專利名稱:新穎的取代喹啉衍生物及其制備方法
本發(fā)明是關(guān)于新的取代喹啉衍生物，它們的制備方法，用來制備它們的中間體，含有它們的藥物組合物和它們的治療用途。
因此，本發(fā)明首先提供如下結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物或其藥物上可接受的鹽 式中R1為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，苯基可以任意被取代;
R2是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基或由下列1-3個(gè)基團(tuán)取代的苯基C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷硫基，鹵素，氰基，羥基，氨基甲?；然?，C1-6鏈烷?；谆拖趸?
R3是C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷?；?，氨基，C1-6烷氨基，二C1-6烷氨基，鹵素，三氟甲基或氰基;
n是0，1或2。
合適的R1是C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，該苯基可任意含有取代基。R1較好是C1-6烷基，最好R1是丙基，尤其是正丙基。
優(yōu)先的R2是取代的苯基，較優(yōu)先的是R2是單個(gè)取代基取代的苯基，尤其是在2位上取代。最優(yōu)先的R2是在2-位上由C1-6烷基或C1-6烷氧基，例如甲基或甲氧基取代的苯基。
n為2和基團(tuán)R3在8位上是適合的。n優(yōu)先為0;較優(yōu)先是n為1和基團(tuán)R3在8位上。
合適的R3是C1-6烷基苯基，C1-6烷硫基，C1-4鏈烷?；?，氨基，C1-6烷氨基，二C1-6烷氨基，鹵素，三氟甲基或氰基。
優(yōu)先的R3是氫或C1-6烷氧基如甲氧基或C1-6烷基如甲基。
C1-6烷基(為單獨(dú)的或作為其它基的一部分)可以是直鏈或支鏈。
苯基C1-6烷基包括如苯甲基(芐基)，甲基芐基，苯乙基，苯丙基和苯丁基。
R1為取代苯基和苯基C1-6烷基包括，由如前文所述R2的取代苯基的1-3個(gè)取代基取代的苯基。
可以理解到，在式中R1至R3中的1個(gè)或多個(gè)為C3-6烷基(為單獨(dú)的或作為其它基如芐基或苯乙基的一部分)的結(jié)構(gòu)(Ⅰ)化合物中由于存在C-烷基，所以可以含有不對(duì)稱中心，所以這類化合物將存在二種(或多種)旋光異構(gòu)體(對(duì)映體/非對(duì)映異構(gòu)體)。無論是單純的對(duì)映體和外消旋體混合物(對(duì)映體各為50%)，還是它們不等量的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的范圍還包括所有可能的非對(duì)映異構(gòu)體(單純的對(duì)映體和其混合物)。
可以通過用那些屬性對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合適的有機(jī)和無機(jī)酸，同結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物形成藥物上可接受的酸加成鹽。例如，通過同鹽酸，硫酸或磷酸;脂族酸，芳香酸或雜環(huán)磺酸或羧酸(如檸檬酸，馬來酸或富馬酸)反應(yīng)形成藥物上可接受的鹽。尤其當(dāng)與羧酸，特別與檸檬酸所形成的鹽時(shí)，其同母體化合物相比改進(jìn)了溶介特性。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法，其包括(a)式(Ⅱ)化合物同式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 式中R1和R2如同式(Ⅰ)中所定義，X是可由胺基所取代的基團(tuán);
(b)對(duì)于R2為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物來說，式(Ⅳ)化合物同上式(Ⅴ)化合物反應(yīng)， 式中R1，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義;R2′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基，X為離去基團(tuán);
(c)還原式(Ⅵ)化合物 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義;R4是氫或氮保護(hù)基;
(d)對(duì)R1是C2-6烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基或任意取代的苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物來說，烷基化式(Ⅶ)的化合物 式中R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義，R4是氫或一個(gè)保護(hù)基;
(e)氧化式(Ⅷ)的化合物 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義，R4是氫或氮保護(hù)基;
如果需要的話可進(jìn)行下列步驟去除任何保護(hù)基團(tuán);
把基團(tuán)R1轉(zhuǎn)換成為一種基團(tuán)R1;
形成藥物上可接受的鹽。
可由胺基取代的合適的X基團(tuán)包括，例如芳基或烷基磺酸酸鹽如對(duì)甲苯磺酸鹽或甲烷磺酸鹽;烷硫基，烷基磺?；?，烷基亞磺?；蛲檠趸?。優(yōu)先的X是鹵，如氯或溴。
合適的離去基團(tuán)X′是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，其包括如鹵素，優(yōu)先為氯或溴。
合適的氮保護(hù)基團(tuán)R4是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如T.W.Green，1981(Wiley)“有機(jī)合成的保護(hù)基”中所描述的。
式(Ⅱ)化合物同式(Ⅲ)化合物是在有機(jī)溶劑中，在環(huán)境溫度至所用溶劑的回流溫度間進(jìn)行反應(yīng)。合適的溶劑包括如四氫呋喃，二噁烷或苯甲醚。反應(yīng)最好是在二噁烷溶劑中，于回流溫度下進(jìn)行。
式(Ⅳ)化合物同式(Ⅴ)化合物是在有機(jī)溶劑中，于環(huán)境溫度至所用溶劑的回流溫度范圍里進(jìn)行反應(yīng)，最好在鹼存在下。合適的溶劑包括如低級(jí)烷基醇，例如乙醇。合適的鹼包括如叔胺鹼，例如三乙胺。
式(Ⅵ)化合物的還原反應(yīng)可例如用氫化，于合適溶劑中的貴金屬上進(jìn)行。于鈀/催化劑上，乙醇為溶劑進(jìn)行該反應(yīng)較合適。
式(Ⅵ)化合物可以從相應(yīng)的式(Ⅸ)化合物 同例如磷酰氯反應(yīng)制得，式中R1，R2，R3，R4和n如前定義。
式(Ⅶ)化合物的烷基化是在如下條件下進(jìn)行在合適的有機(jī)溶劑中有烷基化劑存在下，在有強(qiáng)堿下于環(huán)境溫度和所用溶劑的回流溫度之間進(jìn)行。合適的烷基化劑包括例如烷基或芳基囟諸如甲基或芐基碘和二烷基硫酸酯諸如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。合適的強(qiáng)堿包括例如氫化鈉，二異丙胺鋰或dimsyl鈉(二甲基亞砜的鈉鹽)式(Ⅷ)化合物在氧化劑存在下，對(duì)合適的溶劑中進(jìn)行氧化。合適的氧化劑包括例如二氧化錳或三氧化鉻。
式(Ⅱ)，(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)和(Ⅸ)的中間體可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。
式(Ⅲ)和(Ⅴ)的中間體是商業(yè)產(chǎn)品或可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制得。
式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽具有抑制分泌作用，抑制胃腸的H+K+ATPase酶(Fellenius，E.，Berglindh，T.，Sachs，G.Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.，和Wahlmark，B.，1981，Nature，290，159-61)。
在進(jìn)一步方面，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽在治療上的用途。式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽能抑制外生的和內(nèi)生的刺激胃酸分泌，并且可用于哺乳動(dòng)物，尤其人類來治療胃腸病癥。這些病癥包括例如胃炎和十二指腸潰瘍，吸入性肺炎和Zollinger-Ellison綜合癥。
另外，式(Ⅰ)化合物可用于治療其它病癥方面，例如對(duì)患有胃炎，NSAID導(dǎo)致胃炎，急性上消化道出血的病人，有慢性和過量醇消耗病史的病人，以及患有胃食道回流疾病(GERD)的病人，這種抑制分泌作用是合乎希望的。
在治療用途方面，本發(fā)明化合物通常以標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物形式給藥。因此，本發(fā)明還進(jìn)一步提供了藥物組合物，其包含式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體。
當(dāng)具有活性的式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽水以口服給藥時(shí)，可以配制成液體例如糖漿，懸浮液或乳劑，片劑，膠囊和錠劑。
流體配方通常含有在合適液體載體中的本化合物和藥物上可接受鹽的懸浮液或溶液，懸浮劑，防腐劑，香味劑或著色劑。液體載體例如乙醇，甘油，非水溶劑例如聚乙二醇，油或者水。
片劑形式的組合物可用常規(guī)用于制備固體配方的任何合適的藥物載體來制備，這類載體的例子包括硬酯酸鎂，淀粉，乳糖，蔗糖和纖維素。
膠囊形式的組合物可用常規(guī)膠囊包封操作進(jìn)行制備。例如，采用標(biāo)準(zhǔn)載體，并隨后填入硬明膠制備含活性組分的丸劑。此外，能夠使用任何合適的藥物載體，例如含水樹膠，纖維素，硅酸鹽或油制備分散體或懸浮液，該分散體或懸浮液被填入軟膠囊。
典型的腸胃外組合物含有本化合物或藥物上可接受的鹽的無菌含水載體或腸胃外可接受的油(例如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油)的溶液或懸浮液。此外，能夠把溶液凍干，然后在給藥前用合適的溶劑再生。
典型的栓劑配方含有作為栓劑給藥具有活性的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽，以及粘合劑和/或潤滑劑例如聚合乙二醇，明膠或可可油或其它低熔點(diǎn)植物或合成蠟或脂肪。
本組合物優(yōu)先采用單位劑量形式如片劑或膠囊。
用于口服的每個(gè)劑量單位優(yōu)先含有1至250毫克(用于腸胃外給藥優(yōu)先含有0.1至25毫克)的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽(以游離鹼計(jì)算)。
本發(fā)明還提供了一種抑制胃酸分泌的方法，其包含把有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽給藥予需治療的哺乳動(dòng)物和提供了一種治療胃或腸的酸分泌增加疾病，其包含把有效量式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽給藥予需治療的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明藥物上可接受化合物通常是給藥于需治療胃腸疾病的病體和由胃酸引起或加劇的其它癥狀的病體。對(duì)于成年病人，式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽(按游離鹼計(jì)算)的每日劑量范圍，例如口服劑量可以從1毫克至500毫克，較好介于1毫克和250毫克之間，靜脈，皮下或肌肉用的劑量為0.1毫克和100毫克，較好介于0.1毫克和25毫克之間，化合物以每天給藥1至4次。本化合物給藥一個(gè)連續(xù)治療周期如一個(gè)星期或更長比較合適。
此外，本發(fā)明化合物可以同另外的活性組分一起給藥，如抗酸劑(如磷酸鎂或氫氧化鎂和氫氧化鋁)，非甾族的抗一flammatory藥物(例如indomethacin，阿司匹林或nahroxen)，甾族，或硝酸清除劑(如抗壞血酸或氨基磺酸)，或其它用于治療胃潰瘍的藥物(如pirenzipine，prostanoids如16，16二甲基PGE2)，或組氨H2-拮抗藥(如cimetidine)。
下面實(shí)例用于描述本發(fā)明，溫度均為℃。
實(shí)例1
3-乙?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備A)2-乙?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的制備加熱鄰甲氧基苯胺(113毫升，1摩爾)，乙酰乙酸乙酯(127毫升，1摩爾)和原甲酸三乙酯(166毫升，1摩爾)的混合物，使得乙醇極慢的被分餾出。2.5小時(shí)后，冷卻混合物，用甲醇(200毫升)稀釋并結(jié)晶。用乙酸乙酯/石油醚對(duì)粗品進(jìn)行重結(jié)晶得到副產(chǎn)物N-(2-甲氧苯基)-2-乙?；?3-(2-甲氧基苯氨基)酰胺。蒸發(fā)母液并用甲醇重結(jié)晶得2-乙?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(49克，19%)，熔點(diǎn)103～105℃B)3-乙?；?8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮的制備。
在沸騰的二苯醚(250毫升)中分批加入2-乙?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(48克)，加熱回流混合物1小時(shí)。冷卻混合物，并用1∶1的醚和石油醚混合物結(jié)晶。過濾得固體，然后經(jīng)沸騰乙醇研制得棕色固體的3-乙?；?8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(12.1克，31%)，熔點(diǎn)287～289℃。
C)3-乙?；?4-氯-8-甲氧基喹啉的制備加熱回流3-乙?；?8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(4.32克，19毫摩爾)和磷酰氯(150毫升)45分鐘，真空蒸發(fā)得小量體積，注入冰上，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)混合物pH至4。用氯仿萃取，并干燥，經(jīng)蒸發(fā)有機(jī)溶液得到粗品3-乙?；?4-氯-8-甲氧基喹啉，其為帶黑色的油，無需純化便能使用。
D)3-乙?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉。
攪拌加熱回流粗品3-乙?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(7.9克)和鄰甲苯胺(2毫升，19毫摩爾)的混合物2小時(shí)，然后冷卻和蒸發(fā)?；旌衔镏屑尤胩妓釟溻c水溶液，氯仿萃取，干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。用乙酸乙酯結(jié)晶，然后用乙醇重結(jié)晶得3-乙酰-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(2.65克，從3-乙?；?8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮計(jì)44%)，熔點(diǎn)171～173℃。
C19，H18N2O2實(shí)測(cè)值 C74.77，H5.92，N9.15理論值 C74.49，H5.92，N9.14實(shí)例23-丁酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備A)2-丁?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的制備加熱鄰甲氧舉苯胺(22.6毫升，0.2摩爾)，原甲酸三乙酯(33.3毫升，0.2摩爾)和丁酰乙酸乙酯(31.6毫升，0.2摩爾)的混合物，使得乙醇被極慢地分餾出。2.5小時(shí)后，冷卻混合物，甲醇(100毫升)稀釋并結(jié)晶。過濾除去副產(chǎn)品N-(2-甲氧苯基)-2-丁?；?3-(2-甲氧基苯氨基)酰胺。蒸發(fā)母液，并用石油醚(40-60)重結(jié)晶得2-丁酰基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(15.82克，27.2%)，熔點(diǎn)74～76℃。
B)3-丁?；?8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮在沸騰的二苯醚(400毫升)中分批加入2-丁?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(15.50克，0.053摩爾)，加熱回流混合物1.5小時(shí)。冷卻后，用乙醚和石油醚稀釋溶液，過濾，所得固體經(jīng)石油醚洗滌得3-丁酰基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮，淺灰色晶體(13.46克，63.1%)，熔點(diǎn)200～200℃。
C)3-丁?；?4-氯-8-甲氧基喹啉的制備加熱回流3-丁?；?8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(9.0克，0.037摩爾)和磷酰氯(100毫升)300分鐘。經(jīng)冷卻，混合物注入冰中，碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至4，二氯甲烷進(jìn)行萃取。蒸發(fā)并用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得3-丁?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(5.5克，58.5%)，熔點(diǎn)114～116℃。
D)3-丁酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
攪拌加熱回流3-丁酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉(6.0克，0.023摩爾)和鄰甲苯胺(6.0毫升，0.056摩爾)的1，4-二噁烷(100毫升)的混合物1小時(shí)。蒸發(fā)混合物，并色譜層析(硅膠，2%甲醇的二氯甲烷)得油狀3-丁?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉，其作為鹽酸鹽(2.12克，25.1%熔點(diǎn)215-217℃)用乙酸乙酯結(jié)晶和丙酮重結(jié)晶來分離。
C21H22N2O2HCl·0.08EtOAC實(shí)測(cè)值C67.76，H6.31，N7.41，Cl9.38理論值C67.51，H6.32，N7.30，Cl9.38實(shí)例2AA)3-丁?；?4-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的制備。
加熱回流丁酰乙酸乙酯(298克，1.88摩爾)，原甲酸三乙酯(627毫升，3.77摩爾)和乙酐(177毫升，1.88摩爾)的混合物5小時(shí)，然后真空蒸發(fā)揮發(fā)性組分。加入2-甲基苯胺(212毫升，1.88摩爾)，加熱回流混合物，部分冷卻后注入高沸騰的石油醚中。過濾并用石油醚洗滌得3-丁?；?4-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(187克，32%)。蒸餾母液，所得物溶于乙酸乙酯，經(jīng)酸洗和石油醚研磨可進(jìn)一步獲得173克(32%)的3-丁?；?4-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯。
實(shí)例33-己?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
A)3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的制備。
鄰甲氧基苯胺(57毫升，0.5摩爾)和丙烯酸乙酯(51毫升，0.5摩爾)在乙醇(200毫升)中加熱回流3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得黃色油的3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(55克，100%)。
B)2-乙?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的制備。
用石油醚洗滌50%的氫化鈉(4.8克，0.1摩爾)，然后于氮?dú)夥障?，懸浮?30℃的干燥四氫呋喃(50摩爾)。在保持溫度低于-20℃和攪拌的上述懸浮液中滴加3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(17.4克，0.1摩爾)的干燥四氫呋喃(100毫升)溶液。移去冷卻源，攪拌混合物直至得到深紅色物。再冷卻混合物至-30℃并滴加乙酰氯(3.8毫升，0.1摩爾)的干燥四氫呋喃(50毫升)溶液。再移去冷卻源并攪拌2小時(shí)?；旌衔镌?0%鹽酸和二氯甲烷中分配，然后分別用水和鹽水洗滌，經(jīng)干燥和蒸發(fā)得油，經(jīng)色譜層析(硅膠，氯仿)得2-己?；?3-(2-甲氧苯氨基)丙烯酸乙酯(20克，62.7%)。
C)3-己?；?8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮的制備。
在沸騰的二苯醚(200毫升)中分批加入2-乙?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(18克，0.056摩爾)，加熱回流混合物1小時(shí)。冷卻后，石油醚稀釋混合物，過濾得固體用石油醚洗滌得3-乙酰基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(5.2克，33.8%)，熔點(diǎn)169-171℃。
D)4-氯-3-乙?；?8-甲氧基喹啉的制備。
3-乙?；?8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(4.6克，0.017摩爾)在磷酰氯(8毫升)和氯仿(50毫升)的混合物中加熱回流1.5小時(shí)。冷卻混合物，把其注入硫酸氫鈉溶液，冰和氯仿的劇烈攪拌的混合物中。分離液層，有機(jī)溶液分別碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。蒸發(fā)氯仿溶液得黃棕色油的4-氯-3-己酰基-8-甲氧基喹啉(5克)。
E)3-己?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
3-己?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(5克，0.071摩爾)和鄰甲苯胺(2毫升，0.019摩爾)在1，4-二噁烷(50毫升)中加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，剩余物中加入二氯甲烷，分別用10%鹽酸，水，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥和蒸發(fā)。用乙酸乙酯/乙醚研制，經(jīng)甲醇一水重結(jié)晶得黃色針狀物的3-己酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(2.53克，45.3%)，熔點(diǎn)94-96℃。
C23H26N2O2實(shí)測(cè)值C76.29，H7.12，N7.59，理論值C76.21，H7.23，N7.73，
實(shí)例43-環(huán)己基羰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
A)2-環(huán)己基羰基-3-(2-甲苯氨基)丙烯酸乙酯的制備。
50%氫化鈉(4.8克，0.1摩爾)用石油醚洗滌，然后于氮?dú)夥蘸?20℃下，在無水四氫呋喃(50毫升)中攪拌。保持溫度-20℃，滴加3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(17.4克，0.1摩爾)的無水四氫呋喃(100毫升)溶液。移去冷卻源，繼續(xù)攪拌直至達(dá)到暗紅色物。再把混合物冷卻至-20℃，并滴加環(huán)己基羰酰氯(14.0毫升，0.1摩爾)的無水四氫呋喃(50毫升)溶液。把混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，剩余物在二氯甲烷和2MHCl中分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并干燥，蒸發(fā)得油狀物，經(jīng)色譜層析(硅膠，二氯甲烷-己烷)得黃色油的2-環(huán)己基羰基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(23.2克，70%)。
B)3-環(huán)己基羰基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮的制備。
沸騰的二苯醚(200毫升)中分批加入2-環(huán)己基羰基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(20克，0.06摩爾)，混合物加熱回流1.5小時(shí)。經(jīng)冷卻，混合物用石油醚稀釋并結(jié)晶，過夜得3-環(huán)己基羰基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(6.0克，35.2%)熔點(diǎn)168-170℃。
C)4-氯-3-環(huán)己基羰基-8-甲氧基喹啉的制備。
3-環(huán)己基羰基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(5.8克，0.02摩爾)在氯仿(100毫升)和磷酰氯(15毫升)的混合物中加熱回流2.5小時(shí)。把反應(yīng)混合物在氯仿，冰和碳酸氫鈉溶液(100克于1.5升)中分配，有機(jī)層溶液用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。氯仿溶液經(jīng)干燥和蒸發(fā)得油狀的4-氯-3-環(huán)己基羰基-8-甲氧基喹啉(5.5%克90%)。
D)3-環(huán)己基羰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備3-環(huán)己基羰基-4-氯-8-甲氧基喹啉(5.0克，0.017摩爾)在1，4-二噁烷(50毫升)和鄰甲苯胺(2.0毫升)的混合液中加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，所得剩余物溶于二氯甲烷中，分別用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。干燥，蒸發(fā)有機(jī)層溶液，并經(jīng)色譜層析(硅膠，二氯甲烷)得油狀物，用己烷-乙醚研制得黃色晶體的3-環(huán)己基羰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(0.58克，9.4%)，熔點(diǎn)115-117℃。
C24H26N2O2實(shí)測(cè)值C76.66，H7.02，N7.37理論值C76.98，H7.00，N7.48實(shí)例53-苯甲?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
A)2-苯甲酰基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的制備。
50%氫化鈉(2.4克，0.05摩爾)經(jīng)石油醚洗滌懸浮于無水甲苯(50毫升)中并在5℃攪拌。加入3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的無水甲苯(25毫升)的溶液，混合物攪拌2.5小時(shí)。再滴加苯甲酰氯(6.8克，0.05摩爾)的無水甲苯(25毫升)，并且混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻混合物，分別用稀鹽酸，水和鹽水洗滌，然后干燥和蒸發(fā)。剩余物質(zhì)經(jīng)色譜層析(硅膠，二氯甲烷)給出黃色油的2-苯甲?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(7.62克，46.8%)。
B)3-苯甲酰基-8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮的制備。
沸騰的二苯醚(100毫升)中分批加入2-苯甲酰基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(6.0克，0.018摩爾)，并加熱回流45分鐘。冷卻反應(yīng)混合物并經(jīng)石油醚稀釋得到晶體3-苯甲?；?8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(4.7克，91%)。
C)3-苯甲酰基4-氯-8-甲氧基喹啉的制備。
3-苯甲甲?；?8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(3.2克，0.011摩爾)在氯仿(50毫升)和磷酰氯(7毫升)的混合液中加熱回流45分鐘。冷卻混合物并注入到碳酸氫鈉溶液，冰和氯仿的攪拌混合物中。分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌。溶液經(jīng)干燥，過濾和蒸發(fā)得到黃色油的3-苯甲?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(3.5克，100%)。
D)3-苯甲?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
3-苯甲?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(2.8克，0.0094摩爾)在1，4-二噁烷(50毫升)和鄰甲氧基苯胺(7毫升)的混合物中加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，所得剩余物溶于二氯甲烷，分別用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌。有機(jī)層溶液經(jīng)干燥和蒸發(fā)得油狀物，經(jīng)色譜層析(硅膠，1%甲醇的二氯甲烷)得油狀物，然后用乙酸乙酯結(jié)晶得3-苯甲?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉的晶體(2.2克，61%)，熔點(diǎn)200-202℃。
C24H20N2O3實(shí)測(cè)值C74.95，H5.22，N7.10理論值C74.98，H5.22，N7.29實(shí)例63-苯甲?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
3-苯甲?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(3.0克，0.01摩爾)在1，4-二烷(100毫升)中與鄰甲苯胺(5.0毫升)加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，分別用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌。有機(jī)層溶液經(jīng)干燥和蒸發(fā)得油狀物，再經(jīng)色譜層析(硅膠，1%甲酸胺的二氯甲烷)。從乙醚/己烷分離出晶體的3-苯甲酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(0.95克，25.8%)，熔點(diǎn)128-130℃。
C24H20N2O2實(shí)測(cè)值C78.11，H5.32，N7.42理論值C78.24，H5.47，N7.60實(shí)例73-甲氧乙?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
A)2-甲氧乙?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸甲酯的制備。
加熱回流4-甲氧基乙酰乙酸乙酯(43毫升，0.33摩爾)，乙酐(31毫升，0.33摩爾)和原甲酸三乙酯(110毫升，0.66摩爾)2小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)除去混合物中的過量原甲酸三乙酯和產(chǎn)生的乙酸乙酯。加入鄰甲氧基苯胺(43毫升，0.35摩爾)，并在大氣壓下蒸餾出乙醇(15毫升)。冷卻混合物，把其慢慢地注入己烷中，得到2-甲氧乙酰-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸甲酯(55克，59.5%)。
B)3-甲氧乙酰基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮的制備。
沸騰的二苯醚(500毫升)中分批加入2-甲氧乙酰基-3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸甲酯(55克，0.2摩爾，)，加熱回流混合物45分鐘。冷卻混合物并石油醚稀釋得淺棕色晶體的3-甲氧乙?；?8-甲氧基-4-(1H)-喹諾酮(40克，82.5%)。
C)4-氯-8-甲氧基-3-甲氧乙?；闹苽洹?br>3-甲氧乙?；?8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(39克，0.16摩爾)在磷酰氯(150毫升)和氯仿(200毫升)的混合液中加熱回流45分鐘。蒸發(fā)溶劑，混合物在氯仿和碳酸氫鈉溶液中分配。分離出水層并用氯仿萃取。合并有機(jī)溶液，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。蒸發(fā)得油狀物，其給出黃色晶體的4-氯-8-甲氧基-3-甲氧乙?；?19.2克，45.8%)，熔點(diǎn)96-98℃。
D)3-甲氧乙?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
3-甲氧乙?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(19.0克，0.07摩爾)和鄰甲苯胺(9.0毫升，0.08摩爾)在1，4-二噁烷(250毫升)中加熱回流1小時(shí)。除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，分別用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑得油狀物，經(jīng)乙醚結(jié)晶得黃色晶體的8-甲氧基-3-甲氧甲基羰基-4-(2-甲苯氨基)喹啉(19.5克，81%)，熔點(diǎn)122-123℃。
C20H20N2O3
實(shí)測(cè)值C71.41，H5.99，N8.33理論值C71.10，H5.85，N8.27實(shí)例83-異丁酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
A)2-異丁?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯的制備。
50%氫化鈉(4.8克，0.1摩爾)經(jīng)石油醚洗滌后，在-10℃下懸浮于無水的四氫呋喃中，然后保持溫度低于0℃下滴加3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(22.4克，0.1摩爾)的無水四氫呋喃(70毫升)。移去冷卻源，混合物在環(huán)境溫度下攪拌至深橘黃色，再把其冷卻至-20℃并滴加異丁酰氯(11.0毫升，0.11摩爾)的無水四氫呋喃(30毫升)溶液來處理。再移去冷卻浴并室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于二氯甲烷用稀鹽酸和鹽水洗滌，然后干燥，過濾和蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)過色譜層析(硅膠，石油醚/二氯甲烷)得到油狀的2-異丁?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(22.6克，77.5%)。
B)3-異丁?；?8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮的制備。
沸騰的二苯醚(150毫升)中分批加入2-異丁?；?3-(2-甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯(18.8克，0.065摩爾)。加熱回流混合物30分鐘，然后冷卻并石油醚(500毫升)稀釋。經(jīng)過濾得淺棕色固體的3-異丁?；?8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(8.32克，52.2%)。
C)4-氯-3-異丁?；?8-甲氧基喹啉的制備。
3-異丁酰基-8-甲氧基-4(1H)-喹諾酮(8.31克，0.034摩爾)在磷酰氯(20毫升)和氯仿30的混合物中加熱回流30分鐘。蒸發(fā)混合物，剩余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液中分配。有機(jī)層溶液分別用碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌，經(jīng)干燥，過濾和蒸發(fā)得棕色油的4-氯-3-異丁酰基-8-甲氧基喹啉(6.4克，71%)。
D)3-異丁?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
3-異丁?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(6.0克，0.022摩爾)和鄰甲苯胺(6毫升，0.055摩爾)在1，4-二噁烷中加熱45分鐘。蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，并分別用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。溶液經(jīng)干燥和蒸發(fā)得油狀物，再經(jīng)色譜層析(硅膠，二氯甲烷)給出黃色油狀。用乙醚研制得黃色晶體的3-異丁酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(1.41克，18.3%)，熔點(diǎn)116-118℃。
C21H22N2O2實(shí)測(cè)值C75.42，H6.63，N8.38理論值C75.41，H6.48，N8.39實(shí)例93-丁?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
3-丁酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉(20.2克，0.077摩爾)和鄰甲氧基苯胺(15毫升，0.1摩爾)在1，4-二噁烷(150毫升)中加熱回流1小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于二氯甲烷并用稀鹽酸，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。溶液經(jīng)干燥，過濾和蒸發(fā)得黃色固體，再經(jīng)乙醚研制得3-丁?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉(18.55克，68.75%)，熔點(diǎn)159-161℃。
C22H24N2O30.05·CH2Cl2理論值C71.29，H6.28，N7.90實(shí)測(cè)值C71.11，H6.28，N7.88實(shí)例103-丁?；?4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉的制備。
3-丁?；?4-氯-8-甲氧基喹啉(5.0克，0.019摩爾)和4-甲氧基-2-甲苯胺(3.0克，0.022摩爾)在1，4-二噁烷(50毫升)中加熱回流30分鐘，蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于二氯甲烷并用稀鹽酸，碳酸鈉溶液，水和鹽水洗滌。溶液經(jīng)干燥和蒸發(fā)溶液得油狀物，經(jīng)靜置結(jié)晶，用乙醚研制晶體并用乙酸乙酯重結(jié)晶得3-丁酰基-4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉(2.4克，34.8%)，熔點(diǎn)161-163℃。
C22H24N2O3理論值C72.50，H6.64，N7.69實(shí)測(cè)值C72.31，H6.57，N7.74實(shí)例113-丁?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉的制備。
A)2-丁?；?3-(2-甲苯氨基)丙烯酸乙酯的制備。
丁酰乙酸乙酯(100克，0.63摩爾)，原甲酸三乙酯(210毫升，1.26摩爾)和乙酐(60毫升，0.63毫升)的混合物被加熱回流6小時(shí)，然后真空蒸發(fā)過量的原甲酸三乙酯。在剩余物中加進(jìn)2-甲基苯胺(67毫升，0.63摩爾)，加熱回流混合物30分鐘，然后注入到石油醚。經(jīng)過濾和洗滌得到E和Z異構(gòu)體混合物的2-丁?；?-(2-甲苯氨基)丙烯酸乙酯(67克，38%)。蒸發(fā)母液后溶于乙酸乙酯，并用稀鹽酸洗滌，干燥蒸發(fā)和石油醚研制得到進(jìn)一步量的2-丁酰基-3-(2-甲苯氨基)丙烯酸乙酯(57克，33%)。
B)3-丁?；?8-甲基-4(1H)-喹諾酮的制備。
沸騰的二苯醚(500毫升)中分批加入2-丁?；?3-(2-甲苯氨基)丙烯酸乙酯(66克，0.24摩爾)，然后加熱回流1.5小時(shí)?；旌衔锊糠掷鋮s后，注入高沸的石油醚中。經(jīng)過濾和石油醚洗滌得到淺色固體的3-丁酰基-8-甲基-4(1H)-喹諾酮(54克)，不需進(jìn)一步純化就能使用。
C)3-丁?；?4-氯-8-甲基喹啉的制備。
加熱回流3-丁酰基-8-甲基-4(1H)-喹諾酮(20克)和磷酰氯(80毫升)45分鐘，真空蒸發(fā)除去過量的磷酰氯，剩余物注入冰上并用碳酸氫鈉中和。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，并干燥和蒸發(fā)得棕色油的3-丁?；?4-氯-8-甲基喹啉(20克)，其在-15℃可固化，但在室溫下熔化。該油無需再純化。
D)3-丁酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉的制備。
加熱回流3-丁酰基-4-氯-8-甲基喹啉(4.95克，20毫摩爾)，2-甲基苯胺(4.27毫升，40毫摩爾)和四氫呋喃(20毫升)30分鐘，蒸發(fā)溶劑，剩余物用乙酸乙酯/乙醇研制。濾出鹽酸鹽并轉(zhuǎn)化成游離鹼，分別用乙酸乙酯/石油醚和含水甲醇重結(jié)晶得3-丁?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉(1.3克)，熔點(diǎn)110-112℃。
實(shí)例123-丁?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉的制備。
室溫?cái)嚢?-丁?；?4-氯-8-甲基喹啉(4.95克，20毫摩爾)，2-甲氧基苯胺(4.51毫升，40毫摩爾)和四氫呋喃(20毫升)過夜，濾出鹽酸鹽，轉(zhuǎn)化成游離鹼并用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得3-丁?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉(2.25克)，熔點(diǎn)135-137℃。
實(shí)例133-丁?；?4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉的制備。
加熱回流3-丁酰基-4-氯-8-甲基喹啉(4.95克，20毫摩爾)，4-甲氧基-2-甲基苯胺(5.15毫升，40毫摩爾)和1，4-二噁烷(20毫升)1小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于二氯甲烷并用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)。經(jīng)甲醇重結(jié)晶得3-丁酰基-4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉(5.30克)，熔點(diǎn)114-115℃。
實(shí)例143-丁?；?4-(2，4-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉的制備。
加熱回流3-丁?；?4-氯-8-甲基喹啉(2.48克，10毫摩爾)，2，4-二甲氧基苯胺(3.06克，20毫摩爾)和1，4-二噁烷(20毫升)1.5小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于二氯甲烷并用含水碳酸氫鈉洗滌，干燥和蒸發(fā)。經(jīng)色譜層析(硅膠，1%甲醇的氯仿)，轉(zhuǎn)化成鹽酸并用含水甲醇進(jìn)行重結(jié)晶得3-丁?；?4-(2，4-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉鹽酸鹽(2.10克，57%)，熔點(diǎn)190-192℃。
實(shí)例153-丁?；?4-(2，5-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉的制備。
3-丁?；?4-氯-8-甲基喹啉(2.48克，10毫摩爾)，2，5-二甲氧基苯胺(3.06克，20毫摩爾)和1，4-二噁烷(10毫升)在室溫下攪拌過夜，并加熱回流30分鐘。過濾出鹽酸鹽，轉(zhuǎn)換成游離鹼并用含水乙醇重結(jié)晶給出3-丁?；?4-(2，5-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉(1.07克)，熔點(diǎn)115-116℃。
C22H24N2O3·0.1H2O實(shí)測(cè)值C72.20，H6.69，N7.67理論值C72.15，H6.66，N7.65實(shí)例163-丁?；?4-(2-氯苯氨基)-8-甲基喹啉的制備。
3-丁?；?4-氯-8-甲基喹啉(2.48克，10毫摩爾)，2-氟苯胺(1.45毫升，15毫摩爾)和1，4-二噁烷(10毫升)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后加熱回流30分鐘。過濾出鹽酸鹽，轉(zhuǎn)換成游離鹼并用含水乙醇重結(jié)晶給出3-丁?；?4-(2-氟苯氨基)-8-甲基喹啉(2.21克)，熔點(diǎn)109-111℃。
實(shí)例173-丁?；?4-(2-乙苯氨基)-8-甲基喹啉的制備。
3-丁?；?4-氯-8-甲基喹啉(2.48克，10毫摩爾)，2-乙基苯胺(1.85毫升，15毫摩爾)和1，4-二噁烷(10毫升)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后加熱回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑，剩余物轉(zhuǎn)換為游離鹼并用含水乙醇重結(jié)晶給出3-丁?；?4-(2-乙苯氨基)-8-甲基喹啉(2.38克)，熔點(diǎn)117-119℃。
實(shí)例183-丁酰基-4-(2，4-二氯苯氨基)-8-甲基喹啉的制備。
3-丁?；?4-氯-8-甲基喹啉(2.48克，10毫摩爾)，2，4-二氯苯胺(2.43克，15毫摩爾)和1，4-二噁烷(10毫升)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后加熱回流30分鐘，過濾出鹽酸鹽，轉(zhuǎn)換成游離鹼，用乙醇研制和乙酸乙酯重結(jié)晶得3-丁?；?4-(2，4-二氯苯氨基)-8-甲基喹啉(2.26克)熔點(diǎn)169-170℃。
劑.
實(shí)例A用下面組分制成9毫米的用于口服給藥片制備。
毫克/片劑式(Ⅰ)化合物 100甘露醇 152淀粉 33crospovidone 12微晶纖維素 30硬脂酸鎂 2300毫克實(shí)例B如下配制腸外給藥的注射劑實(shí)例2的化合物 6.68%(W∶V)1M檸檬酸 30%(V∶V)氫氧化鈉(適量) 至pH3.2注射用水EP 至100毫升把實(shí)例2化合物溶于檸檬酸，并用氫氧化鈉溶液慢慢調(diào)節(jié)pH3.2。然后用水配制成100毫升的溶液，過濾滅菌并封存在適當(dāng)尺寸的安瓿和小瓶里。
生物學(xué)數(shù)據(jù)(A)H+K+ATPase活性測(cè)定在冷凍的胃囊中，式(Ⅰ)化合物的單一高濃度(100毫摩爾)對(duì)K-刺激的ATPase活性的作用。同樣也對(duì)一系列濃度的較佳的式(Ⅰ)化合物試驗(yàn)來測(cè)定IC50值。
(ⅰ)冷凍的胃囊制備(H/K-ATPase)。
按照Keeling等人(生化藥理學(xué)，34，2967，1985)的方法，從豬基底粘膜來制備。
(ⅱ)K+一刺激的ATPase活性。
在有下列物存在下，于37℃測(cè)定K刺激的ATPase活性10毫摩爾Pipe/三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH7.0)，2毫摩爾MgSO4，1毫摩爾KCl，2毫摩爾Na2ATP和3微克蛋白/毫升凍干的胃囊。經(jīng)孵育30分鐘后，用Yoda和Hokm的方法(生物化學(xué)和生物物理研究通訊，和880，1970)測(cè)定從ATP水解的無機(jī)磷酸鹽。
把式(Ⅰ)化合物溶介于二甲基亞砜，達(dá)到最高使用濃度直至對(duì)K+一刺激的ATPase活性沒有作用。
每個(gè)式(Ⅰ)化合物的最高濃度對(duì)回收標(biāo)準(zhǔn)量無機(jī)磷酸鹽的作用也可測(cè)定出。
(ⅲ)結(jié)果實(shí)例1-4和6-10的化合物給出1.05至16微摩爾范圍的IC50值。
(B)完整胃囊中的氨基比林累積。
測(cè)定完整胃囊中，式(Ⅰ)化合物的單一最高濃度(100微摩爾)對(duì)AP累積的作用。同樣也測(cè)試一系列濃度的式(Ⅰ)較佳化合物來測(cè)定IC50值。
(ⅰ)完整胃囊的制備按Keeling等人的方法(生化藥理學(xué)，34，2967，1985)，從豬基底粘膜制備完整胃囊，除了由不連續(xù)密度梯度的Ficoll/蔗糖層所得的物料不再次離心和冷凍，但還需同等體積的60%蔗糖混合并在-70℃下貯藏。
(ⅱ)AP累積在有下述物質(zhì)存在下，于室溫用完整胃囊孵育試驗(yàn)化合物10毫摩爾Pipes/三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH7.0)，2毫摩爾MgSO4，150毫摩爾KCl，9微摩爾纈氨霉素，2毫摩爾Na2ATP，0.1毫克/毫升牛血清白蛋白和3微摩爾[14C]氨基比林(110MCi/毫摩爾)。30分鐘后，通過快速過濾測(cè)定AP累積量。
把纈氨霉素溶于甲醇，測(cè)定出其存在的濃度為0.5%。
把式(Ⅰ)化合物溶介于二甲亞砜，達(dá)到最高使用濃度直至對(duì)AP累積沒有作用。
(ⅲ)結(jié)果實(shí)例化合物給出0.04至7.56微摩爾范圍的IC50值。
C)鼠腔灌注的胃(五肽促胃酸激素刺激的胃酸分泌)。
使用Ghosh和Schild描述的改良方法(英國藥理學(xué)雜志13卷，54頁，1985年)，發(fā)現(xiàn)實(shí)例2至4，7至10實(shí)例的化合物在10微摩爾/公斤的靜脈注射給藥能引起抑制介于42至83%的五肽促胃酸激素刺激的胃酸性分泌。
權(quán)利要求
1.制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上分接受的鹽的方法 式中R1是氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，其中苯基可以是任意被取代的；R2是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基或由下列1-3個(gè)取代基取代的苯基C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷硫基，鹵，氰基，羥基，氨基甲?；?，羧基，C1-6鏈烷?；?，三氟甲基和硝基；R3是C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鏈烷酰基，氨基，C1-6烷氨基，二C1-6烷氨基，鹵素，三氟甲基或氰基；n是0，1或2，本發(fā)明包含(a)式(Ⅱ)化合物同式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義，X是可由胺基取代的基團(tuán)；(b)對(duì)于R2為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅲ)化合物同式(Ⅴ)化合物反應(yīng) 式中R1，R3和n如同式(Ⅰ)中所定義，R2′是C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基，X是離去基團(tuán)；(c)還原式(Ⅵ)化合物 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)所定義，R4是氫或氮保護(hù)基；(d)對(duì)R1是C2-6烷基，C3-6環(huán)烷基C1-6烷基或任意取代的苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物，烷基化式(Ⅶ)化合物 式中R2、R3和n如同式(Ⅰ)所定義，R4是氫或一個(gè)保護(hù)基；(e)氧化式(Ⅷ)化合物 式中R1、R2、R3和n如同式(Ⅰ)所定義，R4是氫或氮保護(hù)基；如需要可進(jìn)行下列步驟，去除任何保護(hù)基團(tuán)；把基團(tuán)R1轉(zhuǎn)換成另一種類基團(tuán)的R1；形成藥物上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R2是一個(gè)取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的方法，其中R2是在苯環(huán)2位上單個(gè)取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中n是1和R3是C1-6烷基或C1-6烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中式(Ⅰ)的化合物為3-乙?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-己?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-環(huán)己基羰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-芐?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-芐酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-甲氧乙?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-異丁酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁?；?4-(2-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉3-丁?；?4-(2-甲氧基氨基)-8-甲基喹啉3-丁?；?4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉3-丁?；?4-(2，4-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉
6.制備藥物組合物的方法，其包括產(chǎn)生組合作用的權(quán)利要求
1中的式(Ⅰ)化合物和一種藥物載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6的方法，其中式(Ⅰ)化合物是3-乙酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉或3-丁?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-己?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-環(huán)己基羰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-芐?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-芐?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-甲氧乙酰基-4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-異丁?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁?；?4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁酰基-4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁?；?4-(2-甲苯氨基)-8-甲基喹啉3-丁酰基-4-(2-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉3-丁?；?4-(4-甲氧基-2-甲苯氨基)-8-甲氧基喹啉3-丁?；?4-(2，4-二甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉
專利摘要
本發(fā)明關(guān)于式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽，其制備方法，含其的藥物組合物和用于抑制胃酸分泌的治療用途。
文檔編號(hào)A61P1/04GK87106163SQ87106163
公開日1988年3月16日 申請(qǐng)日期1987年9月4日
發(fā)明者羅伯特·約翰·艾夫, 托馬斯·亨利·布朗, 科林·安德魯·利奇 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩及法國實(shí)驗(yàn)所導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan