a，9a-六氫-4-甲基-4a，9-(3-氮雜亞丁基)-氧雜蒽(式ⅠB中R6為甲基，R2，R2′，R4和R5均為氫原子)。
通式(Ⅰ)代表的化合物中，在藥效上特別具有重要性的是六氫吖庚因環(huán)與二氫苯并吡喃環(huán)系的相互空間排列。對通式(ⅠA)和(ⅠB)代表的化合物來說，這些環(huán)系的彼此相對位置也是構成強效的重要原因。
在通式(Ⅰ)中，R7為氫原子時所代表的化合物，可從相應的具通式(Ⅰ)內(nèi)酰胺開始來制備，但其中，X為NH，Y為CO，或者X為CO，Y為NH，其他的取代基如上所規(guī)定。R7為氫原子時通式(Ⅰ)代表的化合物也可由相應的內(nèi)酰胺還原得到。用內(nèi)酰胺還原時，可使用復合氫化物、甲硼烷、催化氫化和其他已知工藝進行，最優(yōu)先采用的是，在諸如乙醚、二噁烷或四氫呋喃等惰性溶劑中，用氫化鋁鋰作還原劑。已經(jīng)證明，在反應活性較低的內(nèi)酰胺或能同氫化鋁鋰形成復合物的情況中，反應混合物中加入活化劑(如三氯化鋁)是很有好處的。
在通式(Ⅰ)中R7為C1～C4烷基時所代表的化合物，如甲基化合物，可優(yōu)先借助于洛伊卡特-瓦爾赫(Leuckart-Wallach)反應(甲酸/甲醛或其他醛類)，由N-甲基化作用制得，或者采用十分普通的方法，在堿性條件下與烷基化試劑RX1反應制得。在這種情況下，R為C1～C4烷基，X1為鹵原子、磺酸鹽基或其他易被除去的基團。進一步，烷基化可由N-?；笤龠€原(如用氫化鋁鋰)來完成。
通式(Ⅰ)代表的，以前是未知的內(nèi)酰胺，其結(jié)構式中的X為NH，Y為CO，或X為CO，Y為NH時，可由以下通式表示的酮類，很方便地制取
式中R1，R2，R2′，R3，R3′，R4，R5，R5′和R6與通式(Ⅰ)的意義一致。
要把通式(Ⅳ)的酮類轉(zhuǎn)化成具通式(Ⅰ)的內(nèi)酰胺，其中X為NH，Y為CO，或X為CO，Y為NH，最優(yōu)先采用的方法是利用疊氮酸進行施密特(Schmidt)重排，也可先轉(zhuǎn)化成肟，再進行貝克曼(Beckmann)重排。
在第二種情況下，用標準有機化學方法制備肟，所得產(chǎn)品屬順反異構體混合物。為了其他目的，從通式(Ⅳ)化合物已制得了某些肟化合物。(參見R.Kuhn and D.Weiser，Chem.Ber.，88，1601/1955;以及歐洲專利，申請?zhí)?0302723.2)。這種順反異構混合物可借助貝克曼重排轉(zhuǎn)化為內(nèi)酰胺，反應中可使用的催化劑有五氯化磷、濃硫酸、甲酸、三苯膦/四氯化碳和其他試劑。(參見C.G.MacCarty的論文，S.Patai主編的“The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond”，405-439頁，Pub.Interscience，New York，1970)。
在施密特重排的情況下，有可能用一步反應將具有通式(Ⅳ)的環(huán)酮，轉(zhuǎn)化為具通式(Ⅰ)的內(nèi)酰胺，式中X為NH，Y為CO，或X為CO，Y為NH，為此，要使用由疊氮化鈉和酸反應放出的疊氮酸，反應催化劑可采用濃硫酸、濃鹽酸、路易斯酸和其他化合物。(參閱A.L.J.Backwith的論文，J.Jabicki，主編的“The Chemistry of the Amides”，137-145頁，pub.Interscience，New Yore，1970)。反應最好在濃硫酸存在下，與冰醋酸中的疊氮化鈉進行。
在貝克曼重排和施密特反應的情況下，當R2和R2′為氫原子時，得到兩種內(nèi)酰胺的區(qū)域異構體，在通式(Ⅰ)中，X為NH，Y為CO或X為CO，Y為NH。異構體的分離，可由結(jié)晶、柱層析、高效液相色譜和其他已知的方法來完成。這樣，就可得到區(qū)域異構體的純品。另一種方法，可將內(nèi)酰胺區(qū)域異構體混合物直接進行還原反應，以得到具通式(Ⅰ)的胺，式中R7為氫原子。具通式(Ⅰ)的兩種區(qū)域異構體，式中X為NH，Y為CH2，或X為CH2，Y為NH，也可以在胺階段進行分離。為此目的，有可能采用分級結(jié)晶或沉淀、柱層析、高效液相色譜以及其他類似的方法。當R2是烷基時，只能得到5位帶有氮的異構體(如ⅠA和ⅠB)，因而，上述反應的發(fā)生有區(qū)域選擇性。
具通式(Ⅳ)的某些化合物和它們的制備方法可從文獻中得知(參閱R.Kuhn and D.Weiser，Chem.Ber.88，1601/1955;歐洲專利，申請?zhí)?0302724.2;F.Eiden和P.Gmeiner，Arch.Pharm.，319，431/1986)。但是，具通式(Ⅳ)的為數(shù)眾多的化合物是未知的。它們可用下文介紹的方法合成，這種方法范圍很寬，其原理是已知的。為此目的，從取代的水楊醛和甲基酮，可容易地得到具通式(Ⅴ)的烯酮
式中R1為氫原子或C1～C4烷基，R4為氫、氯、溴原子、C1～C2烷氧基、C1～C4烷基或羥基，取代基處在氧原子的鄰位或?qū)ξ弧?br>為得到具通式(Ⅴ)的化合物，需在堿性條件下，最好是在堿金屬氫氧化物水溶液中進行縮合。
而后具通式(Ⅴ)的化合物再以羅賓遜(Robinson)增環(huán)反應的方式，同CH酸性羰基化合物反應，最好是同具通式(Ⅵ)的乙酰乙酸酯衍生物，按下述步驟反應
式中R1為氫原子或C1～C4烷基;R2和R2′為氫原子或C1～C4烷基，在(ⅣA)式中至少有一個是氫原子;R3和R3′為氫原子或C1～C4烷基或苯基，在(ⅣA)式中至少有一個是氫原子;R4是氫、氯或溴原子、C1～C2烷氧基或C1～C4烷基或羥基，取代基可以在氧原子的鄰位或?qū)ξ?R8為C1～C4烷基或叔丁基。
具通式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物的反應，最好在堿性條件下，于C1～C4醇中進行。優(yōu)先采用在乙醇鈉存在下，于無水乙醇中進行，或者在加進少量高濃度堿金屬氫氧化物水溶液的乙醇中進行。這個反應可在0℃～100℃的溫度范圍內(nèi)進行，但優(yōu)選的溫度是室溫，或是所用溶劑的沸點溫度。
這個反應經(jīng)過邁克爾(Michael)加成進行，首先得到的可能是具通式(Ⅶ)的中間體，而后環(huán)化形成可能為具通式(Ⅷ)的環(huán)己烷衍生物，接著脫羧，并與酚鹽形成具通式(ⅣA)的那類化合物的環(huán)。如取代基的類型所示，在結(jié)構式(Ⅶ)中，初始烯酮(Ⅴ)的羰基同乙酰乙酸部分的CH2R3反應。因為帶有經(jīng)過R1和R5或R5′構成附加環(huán)的，具通式(Ⅳ)的酮，由于制取方法略有不同，所以使用亞組(Ⅳ)的結(jié)構式，用(ⅣA)表示。
除了具通式(Ⅵ)所的乙酰乙酸酯外，還可使用其他CH-酸性羰基化合物。當采用環(huán)酮時，例如，通式(ⅨA)或(ⅨB)，在具通式(Ⅳ)的縮合產(chǎn)物中，會得到一個附加環(huán)，這已將簡單的樣本化合物作了驗證(參閱F.Eiden和P.Gmeiner，Arch.Pharm.319，431/1986)。
式中R6為氫原子或C1～C4烷基，a為氧原子或硫原子，b是CH2，或a為CH2，b為氧原子或硫原子。
在下面的反應步驟中，R3和R3′為氫原子、C1～C4烷基或苯基，而在(ⅣB)或(ⅣC)中，它們之中至少有一個是氫原子;R4為氫、氯、溴原子、C1～C2烷氧基、C1～C4烷基或羥基，而取代基的位置可處在氧原子的鄰位或?qū)ξ?R6和R6′為氫原子或C1～C4烷基，在(ⅣC)中，它們之中
具通式(ⅤA)化合物與具通式(Ⅸ)化合物的反應，一般要求比與具通式(Ⅵ)化合物的反應更強的堿性條件。因此，這個反應最好在具有強堿的質(zhì)子惰性溶劑中進行，例如，在含有氫化鈉的二甲基亞砜中，這個反應便很容易進行。在這種情況下，邁克爾加成反應發(fā)生在環(huán)酮的較少取代的α-碳原子上，同時在原來的酮(Ⅸ)的羰基和來自烯酮(ⅤA)的CH2基之間，發(fā)生成環(huán)反應，形成可能的中間產(chǎn)物(Ⅹ)，這個中間產(chǎn)物立刻發(fā)生閉環(huán)反應生成(ⅣB)和/或(ⅣC)，這兩種化合物在環(huán)B和環(huán)C連結(jié)方式上是不同的，(ⅣB)為反式，而(ⅣC)為順式。在這個反應例中，α-甲基環(huán)己酮全部給出反式產(chǎn)物(ⅣB)。在堿性縮合條件下，幾乎都是反式產(chǎn)物占絕對優(yōu)勢。然而，順式產(chǎn)物可通過特殊的方法，即用酸類或路易斯酸將反式產(chǎn)物(ⅣB)進行差向異構化而獲得，優(yōu)先選用的是在四氫呋喃中加入濃鹽酸，由此得到的產(chǎn)物含95%的順式(ⅣC)和5%的反式(ⅣB)。
采用時羥基保護的衍生物(ⅤA)可使結(jié)構進一步變化。在這種情況下，邁克爾加成的初級縮合反應發(fā)生在α-烷基環(huán)己酮上位阻更大的2位上，在酸性溶液中，消除羥基的保護基團后，便發(fā)生成環(huán)反應，得到可以被分離的在9a位置上帶有烷基的B/C反式和B/C順式產(chǎn)物的混合物，化合物分別是具通式ⅣD和ⅣE)
式中R3和R3′為氫原子、C1～C4烷基或苯基，在(ⅣD)和(ⅣE)式中，它們之中至少有一個是氫原子;R4為氫、氯、溴原子、C1～C2烷氧基或C1～C4烷基，而取代基的位置處在氧原子的鄰位和對位;R5為C1～C4烷基;R9為羥基的臨時性保護基團，如甲硅烷基、乙酰基、甲氧甲基或甲氧乙氧基甲基。
作為保護性基團，優(yōu)先選用的是甲氧乙氧基甲基(MEM)，它可由取代的水楊醛或具通式(ⅤA)的化合物，同甲氧乙氧基甲基氯化物，在有機堿存在下進行反應而引入。在這種情況下，遇酸則發(fā)生分解。
當R5為氫原子時(與環(huán)己酮反應例中)，只得到一個非對映立體異構體，為(ⅣE)。
除環(huán)酮類外，還可使用酮類的吡咯烷烯胺，如具如下結(jié)構式的化合物
在用結(jié)構類型(ⅨB)的雜環(huán)酮時，發(fā)生的反應與用具通式(ⅨA)酮類化合物所發(fā)生的反應類似。在用通式(ⅨB)的不對稱酮時，如5，6-二氫-2H-硫代吡喃-3(4H)-酮時，除了環(huán)B/C的各種連接方式，還可在硫原子位置形成區(qū)域異體。因此，當具通式(Ⅴ)化合物與5，6-二氫-2H-硫代吡喃-3(4H)-酮反應時，可得到異構產(chǎn)物，如化合物純品(ⅣF，G，H和I)
可將氮原子引入環(huán)C，例如，利用4-哌啶酮衍生物與1，2，5，6-四氫-1-乙?；?4-吡咯烷基吡啶(作為環(huán)酮的烯胺化合物)反應。
如前所述，按照本發(fā)明合成的具通式(Ⅰ)和通式(Ⅳ)化合物，是副作用小的高效止痛藥。服用這些化合物時，與服用已知的鴉片劑不同，它們不會產(chǎn)生成癮問題。
在下面介紹的藥理學評價研究中，使用體重15-30克的雄性NMRI小鼠。實驗動物處在一般的實驗條件下，使其隨機接受為期12小時的光亮、黑暗變化，在實驗開始前，隨意給予標準飲食和飲水。
試驗化合物的給藥量以體積計，用量為10毫升/公斤每只小鼠體重。用生理食鹽水或0.5%的共蓍膠在生理食鹽水中的懸浮液作載體。
試驗結(jié)果用帶有平均誤差的平均值(X±S.E.M.)表示。半數(shù)有效劑量的ED50按照Litchfiled和Wilcoxon提出的方法計算(J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99/1949)。以四種劑量對化合物進行試驗(p≤0.5)。
對于有效性的計算，采用了“學生”t檢驗(Student′s test)(參閱Angewandte Statistik pub.Stringer Verlag，Berlin，Heidelberg，242/1983)，以及Mann和Withney的極差和檢驗(range sumtest)(Ann.Math.Stat.，50，1818/1947)。
1.止痛效力
1.1在醋酸扭體試驗中(參看R.Koster等，F(xiàn)ed.proc.，18，412/1954)，被稱做“扭體”的典型伸展運動是由0.6%的醋酸溶液腹腔內(nèi)給藥所產(chǎn)生的。提前30分鐘將被試藥物通過皮下(s.c.)或口服(p.c.)給予動物，在注入醋酸溶液后3分鐘，測定10分鐘內(nèi)伸展運動的總數(shù)。同未經(jīng)予處理的對照組相比，由于被試化合物的作用，伸展反應性能下降，由此來確定抑制作用的百分數(shù)。用圖解法測定的ED50值(伸展反應性能減少到對照組的50%;每個劑量組6～12只動物)列于下面的表1。
表1
化合物 商數(shù)
實例號 s.c. p.o. p.o./s.c.
6 13.0(6.7-25.1) 21.5(9.2-50.3) 1.65
±9 13.8(8.0-23.7) 20.0(10.2-39.4) 1.45
曲馬多 7.8(5.2-11.8) 10.2(5.1-19.6) 1.31
在此試驗中，實例12的化合物顯示，給藥劑量50毫克/公斤(皮下)時，抑制作用為79%;劑量為25毫克/公斤(皮下)時，抑制作用為24%。
可以看出，本發(fā)明的化合物與已知化合物(鎮(zhèn)痛藥)曲馬多(tramadol)，即2-〔(二甲胺基)-甲基〕-1-(3-甲氧苯基)-環(huán)己醇的作用相似。與曲馬多一樣，將它們用于口服時，其藥效略低于皮下給藥。
1.2扭體試驗中納洛酮(Naloxane)的拮抗作用
在皮下給予動物被試化合物前20分鐘，皮下給予20毫克/公斤的鹽酸納洛酮，進一步試驗同上，所得結(jié)果列于表2。
表2
化合物 劑量 抑制作用百分數(shù)(%) ±SEM 變化百分數(shù)
實例號 毫克/公斤 無納洛酮 有納洛酮 (%)
6 50 84.6±7.7 91.8±3.3 7.2
25 58.9±10.1 65.5±6.5 6.6
12.5 33.2±3.2 39.7±10.4 6.5
±9 50 84.9±2.7 88.4±11.6 3.5
25 64.0±5.0 80.1±6.8 16.1
12.5 57.0±7.6 52.0±1.5 5.0
曲馬多 20 91.2±2.0 60.5±2.9 30.7
10 69.4±5.5 30.4±9.9 39.0
可以看出，在扭體試驗中，本發(fā)明的化合物即使是在用納洛酮對試驗動物作預處理的情況下，也并不喪失它們的抑制作用。用和不用納絡酮處理，抑制作用的百分差異，在統(tǒng)計學上是不顯著的(t＝0.37-1.96，0.1＜p＜0.7)。
又在對比的區(qū)別中，曲馬多的抑制作用，在用納洛酮對試驗動物作預處理后，在統(tǒng)計學上看，顯著降低(t＝8.41，P≤0.01)，曲馬多被看作是一種弱的納洛酮拮抗劑。
1.3熱板試驗
這個試驗由P.A.J.Janssen和A.Jageneau介紹(J.Pharm.Pharmacol.，9，381/1957)。
在被試化合物經(jīng)皮下給藥30和60分鐘后，將試驗動物放置在表面溫度保持54℃的金屬板上，測定痛反應開始的時間(后爪站立，同時舔或摩擦前爪，或者跳躍)。在先前進行的試驗中，動物的平均反應時間，在所有情況下，都是由間隔為15分鐘的三次測定值確定的。
下文給出的ED50值的定義是由于被試化合物的作用，與先前對未經(jīng)處理的動物試驗所得的平均值相比，反應時間增加50%(每個劑量組5到50只動物)。所得結(jié)果如下
實例9化合物12.0毫克/公斤(4.2-34.4)
實例6化合物13.8毫克/公斤(5.7-33.1)
在熱板試驗中，本發(fā)明的被試化合物顯示出與扭體試驗(皮下給藥)可相比較的結(jié)果。
2.依賴性的產(chǎn)生
小鼠的戒斷跳躍(參閱J.K.Saelens等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，190，213/1971)。
依賴于嗎啡和其他鴉片制劑的小鼠，在用嗎啡拮抗劑處理時，會有奔跳反應(flight reaction)(參閱F.Huidobro and C.Maggiolo，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，158，97/1965;E.L.Way等，Science，162，1290/1968)。這種奔跳反應使動物產(chǎn)生強有力的跳躍，可持續(xù)大約10分鐘的時間。從反應動物的數(shù)目，特別是從每只動物的跳躍頻率，可推斷出戒斷癥狀的強度，即對被試化合物的依賴程度。
試驗的進行
被試化合物和標準化合物按照表3給出的劑量，皮下注入試驗動物，兩天內(nèi)劑量不斷增加。
表3
劑量毫克/公斤 10.00 11.00 12.00 14.00 16.00
第一天 6.25 12.5 25.0 50.0 50.0
第二天 50.00 - 50.0 納洛酮 -
39毫克/公斤
為使動物受到戒斷跳躍的刺激，在給最后一次被試化合物2小時后，由腹腔內(nèi)注入30毫克/公斤劑量的鹽酸納洛酮。
在給予納洛酮后，立即把動物分別單獨放入一個5升的玻璃燒杯中，而后記錄10分鐘內(nèi)動物跳躍運動的次數(shù)。以發(fā)生戒斷跳躍反應的動物數(shù)目，以及每只動物的平均跳躍次數(shù)來進行評價。
在給納洛酮前，將納洛酮對照組的動物用0.9%的氯化鈉水溶液處理(每劑量組六只動物)。
所得結(jié)果歸納為下面的表4。
表4
被試化合物 動物數(shù)目 反應動物百分數(shù)(%) 平均跳動次數(shù)/只/10分鐘
氯化鈉對照組 6 0 0
實施例6 6 0 0
±實施例9 6 0 0
鹽酸曲馬多 6 83.3 12.5
鹽酸嗎啡 6 100 38.8
可以看出，本發(fā)明的化合物沒有任何依賴潛勢。
3.苯異丙胺類毒性的影響
被試化合物對經(jīng)苯異丙胺處理的群居小鼠死亡率的影響也進行了研究。d-苯異丙胺(有旋苯異丙胺)的劑量為15毫克/公斤，該劑量對擬交感神經(jīng)化合物，不僅能識別其協(xié)同作用，而且也能識別其拮抗作用。
試驗的進行
在皮下注入被試化合物30分鐘后，由皮下給予動物15毫克/公斤的d-苯異丙胺硫酸鹽，在2、4和7小時后記錄死亡動物的數(shù)目。為保持組群大小不變，死亡動物用未經(jīng)處理的動物代替(每劑量組6只動物)。所得結(jié)果歸納于下面的表5。
表5
被試 劑量 動物 動物減少百分數(shù)(%) 總百分數(shù)
化合物 毫克/公斤 數(shù)目 2小時后 4小時后 7小時后 (%)
苯異丙胺 15毫克 12 0 33 0 33.3
對照組 s.c.
實施例6 50毫克 6 0 16.7 0 16.7
25毫克 6 0 0 16.7 16.7
±實施例9 50毫克 6 0 0 33.3 33.3
25毫克 6 16.7 0 0 16.7
可以看出，本發(fā)明的化合物對苯異丙胺既未表現(xiàn)出協(xié)同作用，也未表現(xiàn)出拮抗作用。
4.環(huán)己烯巴比妥麻醉作用的影響
被試化合物經(jīng)皮下給藥，每一劑量組5只動物。30分鐘后，在腹腔內(nèi)注入100毫克/公斤的環(huán)己烯巴比妥鈉，在這次注射后2～3分鐘，讓每只動物背向下躺著，測定每只動物從處于背部位置開始的時間，直到連續(xù)兩次呈腹部位置的時間，以分鐘計。所得結(jié)果列于下面的表6。
表6
被試 劑量 麻醉時間 環(huán)己烯巴比妥鈉 p
化合物 毫克/公斤 分鐘±SEM 引起的變化分鐘
±實施例9 50sc 39±12.4 -53.4 p 0.025
25sc 63±21.0 -29.4 n.s.
磷酸可待因 50sc 143.6±10.5 +51.2 p 0.025
硫酸苯異丙胺 1.0sc 49.2±14.6 -43.2 p 0.05
環(huán)己烯巴比妥 100ip 92.4±17.1 -
n.s.＝無意義
可以看出，正如所預期的那樣，用實施例9的化合物，在50毫克/公斤的劑量下，產(chǎn)生了統(tǒng)計學上的變化，縮短了麻醉周期。
5.共濟失調(diào)試驗
采用旋轉(zhuǎn)桿試驗法(參閱F.Gross等，Schweiz.Med.Wschr.，85，305/1955)。
5只動物為一劑量組，訓練它們自己在由合成樹脂制成的旋轉(zhuǎn)桿(16轉(zhuǎn)/分)上保持水平狀態(tài)。在被試化合物皮下給藥后40、80、120分鐘后再次進行試驗，以提前掉下來的動物數(shù)目，測定其運動協(xié)調(diào)能力的障礙。所得結(jié)果綜合列于表7。
表7
試驗化合物 劑量 與對照組相比，維持時間變化百分數(shù)(%)
毫克/公斤 40分鐘后 80分鐘后 120分鐘后
實施例6 50 -17 0 -8
25 0 -8 0
實施例9 50 0 0 -2
25 -13 -17 -12
安定藥 5 -87 -73 -22
(苯甲二氮
)
苯巴比妥 30 -29 -21 -37
50 -54 -46 -42
可以看出，本發(fā)明的化合物對動物運動協(xié)調(diào)能力無明顯影響。
6.橫紋肌肉系統(tǒng)的張力減少
所采用的試驗方法由J.P.Chambon等，作了介紹(Arzneimittel-forschung(Drug Research)，35(Ⅱ)，(10)，1572/1985)。
每一劑量組5只動物，將它們的前爪放在水平金屬棒上(直徑3毫米，長度20厘米)，此棒固定在實驗臺上方30cm處。具有正常肌肉張力的小鼠至少要在5秒鐘內(nèi)使用一只后爪爬上此棒。在皮下注入被試化合物后40、80、120分鐘后，再對動物進行這種能力的試驗，并記下不能爬上去的動物數(shù)目。
此項研究的結(jié)果與共濟失調(diào)試驗所得數(shù)據(jù)相似。實施例6和9的化合物，在劑量為50毫克/公斤時，顯示肌肉松弛作用的只有20%，在劑量為25毫克/公斤時為13%。
使用安定藥(苯甲二氮
，劑量為5毫克/公斤時，顯示肌肉松弛作用的達93%。
7.抗抑郁作用
采用利血平(reserpine)逆轉(zhuǎn)試驗(參閱G.Zettler，K.Mahler及F.Daniel，Naunyn Schmiedeberg’s Arch.Exp.Path.Pharmacol.，238，468/1960;同一雜志236，422/1958)。
在皮下注入被試化合物后30分鐘，再經(jīng)皮下給予動物(每一劑量組6只)溶于0.5%維生素C水溶液中的四苯嗪(tetrabenazine)40毫克/公斤。在這次給藥后30和60分鐘后，把動物放在一垂直棒(長90厘米，直徑1.厘米，用0.2厘米的粗線纏繞)上，觀察30分鐘。在這段時間內(nèi)保持不動的那些動物被認為是強直性(Cataleptic)的，下垂的程度提前作出評價。
實施例6和9的化合物，在劑量為50毫克/公斤和25毫克/公斤時，對四苯嗪引起的癥狀(強直性，下垂)均無影響。
測定復原的鴉片受體的親合力表明，該活性物質(zhì)僅具有弱親合力，也不具有C-親合力。完全不同的活化機理的存在，是有可能的。
使用本發(fā)明的藥物，可以口服，也可以通過腸胃外途徑服用，如靜脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)等，使用劑量首先決定于給藥的具體方式和治療的目的。個人使用劑量的大小和給藥方式，最好在對個人特殊病癥確診的基礎上確定。正常情況下，個人劑量大約在10～80毫克范圍內(nèi)，優(yōu)選的范圍是20～60毫克。
本發(fā)明的化合物急性毒性是低的(大鼠LD50＞250毫克/公斤)。
作為治療使用時，本發(fā)明的化合物一般被配制成藥物組合物，其中至少含有一種其通式(Ⅰ)的化合物和/或通式(Ⅳ)的化合物，再選擇合適的載體和/或添加劑配制在一起。
腸胃外用藥物組合物常常由該活性物質(zhì)的水溶液或油狀懸浮液組成。活性物質(zhì)被溶解在水或其他載體中，如多羥基脂肪醇甘油、丙二醇、聚乙二醇，或它們的混合物。
口服藥物組合物可以是片劑、錠劑、膠囊、粉劑、糖漿、劑或溶液，最好的口服藥物復方是片劑和膠囊?？诜幬飶头娇珊谐Ｒ?guī)的賦形劑，如粘合劑(糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮)。還可以加入填充劑，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸;潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅;崩解劑，如淀粉以及表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉。
為說明本發(fā)明給出下面的實施例。實施例中的核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)為δ值。
實施例
A.當X＝NH，Y＝CO，或X＝CO，Y＝NH時，具通式(Ⅰ)的中間體的制備方法。
通法(施密特反應(AV-1))
將0.045摩爾通式(Ⅳ)的酮和0.062摩爾疊氮化鈉溶于33毫升冰醋酸，并逐滴滴加與6.6毫升濃硫酸混合，在泡沫消失以后，再加入10毫升冰醋酸，然后將反應混合物在常溫下攪拌20分鐘，在45～50℃時攪拌2～3小時。接著，將反應混合物小心加入到350毫升10%碳酸鈉水溶液中，將溶液用乙醚充分振蕩提取，有機相用少量2N氫氧化鈉水溶液洗滌。經(jīng)干燥后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)(部分A);水相經(jīng)中和，乙醚振蕩提取后，將醚溶液干燥并蒸發(fā)(部分B)。
實施例1
用2H-5，6-二氫-2-甲基-2，6-亞甲基-1-苯并噁嗪-4(3H)-酮(制備方法參閱T.A.Forster和I.M.Heilbron，J.Chem.Soc.London，125和340/1924;R.Kuhn和O.Weiser，Chem.Br.，88 1601/1955)，按通法步驟AV-1，可得到5.08克餾分A，其中含化合物10和11，根據(jù)核磁共振結(jié)果1H-NMR，二種化合物之比為6∶5(化合物10+11的產(chǎn)率＝52%)。用乙酸乙酯多次重結(jié)晶可得到化合物11的純品，5H-2，3，6，7-四氫-2-甲基-2，7-亞甲基-1，4-苯并噁唑?qū)?5-酮為無色晶體，熔點165℃(化合物10參見實施例2)。
分析 C13H15NO2(M.W.217.3)
計算值C 71.8%;H 6.96%;N 6.45%
實驗值71.7%;6.91%;6.46%
分子量 217(ms)
IR(KBr)3200，3080，2980，1650，1580cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.4(s，3H)，2.1(d，J＝3Hz，2H)，2.85
(d，J＝5Hz，2H)，3.1-3.4(m，3H)，
6.05(m，1H，H/D 交換)，6.7-7.3
(m，4H)ppm
實施例2
將實施例1中得到的乙酸乙酯重結(jié)晶母液蒸發(fā)，殘渣用甲苯重結(jié)晶，得到4H-2，3，6，7-四氫-2-甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?4-酮(化合物10)無色晶體，熔點146℃。
分析 C13H15NO2(M.W.217.3)
計算值C 71.8%;H 6.96%;N 6.45%
實驗值71.6%;6.92%;6.47%
分子量 217(ms)
IR(KBr)3200，3080，2980，1650，1580cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.5(s，3H)，2.1(d，J＝3Hz，2H)，
2.8(s，2H)，3.2(m，2H)，3.5(m，1H)，
6.0(m，1H，H/D 交換)，6.7-7.35
(m，4H).
將實施例1得到的餾分B，用乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)率為21%的2H-3，4，5，6-四氫-6-(2-羥基苯基)-4-甲基-吖庚因-2-(1H)-酮無色晶體，熔點187℃。
實施例3
用2H-5，6-二氫-2，5-二甲基-2，6-亞甲基-1-苯并噁嗪-4(3H)-酮做原料，按通法AV-1得到部分A，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到4H-2，3，6，7-四氫-2，6-二甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?4-酮無色結(jié)晶，產(chǎn)量為6.34克(產(chǎn)率61%)，熔點164℃。
分析 C14H17NO2(M.W.231.3)
計算值C 72.7%;H 7.41%;N 6.06%
實驗值73.0%;7.14%;6.01%
分子量 231(ms)
IR(KBr)3280，3040，2950，1650，1580cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.3(d，J＝7Hz，3H)，1.45(s，3H)，
2.15(d，J＝7Hz，2H)，2.85(s，2H)，
2.9(m，1H)，3.85(m，1H)，5.2(m，H/D
交換)，6.7-7.35(m，4H)，ppm.
實施例4
由2H-5，6-二氫-8-甲氧基-2，5-二甲基-2，6-亞甲基-1-苯并噁嗪-4(3H)-酮，按通法AV-1，由乙酸乙酯重結(jié)晶以后，可得到4H-2，3，6，7-四氫-9-甲氧基-2，6-二甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?4-酮無色晶體8.25克(產(chǎn)率70.2%)熔點194℃。
分析 C15H19NO3(M.W.261.3)
計算值C 68.9%;H 7.33%;N 5.36%
實驗值69.1%;7.15%;5.43%
分子量 261(ms)
IR(KBr)3210，3080，2990，1655cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.3(d，J＝7Hz，3H)，1.4(s，3H)，
2.15(d，J＝4Hz，2H)，2.8(s，2H)，
2.85(m，1H)，3.75(s，3H)，3.8(m，1H)，
5.45(m，1H，H/D 交換)，6.55(m，1H)，
6.8(d，J＝2Hz，2H).
實施例5
作為通法AV-1的改良法，使B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氫-4-甲基-4a，9-亞丙基-呫噸-12-酮(制備參見E.Eiden and P.Gmeiner，Arch.Pharm.，319，431/1986)不在45-50℃下反應，但在常溫下反應90分鐘，并用上面介紹的方法處理。從部分A可得到6.34克(產(chǎn)率52%)B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氫-4-甲基-4a，9-(2-氮雜亞丁基)-呫噸-13-酮和B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氫-4-甲基-4a，9-(3-氮雜亞丁基)-呫噸-12-酮的無色結(jié)晶混合物，將此混合物進一步處理，無須進一步分離，得到(Ⅰ)型化合物。
B.具有藥效的通式(Ⅰ)(R7＝H)化合物的制備方法
通法(還原反應)(AV-2)
25ml干燥四氫呋喃中含有0.005摩爾具通式(Ⅰ)的內(nèi)酰胺，其中X為NH，Y為CO，或者X為CO，Y為NH，在冷卻和攪拌條件下，將此溶液逐滴加入到由1.75克(0.047摩爾)氫化鋁鋰在20毫升無水四氫呋喃制成的懸浮液中，在室溫下將其攪拌一小時后，回流加熱3小時，然后將10毫升水小心地逐滴加入，將所得沉淀分離掉，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，殘渣用球形管蒸餾器蒸餾。
實施例6
用4H-2，3，6，7-四氫-2-甲基-2，7-亞甲基-苯并噁唑?qū)?4-酮(10)，按通法AV-2，可得到0.73克(產(chǎn)率74%)2，3，4，5，6，7-六氫-2-甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?1)無色液體，沸點120℃/0.001毫米汞柱(球形管)。
分析 C13H17NO(M.W.203.3)
計算值C 76.8%;H 8.43%;N 6.89%
實驗值76.5%;8.59%;7.09%
分子量 203(ms)
IR(NaCl)3020，2960，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.5(s，3H)，1.73(s-寬，1H，H/D-
交換)，1.9(t，J＝5Hz，2H)，
2.15(m，2H)，2.6-3.4(m，5H)，6.75-7.35
(m，4H)ppm.
實施例7
用5H-2，3，6，7-四氫-2-甲基-2，7-亞甲基-1，4-苯并噁唑?qū)?5-酮(11)，按通法AV-2，可制得0.79克(理論值的77.5%)2，3，4，5，6，7-六氫-2-甲基-2，7-亞甲基-1，4-苯并噁唑?qū)?2)無色液體，沸點120/0.001毫米汞柱(球形管)。
分析 C13H17NO(M.W.203.3)
計算值C 76.8%;H 8.43%;N 6.89%
實驗值76.6%;8.51%;6.87%
分子量 203(ms)
IR(NaCl)3020，2960，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.4(s，3H)，1.67(s-寬，1H，H/D-
交換)，1.8-2.2(m，4H)，2.65-3.3
(m，3H)，2.95(s，2H)，6.7-7.3(m，4H)
ppm.
實施例8
將1.08克實施例1的化合物10和11的異構體混合物，按通法AV-2還原，反應產(chǎn)物用柱色譜法分離(硅膠60，洗脫劑為氯仿/甲醇8∶2V/V)。得到320毫克化合物2和190毫克化合物1純品。
實施例9
用4H-2，3，6，7-四氫-2，6-二甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?4-酮(參見實施例3)，按通法AV-2，可制得2，3，4，5，6，7-六氫-2，6-二甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?5)無色液體0.069克(產(chǎn)率63.5%)，沸點145℃/0.005毫米汞柱(球形管)。
分析 C14H19NO(M.W.217.3)
計算值C 77.4%;H 8.81%;N 6.45%
實驗值77.7%;9.02%;6.31%
分子量 217(ms)
IR(NaCl)3020，2960，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.25(d，J＝7Hz，3H)，1.45(s，3H)，
1.5(s-寬，1H，H/D 交換)，
1.85-2.25(m，4H)，2.7-3.3(m，4H)，
6.7-7.35(m，4H)ppm.
實施例10
用4H-2，3，6，7-四氫-9-甲氧基-2，6-二甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?4-酮(實施例4)，按通法AV-2，但要加入0.67克(0.005摩爾)氯化鋁，并加熱12小時，可制得0.67克(產(chǎn)率54.3%)2，3，4，5，6，7-六氫-9-甲氧基-2，6-二甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?7)無色晶體，熔點61℃，沸點160℃/0.01m毫米汞柱(球形管)。
分析 C15H21NO2(M.W.247.3)
計算值C 72.84%;H 8.56%;N 5.66%
實驗值72.97%;8.51%;5.75%
分子量 247(ms)
IR(NaCl)3000，1605cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.2(d，J＝7Hz，3H)，1.35(s-寬，
1H，H/D 交換)，1.4(s，3H)，
1.8-2.2(m，4H)，2.65-3.2(m，4H)，
3.8(s，3H)，6.65(d，J＝2Hz，1H)，
6.8(s，2H)ppm.
實施例11
按通法AV-2，將1.3克(0.005摩爾)實施例5的異構體混合物還原，所得到的混合物用硅膠60PF 254的層析柱Chromatron(Harrison Research Model 7924 T)分離(層厚2毫米，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇95∶5V/V)，將第一餾分用球形管蒸餾可得到0.5克(產(chǎn)率39%)B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氫-4-甲基-4a，9-(2-氮雜亞丁基)-呫噸(9)無色液體，沸點220℃/0.005毫米汞柱(球形管)。
分析 C17H23NO(M.W.257.4)
計算值C 79.3%;H 9.01%;N 5.44%
實驗值79.3%;9.01%;5.47%
分子量 257(ms)
IR(NaCl)2960，590cm-1.
1H-NMR(CDCl3)1.05(d，J＝6Hz，3H)，1.1-2.2(m，10H)，
1.5(s，1H，H/D-交換)，2.8(t，J＝7Hz，
2H)，2.9(m，1H)，3.12(s，2H)，6.65-7.25
(m，4H)ppm.
實施例12
將實施例11層析柱分離的第二部分蒸餾后，得到0.18克(產(chǎn)率14%)B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氫-4-甲基-4a，9-(3-氮雜亞丁基)-呫噸(8)，沸點205℃/0.005毫米汞柱。
分析 C17H23NO(M.W.257.4)
計算值C 79.3%;H 9.01%;N 5.44%
實驗值79.0%;9.38%;5.02%
分子量 257(ms)
IR(NaCl)2960，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.05(d，J＝6Hz，3H)，1.25-2.3(m，11H)，
2.7(t，J＝6Hz，2H)，2.8(m，1H)，3.25
(d，J＝3Hz，2H)，6.7-7.25(m，4H)，ppm.
C.具通式(Ⅰ)的甲胺化合物的制備方法(R7＝CH3)
通法(AV-3)將6.5毫升37%甲醛水溶液逐滴加入到0.005摩爾通式(Ⅰ)的胺化合物(R7＝H)于3毫升甲酸的溶液中，然后將反應混合物在95℃時攪拌90分鐘。反應混合物用氫氧化鈉堿化，用乙醚振蕩提取，將乙醚相蒸發(fā)，其殘渣在球形蒸餾器中蒸餾。
實施例13
用2，3，4，5，6，7-六氫-2-甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?1)，按通法AV-3，可制得0.93克(產(chǎn)率86%)2，3，4，5，6，7-六氫-2，5-二甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?3)無色液體沸點123℃/0.01m毫米汞柱。
分析 C14H19NO(M.W.217.3)
計算值C 77.4%;H 8.81%;N 6.45%
實驗值77.2%;8.86%;6.61%
分子量 217(ms)
IR(NaCl)2906，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.45(s，3H)，1.75-2.2(m，4H)，2.3(s，3H)，
2.35-2.6(m，2H)，2.8-3.3(m，1H)，2.9
(m-中心，2H)，6.7-7.3(m，4H)ppm.
實施例14
用2，3，4，5，6，7-六氫-2-甲基-2，7-亞甲基-1，4-苯并噁唑?qū)?2)，按通法AV-3，制得1.0克(產(chǎn)率92%)2，3，4，5，6，7-六氫-2，4-二甲基-2，7-亞甲基-1，4-苯并噁唑?qū)?4)無色液體，沸點110℃/0.01m毫米汞柱(球形管)。
分析 C14H19NO(M.W.217.3)
計算值C 77.4%;H 8.81%;N 6.45%
實驗值77.2%;8.79%;6.64%
分子量 217(ms)
IR(NaCl)2960，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.5(s，3H)，1.8-2.2(m，4H)，2.33
(s，3H)，2.4-3.2(m，5H)，6.7-7.3
(m，4H)ppm.
實施例15
用2，3，4，5，6，7-六氫-2，6-二甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?5)，按通法AV-3，制得0.94克(產(chǎn)率82%)的2，3，4，5，6，7-六氫-2，5，6-三甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)?6)無色液體，沸點120℃/0.01毫米汞柱(球形管)。
分析 C15H21NO(M.W.231.3)
計算值C 77.9%;H 9.15%;N 6.06%
實驗值77.8%;9.24%;6.10%
分子量 231(ms)
IR(NaCl)2990，2960，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.28(d，J＝7Hz，3H)，1.4(s，3H)，
1.8-2.2(m，4H)，2.33(s，3H)，2.4-3.1
(m，4H)，6.7-7.35(m，4H)ppm.
實施例16
制備用于藥理試驗的二苯甲?；剖狨サ耐ǚ?。
將10毫升干燥乙醚中的0.00075摩爾二苯甲?；?1-(+)-酒石酸，滴加到10毫升干燥乙醚為溶劑的0.0015摩爾胺的溶液中。將所得沉淀物吸濾并干燥?；衔?和5的二苯甲?；剖狨グ创朔椒ㄖ频?。
D.由于鏈羰基化合物制備具通式(Ⅳ)的酮類化合物的方法
通法AV-4
將25毫升乙醇中的0.063摩爾鈉滴加到0.03摩爾具通式(Ⅴ)的烯酮和0.033摩爾具通式(Ⅵ)的酮的無水乙醇溶液中，同時用冰水冷卻。反應混合物進一步在常溫下攪拌3～4天，并分批加水，直到出現(xiàn)輕微混濁為止。
實施例17
按通法AV-4，將4-(2-羥基苯基)-反式-3-丁烯-2-酮與2-甲基乙酰乙酸乙酯反應，分離出所得沉淀物，用甲醇重結(jié)晶，就得無色針狀形的2H-5，6-二氫-2，5-二甲基-2，6-亞甲基-1-苯并噁辛英(benzoxocin)-4-(3H)-酮。熔點110℃，產(chǎn)量2.46克(產(chǎn)率38%)。
分析 C14H16O2(M.W.216.3)
計算值C 77.7%;H 7.46%
實驗值77.7%;7.50%
分子量 216(ms)
IR(KBr)2980，1710，1595cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.07(d，J＝7Hz，3H)，1.55(s，3H)，
2.33(d，J＝3Hz，2H)，2.5-2.95(m，3H)，
3.15(q，J＝3Hz，1H)，6.65-7.35(m，4H).
13C-NMR(CDCl3)12.4(q)，28.6(q)，36.5(t)，39.6(d)，
49.3(d)，53.3(t)，77.7(s)，116.3(d)，
119.1(d)，120.8(s)，128.4(d)，
130.1(d)，152.7(s)，208.8(s)ppm.
實施例18
按通法AV-4，將4-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-反式-3-丁烯-2-酮與2-甲基乙酰乙酯乙酸反應，分離出形成的沉淀，用乙醇重結(jié)晶，就得到無色針狀的2H-5，6-二氫-8-甲氧基-2，5-二甲基-2，6-亞甲基-1-苯并噁辛英(benzoxocin)-4(3H)-酮。熔點98℃，產(chǎn)量3.30克(產(chǎn)率45%)。
分析 C15H18O3(M.W.246.3)
計算值C 72.5%;H 8.12%
實驗值72.6%;7.90%
分子量 246(ms)
IR(KBr)2980，1710，1600cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.1(d，J＝7Hz，3H)，1.5(s，3H)，
2.25(d，J＝3Hz，2H)，2.55(s-broad，
2H)，2.7(m，1H)，3.05(q，J＝3Hz，1H)，
3.72(s，3H)，6.5(q，J＝2Hz，1H)，
6.7(s，2H).
E.由環(huán)酮制備具通式(Ⅳ)酮化合物的方法
通法AV-5將0.03摩爾具通式(Ⅸ)的環(huán)酮與0.7克(0.03摩爾)氫化鈉的二甲基亞砜(50毫升)溶液攪拌混合，直到氫氣釋放停止(約3小時)。接著，加入0.03摩爾具通式(Ⅴ)的烯酮和0.7克(0.03摩爾)氫化鈉的二甲基亞砜(50毫升)溶液，在常溫氮氣保護的條件下攪拌14小時后，再加入500毫升的水。將此混合物用乙醚搖蕩提取，提取取物用2N的氫氧化鈉水溶液洗滌，而后再用水洗滌。有機相用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。
實施例19
按通法AV-5，將3.3克的2-甲基環(huán)己酮與7.5克的4-(2-甲氧乙氧基甲氧苯基)-反式-3-丁烯-2-酮反應，殘余物用Chromatron純化(硅膠60PF254，層厚4毫米，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯8∶2V/V)。在球形管中蒸餾(沸點220℃/0.01毫米汞柱)后，得到2.3克(產(chǎn)率22.3%)的4-(2-甲氧乙氧基甲氧苯基)-4a-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氫萘-2-酮。將1.38克(0.004摩爾)該化合物溶解在20毫升的四氫呋喃中，并滴加入10毫升的濃鹽酸。接著，將此反應混合物在常溫下攪拌4天，而后真空蒸發(fā)。殘余物用甲醇/水重結(jié)晶后，得到0.82克(產(chǎn)率80.4%)B/C-順式-1，2，3，4，4a，9a-六氫-9a-甲基-4a，9-亞丙基呫噸-12-酮，熔點105℃。
分析 C17H20O2(M.W.256.3)
計算值C 79.6%;H 7.86%
實驗值79.8%;7.73%
分子量 256(ms)
IR(KBr)2970，1710，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.1(s，1H)，1.45(s，2H)，1.25-2.0
(m，8H)，2.1-3.2(m，4H)，2.5(s，寬，
1H)，6.65-7.3(m，4H)ppm.
13C-NMR(CDCl3)19.388，20.054，20.236，20.599，20.781，
22.901，31.746，32.413，33.140，33.624，
34.412，44.529，45.074，46.952，48.285，
50.950，80.332，80.514，115.772，116.620，
120.497，120.982，124.919，126.010，
128.070，128.554，129.401，208.157，
208.642ppm.
實施例20
按通法AV-5，將3.3克環(huán)庚酮與4-(2-羥基苯基)-反式-3-丁烯-2-酮反應，殘余物用熱二異丙醚溶解，冷卻后將生成的沉淀棄去。用二異丙醚重結(jié)晶，從母液中可制得0.46克(產(chǎn)率6%)B/C-順式-5，6-二氫-2-甲基-2，11-環(huán)庚亞基-2，6-亞甲基-1-苯并噁辛英-4(3H)-酮，熔點129℃。
分析 C17H20O2(M.W.256.3)
計算值C 79.60%;H 7.86%
實驗值79.60% 7.93%
分子量 256(ms)
1H-NMR(CDCl3)1.3-2.1(m，10H)，2.2(m，2H)，2.6
(s，2H)，2.7(d，J＝3Hz，1H)，3.1
(m，1H)，6.7-7.2(m，4H).
從重結(jié)晶母液中，再用甲醇結(jié)晶還可分離出0.46克(產(chǎn)率6%)B/C-反式-化合物，熔點116℃。
實施例21
按通法AV-5，將3.0克5，6-二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮與4-(2-羥基苯基)-反式-3-丁烯-2-酮反應，殘余物在Chromatron上分離(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯6∶4V/V)。用異丙醇重結(jié)晶，得到0.62克(產(chǎn)率8%)B/C-反式-1H-3，4，4a，9a-四氫-9a，10-亞丙基-2，9-二氧雜蒽-12-酮，熔點144℃。
分析 C15H16O3(M.W.244.3)
計算值C 73.7%;H 6.60%
實驗值73.6%;6.66%
分子量 244(ms)
IR(KBr)2980，1710，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.6-2.3(m，4H)，2.35-2.7(m，2H)，
2.85-3.4(m，3H)，3.4-3.8(m，2H)，
3.9-4.3(m，1H)，6.6-7.3(m，4H)，ppm.
13C-NMR(CDCl3)26.566(t)，36.502(d)，37.501(c)，
43.467(t)，46.467(t)，68.095(t)，
74.153(t)，76.000(s)，116.741(d)，
120.891(d)，125.858(s)，128.494(d)，
128.585(d)，151.454(s)，207.764(s)
ppm.
實施例22
按通法AV-5，將3.5克5，6-二氫-2H-硫代吡喃-3(4H)-酮與4-(2-羥基苯基)-反式-3-丁烯-2-酮反應，殘余物(2.8克)用色譜法分離(柱色譜，硅膠60，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯8∶2V/V)，得到四個部分
a)B/C-反式-3H-1，2，4a-9a-四氫-9a，10-亞丙基-9-氧雜-4-硫雜蒽-12-，由異丙醇重結(jié)晶制得，熔點131℃，產(chǎn)量1.5克(產(chǎn)率19.5%)。
分析 C15H16O2S(M.W.260.4)
計算值C 69.2%;H 6.20%;S 12.31%
實驗值69.0%;6.19%;12.41%
分子量 260(ms)
IR(KBr)2940，1710，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.65-2.0(m，3H)，2.0-2.3(m，1.5H)，
2.4-2.6(m，1.5H)，2.6-2.9(m，2.5H)，
3.0-3.7(m，2.5H)，3.25(m，1H)，
6.6-7.3(m，4H)ppm.
13C-NMR(CDCl3)25.930(t)，29.353(t)，37.077(d)，
37.665(t)，43.559(d)，44.559(t)，
46.528(t)，78.817(s)，116.559(d)，
120.800(d)，124.768(s)，128.070(d)，
129.675(d)，151.424(s)，207.461(s)
ppm.
b)B/C-順式-3H-1，2，4a，9a-四氫-9a，10-亞丙基-9-氧雜-4-硫雜蒽-12-酮，由乙酸乙酯重結(jié)晶制得，產(chǎn)量0.59克(產(chǎn)率7.4%)熔點168℃。
分析 C15H16O2S(M.W.260.4)
計算值C 69.2%;H 6.20%; S 12.41%
實驗值69.0%;6.16%;12.30%
分子量 260(ms)
IR(KBr)2950，1710，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.5-2.3(m，5H)，2.4-2.9(m，5H)，3.18
(q，J＝3Hz，1H)，3.62(d，J＝2Hz，1H)，
6.7-7.3(m，4H).
13C-NMR(CDCl3)21.569(t)，28.323(t)，37.835(t)，
38.471(d)，42.439(d)，50.405(t)，
54.191(t)，74.486(s)，116.287(d)，
120.800(d)，121.587(s)，128.615(d)，
128.615(d)，151.090(s)，205.825(s).
c)B/C-反式-1H-3，4，4a，9a-四氫-9a，10-亞丙基-9-氧雜-2-硫雜蒽-12-酮，由異丙醇重結(jié)晶制得，熔點155℃，產(chǎn)量0.66克(產(chǎn)率8.5%)。
分析 C15H16O2S(M.W.260.4)
計算值C 69.2%;H 6.20%;S 12.31%
實驗值69.1%;6.21%;12.19%
分子量 260(ms)
IR(KBr)2960，1700，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)2.0-2.3(m，3H)，2.4-2.8(m，6H)，3.0
(m，1H)，3.0(d，J＝18Hz，1H)，3.68
(d，J＝18Hz，1H)，6.6-7.3(m，4H)ppm.
13C-NMR(CDCl3)28.414(t)，29.686(t)，37.683(d)，
38.259(t)，39.127(d)，125.768(s)，
128.039(d)，128.282(d)，151.757(s)，
207.824(s)ppm.
d)B/C-順式-1H-3，4，4a，9a-四氫-9a，10-亞丙基-9-氧雜-2-硫雜蒽-12-酮，由乙酸乙酯重結(jié)晶制得，熔點197℃，產(chǎn)量0.06克(產(chǎn)率0.8%)。
分析 C15H16O2S(M.W.260.4)
計算值C 69.2%;H 6.20%;S 12.31%
實驗值69.1%;6.21%;12.34%
分子量 260(ms)
IR(KBr)2960，1710，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.6-2.3(m，4H)，2.5-2.9(m，7H)，3.0
(m，1H)，6.75-7.4(m，4H)ppm
13C-NMR(CDCl3)27.657(t)，28.414(t)，38.925(t)，
39.046(d)，39.713(d)，50.678(t)，
53.767(t)，73.153(s)，116.741(d)，
121.133(d)，121.860(s)，128.585(d)，
129.039(d)，151.514(s)，206.310(s)
ppm.
將B/C-反式-1H-3，4，4a，9a-四氫-9a，10-亞丙基-9-氧雜-2-硫雜蒽-12-酮用含濃鹽酸的四氫呋喃處理時，也可得到同樣的化合物，產(chǎn)量為理論值的65%。
實施例23
將0.52克(0.002摩爾)B/C-反式-3H-1，2，4a，9a-四氫-9a，10-亞丙基-9-氧雜-4-硫雜蒽-12-酮與1.6毫升過氧化氫和1.9毫升乙酸在95℃下攪拌30分鐘，將所得沉淀用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.38克(產(chǎn)率65%)B/C-反式-3H-1，2，4a，9a-四氫-9a，10-亞丙基-9-氧雜-2-磺酰蒽-12-酮。
分析 C15H16O4S(M.W.292.4)
計算值C 61.1%;H 5.52%;S 10.97%
實驗值61.5%;5.62%;10.86%
分子量 292(ms)
IR(KBr)2930，1705，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.7-2.5(m，6H)，2.65(d，J＝1.5Hz，1H)，
3.0-3.35(m，2H)，3.4-3.85(m，2H)，
4.1(q，J＝3Hz，1H)，6.7-7.3(m，4H)
ppm
實施例24
3.9克(0.02摩爾)1，2，5，6-四氫-1-乙?；?4-吡咯烷吡啶和30毫升甲苯中的5.0克(0.02摩爾)4-(2-甲氧乙氧基甲氧苯基)-反式-3-丁烯-2-酮，在充氮氣情況下，加熱回流24小時，然后加入15毫升緩沖溶液(乙酸/乙酸鈉/水1∶1∶2)，繼續(xù)加熱4小時，將甲苯層分離出并用稀鹽酸、稀氫氧化鈉水溶液和水依次洗滌，經(jīng)干燥后蒸發(fā)，在層析柱Chromatron上純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/異丙醇20∶80∶5V/V/V)，得到0.55克(產(chǎn)率7.4%)7H-1，2，3，4，8，8a-六氫-8-(2-甲氧乙氧基甲氧苯基)-6-氧代異喹啉-2-乙酰胺無色液體。
將20毫升四氫呋喃中溶解的1.5克(0.04摩爾)這種乙酰胺與20毫升濃鹽酸混合，在常溫下攪拌4天，將反應混合物真空蒸發(fā)，殘余物在Chromatron上純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/異丙醇20∶80∶5V/V/V)。用甲苯/二異丙醚重結(jié)晶，可得到晶形的B/C-順式-1，4，4a，9a-四氫-12-氧代-9a，10-亞丙基-9-氧雜-3-氮雜蒽-3-乙酰胺，熔點175℃，產(chǎn)量0.64克(產(chǎn)率56%)。
分析 C17H19NO3(M.W.285.3)
計算值C 71.6%;H 6.71%;N 4.91%
實驗值71.6%;6.73%;4.83%
分子量 285(ms)
IR(KBr)2900，1705，1630，1580cm-1
1H-NMR(CDCl3)1.65-2.1(m，3H)，2.2(s，3H)，2.3-2.8
(m，5H)，3.0-3.3(m，2H)，3.5-3.7(m，1H)，
4.3-4.8(m，1H)，6.7-7.3(m，4H)
13C-NMR(CDCl3)21.205(q)，35.926(d)，37.622(t)，
38.228(d)，41.681(t)，42.227(t)，
50.344(t)，53.071(t)，75.001(s)，
116.499(d)，121.587(s)，121.587(d)，
128.797(d)，129.039(d)，151.211(s)，
170.294(s)，206.098(s).
F.由烯胺制備具通式(Ⅳ)的酮類化合物的方法
通法AV-6
Ⅰ.將0.02摩爾新蒸餾的烯胺同30毫升甲苯中的0.02摩爾新蒸餾的通式(Ⅳ)的烯酮，在氮氣流下加熱回流24小時，然后加入15毫升緩沖溶液(乙酸/乙酸鈉/水1∶1∶2V/V/V)，并將混合液加熱4小時。將甲苯層分離，并用稀鹽酸、稀氫氧化鈉水溶液和水依次洗滌，干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。
Ⅱ.將所得化合物0.004摩爾溶解20毫升四氫呋喃中，逐滴加入10摩爾濃鹽酸，然后將反應混合物在常溫下攪拌4小時，并在真空下蒸發(fā)。
實施例25
4-(2-甲氧乙氧基甲氧苯基)-2，3，4，4a，5，6，7，8-八氫萘-2-酮
3.0克(0.02摩爾)吡咯烷基環(huán)己烷-(1)和5.0克(0.02摩爾)4-(2-甲氧乙氧基甲氧苯基)-反式-3-丁烯-2-酮按通法AV-6(Ⅰ)進行反應，殘余物經(jīng)Chromatron(硅膠60PF254，層厚4毫米;洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯8∶2V/V)純化，得到1.9克(產(chǎn)率29%)無色液體，產(chǎn)物經(jīng)薄層色譜(石油醚/乙酸乙酯8∶2V/V)和核磁共振(NMR)光譜(參照可信樣本)鑒定。
實施例26
B/C-反式-1，2，3，4，4a，9a-六氫-4a，9-亞丙基呫噸-12-酮
實施例25的化合物1.32克(0.004摩爾)按通法AV-6(Ⅱ)進行反應，殘余物用甲醇重結(jié)晶，得到0.85克(產(chǎn)率87.8%)無色針狀晶體，熔點141℃。
分析 C16H18O2(M.W.242.3)
計算值C 79.3%;H 7.49%
實驗值79.2%;7.80%
分子量 242(ms)
IR(KBr)2970，1710，1590cm-1
1H-NMR(CDCl3)0.8-2.0(m，8H)，2.1(m，1H)，2.35-2.8
(m，4H)，3.0(m，1H)，6.7-7.35(m，4H).
13C-NMR(CDCl3)20.559(t)，25.082(t)，26.597(t)，
37.986(t)，39.076(d)，39.561(d)，
50.769(t)，54.222(t)，76.576(s)，
116.378(d)，120.679(d)，122.678(s)，
128.191(d)，129.009(d)，151.878(s)，
207.673(s).
權利要求
1、通式為
的2，3，4，5，6，7-六氫-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)幒?1，4-苯并噁唑?qū)幓衔?，其中R1為氫原子或C1～C4烷基，或者與R5或R5′一起代表-(CH2)n-或-(CH2)m-Z-(CH2)o-，其中n為2，3，或4，m和o為0，1，2，或3，m+o為1，2，3，Z為氧原子、硫原子、SO2或NR10，其中R10為氫原子、C1～C4烷基或C2～C5?；?；R2和R2′為氫原子或C1～C4烷基，它們之中至少有一個是氫原子；R3和R3′為氫原子、C1～C4烷基或苯基，它們之中至少有一個是氫原子；R4為氫原子或鹵素原子、C1～C2烷氧基、C1～C4烷基或羥基，取代基在氧原子的鄰位或?qū)ξ唬籖5和R5′為氫原子或與R1一起具有上面給出的意義；R6為氫原子或C1～C4烷基；X和NR7，Y為CH2，或者X為CH2，Y為NR7，R7為氫原子或C1～C4烷基；以及它們的藥理學上適用的鹽類。
2、按權利要求
1的化合物，其中的X為NR7，Y為CH2。
3、按權利要求
2的化合物，通式為
其中R1為氫原子或C1～C4烷基;R2、R2′、R3和R3′的意義同權利要求
1。
4、按權利要求
1的化合物，通式為
其中R2、R2′和R4的意義與權利要求
1相同，R5為氫原子或C1～C4烷基，R6為氫原子。
5、按權利要求
1的化合物，其中R1為氫原子或是與R5′一起代表-(CH2)n-;R2為氫原子或C1～C4烷基;R2′、R3、R3′和R5為氫原子;R4為氫原子或C1～C2烷氧基;R5′為氫原子或是與R1一起代表-(CH2)n-;R6為氫原子或C1～C4烷基;X和Y的意義同權利要求
1。
6、2，3，4，5，6，7-六氫-2-甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)帯?br>7、2，3，4，5，6，7-六氫-2，6-二甲基-2，7-亞甲基-1，5-苯并噁唑?qū)帯?br>8、權利要求
1-7中任何化合物的制備方法，其中
a)通式為
的化合物，其中R1、R2、R2′、R3、R4、R5和R6的意義同權利要求
1，此化合物與羥胺反應生成相應的肟，肟在催化劑存在下重排，得到具通式(Ⅰ)的內(nèi)酰胺，其中X和Y各自互為NH或CO;或者具通式(Ⅳ)的化合物在催化劑作用下，與疊氮酸反應，得到具通式(Ⅰ)的內(nèi)酰胺，其中X和Y各自互為NH或CO;
b)將用此法得到的具通式(Ⅰ)的內(nèi)酰胺還原，并
c)在需要時，將此具通式(Ⅰ)化合物的氮原子烷基化，并
d)在需要時，將此具通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。
9、按權利要求
1-7中任何化合物的制備方法，基本上如前所述，并用實例說明。
10、按權利要求
8或9的方法制備的權利要求
1-7中的任何化合物。
11、至少含有權利要求
1-7和10中的一種化合物和/或通式(Ⅳ)的化合物的藥物組合物，可選擇常規(guī)使用的載體和/或添加劑結(jié)合配制。
12、將權利要求
8中給出的具通式(Ⅳ)的化合物，用于人或動物的治療。
13、通式為
的化合物，其中R1、R2、R2′、R3、R3′、R4、R5、R5′和R6與權利要求
1的意義相同，X為NH，Y為CO，或X為CO，Y為NH。
14、按權利要求
13并在上文已特別舉例說明的化合物。
專利摘要
本發(fā)明提供具有通式(I)的新化合物2，3，4，5，6，7-六氫-2，7-亞甲基-1，5-苯并唑?qū)幒?1，4-苯并 唑?qū)幰约八鼈兊乃幚韺W上適用的鹽類。其中R1，R2，R2′，R3，R3′，R4，R5，R5′，R6，X及Y如說明書中所定義。本發(fā)明也提供此類化合物的制備方法，以及由其組成的藥物組合物。這類藥物具有強的止痛作用，副作用小，而且不會產(chǎn)生成癮作用。
文檔編號C07D223/14GK87106267SQ87106267
公開日1988年4月13日 申請日期1987年9月8日
發(fā)明者弗里德里?！ぐ? 彼得·邁那, 于爾根·許尼曼 申請人:馬道斯博士有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan