專利名稱：類大麻苷受體配體的制作方法
本申請要求以2001年11月14日提交的美國臨時申請60/332,911為優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及類大麻苷受體配體，更具體地說，涉及與類大麻苷(CB2)受體結(jié)合的化合物。本發(fā)明化合物通常表現(xiàn)出抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性，因此可用于治療以炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用失調(diào)為特征的適應(yīng)癥?？芍委煹倪m應(yīng)癥的實例包括，但不限于類風濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、銀屑病、節(jié)段性腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、癌癥、青光眼、骨質(zhì)疏松、腎缺血、腦中風、腦缺血和腎炎。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物。
類大麻苷受體屬于G-蛋白偶聯(lián)的受體類。它們被劃分為主要存在于神經(jīng)元的CB1受體和主要存在于周圍的CB2受體。CB1受體主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，而CB2受體被認為具有與支氣管收縮、免疫調(diào)節(jié)和炎癥有關(guān)的周圍作用。照此，預(yù)期選擇性CB2受體結(jié)合劑在與炎癥、免疫調(diào)節(jié)和支氣管收縮有關(guān)的疾病的控制中具有治療效果，所述疾病是例如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松、腎缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性疾病以及呼吸道疾病，例如可逆性呼吸道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎(參見例如R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635)。
據(jù)報道，已經(jīng)開發(fā)出了多種與CB2受體相互作用和/或具有與類大麻苷受體有關(guān)的抗炎活性的化合物。參見，例如美國專利5,338,753、5,462,960、5,532,237、5,925,768、5,948,777、5,990,170、6,013,648和6,017,919。
發(fā)明概述本發(fā)明以其許多實施方案的方式提供式I化合物
或者所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物，其中L1是共價鍵、-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-O-、-NH-或-N(R7)-；L2是-CH2-、-C(H)(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-SO-、-S(O2)-、-C(＝NR7)-、-C(＝N-CN)-或-C(＝N-OR7)；L3是共價鍵、-C(O)-或-S(O2)-；R1選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、-NHR7、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O2)R7、-Si(烷基)n(芳基)3-n、芳基和雜芳基，其中所述各個芳基或雜芳基可以是未取代的或者任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、-N(R7)2、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-NC(O)R7、-NC(O)OR7、-NC(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2、-NC(＝N-CN)NHR7和OH，條件是a)當R1是鹵素時，L1是共價鍵；b)當R1是-NHR7或-N(R7)2時，L1是共價鍵、-CH2-、-C(O)-、-S(O2)-或-SO-；c)當R1是-C(O)R7或-C(O)OR7時，L1是共價鍵、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-；和d)當R1是-S(O2)R7或-C(O)OR7時，L1是共價鍵、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-；R2是H、-OH、鹵素、-N(R7)2-、-CF3、烷氧基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R3和R4相同或不同，并且獨立地是H或烷基，或者R3和R4一起形成羰基，即C(＝O)；R5是H或烷基；R6選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、NHR7、N(R7)2、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可任選地白1-5個相同或不同的并且獨立選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基和OH；R7選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基和/或OH；A選自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；X獨立地選自H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵代烷氧基、-N(R7)2、-N(R7)(C(O)R7)、-N(R7)(C(O)OR7)、NO2和-CN，并且當A選自吡啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、嘧啶基、曾(右邊應(yīng)有口字邊)啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基和苯并噻吩基時，X可以是氧化物；且n是0-3，條件是(i)-N(R7)2中的兩個R7基團可以相同或不同并且獨立地進行選擇，以及(ii)基團-N(R5)-L3-R6可任選地形成環(huán)系。
本發(fā)明化合物可用作類大麻苷受體配體。所述化合物可具有抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)活性，可用于治療多種醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥，包括例如皮膚T細胞淋巴瘤、類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、青光眼、糖尿病、敗血癥、休克、類肉瘤病、原發(fā)性肺纖維化、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病變、硬皮病、骨質(zhì)疏松、腎缺血、心肌梗塞、腦中風、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、隱原性纖維肺泡炎、銀屑病、移植物排斥反應(yīng)、特應(yīng)性皮炎、血管炎、變態(tài)反應(yīng)、季節(jié)性過敏性鼻炎、節(jié)段性腸炎、炎性腸疾病、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸道窘迫綜合癥、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或支氣管炎?？梢灶A(yù)期，本發(fā)明化合物可用于治療一種或多種上述疾病。
發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明公開了以結(jié)構(gòu)式I表示的類大麻苷受體配體，或者其可藥用鹽或溶劑化物，其中各基團如上所述。
在式I的優(yōu)選實施方案中，L1是-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-C(O)O-或-S(O2)-。
在另一個優(yōu)選實施方案中，L2是-CH2-、-C(H)(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-SO-或-S(O2)-。
在另一個優(yōu)選實施方案中，L3是-C(O)-或-S(O2)-。
在另一個優(yōu)選實施方案中，R1是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可以被1-3各相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-N(R7)2、-CN、(C1-C6)烷氧基和OH。
在另一個優(yōu)選實施方案中，R2是H、OH、鹵素、CF3、烷氧基、-N(R7)2、烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基或-CH2-(C3-C5)環(huán)烷基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，R3和R4相同或不同，且可獨立地是H或C1-C6烷基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，R5是H或C1-C6烷基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，R6是H、C1-C6烷基或鹵代烷基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，A是苯基、萘基、吲哚基、呋喃基或吡啶基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，X選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、羥基、烷氧基和鹵代烷氧基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，n是0-2。
在另外的優(yōu)選實施方案中，R1是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可任選地被1-3個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、(C1-C6)烷氧基和OH。
在另外的優(yōu)選實施方案中，L1是-CH2-、-C(O)O-或-S(O2)-。
在另外的優(yōu)選實施方案中，L2是-CH2-或-S(O2)-。
在另外的優(yōu)選實施方案中，L3是-C(O)-or-S(O2)-。
在另外的優(yōu)選實施方案中，R2是H、OH、鹵素、CF3、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基或-CH2-(C3-C5)環(huán)烷基。
在另外的優(yōu)選實施方案中，R3和R4是H。
在另外的優(yōu)選實施方案中，R5是H或C1-C6烷基。
在另外的優(yōu)選實施方案中，R6是H、C1-C6烷基或鹵代烷基。
在另外的優(yōu)選實施方案中，A是苯基、吲哚基或吡啶基。
在另外的優(yōu)選實施方案中，X選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、羥基、烷氧基和鹵代烷氧基。
在另外的優(yōu)選實施方案中，n是0-2。
在其它優(yōu)選的實施方案中，L1是-C(O)O-或-S(O2)-。
在其它優(yōu)選的實施方案中，L2是-S(O2)-。
在其它優(yōu)選的實施方案中，L3是-C(O)-或-S(O2)-。
在其它優(yōu)選的實施方案中，R1選自叔丁基、異丙基、新戊基、2-三氟甲基-2-丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-乙基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-吡啶基和2-嘧啶基。
在其它優(yōu)選的實施方案中，R2是H、F、(C1-C6)烷基、OH或烷氧基。
在其它優(yōu)選的實施方案中，R3和R4是H。
在其它優(yōu)選的實施方案中，R5是H。
在其它優(yōu)選的實施方案中，R6是CH3或CF3。
在其它優(yōu)選的實施方案中，A是苯基、吲哚基或吡啶基。
在其它優(yōu)選的實施方案中，X選自H、OH、Cl、Br、CF3、CH3O-、CF3O-和CHF2O-。
在其它優(yōu)選的實施方案中，n是0-2。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物以通式2和3表示
其中R1選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或可任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、(C1-C6)烷氧基和/或OH；R2是H、OH、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、烷氧基或(C3-C5)環(huán)烷基；R6是H、C1-C6烷基或鹵代烷基；L3是-C(O)-或-S(O2)-；且X選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、(C3-C5)環(huán)烷基和鹵代烷氧基。
在上述式2和3的其它優(yōu)選化合物中，X選自-OCH3、-OCHF2、-OCF3、OH或鹵素且n是0-2。
在上述式2和3的其它優(yōu)選化合物中，X選自-OCH3和氯。
另外優(yōu)選的化合物以通式4和5表示 式4和5中L3是-C(O)-或-S(O2)；R1是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基可以是未取代的或任選地被1-5個相同或不同的并且獨立選自下列的基團取代鹵素、OH；烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和/或(C1-C6)烷氧基；R2是H、OH、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、烷氧基或(C3-C5)環(huán)烷基、CH2-(C3-C5)環(huán)烷基；R5是H、烷基或芳基；R6是H、C1-C6烷基或鹵代烷基；X選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、烷氧基、羥基和鹵代烷氧基；且n是0-2。
在上面以及該整個公開說明書中，除非另有說明，下列術(shù)語應(yīng)理解為具有下面的含義“患者”包括人和動物。
“哺乳動物”是指人和其它哺乳動物。
“烷基”是指可以是直鏈或支鏈的并且鏈中包含約1至約20個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的烷基鏈中包含約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈中包含約1至約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基基團，如甲基、乙基或丙基，與線性的烷基鏈相連。“低級烷基”是指鏈中具有約1至約6個碳原子的基團，該鏈可以是直鏈或支鏈。術(shù)語“取代的烷基”是指可以被一個或多個取代基取代的烷基，所述取代基可以相同或不同并且每個取代基獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適宜烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“炔基”是指包含至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈的并且鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的炔基鏈中具有約2至約12個碳原子；鏈中更優(yōu)選具有約2至約4個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基，例如甲基、乙基或丙基與線性炔基鏈相連?！暗图壢不笔侵告溨芯哂屑s2至約6個碳原子的基團，其可以是直鏈或支鏈的。適宜炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語“取代的炔基”是指可以被一個或多個取代基取代的炔基，所述取代基可以相同或不同并且每個取代基獨立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“亞烷基”是指由上面定義的烷基去掉一個氫原子得到的二官能基團。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“芳基”是指包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選約6至約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系。芳基可任選地被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，所述取代基可以相同或不同并且如本文所定義。適宜芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)原子是非碳的元素，例如氮、氧或硫，可以是一種，也可以是多種。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個環(huán)原子?！半s芳基”可任選地被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，所述取代基可以相同或不同并且如本文所定義。雜芳基詞根的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指有至少一個氮、氧或硫原子是環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選地被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。適宜雜芳基的實例包括吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻唑并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指其中芳基和烷基定義如上的芳基-烷基-。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。適宜芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。其通過烷基與母核相連。
“烷基芳基”是指其中烷基和芳基定義如上的烷基-芳基-。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。適宜烷基芳基的非限制性實例包括甲苯基。其通過芳基與母核相連。
“環(huán)烷基”是指包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基包含約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選地被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，所述環(huán)系取代基可以相同或不同并且定義如上。適宜單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適宜多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片烷基(norbornyl)、金剛烷基等。
“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“環(huán)系取代基”是指與芳族或非芳族環(huán)系相連的取代基，例如，它取代環(huán)系上可利用的氫原子。環(huán)系取代基可以相同或不同，它們各自獨立地選自芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同并且獨立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基。
“雜環(huán)基”是指包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的非芳族飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系的一個或多個原子是非碳的元素，例如氮、氧或硫，可以是一種，也可以是多種。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指有至少一個氮、氧或硫原子是環(huán)原子。雜環(huán)基可任選地被一個或多個“環(huán)系取代基”取代，所述環(huán)系取代基可以相同或不同并且如本文所定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選地被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基等。
“雜芳烷基”是指其中雜芳基和烷基定義如上的雜芳基-烷基-。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基。適宜芳烷基的非限制性實例包括吡啶甲基和喹啉-3-基甲基。其通過烷基與母核相連。
“羥基烷基”是指其中烷基定義如上的HO-烷基-。優(yōu)選的羥基烷基包含低級烷基。適宜羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中各基團如前所述。其通過羰基與母核相連。優(yōu)選的?；图壨榛＿m宜?；姆窍拗菩詫嵗柞；?、乙?；捅；?。
“芳酰基”是指其中芳基如前所述的芳基-C(O)-。其通過羰基與母核相連。適宜基團的實例包括苯甲?；?-萘甲?；?br> “烷氧基”是指其中烷基如前所述的烷基-O-。適宜烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。其通過醚氧基與母核相連。
“芳氧基”是指其中芳基如前所述的芳基-O-。適宜芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。其通過醚氧基與母核相連。
“芳烷氧基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-。適宜芳烷氧基的非限制性實例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。其通過醚氧基與母核相連。
“烷硫基”是指其中烷基如前所述的烷基-S-。適宜烷硫基的非限制性實例包括甲硫基和乙硫基。其通過硫與母核相連。
“芳硫基”是指其中芳基如前所述的芳基-S-。適宜芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。其通過硫與母核相連。
“芳烷硫基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-。適宜芳烷硫基的非限制性實例是芐硫基。其通過硫與母核相連。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-。適宜烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧羰基和乙氧羰基。其通過羰基與母核相連。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。適宜芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。其通過羰基與母核相連。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。適宜芳烷氧基羰基的非限制性實例是芐氧基羰基。其通過羰基與母核相連。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。優(yōu)選的基團是其中烷基是低級烷基的那些。其通過磺酰基與母核相連。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。其通過磺?；c母核相連。
“鹵代烷基”或“鹵烷基”是指具有一個或多個鹵原子的烷基。
“雜烷基”是指包含1-12個碳原子和一個或多個獨立地選自N、O和S的雜原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語“取代的”是指指定原子上的一個或多個氫被選自所示的基團置換，條件是不超出現(xiàn)有情況下指定原子的正?；蟽r，并且取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。只有在取代和/或變化的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物的情況下，這種組合才是允許的?！胺€(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指牢固程度使其足以從反應(yīng)混合物中分離達到有用的純度并且配制為有效治療劑的化合物。
術(shù)語“可任選取代的”是指任選被特定基團取代。
還應(yīng)指出，假定本文的正文、反應(yīng)方案、實施例和表格中具有任何未滿足化合價的雜原子具有使化合價滿足的氫原子。
當化合物中的官能團被稱為“被保護的”時，是指該基團是修飾形式的，目的是排除化合物進行反應(yīng)時在被保護位置發(fā)生不希望的副反應(yīng)。適宜的保護基是本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員所知的并且可參考標準教科書，例如T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
任何組分或式III中，當任何變化(如芳基、雜環(huán)、R2等)出現(xiàn)一次以上時，每次變化的定義獨立于其它變化的定義。
本文使用的術(shù)語“組合物”指包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及由特定量的特定成分組合而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。本文使用的術(shù)語“前藥”是指通過給患者施用，經(jīng)代謝或化學(xué)過程進行轉(zhuǎn)化得到式III化合物或者其鹽和/或溶劑化物的藥物前體化合物。下列文獻給出了前藥的討論T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)14，The A.C.S.Symposium Series；和BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)，Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，這兩篇文獻在此引作參考。
“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合物。這種物理締合包括不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵。在某些情況下，可分離溶劑化物，例如當一個或多個溶劑分子摻入到結(jié)晶固體的晶格中時。
“溶劑化物”包括溶液相的和可分離的溶劑化物。適宜溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”是其中溶劑分子是水的溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”用于描述有效抑制CDK(s)并且由此產(chǎn)生所需治療、緩解、抑制或預(yù)防作用的本發(fā)明化合物或組合物的量。
式III化合物可形成鹽，這些鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。顯然，除非另有說明，本文提及的式III化合物包括其鹽。本文使用的術(shù)語“鹽”是指與無機酸和/或有機酸形成的酸鹽，以及與無機堿和/或有機堿形成的堿鹽。此外，當式III化合物同時包含堿性結(jié)構(gòu)(例如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性結(jié)構(gòu)(例如，但不限于羧酸)時，其可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，這也包括在本文使用的術(shù)語“鹽”的范圍內(nèi)。可藥用(即無毒的、生理可接受的)鹽是優(yōu)選的，但其它也是有用的。例如，式III化合物的鹽可如下形成將式III化合物與一定量(如相當量)的酸或堿在介質(zhì)(如其中鹽發(fā)生沉淀或者隨后通過凍干的含水介質(zhì))中進行反應(yīng)。
酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(tosylates)等。此外，通常被認為適用于與堿性藥物化合物形成藥用鹽的酸記載于下列文獻，例如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(在Food & DrugAdministration，Washington，D.C.的網(wǎng)站上)。這些公開內(nèi)容在此引作參考。
堿鹽的實例包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、與有機堿(例如有機胺，如二環(huán)己基胺、叔丁基胺)的鹽和與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。堿性含氮基團可用例如下列的試劑季銨化低級烷基鹵化物(如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、長鏈鹵化物(如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和鹵化物)、芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基的溴化物)等等。
對于本發(fā)明的目的而言，所有的這類酸鹽和堿鹽都認為是本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，對本發(fā)明目的而言所有的酸鹽和堿鹽都被認為等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
式III化合物、及其溶劑化物和前藥可以以它們的互變異構(gòu)體形式(例如酰胺和亞氨基醚)存在。所有這類互變異構(gòu)體形式均被認為是本發(fā)明的一部分。
正如位置異構(gòu)體(如4-吡啶基和3-吡啶基)，本發(fā)明化合物(包括這些化合物的那些鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可由于各自取代基上的不對稱碳原子而存在的那些，包括對映體形式(甚至在沒有不對稱碳原子的情況下也可存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropisomers)和非對映體形式也被認為在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體單體可以，例如基本不含其它異構(gòu)體，或者也可以是混合形式的，例如呈外消旋體或者與所有的或選擇的其它立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑化物”、“前藥”等的使用意旨等同于使用本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物和前藥。
本發(fā)明化合物可用作類大麻苷受體配體。這些化合物具有抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)活性，可用于治療各種醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥，例如，皮膚T細胞淋巴瘤、類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、青光眼、糖尿病、敗血癥、休克、類肉瘤病、原發(fā)性肺纖維化、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病變、硬皮病、骨質(zhì)疏松、腎缺血、心肌梗塞、腦中風、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、隱原性纖維肺泡炎、銀屑病、移植物排斥反應(yīng)、特應(yīng)性皮炎、血管炎、變態(tài)反應(yīng)、季節(jié)性過敏性鼻炎、節(jié)段性腸炎、炎性腸疾病、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸道窘迫綜合癥、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或支氣管炎。據(jù)預(yù)期，本發(fā)明化合物可用于治療一種或多種上述疾病。
此外，本發(fā)明化合物可以與緩解疾病的抗類風濕藥物(DMARDS)共同或聯(lián)合施用，所述藥物是例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來氟米特、青霉胺、金鹽、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺和其它類似藥物。它們也可以與下列藥物共同或聯(lián)合施用NSAIDS，例如吡羅昔康、萘普生、消炎痛、布洛芬等；COX-2選擇性抑制劑，如萬絡(luò)和塞來昔布；免疫抑制劑，如甾族化合物、環(huán)孢菌素、他克莫司(免疫抑制劑)、雷帕霉素等；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)，如Enbrel、Remicade、IL-1拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘附分子等；以及其它抗炎劑，如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑、TACE抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、沙立度胺和前炎性細胞因子產(chǎn)生的其它小分子抑制劑。
此外，本發(fā)明化合物可以與H1拮抗劑共同或聯(lián)合施用用于治療季節(jié)性過敏性鼻炎和/或哮喘。適宜的H1拮抗劑可以是，例如Claritin、Clarinex、Allegra或Zyrtec。
另一方面，本發(fā)明提供治療類風濕關(guān)節(jié)炎的方法，包括聯(lián)合施用式I化合物與選自下列類別的化合物COX-2抑制劑，如塞來昔布或萬絡(luò)；COX-1抑制劑，如吡羅昔康；免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或環(huán)孢菌素；甾類化合物，如β-倍他米松；和抗-TNF-α化合物，如Enbrel或Remicade；PDE IV抑制劑或其它類標明用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療多發(fā)性硬化的方法，包括聯(lián)合施用式I化合物與選自下列的化合物Avonex、重組干擾素β-1b、考帕松或其它標明用于治療多發(fā)性硬化的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及包含治療有效量的式I化合物和可藥用載體的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其包含聯(lián)合的治療有效量的式I化合物與選自下列類別的化合物COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、甾類化合物、抗-TNF-α化合物或其它標明用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及用于治療多發(fā)性硬化的藥物組合物，其包含聯(lián)合的治療有效量的式I化合物和選自下列的化合物Avonex、重組干擾素β-1b、考帕松或其它標明用于治療多發(fā)性硬化的化合物。
本發(fā)明化合物通常采用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如采用下面描述的方法制備。
在下面的方法和流程中使用下列縮略語含水的(aq.)、無水的(anhyd)、正丁基(n-Bu)、正丁基鋰(n-BuLi)、濃縮的(conc.)、乙醚(Et2O)、天(d)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)，乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、小時(h)、離去基團(LG)、羥基苯并三唑(HOBT)、間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、二異丙基氨基鋰(LDA)、甲磺酰氯(MsCl)、甲醇(MeOH)、分鐘(min)、甲基(Me)、甲基鋰(MeLi)、摩爾(每升摩爾數(shù)，M)、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、正常(N)、每平方英寸的磅數(shù)(psi)、制備性薄層色譜(PTLC)、室溫(rt)、飽和氯化鈉溶液(鹽水)、硅膠色譜(sgc)、2-(叔丁氧羰基氧亞氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙酸酐(TFAA)、三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸酐(Tf2O)和四氫呋喃(THF)。在典型的后處理過程中，反應(yīng)混合物用適合的溶劑，如EtOAc、Et2O或CH2Cl2稀釋，并順序用適合的酸性、堿性或中性水溶液洗滌。分離有機溶液，經(jīng)適合的干燥劑，如MgSO4或Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑。
一般反應(yīng)流程I芳烴磺?；哙せ衔锏闹苽?反應(yīng)流程I的描述步驟1，將適當保護的和任選官能化的4-(氨基甲基)哌啶衍生物溶于CH2Cl2，加入叔胺堿，并將所得溶液冷卻到0℃。加入芳烴磺酰氯的CH2Cl2溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌2-24小時，然后進行后處理。將產(chǎn)物分離并任選經(jīng)sgc純化。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，例如THF中，并冷卻到-78℃。加入n-BuLi，并將所得二陰離子溶液攪拌30分鐘，然后用適合的親電試劑，如二碳酸二烷基酯、磺酰氟、二硫化物或元素硫處理。使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行3-24小時，然后進行后處理，產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇鏜eOH或1，4-二噁烷中，并加入堿，如碳酸鉀或氫氧化鋰的水溶液。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1-24小時后，進行后處理。
步驟4，將步驟3的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2中，并冷卻到0℃至-78℃。將所得溶液與叔胺堿和適宜的?；噭┗蚧酋；噭?，如TFAA或Tf2O混合。使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行1-24小時。然后反應(yīng)物進行后處理，粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟5，將步驟4的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如MeOH中，并加入適合的催化劑，如氫氧化鈀-碳。使該反應(yīng)混合物與氫氣氛(常壓至60psi)接觸1-24小時后，進行后處理。將產(chǎn)物分離并經(jīng)sgc或PTLC純化。
對于某些化合物的制備，可以省略步驟2。
如果步驟2中的親電試劑是二硫化物，將步驟2的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2，用氧化劑如MCPBA進行處理，將反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌1-24小時。然后反應(yīng)物進行后處理。將產(chǎn)物分離并經(jīng)sgc純化后，用于步驟3。
如果步驟2中的親電試劑是元素硫，將步驟2的產(chǎn)物用堿，如氫化鈉在適當?shù)娜軇?，如THF中進行處理。加入適當?shù)挠H電試劑，將反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌1-24小時后，進行后處理，并分離產(chǎn)物。然后將產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2，用氧化劑如MCPBA進行處理，并將反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌1-24小時。反應(yīng)物進行后處理。將產(chǎn)物分離并經(jīng)sgc純化后，用于步驟3。
可任選地將步驟2推遲，在合成步驟4后立即進行。
一般反應(yīng)流程II4-氟-和4-烷基哌啶化合物的制備 反應(yīng)方案II的描述步驟1，將二碳酸二烷基酯在適當溶劑，如CH2Cl2中的溶液加到六氫異煙酸烷基酯在相同溶劑中的溶液中。使該反應(yīng)在0℃至室溫下進行2-24小時后，進行后處理，產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物在適當?shù)娜軇鏣HF中的溶液加到堿，如LDA在相同溶劑中的溶液中并使其在-78℃至0℃反應(yīng)0.5-2小時。加入適合的親電試劑并使該反應(yīng)在0℃至室溫下進行2-24小時。反應(yīng)物進行后處理，將產(chǎn)物分離并經(jīng)sgc純化。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物，例如用鹽酸的1，4-二噁烷溶液酸化，并在室溫攪拌1-24小時。然后蒸發(fā)除去溶劑。
步驟4，將步驟3的產(chǎn)物溶于CH2Cl2，加入叔胺堿，并將所得溶液冷卻到0℃。加入適合的芳烴磺酰氯的CH2Cl2溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌2-24小時后，進行后處理。將產(chǎn)物分離并經(jīng)sgc純化。
步驟5，使步驟4的產(chǎn)物與氨的甲醇溶液在室溫下反應(yīng)2-48小時。通過蒸發(fā)溶劑分離所得產(chǎn)物。
步驟6，將還原劑，如硼烷-二甲硫醚配合物加到步驟5的產(chǎn)物在適當溶劑，如THF中的懸浮液中。使該反應(yīng)在室溫至回流溫度下進行1-24小時。反應(yīng)物用酸進行處理，進行后處理并分離產(chǎn)物。
步驟7，將步驟6的產(chǎn)物溶于CH2Cl2，加入叔胺堿，并將所得溶液冷卻到0℃。加入芳烴磺酰氯的CH2Cl2溶液。使該反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌2-24小時后，進行后處理。將產(chǎn)物分離并經(jīng)sgc純化。
步驟7的產(chǎn)物也可通過一般反應(yīng)流程I所示的順序轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物。
選擇性反應(yīng)流程II 使用適當保護的4-氰基哌啶衍生物作為原料，通過另一種五步途徑可獲得步驟7的產(chǎn)物。選擇性途徑的步驟1，將4-氰基哌啶衍生物溶于適當?shù)娜軇鏣HF中，接下來順序用堿，如LDA和親電試劑進行處理。將反應(yīng)混合物在-78℃至室溫下攪拌2-24小時。反應(yīng)物進行后處理，將產(chǎn)物分離并經(jīng)sgc純化。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物與氨的甲醇液中的適合的催化劑，如銠-鋁混合并與常壓至60psi壓力下的氫氣接觸。將反應(yīng)混合物過濾，進行后處理并分離產(chǎn)物。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2中，并冷卻到0℃至-78℃。將所得溶液與叔胺堿和適合的?；噭┗蚧酋；噭?，如TFAA或Tf2O混合。使該反應(yīng)-78℃至室溫下進行1-24小時。反應(yīng)物進行后處理，并經(jīng)sgc純化粗產(chǎn)物。
步驟4，將步驟3的產(chǎn)物用例如鹽酸的1，4-二噁烷溶液酸化，并在室溫攪拌1-24小時。蒸發(fā)除去溶劑。
步驟5，將步驟4的產(chǎn)物溶于CH2Cl2，加入叔胺堿，并將所得溶液冷卻到0℃。加入芳烴磺酰氯的CH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌2-24小時后，進行后處理。將產(chǎn)物分離并經(jīng)sgc純化。
步驟5的產(chǎn)物也可通過一般反應(yīng)流程I所示順序轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物。
一般反應(yīng)流程III4-環(huán)丙基哌啶化合物的制備 反應(yīng)流程III的描述步驟1，使芐基氯與二乙醇胺在適當?shù)娜軇?，如EtOH中在適合的溫度下反應(yīng)68小時。隨后用亞硫酰氯在適當?shù)娜軇?，?，2-二氯乙烷中進行處理，得到保護的氨基-二氯化物。
步驟2，將該二氯化物溶于適當溶劑，如THF中，用通過使用適合的堿，如二(三甲硅烷基)氨基鈉處理環(huán)丙基乙腈生成的陰離子進行處理。使該反應(yīng)在0℃進行3小時后，進行后處理，所得氰基哌啶經(jīng)sgc純化。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇绨钡募状家褐?，并與適合的催化劑，如阮內(nèi)鎳混合。對該反應(yīng)混合物用氫氣加壓(通常為20-50psi)并攪拌適當?shù)臅r間。將溶液過濾，反應(yīng)物進行后處理。所得胺經(jīng)sgc純化。
步驟4，將步驟3的產(chǎn)物和適合的叔胺堿溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2并用適合的親電試劑處理。使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行1-24小時。
步驟5，將步驟4的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2或二氯乙烷中，并與適合的氯代羧化試劑混合。使該反應(yīng)在室溫至80℃的溫度下進行1-72小時后，進行后處理，產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟6，將步驟5的產(chǎn)物和適合的叔胺堿溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2并用適當?shù)姆紵N磺酰氯處理。使該反應(yīng)在0℃至室溫下進行1-24小時后，進行后處理，并經(jīng)sgc純化產(chǎn)物。
步驟7，將步驟6的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如THF，并冷卻到-78℃。加入n-BuLi，將所得二陰離子溶液攪拌30分鐘后，用適當?shù)挠H電試劑，如二碳酸二烷基酯、磺酰氟或二硫化物進行處理。使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行3-24小時后，進行后處理，產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。如果使用二硫化物作為親電試劑，產(chǎn)物用MCPBA在CH2Cl2中進行氧化。
一般反應(yīng)流程IV4-羥基-和4-烷氧基哌啶化合物的制備 反應(yīng)流程IV的描述步驟1，將1-叔丁氧羰基-4-亞甲基哌啶在TFA和CH2Cl2的溶液中攪拌1-24小時。除去溶劑，得到粗品4-亞甲基哌啶。然后將該粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2，加入叔胺堿，并將所得溶液冷卻到0℃。加入芳烴磺酰氯的CH2Cl2溶液。將該反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌3-24小時，進行后處理，并經(jīng)sgc純化產(chǎn)物。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如THF并冷卻至-78℃。加入n-BuLi，并將所得二陰離子溶液攪拌30分鐘，然后用適當?shù)挠H電試劑進行處理。使該反應(yīng)再在-78℃至室溫下進行3-24小時后，進行后處理，產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物溶于CH2Cl2并加入氧化劑，如MCPBA。使反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌1-24小時后，進行后處理，并經(jīng)sgc純化產(chǎn)物。
步驟4，將步驟3的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇┫到y(tǒng)，如二噁烷和水中，并加入固體疊氮化鈉。使反應(yīng)在室溫至溶劑的回流溫度下進行2-24小時。反應(yīng)物進行后處理，所得產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。
步驟5，將步驟4的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如THF中。順序加入適合的堿，如氫化鈉和親電試劑。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-24小時后，進行后處理，且粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟6，將步驟5的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇┫到y(tǒng)，如THF和水，并加入還原劑，如三苯基膦。將所得混合物在室溫攪拌2-24小時。將反應(yīng)物經(jīng)后處理，產(chǎn)物可經(jīng)sgc純化。
步驟7，將步驟6的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2中并冷卻到-78℃。將所得溶液與叔胺堿和適當?shù)孽；噭┗蚧酋；噭鏣FAA或Tf2O混合。使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行1-24小時后，進行后處理，粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
或者，可將步驟4的產(chǎn)物溶于適當溶劑系統(tǒng)，如THF和水中，并加入還原劑，如三苯基膦。將所得混合物在室溫攪拌2-24小時。反應(yīng)物進行后處理，產(chǎn)物可經(jīng)sgc純化。隨后，將該純化的產(chǎn)物溶于適當溶劑，如CH2Cl2中，并冷卻到-78℃。將所得溶液與叔胺堿混合并加入?；噭┗蚧酋；噭鏣FAA或Tf2O。使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行1-24小時后，進行后處理，粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
一般反應(yīng)流程VN-(吲哚基磺酰基)哌啶化合物的制備 反應(yīng)流程V的描述步驟1，將吲哚溶于適當?shù)娜軇?，如THF并冷卻至-78℃。加入適當?shù)膲A，如n-BuLi并將該反應(yīng)混合物攪拌15-30分鐘。加入適合的親電試劑，如2-氟苯磺酰氯在THF中的溶液，并使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行2-24小時。反應(yīng)物進行后處理，產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如THF，并冷卻到-78℃。加入n-BuLi，并將所得溶液攪拌30-60分鐘，然后用適當?shù)挠H電試劑，如二氧化硫進行處理。將反應(yīng)混合物濃縮至小體積，加入己烷。將所得沉淀進行洗滌并溶入適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2中。加入氯化試劑，如NCS并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2-24小時。反應(yīng)物進行后處理，產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2中，并將其加到叔胺堿和適當保護的且任意取代的仲胺在相同溶劑中的溶液中。使該反應(yīng)在室溫下進行2-24小時后，進行后處理，產(chǎn)物經(jīng)sgc或PTLC純化。
一般反應(yīng)流程VaN-(吲哚基磺?；?哌啶化合物的制備 反應(yīng)流程Va的描述步驟1，將吲哚衍生物溶于適當?shù)娜軇?，如DMF、THF并冷卻到0℃。加入適當?shù)膲A，如NaH并將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。加入適當?shù)挠H電試劑，如2-氟二苯硫醚，并使該反應(yīng)在室溫下進行2-24小時。產(chǎn)物可通過sgc或結(jié)晶純化。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如DMF、THF。加入適當?shù)膲A，如NaH并將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。加入適當親電試劑，如碘甲烷的溶液，使反應(yīng)在室溫下進行2-24小時。產(chǎn)物可通過sgc或結(jié)晶純化。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物溶于在干冰/IPA冷卻浴中冷卻的THF中并用LDA處理。將所得陰離子用SO2氣吸收，然后與NCS反應(yīng)。產(chǎn)物通過色譜或結(jié)晶純化。
步驟4，將步驟3的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2，并將其加到叔胺和適當保護的且任意取代的仲胺在相同溶劑中的溶液中。使該反應(yīng)在室溫下進行2-24小時。產(chǎn)物可經(jīng)sgc或結(jié)晶純化。
一般反應(yīng)流程VIN-(吲哚基羰基)哌啶化合物的制備 反應(yīng)流程VI的描述步驟1，吲哚-2-羧酸和適當保護的、任意取代的哌啶衍生物溶于適當?shù)娜軇鏑H2Cl2。順序加入HOBT、EDCI和叔胺堿，并使該反應(yīng)在室溫下進行2-24小時。反應(yīng)物進行后處理，產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物溶于醇類溶劑，加入堿的水溶液。使該反應(yīng)在室溫下進行2-24小時后，進行后處理。產(chǎn)物無需純化即可使用。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇┫到y(tǒng)，如THF和CH2Cl2。加入BOC-ON和催化量的DMAP并使該反應(yīng)在室溫下進行2-24小時。然后將反應(yīng)物進行后處理，粗產(chǎn)物經(jīng)sgc或PTLC純化。
步驟4，將步驟3的產(chǎn)物溶于CH2Cl2。順序加入堿，如氫氧化鈉的水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑，如四丁基硫酸氫銨，并將所得混合物在室溫攪拌2-24小時。后處理后，粗產(chǎn)物可經(jīng)sgc或PTLC純化。
步驟5，將步驟4的產(chǎn)物在TFA和CH2Cl2的溶液中攪拌1-24小時。蒸發(fā)溶劑，所得產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。
步驟6，將步驟5的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2并冷卻至0℃至-78℃。將所得溶液與叔胺堿和適合的酰化試劑或磺?；噭鏣FAA或Tf2O混合。使該反應(yīng)在-78℃至室溫的溫度下進行1-24小時。反應(yīng)物進行后處理后，粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
一般反應(yīng)流程VIIN-芳基甲基哌啶化合物的制備 反應(yīng)流程VII的描述步驟1，將酯，如吲哚-2-羧酸乙酯和氫化鋁鋰在0℃至室溫下攪拌30分鐘。該反應(yīng)物在后處理之前用水和氫氧化鈉水溶液處理。將分離的醇中間體溶于適當?shù)娜軇鏑H2Cl2，并加入適合的氧化劑，如二氧化錳。使該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5-4小時后，進行后處理，產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物溶于CH2Cl2。順序加入堿，如氫氧化鈉的水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑，如四丁基硫酸氫銨，并將所得混合物在室溫攪拌2-24小時。后處理后，粗產(chǎn)物可經(jīng)sgc純化。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物與適當保護的、任意取代的4-氨基甲基哌啶衍生物在適當?shù)娜軇鏑H2Cl2中混合。加入路易斯酸，如四氯化鈦和叔胺堿，并將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2-24小時。加入還原劑，如氰基硼氫化鈉，并使該反應(yīng)繼續(xù)進行2小時。反應(yīng)物進行后處理，粗產(chǎn)物經(jīng)sgc或PTLC純化。
步驟4，將步驟3的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，?，4-二噁烷中，加入堿，如氫氧化鋰的水溶液。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-24小時后，進行后處理。
步驟5，將步驟4的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2中，并冷卻至0℃至-78℃。將所得溶液與適合的叔胺堿和?；噭┗蚧酋；噭鏣FAA或Tf2O混合。使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行1-24小時。反應(yīng)物進行后處理后，粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
一般反應(yīng)流程VIII4-(2′-磺酰氨基-2′-丙基)哌啶(″gem-二甲基″)化合物的制備 反應(yīng)流程VIII的描述步驟1，通過在適當?shù)娜軇?，如THF中混合無水氯化鈰(III)和甲基鋰來制備甲基鈰。加入保護的4-氰基哌啶衍生物的溶液并使該反應(yīng)在-78℃下進行2-24小時。使反應(yīng)停止并進行后處理，分離產(chǎn)物。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇鏑H2Cl2并冷卻至0℃至-78℃。將所得溶液與叔胺堿和適合的?；噭┗蚧酋；噭鏣FAA或Tf2O混合。使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行1-24小時。反應(yīng)物進行后處理，粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物用鹽酸的1，4-二噁烷溶液酸化并在室溫攪拌1-24小時。然后蒸發(fā)除去溶劑。
步驟3的產(chǎn)物可按照一般反應(yīng)流程I中概括的方法轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物。
一般反應(yīng)流程IX對(二氟甲氧基)苯磺?；哙せ衔锏闹苽?反應(yīng)流程IX的描述步驟1，將通過一般反應(yīng)流程I描述的方法制備的官能化的芳基甲基醚溶于適當?shù)娜軇鏑H2Cl2中，并加入路易斯酸，如三溴化硼。將反應(yīng)混合物在-78℃至室溫下攪拌2-24小時，后處理后，分離產(chǎn)物。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物溶于極性溶劑，如DMF，并與適合的堿，如碳酸銫混合。通入溴二氟甲烷氣體并使該反應(yīng)在室溫至90℃下進行2-24小時。猝滅反應(yīng)，分離產(chǎn)物并經(jīng)sgc純化。
一般反應(yīng)流程X叔丁基酯化合物向其它二級酯和三級酯的轉(zhuǎn)化 反應(yīng)流程X的描述步驟1，將通過一般反應(yīng)流程I描述的方法制備的官能化的苯甲酸叔丁基酯衍生物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2中并用，如TFA酸化。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-24小時后，進行后處理，并分離產(chǎn)物。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物1與五氟苯酚和EDCI在適當?shù)娜軇鏑H2Cl2中混合。將反應(yīng)物在室溫攪拌2-24小時，然后進行后處理。分離產(chǎn)物并經(jīng)sgc純化。
步驟3，將醇加到堿，如氫化鈉適當?shù)娜軇?，如DMF中的懸浮液中。然后加入步驟2的產(chǎn)物并將所得混合物在室溫至60℃下攪拌2-24小時。反應(yīng)物進行后處理，分離產(chǎn)物后經(jīng)sgc純化。
一般反應(yīng)流程XI鄰酰氨基苯磺?；哙せ衔锏闹苽?反應(yīng)流程XI的描述步驟1，將適當保護的和任意官能化的4-(氨基甲基)哌啶衍生物溶于CH2Cl2中，加入叔胺堿，并將所得溶液冷卻至0℃。加入2-硝基苯磺酰氯的CH2Cl2溶液。使反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌2-24小時，進行后處理，并分離產(chǎn)物。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇鏜eOH中，并加入堿，如氫氧化鋰的水溶液。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-24小時后，進行后處理并分離產(chǎn)物。
步驟3，將步驟2的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2并冷卻到0℃至-78℃。將所得溶液與叔胺堿和適合的酰化試劑或磺?；噭?，如TFAA或Tf2O混合。使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行1-24小時。反應(yīng)物經(jīng)后處理，粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
步驟4，將步驟3的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如MeOH，與濃鹽酸和適合的催化劑，如10％鈀-碳混合并在氫氣氛下(常壓至60psi)振搖1-24小時。將反應(yīng)混合物過濾并在分離產(chǎn)物之前進行后處理。
步驟5，將步驟4的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇鏑H2Cl2中并冷卻到0℃至-78℃。將所得溶液與叔胺堿和適合的?；噭┗蚧酋；噭?，如環(huán)戊烷甲酰氯混合。使該反應(yīng)在-78℃至室溫下進行1-24小時。反應(yīng)物進行后處理后，粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化。
一般反應(yīng)流程XII5-芳硫基苯磺?；哙せ衔锏闹苽?反應(yīng)流程XII的描述步驟1，將適當保護的和任意官能化的4-(氨基甲基)哌啶衍生物溶于CH2Cl2，加入叔胺堿，并將所得溶液冷卻到0℃。加入5-溴噻吩-2-磺酰氯的CH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物在0℃至室溫下攪拌2-24小時，進行后處理，并分離產(chǎn)物。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物與適合的催化劑，如四(三苯基膦)鈀(0)在適當?shù)娜軇?，如THF中混合。加入堿，如碳酸鉀的水溶液，然后加入適合的硼酸，如苯基硼酸。將反應(yīng)混合物在室溫至回流溫度下攪拌2-24小時。然后反應(yīng)物進行后處理。分離產(chǎn)物并經(jīng)sgc或PTLC純化。
一般反應(yīng)流程XIII5-叔丁基噻吩磺酰基哌啶化合物的制備 反應(yīng)流程XIII的描述步驟1，將噻吩和叔丁基溴在適當溶劑，如CH2Cl2中的溶液緩慢地加到路易斯酸，如三氯化鋁在相同溶劑中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在-78℃至室溫下攪拌2-24小時，然后進行后處理。分離產(chǎn)物并經(jīng)蒸餾純化。
步驟2，將步驟1的產(chǎn)物溶于適當?shù)娜軇?，如CH2Cl2中，并將該溶液緩慢地加到冰冷卻的氯代磺酸在該相同溶劑中的溶液中。使該反應(yīng)在0℃下進行30分鐘，然后處理并分離產(chǎn)物。
步驟2的產(chǎn)物通過一般反應(yīng)流程1所示的方法轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)該清楚，對于其它式I化合物，可以進行類似于上述反應(yīng)方案中所述的那些反應(yīng)。上述方法的原料可以從本領(lǐng)域已知的商業(yè)途徑購得或者通過本領(lǐng)域公知的方法制備。
本發(fā)明的實施例化合物列于下表1中。
表1












CB＝共價鍵*R3和R4一起形成羰基(C＝O)。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的代表性化合物或者這些化合物的可藥用鹽列于下表2 表2



選自表2的化合物的光譜數(shù)據(jù)化合物A1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，5.20(t，J＝6.3Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.90(br d，J＝12.3Hz，2H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59(dd，J＝12.3，2.4Hz，2H)，1.81(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.52-1.68(m，1H)，1.20-1.40(m，2H)，1.01(s，9H).
化合物C1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，5.19(t，J＝6.3Hz，1H)，3.85(d，J＝12.3Hz，2H)，3.19(t，J＝6.3Hz，2H)，2.55(td，J＝12.3，2.4Hz，2H)，2.04(s，6H)，1.80(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.52-1.72(m，1H)，1.22-1.44(m，2H).
化合物D1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.65(m，2H)，7.44(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，5.15(t，J＝6.0Hz，1H)，3.95(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.17(t，J＝6.3Hz，2H)，2.56(t，J＝12.0Hz，2H)，1.80(d，J＝12.0Hz，2H)，1.61(s，9H)，1.49-1.72(m，1H)，1.22-1.42(m，2H).
化合物E1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，4.95(t，J＝6Hz，1H)，3.93(br d，J＝12.3Hz，2H)，3.18(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(td，J＝12.3，2.4Hz，2H)，1.82(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.61(s，9H)，1.19-1.42(m，3H).
化合物F1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，4.26(t，J＝6.3Hz，1H)，3.92(br d，J＝12.4Hz，2H)，3.03(t，J＝6.3Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.59(td，J＝12.4，2.3Hz，2H)，1.83(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.61(s，9H)，1.50-1.64(m，1H)，1.22-1.42(m，2H).
化合物G1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.22(quint，J＝2.4Hz，1H)，3.90(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.17(d，J＝6.6Hz，2H)，2.57(dd，J＝12.6，2.4Hz，2H)，1.81(brd，J＝12.9Hz，2H)，1.34-1.74(m，9H).
化合物H1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，5.18-5.34(m，2H)，3.90(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.17(d，J＝6.6Hz，2H)，2.57(dd，J＝12.6，2.4Hz，2H)，1.81(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.49-1.68(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，6H)，1.20-1.40(m，2H).
化合物J1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-8.24(m，2H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，7.54-7.66(m，1H)，7.37(t，J＝9Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)；7.06-7.07(m，1H)；4.30-4.48(m，1H)；3.98(s，3H)；3.90-3.98(m，2H)；2.97-3.04(m，2H)；2.95(s，3H)；2.60-2.76(m，2H)；1.72-1.86(m，2H)；1.50-1.70(m，1H)；1.20-1.38(m，2H)化合物L1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(t，J＝2.7Hz，1H)，7.97(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.31(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.18(td，J＝6.6，1.2Hz，1H)，6.91(td，J＝8.8，1.2Hz，1H)，6.31(t，JH-F＝54Hz，1H)，4.41(t，J＝6.3Hz，1H)，3.79(d，J＝12.9Hz，2H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.56(td，J＝12.9，2.4Hz，2H)，1.63(br d，J＝10.8Hz，2H)，1.38-1.57(m，1H)，1.02-1.20(m，2H).
化合物M1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.07-8.21(m，2H)，7.57-7.68(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝8.4Hz，1H)，4.58(t，J＝6.3Hz，1H)，4.00(d，J＝12.7Hz，2H)，3.02(t，J＝6.7Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.78(t，J＝12.7Hz，2H)，1.82(br d，J＝10.2Hz，2H)，1.18-1.40(m，3H).
化合物N1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(t，J＝2.4Hz，1H)，7.99(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.30(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.15(td，J＝7.8，2.4Hz，1H)，6.90(td，J＝9.6，1.0Hz，1H)，6.55(t，JH-F＝72Hz，1H)，4.32(t，J＝6.6Hz，1H)，3.78(d，J＝12.5Hz，2H)，2.78-2.90(m，4H)，2.55(td，J＝12.5，2.1Hz，2H)，1.63(br d，J＝10.8Hz，2H)，1.38-1.54(m，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00-1.20(m，2H).
化合物Q1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.21(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.69(m，1H)，7.32-7.42(m，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，6.33(br s，1H)，4.02(br d，J＝12.1Hz，2H)，3.30(t，J＝6.5Hz，2H)，2.80(t，J＝12.1Hz，2H)，1.66-1.83(m，3H)，1.20-1.42(m，2H).
化合物AK1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，4.37(t，J＝5.7Hz，1H)，3.59(m，2H)，3.13(d，J＝4.9Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.97(s，3H)，2.93(m，2H)，1.92(m，2H)，1.60(s，9H)，1.57(m，2H).
化合物AL1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54(t，J＝2Hz，1H)，8.08(td，J＝8，2Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.92(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.63-7.77(m，1H)，7.41(t，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，3.30-3.42(m，2H)，3.10(ddd，J＝13，11，4Hz，2H)，2.83(br s，2H)，1.48-1.62(m，2H)，1.23-1.41(m，2H)，0.89(s，3H).
化合物AM1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(t，J＝2Hz，1H)，8.15(td，J＝8，2Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.95(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.57-7.66(m，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，4.29(t，J＝7Hz，1H)，3.58(ddd，J＝14，6，6Hz，2H)，3.46(d，J＝7.5Hz，1H)，3.41(d，J＝7.5Hz，1H)，3.08(ddd，J＝14，11，4Hz，2H)，2.96(s，3H)，1.52-1.62(m，2H)，1.21-1.36(m，2H)，0.98(s，3H).
化合物AN1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.41(d，J＝2Hz，1H)，5.10(br s，1H)，3.52(ddd，J＝12，6，6Hz，2H)，3.04-3.14(m，2H)，3.00(ddd，J＝12，11，4Hz，2H)，1.61(s，9H)，1.40-1.62(m，4H)，0.97(s，3H).
化合物AO1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，8.03(dt，J＝1.6Hz，7.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.47(b，1H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(t，J＝9.6Hz，1H)，5.6(b，1H)，3.95(d，J＝13Hz，2H)，3.19(d，J＝6.6Hz，2H)，2.84(t，J＝11.5Hz，2H)，1.81(d，J＝13.3Hz，2H)，1.70(m，1H)，1.35(dt，J＝4.0Hz，11.6Hz，2H)
化合物AP1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.00(dd，J＝9，2.7Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.7Hz，1H)，5.16(t，J＝6Hz，1H)，3.93(br d，J＝12Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.19(d，J＝6.3Hz，1H)，3.17(d，J＝6.3Hz，1H)，2.56(ddd，J＝12.3，12.1，2.4Hz，2H)，1.80(br d，J＝11.7Hz，2H)，1.61(s，9H)，1.50-1.61(m，1H)，1.22-1.41(m，2H).
化合物AQ1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(t，J＝2.4Hz，1H)，8.07(td，J＝8，1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.59-7.68(m，1H)，7.37(td，J＝8，1Hz，1H)，7.10(td，J＝8，1Hz，1H)，5.07(t，J＝6.3Hz，1H)，3.81-3.97(m，2H)，3.45(d，J＝6.3Hz，1H)，3.38(d，J＝6.3Hz，1H)，3.11(ddd，J＝10.5，10.5，3Hz，2H)，1.97-2.07(m，2H)，1.62-1.88(m，2H).
化合物AR1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，5.16(t，J＝6.8Hz，1H)，3.78-3.88(m，2H)，3.44(d，J＝6.8Hz，1H)，3.37(d，J＝6.8Hz，1H)，2.94(ddd，J＝11.2，11.2，3Hz，2H)，1.97-2.07(m，2H)，1.64-1.89(m，2H)，1.62(s，9H).
化合物AS1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝2.1Hz，1H)，8.50-8.55(m，1H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.94-8.05(m，1H)，7.77(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.45-7.55(m，1H)，5.13(t，J＝6.6Hz，1H)，3.83-3.93(m，2H)，3.41(dd，J＝6.0，20Hz，2H)，3.01-3.11(m，2H)，1.83-2.05(m，2H)，1.62-1.85(m，2H)化合物AT1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(dt，J＝1.8Hz，7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49-7.61(m，3H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.06(t，J＝8.9Hz，1H)，5.43(t，J＝6.3Hz，1H)，3.87(d，J＝15Hz，2H)，3.43(dd，J＝6.3Hz，20Hz，2H)，3.2(dt，J＝2.8Hz，12.3Hz，2H)，2.0(dt，J＝2.9Hz，12.1Hz，2H)，1.80(m，2H).
化合物AU1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(dd，J＝1.2Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.4Hz，J＝1.15Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.48-7.6(m，1H)，5.34(t，J＝6.5Hz，2H)，3.9(dt，J＝13.7Hz，J＝2.5Hz，2H)，3.4(dd，J＝20.5Hz，J＝6.3Hz，2H)，3.12(dt，J＝12.9Hz，J＝2.6Hz，2H)，2.04-1.91(m，2H)，1.88-1.6(m，2H).
化合物AV1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(t，J＝2.3Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(m，J＝9.5Hz，1H)，5.17(b，1H)，3.69(m，2H)，3.27(d，J＝2.9Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.09(m，2H)，1.92(m，2H)，1.57(m，2H).
化合物AW1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝8.7Hz，1H)，5.00(b，1H)，3.65(m，1H)，3.54(m，1H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.88(m，2H)，1.94(m，2H)，1.60(m，2H).
化合物AX1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6Hz，2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，5.04(d，1H)，3.59(m，2H)，3.25(s，2H)，3.12(s，3H)，2.94(m，2H)，1.91(m，2H)，1.59(s，9H)，1.58(m，2H).
化合物AZ1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.15-8.25(m，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56-7.71(m，1H)，7.32-7.50(m，1H)，7.02-7.19(m，1H)，5.07(s，1H)，4.01(br d，J＝12.9Hz，2H)，3.20(t，J＝6.3Hz，2H)，2.79(td，J＝12.9，2.4Hz，2H)，1.83(s，2H)，1.22-1.50(m，3H).
化合物BB1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(dd，J＝1Hz，8.6Hz，1H)，8(td，J＝2Hz，9Hz，2H)，7.59(td，J＝1Hz，8Hz，1H)，7.52(td，J＝1.4Hz，8Hz，1H)，7.48(d，J＝1Hz，1H)，7.33(dt，J＝1.2Hz，7.7Hz，1H)，6.86(td，J＝2.2Hz，9.2Hz，2H)，5.17(b，1H)，4.01(d，J＝13Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.23(d，J＝7Hz，2H)，2.91(dt，J＝2.6Hz，13Hz，2H)，1.83(d，J＝13Hz，2H)，1.72(m，1H)，1.41(dt，J＝3.5Hz，13Hz，2H)化合物BD1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，6.63(br s，1H)，3.92(d，J＝12.4Hz，2H)，3.24(t，J＝6.3Hz，2H)，2.60(td，J＝12.4，2.3Hz，2H)，1.78(br d，J＝12.6Hz，2H)，1.63(s，9H)，1.20-1.47(m，3H).
化合物BE1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，5.19(t，J＝6.3Hz，1H)，3.89(d，J＝12.3Hz，2H)，3.18(t，J＝6.3Hz，2H)，2.57(td，J＝12.3，2.4Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.82(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.50-1.71(m，1H)，1.20-1.41(m，2H).
化合物DK1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝2.26Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(m，2H)，7.76(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.48(m，1H)，5.28(b，1H)，3.67(m，2H)，3.26(s，2H)，3.14(s，3H)，3.04(m，2H)，1.90(m，2H)，1.54(m，2H).
化合物DM1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(t，J＝2.33Hz，1H)，8.14(td，J＝7.5Hz，1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6Hz，2.3Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.09(t，J＝9.0Hz，1H)，4.47(t，J＝5.7Hz)，3.69(m，1H)，3.16(s，3H)，3.15(d，J＝6.3Hz，2H)，3.09(m，2H)，2.99(s，3H)，1.93(m，2H)，1.57(m，2H).
化合物DO1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(t，J＝2.4Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4Hz，2.3Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(t，J＝9.2Hz，1H)，5.03(b，1H)，3.68(m，2H)，3.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.28(s，2H)，3.14(m，2H)，1.92(m，2H)，1.58(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H).
化合物DP1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝2.3Hz，1H)，8.52(m，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(m，2H)，7.76(dd，J＝2.4Hz，8.6Hz，1H)，7.48(m，1H)，4.46(t，J＝6.5Hz，1H)，3.68(m，2H)，3.15(s，3H)，3.13(d，J＝6.1Hz，2H)，3.04(m，2H)，2.98(s，3H)，1.91(m，2H)，1.55(m，2H).
化合物EG1H NMR(CDCl3)δ7.99(t，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.53(m，2H)，7.32-7.19(m，2H)，7.04(t，J＝9Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.42(b，1H)，4.68(m，1H)，3.89(d，J＝14Hz，2H)，3.0(t，J＝7Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.81(t，J＝12Hz，2H)，1.78(t，J＝12Hz，2H)，1.64(b，1H)，1.28(m，2H).
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)或選，可用于治療各種醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥，包括例如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、青光眼、糖尿病、骨質(zhì)疏松、腎缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、銀屑病、變態(tài)反應(yīng)、肺和胃腸道的炎性疾病，如節(jié)段性腸炎以及呼吸道疾病，例如可逆性呼吸道阻塞、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管炎。這種功效通過下列測定的活性得到證明。
篩選潛在的類大麻苷受體配體與[3H]CP-55,940競爭性結(jié)合重組類大麻苷受體的能力。用由100％DMSO制備的貯備液，以稀釋緩沖液(50mM Tris pH7.1，1mM EDTA，3mM MgCl2，0.1％BSA，10％DMSO，0.36％甲基纖維素(Sigma M-6385))系列稀釋試驗化合物。將等分量(10μL)轉(zhuǎn)移到96孔微量滴定板中。將重組的人類大麻苷CB2受體(Receptor Biology #RB-HCB2)或重組的人類大麻苷CB1受體(Receptor Biology #RB-HCB1)的膜制品以結(jié)合緩沖液(50mM Tris pH7.2，1mM EDTA，3mM MgCl2，0.1％BSA)稀釋到0.3mg/mL。將等分量的(50μL)加到微量滴定板的各個孔中。通過向微量滴定板的各孔中加入[3H]CP-55,940(New England Nuclear #NET 1051；特定活性＝180Ci/mmol)引發(fā)結(jié)合反應(yīng)。每100μl反應(yīng)混合物含0.48nM [3H] CP-55,940，結(jié)合緩沖液中的15μg膜蛋白包含1％DMSO和0.036％甲基纖維素。在室溫保溫2小時后，用TomTec Mark 3UHarvester(Hamden，CT)使反應(yīng)物濾過0.5％聚乙烯亞胺涂敷的GF/C濾板(UniFilter-96，Packard)。該濾板用結(jié)合緩沖液洗滌5次，翻轉(zhuǎn)180℃，再用結(jié)合緩沖液洗滌5次。在Packard TopCount NXT微量滴定板閃爍計數(shù)器中加入30μl Packard Microscint 20閃爍試劑(scintillant)后，定量結(jié)合的放射性。使用Prism 2.0b(GraphPad，San Diego，CA)對得到的數(shù)據(jù)進行非線性回歸分析。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在0.1-1000nM范圍內(nèi)表現(xiàn)出CB2受體結(jié)合活性。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明式I化合物和可藥用載體。式I化合物可以以本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的任何常規(guī)極性形式給藥。包含式I化合物的藥物組合物可以使用常規(guī)可藥用賦形劑和添加劑以及常規(guī)技術(shù)來制備。這類可藥用賦形劑和添加劑包括無毒的相容性填充劑、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧劑、潤滑劑、芳香劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。所有給藥途徑都可以考慮，包括，但不限于非胃腸、透皮、皮下、肌內(nèi)、舌下、吸入、直腸和局部途徑。
因此，適合給藥的單元形式包括口服形式，如片劑、膠囊、粉末、扁囊劑、顆粒和溶液或混懸液、舌下和頰給藥形式、氣霧劑、植入劑、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、皮下或直腸給藥形式。
當制備片劑的固體組合物時，可例如將潤濕劑，如月桂基硫酸鈉加到微粉化或非微粉化的式I化合物中并與藥物賦形劑，如二氧化硅、明膠淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混合。片劑可以用蔗糖、各種聚合物或其它適合的物質(zhì)進行包衣。可以對片劑進行處理，例如使用離子性樹脂等，以使其具有延長或延遲的活性以及持續(xù)或在預(yù)定間隔釋放預(yù)定量的活性成分。
明膠膠囊形式的制劑可以例如通過下列方法獲得將活性成分與稀釋劑，如甘醇或甘油酯混合，并將所得化合物摻入軟或硬明膠膠囊。
糖漿或酏劑形式的制劑可包含活性成分和甜味劑、作為抗菌劑的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、芳香劑和適合的著色劑。
水可分散性粉末或顆?？梢园钚猿煞峙c分散劑、潤濕劑或懸浮劑，如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味劑和/或其它芳香劑。
直腸給藥可以使用栓劑，栓劑可以例如使用在直腸溫度熔融的粘合劑，如可可脂或聚乙二醇來制備。
非胃腸、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥可以使用例如水性混懸液、等滲鹽水溶液或無菌注射液進行，所述給藥形式包含藥理學(xué)相容的分散劑和/或增溶劑，例如丙二醇或聚乙二醇。
因此，為制備用于靜脈注射的水溶液，可使用共溶劑，例如醇類，如乙醇或二醇，如聚乙二醇或丙二醇，以及親水性表面活性劑，如吐溫80。可肌內(nèi)注射的油溶液可例如使用甘油三酯或甘油酯增溶活性成分來制備。
局部給藥可使用例如乳劑、軟膏或凝膠進行。
透皮給藥可使用多層的或具有儲庫形式的貼劑進行，所述貼劑包含活性成分和適當?shù)娜軇?br> 吸入給藥可例如使用如含脫水山梨醇三油酸酯或油酸和例如三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任何其它生物學(xué)上相容的推進劑的氣霧劑來進行；也可使用只包含活性成分本身或者包含與賦形劑混合的活性成分的粉末系統(tǒng)給藥。
也可以將活性成分配制成微囊或微球，如脂質(zhì)體，其中可任選地包含一種或多種載體或添加劑。
在長期治療的情況下可以使用長效釋放形式中的植入劑。可將植入劑制成等滲介質(zhì)的油性懸浮液或微球的懸浮液形式。
用于治療上面所述疾病或適應(yīng)癥的式I化合物的日劑量為約0.001至約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.001至約10mg/kg。對于70kg的平均體重，該劑量水平為約0.1至約700mg藥物/天，每日給藥一次或2-4次。當然確切的劑量應(yīng)由主治醫(yī)師缺點并取決于施用化合物的效力、患者的年齡、體重、適應(yīng)癥和反應(yīng)。
本發(fā)明化合物可以與緩解疾病的上述抗類風濕藥物聯(lián)合使用，這類藥物的施用和劑量應(yīng)根據(jù)Physicians Desk Reference(PDR)以及本領(lǐng)域公知的治療方案，按照批準產(chǎn)品的產(chǎn)品信息說明書上列出的方案給藥。
本發(fā)明化合物可以與上述H1拮抗劑聯(lián)合使用，這類藥物的施用和劑量應(yīng)根據(jù)Physicians Desk Reference(PDR)以及本領(lǐng)域公知的治療方案，按照批準產(chǎn)品的產(chǎn)品信息說明書上列出的方案給藥。
本發(fā)明化合物可以與上述用于治療多發(fā)性硬化的化合物聯(lián)合使用，這類藥物的施用和劑量應(yīng)根據(jù)Physicians Desk Reference(PDR)以及本領(lǐng)域公知的治療方案，按照批準產(chǎn)品的產(chǎn)品信息說明書上列出的方案給藥。
本發(fā)明化合物可以與上述用于治療銀屑病的化合物聯(lián)合使用，這類藥物的施用和劑量應(yīng)根據(jù)Physicians Desk Reference(PDR)以及本領(lǐng)域公知的治療方案，按照批準產(chǎn)品的產(chǎn)品信息說明書上列出的方案給藥。
本發(fā)明化合物可以與上述用于治療銀屑病的化合物聯(lián)合使用，這類藥物的施用和劑量應(yīng)根據(jù)Physicians Desk Reference(PDR)以及本領(lǐng)域公知的治療方案，按照批準產(chǎn)品的產(chǎn)品信息說明書上列出的方案給藥。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)該清楚，用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的藥物可根據(jù)所治療的疾病和針對該疾病的已知療效的不同而不同。此外，根據(jù)專業(yè)醫(yī)師的知識，治療方案(如劑量和給藥時間)可以根據(jù)觀察的施用藥物對患者的效果以及觀察的疾病對所施用藥物的反應(yīng)而發(fā)生變化。
下列實施例舉例說明了本發(fā)明一些化合物的制備，不應(yīng)理解為對本文公開的本發(fā)明的限制。選擇性的機理途徑或類似的結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員來說是顯而易見的。
實施例I 化合物1
步驟1.將4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸鹽(16.1g，49.6mmol)和三乙胺(15mL，11g，109mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物冷卻到0℃并通過套管用5分鐘滴加對氯苯磺酰氯(11.5g，54.5mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液。移走冰浴，使反應(yīng)在室溫下進行18小時。將反應(yīng)混合物傾入水中。分離各層并用CH2Cl2萃取水層。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到16.8g(96％)的化合物1。
化合物2步驟2.在-78℃下，將n-BuLi(9.8mL，1.7M己烷中，17mmol)用10分鐘滴加到化合物1(4.92g，14.0mmol)的THF(100mL)溶液中。將所得橙黃色溶液在-78℃下攪拌30分鐘。通過套管加入二碳酸二叔丁酯(3.7g，17mmol)的THF(40mL)溶液并將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌5小時。使反應(yīng)混合物在水(200mL)和EtOAc(200mL)中分配。水層用乙酸乙酯再次萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到5.54g(82％)化合物2。
化合物3步驟3.將化合物2(5.54g，11.4mmol)溶于MeOH(110mL)。加入碳酸鉀(11.1g，80.0mmol)的水(100mL)溶液并將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。減壓除去溶劑并將所得白色糊狀物用水(～20mL)稀釋并用EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到3.41g(84％)化合物3。
步驟4.化合物E將化合物3(3.14g，8.80mmol)和三乙胺(2.5mL，1.8g，18mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液冷卻到-78℃并用5分鐘滴加三氟甲磺酸酐(1.6mL，2.7g，9.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時后，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離有機層，水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到油狀物。進一步經(jīng)sgc純化(4∶1己烷-EtOAc)，得到2.545g(56％)化合物4(E)。
實施例II 化合物I.將實施例I步驟4得到的化合物4(65mg，0.12mmol)溶于MeOH(1mL)并加入氫氧化鈀(II)-碳(4mg，20wt％Pd，0.006mmol)。將該反應(yīng)混合物在氫氣氛下(常壓)攪拌15小時，濾過硅膠短柱后，用EtOAc洗脫。除去溶劑，得到透明的膜狀物，該膜狀物經(jīng)sgc純化(2∶1己烷-EtOAc)，得到55mg(91％)化合物5(I)。
實施例III 化合物6步驟1.往化合物1(34.6g，93mmol)的MeOH(1800mL)溶液中加入碳酸鉀(90g，650mmol)的水(700mL)溶液。將該溶液在室溫攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物分配到EtOAc(500mL)和水(1000mL)中。分離有機層，水層進一步用EtOAc(5×200mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥后，過濾。減壓除去溶劑，得到21.5g(80％)化合物6。
化合物7步驟2.將上面化合物6(21.5g，77.6mmol)和三乙胺(32mL，24g，233mmol)的CH2Cl2(350mL)溶液冷卻到-78℃并經(jīng)2小時滴加三氟甲磺酸酐(22g，78mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在-78℃再攪拌2小時后，用CH2Cl2(500mL)稀釋。有機溶液用1N HCl、水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到28.3g(87％)化合物7。
化合物8
步驟3.-78℃下，將n-BuLi(4.7mL，2.5M己烷中，12mmol)用10分鐘滴加到化合物7(2.33g，5.55mmol)的THF(50mL)溶液中。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘。通過套管加入二(2-氟苯基)硫醚(1.4g，5.5mmol)的THF(40mL)溶液并將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌5小時，然后溫熱到室溫并經(jīng)～12小時。該反應(yīng)混合物用硫酸氫鈉水溶液中和并分配到水(200mL)和EtOAc(200mL)中。水層再次用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到固體。經(jīng)sgc純化(2∶1己烷-EtOAc)后，得到2.52g(83％)化合物8。
步驟4.化合物BA將化合物8(1.42g，2.59mmol)溶于無水CH2Cl2(25mL)并冷卻到0℃。分次加入固體MCPBA(3.58g，～50wt％.1.79g，10.4mmol)。將所得懸浮液在0℃攪拌5分鐘，在室溫攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(～500mL)稀釋并順序用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)除去溶劑，得到固體，該固體經(jīng)sgc純化(2∶1己烷-EtOAc)，得到1.34g(89％)化合物9。
化合物9A 化合物9A化合物20℃下，化合物1(4.82g，30.6mmol)溶于HOAc(60mL)。加入HCl(濃，40mL)后，加入亞硝酸鈉(6.33g，92mmol)的水(40mL)溶液。該混合物在0℃攪拌30分鐘。同時在另一容器中，在0℃下，向HOAc(100mL)中通入40分鐘SO2。將CuCl(催化量)加到該混合物中，然后加入重氮鹽。將該反應(yīng)在0℃下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物傾入冰(500g)中并攪拌1.5小時。吸濾收集固體。將該固體溶于CH2Cl2(50mL)中并用鹽水洗滌。分離有機層并經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到4g(54％)黃色固體的化合物2粗品。
化合物4在室溫下將化合物2(2.41g，10mmmol)溶于CH2Cl2(10mL)。加入化合物3(2.1g，10mmol)后，再加入三乙胺(5.6mL，40mol)。將該混合物在室溫攪拌0.5小時。用鹽水(30mL)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc(33％EtOAc/己烷)純化，得到3.2(84％)白色粉末的化合物4。
化合物5將化合物4(3.2g，8.44mmol)懸浮于氨溶液(30mL；7NMeOH中)并在室溫攪拌24小時。減壓除去溶劑，得到2.96g(100％)白色固體的化合物5。
化合物6將硼烷-二甲硫醚配合物(2.85mL，10M THF中，28.5mmol)加到化合物5(2.96g，8.44mmol)在THF(30mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物回流攪拌3小時后，冷卻到0℃。滴加濃鹽酸(2mL)。通過加入1M NaOH(～15mL)將該液的pH調(diào)至中性。該混合物用EtOAc(～30mL)和水(100mL)稀釋。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。將該物質(zhì)(1.86g，5.52mmol)溶于CH2Cl2(30mL)并冷卻到-78℃。加入Et3N(1.92，13.9mmol)后，加入TFAA(0.78mL，5.52mmol)。該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時后，溫熱到0℃。加入鹽水(15mL)并用CH2Cl2(50mL)萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化(50％EtOAc/己烷)，得到507mg(16％)白色固體的化合物6。
化合物7在火焰干燥的燒瓶中，氮氣氛下，將化合物6(507mg，1.17mmol)溶于無水THF(30mL)并冷卻到-78℃。加入正丁基鋰(2.0M己烷中，1.23mL，2.46mmol)，45分鐘后加入二硫化物(pyridinedisulfide)(258mg，1.17mmol)。2小時后，移走冷卻浴并經(jīng)45分鐘使反應(yīng)混合物溫熱到室溫，然后用NH4Cl水溶液處理。加入EtOAc(30mL)以稀釋該反應(yīng)物。該反應(yīng)混合物用鹽水洗滌(100mL×2)。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮至干。該粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2(30mL)和HOAc(1mL)中并冷卻到0℃。加入MCPBA(2.4g，約1.38mmol)。移走冰浴并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液(200mL)和CH2Cl2，并分離兩層。有機層用硫酸氫鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌后，用硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化(50％EtOAc/己烷)，得到210mg(31％)白色固體的化合物7。
化合物8室溫下將化合物7(205mg，0.36mmol)溶于二噁烷(8mL)。加入LiOH(1.0M，8.0mL，8.0mmol)并將該混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑并加入CH2Cl2(15mL)和鹽水(15mL)，分離兩層。水層用另外的CH2Cl2(15mL)萃取并將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干，得到白色粉末的化合物8(170mg，99％)。
化合物9A將化合物8(76mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(15mL)并冷卻到-78℃。加入Et3N(40mg，0.4mmol)后，加入三氟甲磺酸酐(45mg，0.16mmol)。該反應(yīng)混合物在攪拌30分鐘后，溫熱到0℃。加入鹽水(15mL)并用CH2Cl2(15mL)萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)PTLC純化(33％EtOAc/己烷)，得到47mg(47％)白色固體的化合物9A。
實施例IV 化合物10步驟1.將4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸鹽(500mg，1.54mmol)和三乙胺(470μL，343mg，3.39mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物冷卻到0℃并通過套管一次性地加入2-萘磺酰氯(350mg，1.54mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液。移走冰浴并使反應(yīng)在室溫進行16小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并順序用1N HCl、水和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，然后經(jīng)sgc純化(1∶1己烷-EtOAc)，得到532mg(86％)化合物10。
化合物11步驟2.將化合物10(299mg，0.745mmol)溶于MeOH(4mL)和THF(4mL)并加入碳酸鉀(721mg，5.22mmol)的水(2mL)溶液。將該溶液在室溫攪拌15小時。減壓蒸發(fā)溶劑并將含水殘余物分配到EtOAc(～50mL)和水(～25mL)中。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到125mg(55％)產(chǎn)物。
化合物12步驟3.將化合物11(62mg，0.202mmol)和三乙胺(42μL，31mg，0.303mmol)的CH2Cl2(200μL)溶液冷卻到0℃并加入三氟甲磺酸酐(34μL，57mg，0.202mmol)。移走冰浴并使反應(yīng)在室溫進行12小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并順序用1N HCl、水和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到固體，然后經(jīng)sgc純化(1∶1己烷-EtOAc)，得到25mg(29％)化合物12。
實施例V 化合物13步驟1.將化合物1(10.0g，28.5mmol)的THF(150mL)溶液冷卻到-78℃并用～5分鐘滴加MeLi(22mL，1.0M THF-枯烯(cumene)中，31mmol)。用～5分鐘滴加n-BuLi(20mL，2.5M己烷中，31mmol)，并將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘。一次性加入硫磺粉(1.095g，34mmol)。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時后，在室溫下攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物傾入飽和NH4Cl溶液(～500mL)中并用EtOAc(500mL)稀釋。水層用另外一份EtOAc(～250mL)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。除去溶劑，得到漿狀物。經(jīng)sgc純化(1∶1己烷-EtOAc)，得到7.23g(61％)化合物13。
化合物14步驟2.在0℃下，往氫化鈉(78mg，60％油分散體，2.0mmol)在THF(2mL)中的懸浮液中通過套管用5分鐘滴加化合物13(628mg，1.51mmol)的THF(13mL)溶液。該溶液在0℃下攪拌30分鐘。一次性加入碘甲烷(122mL，278mg，2.0mmol)并將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘后，在室溫攪拌15小時。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并傾入鹽水中。分離有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到油狀物。經(jīng)sgc純化(3∶1己烷-EtOAc)，得到粘稠獎狀的432mg(67％)化合物14。
化合物15步驟3.在0℃下，往化合物14(424mg，0.983mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中一次性地加入MCPBA(615mg，～70wt％，431mg，2.50mmol)。該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1分鐘后，在室溫攪拌16小時。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋后，順序用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，所得油狀物sgc純化(5∶3己烷-EtOAc)，得到272mg(60％)化合物15。
化合物16步驟4.將固體碳酸鉀(342mg，2.47mmol)加到化合物15(229mg，0.494mmol)在MeOH(5mL)和水(1.5mL)中的溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時后，用EtOAc(40mL)稀釋，并用水(20mL)洗滌。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到148mg(83％)化合物16。
化合物17步驟5.化合物DT將化合物16(66mg，0.18mmol)和三乙胺(33μL，27mg，0.24mmol)的CH2Cl2(450μL)溶液冷卻到0℃并滴加MsCl(18μL，27mg，0.24mmol)。將該溶液在0℃攪拌2分鐘后，在室溫攪拌2小時。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并順序用水和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。除去溶劑，得到固體，其經(jīng)sgc純化(1∶1己烷-EtOAc)，得到59mg(74％)化合物17(DT)。
實施例VI 化合物18
步驟1.在0℃下，用15分鐘往六氫異煙酸乙酯(50g，0.318mol)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(73g，0.334mol)的CH2Cl2(150mL)溶液。移走冰浴并將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑，得到液體。隨后經(jīng)sgc純化(4∶1己烷-Et2O)，得到80g(98％)化合物18。
化合物19步驟2.在0℃下，用1.0小時，往LDA(233mL，2.0M THF/庚烷/乙苯中，0.466mol)的THF(300mL)溶液中滴加化合物18(100g，0.389mol)的THF(～400mL)溶液。將該溶液在0℃下攪拌30，然后通過套管轉(zhuǎn)移到預(yù)先冷卻(0℃)的N-氟苯磺酰亞胺(153g，0.485mol)的無水THF(～600mL)溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘后，在室溫攪拌18小時。使溶劑的總體積減至約三分之一，并加入EtOAc(～1L)。該溶液順序用水、0.1N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，得到液體粗品。經(jīng)sgc分離(6∶1己烷-EtOAc)，得到93.5g(87％)化合物19。
化合物20步驟3.往化合物19(182g，0.66mol)中加入HCl(800mL，4.0M二噁烷中)。將該溶液在室溫攪拌12小時，之后減壓除去溶劑，得到固體。將該固體再溶于CH2Cl2(1L)并加入三乙胺(275mL，200g，1.97mol)。使反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用10分鐘加入對氯苯磺酰氯(139g，0.66mol)的CH2Cl2(500mL)溶液。移走冰浴并使該反應(yīng)在室溫進行3小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(1L)稀釋并順序用1N HCl、水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到163g(兩步產(chǎn)率71％)化合物20。
化合物21步驟4.將化合物20(30g，86mmol)懸浮于氨溶液(1L；7N MeOH溶液)并在室溫攪拌24稀釋。減壓除去溶劑，得到固體。加入CH2Cl2(500mL)后，減壓除去該溶劑，得到28.7g(100％)化合物21。
化合物22步驟5.將硼烷-二甲硫醚復(fù)合物(25mL，10M THF中，250mmol)加到化合物21(15.0g，46.7mmol)在THF(200mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物回流攪拌3小時后，冷卻到0℃。加入THF(500mL)。經(jīng)45分鐘滴加濃鹽酸(13mL)。通過加入0.5M NaOH溶液(～350mL)，將該溶液的pH調(diào)至中性。該混合物用EtOAc(～500mL)和水(1L)稀釋。分離有機層，水層再次用EtOAc萃取(2×500mL)。合并的萃取液用鹽水洗滌(1×1L)，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到10.6g(74％)化合物22。
化合物23步驟6.在-78℃下，用30分鐘往化合物22(10.6g，34.6mmol)和三乙胺(15mL，11g，104mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(5.8mL，9.8g，35mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液。將該溶液在-78℃攪拌3小時后，用CH2Cl2(300mL)稀釋，并順序用1N HCl、水和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到固體，該固體經(jīng)sgc純化(3∶1己烷-EtOAc)，得到6.3g(42％)化合物23。
化合物24步驟7.化合物AR在-78℃下，往化合物23(1.6g，3.7mmol)的THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(3.2mL，2.5M己烷中，8.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時，之后加入二碳酸二叔丁基酯(1.6g，7.3mmol)的THF(10mL)溶液。使該反應(yīng)進行4小時。加入稀HCl(50mL，1.0M)，并用EtOAc萃取該溶液。有機相順序用1N NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。除去溶劑，得到透明的糊狀物，經(jīng)sgc純化(3∶1己烷-EtOAc)，得到1.28g(65％)化合物24(AR)。
實施例VII 化合物25步驟1.在-78℃下，往1-(叔丁氧羰基)-4-氰基哌啶(1.05g，5.00mmol)的THF(15mL)溶液中加入LDA(3.0mL，2.0M THF/枯烯/乙苯中，6.0mmol)的溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.4mL，6mmol)。使該反應(yīng)混合物溫熱到室溫并在室溫下攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并順序用1N HCl、1M NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。除去溶劑，得到油狀殘余物，其經(jīng)sgc純化(4∶1己烷-EtOAc)，得到1.05g(94％)化合物25。
化合物26步驟2.將化合物25(1.00g，4.46mmol)和Rh/AL2O3催化劑(300mg，5wt％，0.14mmol)在氨的甲醇溶液(15mL，～3.5N NH3MeOH中)中的混合物在氫氣氛下(～40psi)振搖。使該溶液濾過硅膠濾墊，濃縮濾液，得到1.00g(98％)化合物26。
化合物27
步驟3.在0℃下，往化合物26(2.0g，8.8mmol)和三乙胺(5.0mL，3.6g，36mmol)的CH2Cl2溶液中加入TFAA(1.5mL，2.2g，11mmol)。使該反應(yīng)混合物溫熱到室溫并攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并順序用1N HCl、水、1M NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。除去溶劑，得到2.8g(100％)化合物27。
化合物28步驟4.將化合物27(2.8g，8.8mmol)和鹽酸溶液(20mL，4.0M二噁烷中)的混合物在室溫攪拌15小時。蒸發(fā)溶劑，得到2.3g(100％)化合物28。
化合物29步驟5.往化合物28(1.30g，5.00mmol)和三乙胺(5.0mL，3.6g，36mmol)的溶液中加入對氯苯磺酰氯(1.06g，5.02mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時后，用CH2Cl2稀釋并順序用1N HCl、1M NaHCO3水溶液和鹽酸洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到固體，該固體經(jīng)sgc純化(0.5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到1.8g(90％)化合物29。
化合物30步驟6.在-78℃下，往化合物29(420mg，1.06mmol)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(1.5mL，1.6M己烷中，2.4mmol)。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘。加入二碳酸二叔丁基酯(220mg，1.01mmol)的THF(2mL)溶液。使該反應(yīng)混合物溫熱到室溫并攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到固體粗品，然后經(jīng)sgc純化(3∶1己烷-EtOAc)，得到530mg(100％)化合物30。
化合物31步驟7.往化合物30(530mg，1.06mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入碳酸鉀(1.5g，11mmol)的水(8mL)溶液。使該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物分配到EtOAc和水中。水層進一步用EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，，得到350mg(87％)化合物31。
化合物32
步驟8.化合物AN在-78℃下，往化合物31(300mg，0.75mmol)和三乙胺(2mL，1.5g，14mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.15mL，0.25g，0.089mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時后，用CH2Cl2稀釋，并順序用1N HCl、1MNaHCO3和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到固體，該固體經(jīng)sgc純化(3∶1己烷-EtOAc)，得到270mg(67％)化合物32(AN)。
實施例VIII 化合物33步驟1.將芐基氯(62.7g，0.496mol)和二乙醇胺(167.1g，1.589mol)溶于乙醇(115mL，Pharmco 190 proof)并加熱至100℃。將該反應(yīng)混合物在100℃攪拌68小時后，使其冷卻到室溫。加入水(200mL)、鹽水(200mL)和CH2Cl2(300mL)，分離各層。水層用100mL CH2Cl2萃取。合并的有機層用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)約一半的溶劑，加入己烷(200mL)。減壓蒸發(fā)溶劑。使所得油狀物在真空下放置過夜，得到106g油狀物。加入另外的己烷(250mL)后，加入足量的CH2Cl2，以使該油狀物形成溶液。蒸發(fā)溶劑，得到103g油狀物。1H NMR表明該油狀物為目的產(chǎn)物，其中混有痕量乙醇。該油狀物無需另外純化即可用于下步反應(yīng)。
化合物34
步驟2.將化合物33(103g，0.528mol)溶于1，2-二氯乙烷(1050mL)并加到安裝有攪拌棒、加料漏斗和回流冷凝器的3頸的3L園底燒瓶中。將該燒瓶放在油浴中并經(jīng)50分鐘通過加料漏斗滴加亞硫酰氯(90mL，1.23mol)。使燒瓶保持在氮氣流下，同時使冒出的氣體通入氫氧化鈉水溶液中。在添加亞硫酰氯期間，將該反應(yīng)混合物加熱到50℃(氣體放出)。一旦添加完畢，使反應(yīng)混合物在60℃攪拌1小時后，在70～80℃攪拌3小時。關(guān)掉加熱器，使反應(yīng)混合物放置過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。得到141.3g化合物34。該產(chǎn)物無需另外純化即可用于下步反應(yīng)。
化合物35步驟3.在氮氣流下，將2L 3頸園底燒瓶經(jīng)火焰干燥并使其冷卻到室溫。加入化合物34(21.4g，79.6mmol)、無水THF(245mL)和環(huán)丙基乙腈(7.4g，91mmol)。該燒瓶再次用氮氣籠罩并在冰浴中冷卻。經(jīng)1小時通過加料漏斗添加二(三甲硅烷基)氨基鈉(133mL，0.5M THF中，266mmol)。該堿添加完畢后，加入另外的無水THF(250mL)并使該反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時。加入水(150mL)后，加入EtOAc。分離各層。水層用EtOAc萃取，合并的有機層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到38.7g油狀物。該粗產(chǎn)物使用0-2％MeOH/CH2Cl2作為流動相經(jīng)sgc純化后。得到5.12g化合物35。
化合物36
步驟4.在帕爾振蕩瓶中，用無水乙醇洗滌阮內(nèi)鎳(1湯匙-Aldrich50％)，潷析乙醇。加入氨的甲醇溶液(60mL-7N)，然后加入化合物35(1.5g，6.2mmol)。該瓶在28psi氫氣氛下在室溫下振蕩過夜-(28psi＝0.1mol)。往該燒瓶中再次沖入26psi H2并在室溫下振搖3小時15分鐘。將所得物料濾過硅藻土濾墊，濾墊用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到油狀物，其使用5∶95 MeOH/CH2Cl2，然后使用3∶97 MeOH(NH3)/CH2Cl2為流動相，經(jīng)sgc純化。分離出約0.5g的原料和0.9g化合物36。
化合物37步驟5.在氮氣氛籠罩下，將化合物36(0.8g，3.3mmol)溶于三乙胺(1mL)和CH2Cl2(17mL)并冷卻至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(0.65mL，1.09mmol)。使該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌3小時。加入MeOH(10mL)并移走干冰浴。蒸發(fā)溶劑，反應(yīng)混合物粗品使用2％-5％MeOH/CH2Cl2作為梯度流動相，經(jīng)sgc純化。得到1.15g化合物37。
化合物38步驟6.將化合物37(1.11g，2.94mmol)溶于1，2-二氯乙烷(14mL)并加入氯甲酸α-氯乙基酯(0.335mL，3.1mmol)。將該反應(yīng)混合物置于氮氣氛下并加熱到80℃。該反應(yīng)混合物在80℃攪拌1.5小時。除去熱源，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌度過周末。加入另外的氯甲酸α-氯乙基酯(0.250mL)，并將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌2小時。使該反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，濃縮至干。加入MeOH(50mL)并使該反應(yīng)混合物在氮氣氛下回流過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干并使用1.5％-10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脫劑經(jīng)sgc純化。分離出0.627g泡沫狀物質(zhì)，其被鑒別為目的化合物38。
化合物39步驟7.化合物38(115mg，0.401mmol)、4-氯苯磺酰氯(120mg，0.569mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(40mg，0.327)和三丁基胺(200μL，0.839mmol)溶于CH2Cl2(2mL)并使其在室溫攪拌度過周末。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并用1.0M NaHSO4水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到0.36g油狀物。該粗產(chǎn)物經(jīng)使用20-25％EtOAc/己烷作為流動相sgc純化。得到115mg化合物39。
化合物40步驟8.化合物BZ將化合物39(81mg，0.175mmol)加到具有攪拌棒的火焰干燥的Schlenk燒瓶中。加入無水THF(1.5mL)并將該燒瓶用氮氣籠罩。將該燒瓶置于干冰/IPA浴中并加入n-BuLi的己烷溶液(155μL，0.387mmol)。使該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時15分鐘。加入二碳酸二叔丁基酯(108mg，0.495mmol)并使該反應(yīng)混合物攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用1.0M，pH7.0的磷酸鹽緩沖液處理并用EtOAc稀釋。分離兩層，有機層用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到油狀物。該粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化，得到0.04g化合物40(BZ)。
實施例IX 化合物41步驟1.在室溫下，將1-(叔丁氧羰基)-4-亞甲基哌啶(0.5g，2.6mmol)在3∶1 CH2Cl2-TFA(15mL)中攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，得到油狀的化合物41。
化合物42步驟2.然后將化合物41(1.55g，7.94mmol)溶于CH2Cl2(50mL)并將該溶液冷卻到0℃。加入三乙胺(4.43mL，31.8mmol)的4-氯苯磺酰氯(2.01g，9.53mmol)并將所得溶液在室溫攪拌1.5小時。加入水并用CH2Cl2(20mL)萃取該混合物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗品經(jīng)sgc純化(10％EtOAc己烷溶液)，得到1.05g(51％)化合物42。
化合物43步驟3.在氮氣籠罩下的和火焰干燥的燒瓶中，將化合物42(0.31g，1.2mmol)溶于無水THF(50mL)并冷卻到-78℃。加入n-BuLi(0.69mL，1.90M己烷溶液，1.3mmol)，并將該混合物在-78℃下攪拌40分鐘。將二碳酸二叔丁基酯(0.75g，3.4mmol)加到該反應(yīng)混合物中，將其在-78℃攪拌1.5小時。使該反應(yīng)混合物緩慢地溫熱到室溫。加入水使反應(yīng)停止。該反應(yīng)混合物用EtOAc萃取(3×20mL)。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干，得到0.42g(100％)粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進一步純化即可用于隨后的反應(yīng)。將少量該粗產(chǎn)物(35mg)經(jīng)sgc純化(10％EtOAc的己烷溶液)，得到31mg化合物43。
化合物44步驟4.將化合物43(1.22g，3.27mmol)溶于CH2Cl2(30mL)。加入MCPBA(1.41g，8.18mmol)并將該溶液在室溫攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，并用NaHSO3水溶液和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗品經(jīng)sgc純化(25％EtOAc的己烷溶液)，得到1.25g(20％)化合物44。
化合物45步驟5.將化合物44(0.52g，1.3mmol)溶于1，4-二噁烷(20mL)和水(2mL)，并加入NaN3(0.26g，4.0mmol)。將該溶液加熱回流過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物加到水中并用EtOAc萃取(3×10mL)。將有機層合并并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到化合物45(100％產(chǎn)率)。該物質(zhì)無需進一步純化即可用于下步反應(yīng)。
化合物46步驟6.將化合物45(0.30g，0.69mmol)溶于THF(20mL)在室溫下順序加入氫化鈉(67mg，2.1mmol)和碘甲烷(0.174mL，2.1mmol)。將所得混合物在室溫攪拌過夜。加入水，該混合物用EtOAc萃取(3×10mL)。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗品經(jīng)sgc純化(25％EtOAc的己烷溶液)，得到81mg(26％)化合物46。
化合物47步驟7.將化合物46(47mg，0.11mmol)溶于THF(5mL)和水(1mL)。加入三苯基膦(55mg，0.21mmol)并將所得混合物在室溫攪拌過夜。加入水并將該混合物用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗品經(jīng)sgc純化(10％7N NH3/MeOH溶液在EtOAc中的溶液)，得到25mg(50％)化合物47。
化合物48步驟8.將化合物AX化合物47(25mg，0.060mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入三乙胺(16.6μL，0.063mmol)。將該溶液冷卻到-78℃。滴加三氟甲磺酸酐(10.5μL)。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1.5小時。蒸發(fā)溶劑，粗品經(jīng)PTLC板純化(25％EtOAc-己烷)，得到22mg(80％)化合物48(AX)。
實施例X 化合物49步驟1.將化合物45(0.19g，0.44mmol)溶于EtOAc(15mL)。加入林德樂催化劑(鈀，5wt％碳酸鈣中，用鉛毒化的；0.19g)。將該反應(yīng)混合物在氫氣氛下(52psi)在帕爾裝置中振搖48小時。將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化，得到50mg(28％)化合物49。
化合物50
步驟2.化合物BP將化合物49(48mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入NEt3(33.0μL，0.237mmol)。使該混合物冷卻到-78℃。加入三氟甲磺酸酐(19.9μL，0.12mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時。除去溶劑并將所得粗品經(jīng)PTLC純化(50％EtOAc的己烷溶液)，得到37.3mg(67％)化合物50(BP)。
實施例XI 化合物51步驟1.在氮氣氛籠罩下，在火焰干燥的燒瓶中，將吲哚(5.0g，43mmol)溶于THF(50mL)并冷卻到-78℃。經(jīng)15分鐘加入n-BuLi(1.6M己烷中，29mL，47mmol)。所得陰離子沉淀為固體。使該反應(yīng)混合物溫熱到0℃并攪拌1小時后，再次冷卻到-78℃。經(jīng)20分鐘加入2-氟苯磺酰氯(9.1g，47mmol)的THF(30mL)溶液。使該反應(yīng)混合物緩慢地溫熱到室溫后并在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入2％NaHCO3水溶液(120mL)中。水層用乙醚萃取(4×50mL)。將合并的有機層藥用2％NaHCO3(30mL)、H2O(2×75mL)和鹽水(2×50mL)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化(5-8％EtOAc的己烷溶液)，得到11.6g(98％)化合物51。
化合物52
步驟2.在氮氣氛籠罩下，在火焰干燥的燒瓶中，將化合物51(1.74g，6.3mmol)溶于無水THF(30mL)并冷卻到-78℃。加入n-BuLi(1.84M己烷中，3.4mL，6.3mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌50分鐘。往反應(yīng)容器中緩慢地通入1小時SO2。使反應(yīng)混合物溫熱到室溫。將反應(yīng)混合物濃縮至5mL。加入冰冷的己烷(200mL)，出現(xiàn)固體沉淀。過濾收集固體并用冷己烷洗滌。室溫下，將該固體溶于CH2Cl2(200mL)。加入NCS(0.93g，7.0mmol)并將該反應(yīng)物攪拌過夜。該混合物用鹽水洗滌，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化(9％EtOAc的己烷溶液)，得到800mg(34％)化合物52。
化合物53步驟3.化合物AT室溫下，將化合物52(170mg，0.46mmol)溶于CH2Cl2(20mL。順序加入4-氟-4-(三氟甲磺酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸鹽(344mg，0.91mmol)和三乙胺(92mg，0.92mmol)。將該混合物攪拌4小時。用鹽水(30mL)萃取該反應(yīng)混合物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)PTLC純化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到136mg(50％)化合物53(AT)。
化合物53A 化合物53A化合物2將化合物1(1g，6.79mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。加入NaOH(50％，4mL)后，再加入2-氟苯磺酰氯(1.6g，8.22mmol)和四丁基硫酸氫銨(催化量)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。除去水層后，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)PTLC純化(10％EtOAc/己烷)，得到2g(97％)白色固體的化合物2。
化合物3在氮氣氛籠罩下，在火焰干燥的燒瓶中，將化合物2(2.0g，6.55mmol)溶于無水TFA(30mL)并冷卻到-78℃。加入正丁基鋰(2.04M己烷中，3.3mL，6.6mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。在反應(yīng)容器中以緩慢的速率通入45分鐘的SO2。使該反應(yīng)物溫熱到室溫。將反應(yīng)混合物濃縮至5mL。加入冰冷的己烷(200mL)，出現(xiàn)沉淀。過濾收集固體并用冷己烷洗滌。在室溫下將該固體溶于CH2Cl2(200mL)。加入NCS(1.05g，7.87mmol)并將該反應(yīng)物攪拌過夜。該混合物用鹽水洗滌，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化(9％EtOAc/己烷)，得到780mg(30％)淺棕色固體的化合物3。
化合物4A室溫下將化合物3(100mg，0.25mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。加入化合物4(100mg，0.33mmol)，然后加入三乙胺(63mg，0.62mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。用鹽水萃取(30mL)有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性TLC板純化(50％EtOAc/己烷)，得到78mg(56％)白色粉末的化合物4A。
化合物53A0℃下，將化合物4A(78mg，0.14mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。加入BBR3(1.0M CH2Cl2中，1mL，1mmol)。使該反應(yīng)混合物緩慢溫熱到室溫并攪拌過夜。該混合物用鹽水洗滌，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化(33％EtOAc/己烷)，得到58mg(78％)白色固體的化合物53A。
實施例XIa 化合物2將化合物1(3g，0.026mol)溶于DMF(150mL)并冷卻至0℃。加入NaH(干燥的，95％，0.97g，0.038mol)，并將反應(yīng)物攪拌15分鐘。加入2-氟二苯基硫醚(6.5g，0.026mol)的DMF(5mL)溶液，并使該反應(yīng)在室溫進行過夜。用水處理該反應(yīng)物。除去溶劑。加入CH2Cl2以稀釋反應(yīng)混合物。有機相用鹽水(50ml×2)和水(50mL×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)純化(10％EtOAc/己烷)，得到5.33g(85％)白色固體化合物2。
化合物3將化合物2(2.1g，8.63mmol)溶于THF(35mL)。加入NaH(干燥的，95％，1.04g，43mmol)，并將該反應(yīng)物攪拌15分鐘。加入CH3I(4.1mL，43mmol)并將該反應(yīng)物在室溫攪拌過夜。加入水以使反應(yīng)停止。加入EtOAc(20mL)以稀釋反應(yīng)混合物。將其用鹽水洗滌(40mL×2)。將有機層干燥并濃縮，得到2.2g(99％)白色固體的化合物3。
化合物4在氮氣氛籠罩下，在火焰干燥的燒瓶中，將化合物3(2.2g，8.6mmol)溶于無水THF(30mL)并冷卻到-78℃。加入LDA(1.4M環(huán)己烷中，4.65mL，6.51mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。在反應(yīng)物中通入20分鐘SO2。將其緩慢地溫熱到室溫。將反應(yīng)混合物濃縮至干。將粗品溶于CH2Cl2(5mL)。加入冷己烷，出現(xiàn)沉淀。過濾收集固體并用冷己烷洗滌。將該固體溶于CH2Cl2(40mL)。加入NCS(2.3g，17.2mmol)并將其在室溫攪拌過夜。該反應(yīng)混合物用鹽水洗滌(100mL×2)。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮至干，得到化合物4粗品1.55g(100％)。
化合物5室溫下，將化合物4(0.83g，2.3mmol)溶于CH2Cl2(30mL)。加入化合物i(0.76g，2.3mmol)，然后加入三乙胺(0.82mL，5.87mmol)。將該混合物在室溫攪拌過夜。將其用鹽水萃取(30mL)。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2(40mL)并冷卻到0℃。加入MCPBA(3.24g，ca 13.2mmol)。移走冰浴并將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液(200mL)和CH2Cl2并分離各層。有機層用NaHSO3、NaHCO3、水和鹽水洗滌后，經(jīng)硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化(33％EtOAc/己烷)，得到0.57g(44％)白色固體的化合物5。
化合物6室溫下，將化合物5(0.57g，1.01mmol)溶于二噁烷(4mL)。加入LiOH(1.0M，4.0mL，4.0mmol)并將該混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑并加入CH2Cl2(15mL)和鹽水(15mL)，分離兩層。水層用另外的CH2Cl2(15mL)萃取并將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干，得到化合物60.44g(92％)。
化合物7將化合物6(70mg，0.15mmol)溶于CH2Cl2(15mL)并冷卻到-78℃。加入Et3N(0.053mL，0.38mmol)后，加入三氟甲磺酸酐(42mg，0.15mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后，溫熱到0℃。加入鹽水(15mL)并用CH2Cl2(50mL)萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)PTLC純化(33％EtOAc/己烷)，得到40mg(45％)白色固體的化合物7。
實施例XII 化合物54步驟1.將吲哚-2-羧酸(1.0g，6.2mmol)和4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸鹽(2.2g，6.8mmol)溶于CH2Cl2(15mL)。加入HOBT(1.1g，8.1mmol)、EDCI(1.6g，8.1mmol)和三乙胺(815mg，8.1mmol)并將該化合物在室溫攪拌過夜。該混合物粗品用鹽水洗滌(2×15mL)。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化(EtOAc)，得到1.36g(62％)化合物54。
化合物55步驟2.室溫下將化合物54(1.0g，2.8mmol)溶于MeOH(10mL)。加入NaOH(1.0M水溶液，10mL，10.0mmol)并將該化合物在室溫攪拌4小時。除去溶劑并加入CH2Cl2(30mL)和鹽水(30mL)，分離兩層。水層用另外的CH2Cl2(15mL)萃取并將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干，得到670mg(100％)化合物55。
化合物56步驟3.將化合物55(105mg，0.40mmol)溶于1∶1CH2Cl2-THF(20mL)中。加入BOC-ON(100mg，0.40mmol)的DMAP(催化量)并將該反應(yīng)化合物在室溫攪拌過夜。該混合物用鹽水洗滌，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)PTLC純化(50％EtOAc的己烷溶液)，得到144mg(99％)化合物56。
化合物57步驟4.將化合物56(140mg，0.39mmol)溶于CH2Cl2(5mL)。順序加入NaOH(1.0M水溶液，5mL)、2-氟苯磺酰氯(76mg，0.39mmol)和四丁基硫酸氫銨(催化量)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。除去水層，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)PTLC純化(4％MeOH(NH3)的CH2Cl2溶液)，得到44mg(22％)化合物57。
化合物58步驟5.化合物CZ室溫下，將化合物57(40mg，0.078mmol)在3∶1CH2Cl2-TFA(4mL)中攪拌30分鐘。除去溶劑并將粗品真空干燥。將該物質(zhì)溶于CH2Cl2(15mL)并冷卻到-78℃。順序加入三氟甲磺酸酐(22mg，0.078mmol)和三乙胺(31mg，0.31mmol)。將該反應(yīng)化合物在-78℃攪拌1.5小時，使其緩慢溫熱到室溫并再攪拌1小時。該反應(yīng)化合物用鹽水洗滌(15mL)。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。該粗產(chǎn)物經(jīng)PTLC純化(50％EtOAc的己烷溶液)，得到14mg(33％)化合物58(CZ)。
實施例XIII 化合物59步驟1.在0℃下，將氫化鋁鋰(0.82g，22mmol)在THF(0.4mL)中攪拌。滴加吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，10mmol)的THF(13mL)溶液。使反應(yīng)化合物緩慢溫熱到室溫并攪拌30分鐘。然后使其冷卻到0℃。順序加入水(2mL)、NaOH(1N水溶液，5mL)和水(6mL)。將該混合物在室溫攪拌15分鐘后，濾過硅藻土并用10∶1 CH2Cl2-MeOH(150mL)洗滌。濾液用鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到1.55g(99％)化合物59。
化合物60步驟2.室溫下將化合物59(1.5g，10mmol)溶于CH2Cl2(30mL)。加入二氧化錳(85％，7.5g，73mmol)并將該混合物在室溫攪拌4小時。加入另一份二氧化錳(85％，6.0g，59mmol)并將該混合物再攪拌0.5小時。將該反應(yīng)混合物濾過硅藻土。硅藻土濾墊用10∶1 CH2Cl2∶MeOH(250mL)洗滌。將濾液濃縮至干，得到1.22g(82％)化合物60。
化合物61步驟3.將化合物60(1.0g，6.9mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。順序加入NaOH(1.0M水溶液，10mL)、2-氟苯磺酰氯(1.48g，7.59mmol)和四丁基硫酸氫銨(催化量)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。除去水層，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)sgc純化(25％EtOAc的己烷溶液)，得到951mg(46％)化合物61。
化合物62
步驟4.室溫下，將化合物61(200mg，0.66mmol)和4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸鹽(214mg，0.66mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。加入四氯化鈦(1.0M CH2Cl2中，0.34mL，0.34mmol)后，加入三乙胺(0.30mL，0.64mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。加入氰基硼氫化鈉(125mg，1.99mmol)的MeOH(1mL)液并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。該反應(yīng)混合物用鹽水洗滌(40mL)，分離有機層，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗品經(jīng)PTLC純化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到92mg(25％)化合物62。
化合物63步驟5.室溫下，將化合物62(87mg，0.18mmol)溶于1，4-二噁烷(2mL)。加入LiOH(1.0M水溶液，2mL，2.0mmol)并將該混合物在室溫攪拌4小時。除去溶劑，加入CH2Cl2(30mL)和鹽水(30mL)。分離兩層。水層用另外的CH2Cl2(15mL)萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干，得到70mg(100％)化合物63。
化合物64步驟6.化合物DU將化合物63(50mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(10mL)并冷卻到-78℃。加入三氟甲磺酸酐(36mg，0.12mmol)后，加入三乙胺(25mg，0.25mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌45分鐘。該反應(yīng)混合物用鹽水(15mL)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)PTLC純化(33％EtOAc的己烷溶液)，得到43mg(65％)化合物64(DU)。
實施例XIV 化合物65步驟1.在145℃、真空(＜0.1mm Hg)下，將七水合氯化鈰(III)粉末(25.5g，68.4mmol)攪拌18小時。使該固體冷卻到室溫。加入THF(120mL)并將該固體在室溫攪拌2小時。使該懸浮液冷卻到-78℃。經(jīng)30分鐘滴加MeLi(45mL，1.4M Et2O溶液，63mmol)。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘。通過套管加入1-(叔丁氧羰基)-4-氰基哌啶(4.35g，20.7mmol)的THF(15mL)溶液并使該反應(yīng)在-78℃下進行4.5小時。加入濃氫氧化銨(40mL)并使該反應(yīng)混合物溫熱到室溫。加入CH2Cl2(100mL)并使該混合物在室溫攪拌1小時后，濾過硅藻土濾墊。該硅藻土濾墊用CH2Cl2洗滌(3×50mL)。減壓濃縮合并的濾液，得到5.0g(99％)化合物65。
化合物66步驟2.0℃下，往化合物65(5.0g，20.7mmol)和三乙胺(10mL，7.3g，72mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入TFAA(3.0mL，4.5g，21mmol)。使該反應(yīng)混合物溫熱到室溫并攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并順序用水、1M NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。除去溶劑，得到固體粗品，該粗品經(jīng)sgc純化(0.5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到5.8g(83％)化合物66。
化合物67步驟3.將化合物66(5.0g，14.8mmol)和鹽酸溶液(100mL，4.0M二噁烷中)的混合物在室溫攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，得到4.0g(99％)化合物67。
化合物68步驟4.往化合物67(500mg，1.82mmol)和三乙胺(1.5mL，1.1g，11mmol)的溶液中分次加入對氯苯磺酰氯(390mg，1.85mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時后，用CH2Cl2稀釋，并順序用1N HCl、1MNaHCO3和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到固體，該固體經(jīng)sgc純化(3∶1 己烷-EtOAc)，得到690mg(92％)化合物68。
化合物69步驟5.-78℃下，往化合物68(380mg，0.92mmol)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(0.81mL，2.5M己烷中，2.0mmol)。使該溶液在-78℃攪拌30分鐘。滴加二(2-氟苯基)硫醚(467mg，1.84mmol)的THF(5mL)溶液。使反應(yīng)混合物緩慢地溫熱到室溫，并攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到固體粗品，該粗品經(jīng)sgc純化(3∶1 己烷-EtOAc)，得到400mg(81％)化合物69。
化合物70步驟6.將化合物69(340mg，0.63mmol)和MCPBA(550mg，3.187mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物在室溫攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并順序用1M NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。除去溶劑，得到白色固體，該固體經(jīng)sgc純化(3∶1 己烷-EtOAc)，得到218mg(61％)化合物70。
化合物71步驟7.往化合物70(210mg，0.37mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液中加入水合氫氧化鋰(155mg，3.7mmol)的水(1mL)溶液。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時后，用EtOAc萃取。有機相用水和鹽水順序洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。除去溶劑，得到165mg(94％)化合物71。
化合物72步驟8.化合物BF-78℃下，往化合物71(160mg，0.34mmol)和三乙胺(1mL，0.73g，7.1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.06mL，100mg，0.36mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘后，用CH2Cl2稀釋，并順序用1N HCl、1M NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到固體，該固體經(jīng)sgc純化(3∶1 己烷-EtOAc)，得到110mg(53％)化合物72(BF)。
實施例XV 化合物73步驟1.基本上采用實施例XIV中描述的相同方法制備混合物73，其中從步驟2開始，用4-(氨基甲基)哌啶替代化合物65并在步驟4中用對甲氧基苯磺酰氯替代對氯苯磺酰氯。
化合物74步驟2.在-78℃下，往化合物73(837mg，1.55mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三溴化硼溶液(4.6mL，1.0M CH2Cl2中，4.6mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘后，在0℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌48小時。該反應(yīng)混合物用Et2O和CH2Cl2稀釋，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。水相進一步用CH2Cl2萃取。合并的有機層順序用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。除去溶劑，得到300mg化合物74。
化合物75步驟3.化合物CE將化合物74(300mg，0.572mmol)和碳酸鈰(1g，3.1mmol)的DMF(5mL)溶液加熱到90℃并使其恢復(fù)到室溫。往該溶液中通入5分鐘一溴二氟甲烷氣體。使反應(yīng)混合物在90℃攪拌3小時后，在室溫攪拌15小時。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋后，用水和鹽水順序洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物然后經(jīng)sgc純化(30％EtOAc的己烷溶液)，得到220mg化合物75(CE)。
實施例XVI 化合物76步驟1.將化合物4(832mg，1.60mmol)和TFA(1.2mL，1.8g，16mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在室溫攪拌15小時后，分配到EtOAc和0.1M NaOH水溶液中。有機層用另外的0.1M NaOH水溶液萃取。用1N鹽水將合并的水層pH調(diào)至～1后，用EtOAc萃取(5×50mL)。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。除去溶劑后，減壓下(～0.1mm Hg)貯存，得到673mg(91％)化合物76。
化合物77步驟2.將五氯苯酚(1.85g，10.1mmol)和EDCl·HCl(1.93g，10.1mmol)順序加到化合物76(2.34g，5.03mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時后，用CH2Cl2稀釋并順序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。除去溶劑后，所得粗品殘余物經(jīng)sgc純化(2∶1 己烷-EtOAc)，得到3.02g(95％)化合物77。
化合物78步驟3.化合物H往氫化鈉(15mg，60％礦物油分散體；9.2mg，0.38mmol)的DMF(275μL)懸浮液中加入2-丙醇(40μL，31mg，0.52mmol)。將所得溶液在室溫攪拌5分鐘。然后一次性加入化合物77(110mg，0.174mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌75分鐘后，傾入飽和硫酸氫鈉水溶液中。水層進一步用EtOAc萃取。合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌后，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。除去溶劑，所得油狀物經(jīng)sgc純化(2∶1 己烷-EtOAc)，得到55mg(63％)化合物78(H)。
實施例XVII 化合物79步驟1.將4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸鹽(5.0g，11.4mmol)和三乙胺(3.5mL，2.5g，25mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物冷卻到0℃并加入2-硝基苯磺酰氯(2.53g，11.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。移走冰浴，使反應(yīng)在室溫下進行18小時。將反應(yīng)混合物傾入水中。分離兩層。水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到4.4g(97％)化合物79。
化合物80步驟2.往化合物79(2.7g，6.8mmol)的MeOH(27mL)的溶液中加入氫氧化鋰(0.20g，8.4mmol)的水(6mL)溶液。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時后，用CH2Cl2稀釋并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到1.95g(95％)化合物80。
化合物81
步驟3.將化合物80(1.29g，4.31mmol)和三乙胺(0.66mL，0.48g，4.7mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液冷卻到0℃并滴加MsCl(0.74mL，0.54g，4.7mmol)。使該溶液溫熱到室溫，然后在室溫下攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并順序用水和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。除去溶劑，得到1.59g(98％)化合物81。
化合物82步驟4.將化合物81(1.59g，4.21mmol)、濃鹽酸(0.1mL)和10％鈀-碳(0.1g)在MeOH(30mL)中的混合物在氫氣氛(30psi)下振蕩1小時。過濾除去催化劑。濾液用CH2Cl2稀釋并順序用飽和碳酸氫鈉和水洗滌。有機萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到1.42g(97％)化合物82。
化合物83步驟5.化合物AJ將化合物82(0.10g，0.29mmol)、三乙胺(44μL，32mg，0.32mmol)和環(huán)戊烷甲酰氯(42mg，0.32mmol)在CH2Cl2中的混合物在室溫攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并用1N HCl和水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。除去溶劑，得到固體粗品，該粗品經(jīng)PTLC純化(5∶1 CH2Cl2-Et2O)，得到72mg(56％)化合物83(AJ)。
實施例XVIII 化合物84步驟1.將4-(甲磺酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸鹽(0.5g，1.6mmol)和三乙胺(0.5mL，0.36g，3.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物冷卻到0℃并加入5-溴-2-噻吩磺酰氯(0.37g，1.6mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。移走冰浴并使反應(yīng)在室溫進行18小時。將反應(yīng)混合物傾入水中。分離兩層，水層用CH2Cl2萃取。合并的有機層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到0.60g(89％)化合物84。
化合物85步驟2.化合物W將四(三苯基膦)鈀(O)(20mg，0.017mmol)加到化合物84(0.21g，0.50mmol)的THF(6mL)溶液中并將所得溶液在氮氣氛和室溫下攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(70mg，0.51mmol)的水(1mL)溶液，再加入苯基硼酸(74mg，0.61mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣氛下回流攪拌24小時后，使其冷卻到室溫。反應(yīng)物用EtOAc稀釋后，順序用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)PTLC純化(3∶1CH2Cl2-Et2O)，得到72mg(35％)化合物85(W)。
實施例XIX 化合物86步驟1.在-78℃下，用1小時往三氯化鋁(19.1g，0.143mol)在CH2Cl2(30mL)中的懸浮液中滴加噻吩(12.0g，0.143mol)和叔丁基溴(19.6g，0.143mol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時后，使其溫熱到室溫，并再攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，并用水、5％NaOH和水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到液體，該液體經(jīng)真空蒸餾純化(～20mmHg)，得到10.7g(53％)化合物86。
化合物87步驟2.將化合物86(1.40g，9.98mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液滴加到冰冷的氯磺酸(3.5g，30mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中。該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘后，傾入冰中。該水溶液用CH2Cl2萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到2.11g(89％)化合物87。
化合物88
步驟3.將4-(三氟乙酰氨基甲基)哌啶三氟乙酸鹽(3.87g，8.8mmol)和三乙胺(2.7mL，2.0g，19.5mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷卻到0℃并加入化合物87(2.11g，8.84mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。移走冰浴，使反應(yīng)在室溫進行4小時。將反應(yīng)混合物傾入水中。分離兩層，水層用EtOAc萃取。合并的有機層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到固體，該固體經(jīng)sgc純化(3∶1 己烷-EtOAc)，得到3.30g(90％)化合物88。
化合物89步驟4.往化合物88(1.82g，4.41mmol)的1，4-二噁烷(90mL)溶液中加入氫氧化鋰水溶液溶液(90mL，1.0M)。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時后，用CH2Cl2稀釋并用水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到1.52g(100％)化合物89。
化合物90步驟5.化合物CU將化合物89(0.17g，0.54mmol)和三乙胺(0.087mL，0.063g，0.60mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液冷卻到0℃并滴加MsCl(0.046mL，68mg，0.59mmol)。將該溶液溫熱到室溫后，在室溫攪拌3小時。該反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋并用水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。除去溶劑，得到殘余物，該殘余物經(jīng)sgc純化(2∶1 己烷-EtOAc)，得到74mg(35％)化合物90(CU)。
應(yīng)該理解，可以對本文公開的實施方案和實施例進行各種改變。因此，上面的說明不應(yīng)理解為限制，而僅僅是作為優(yōu)選的實施方案的舉例。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員將可以預(yù)見所附錄的權(quán)利要求書的范圍和實質(zhì)范圍內(nèi)的各種改變。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或者所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物，其中L1是共價鍵、-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-O-、-NH-或-N(R7)-；L2是-CH2-、-C(H)(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-SO-、-S(O2)-、-C(＝NR7)-、-C(＝N-CN)-或-C(＝N-OR7)；L3是共價鍵、-C(O)-或-S(O2)-；R1選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、-NHR7、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O2)R7、-Si(烷基)n(芳基)3-n、芳基和雜芳基，其中所述各個芳基或雜芳基可以是未取代的或者任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、-N(R7)2、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-NC(O)R7、-NC(O)OR7、-NC(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2、-NC(＝N-CN)NHR7和OH，條件是a)當R1是鹵素時，L1是共價鍵；b)當R1是-NHR7或-N(R7)2時，L1是共價鍵、-CH2-、-C(O)-、-S(O2)-或-SO-；c)當R1是-C(O)R7或-C(O)OR7時，L1是共價鍵、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-；和d)當R1是-S(O2)R7或-C(O)OR7時，L1是共價鍵、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-；R2是H、-OH、鹵素、-N(R7)2-、-CF3、烷氧基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R3和R4相同或不同，并且獨立地是H或烷基，或者R3和R4一起形成羰基，即C(＝O)；R5是H或烷基；R6選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、NHR7、N(R7)2、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可任選地被1-5個相同或不同的并且獨立選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基和OH；R7選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基和/或OH；A選自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；X獨立地選自H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵代烷氧基、-N(R7)2、-N(R7)(C(O)R7)、-N(R7)(C(O)OR7)、NO2和-CN，并且當A選自吡啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基和苯并噻吩基時，X可以是氧化物；且n是0-3，條件是(i)-N(R7)2中的兩個R7基團可以相同或不同并且獨立地進行選擇，以及(ii)基團-N(R5)-L3-R6可任選地形成環(huán)系。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中L1是-CH2-、-C(O)-、-S(O)-、-C(O)O-或-S(O2)-；L2是-CH2-、-CH(烷基)-、-C(烷基)2-、-C(O)-、-SO-或-S(O2)-；L3是-C(O)-或-S(O2)-；R1是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可以被1-5各相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-N(R7)2、-CN、(C1-C6)烷氧基和OH；R2是H、OH、鹵素、CF3、烷氧基、-N(R7)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、-CH2-(C3-C5)環(huán)烷基或(C3-C5)環(huán)烷基；R3和R4相同或不同，且可獨立地是H或(C1-C6)烷基；R5是H或(C1-C6)烷基；R6是H、(C1-C6)烷基或鹵代烷基；A是苯基、萘基、吲哚基、呋喃基或吡啶基；X選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、羥基、烷氧基和鹵代烷氧基；且n是0-2。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中L1是-CH2-、-C(O)O-或-S(O2)-；L2是-CH2-或-S(O2)-；L3是-C(O)-或-S(O2)-；R1是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、(C1-C6)烷氧基和OH；R2是H、OH、鹵素、CF3、烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、-CH2-(C3-C5)環(huán)烷基或(C3-C5)環(huán)烷基；R3和R4是H；R5是H或C1-C6烷基；R6是H、C1-C6烷基或鹵代烷基；A是苯基、吲哚基或吡啶基；X選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、羥基、烷氧基和鹵代烷氧基；且n是0-2。
4.權(quán)利要求1的化合物，其具有式2結(jié)構(gòu) 其中L3是-C(O)-或-S(O2)-；R1是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、(C1-C6)烷氧基和OH；R2是H、OH、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、烷氧基或(C3-C5)環(huán)烷基；R6是H、C1-C6烷基或鹵代烷基；X選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、烷氧基、羥基和鹵代烷氧基；且n是0-2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其具有式3結(jié)構(gòu) 其中L3是-C(O)-或-S(O2)-；R1是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、(C1-C6)烷氧基和OH；R2是H、OH、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、烷氧基或(C3-C5)環(huán)烷基；R6是H、C1-C6烷基或鹵代烷基；X選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、烷氧基、羥基和鹵代烷氧基；且n是0-2。
6.權(quán)利要求1的化合物，其具有式4結(jié)構(gòu) 其中L3是-C(O)-或-S(O2)-；R1是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、(C1-C6)烷氧基和OH；R2是H、OH、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、烷氧基或(C3-C5)環(huán)烷基、CH2-(C3-C5)環(huán)烷基；R6是H、C1-C6烷基或鹵代烷基；X選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、烷氧基、羥基和鹵代烷氧基；且n是0-2。
7.權(quán)利要求1的化合物，其具有式5結(jié)構(gòu) 其中L3是-C(O)-或-S(O2)-；R1是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自可以是未取代的或者可任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地選自下列的基團取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、(C1-C6)烷氧基和OH；R2是H、OH、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、烷氧基或(C3-C5)環(huán)烷基、CH2-(C3-C5)環(huán)烷基；R6是H、C1-C6烷基或鹵代烷基；R5是H、烷基或芳基；X選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、烷氧基、羥基和鹵代烷氧基；且n是0-2。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中L1是-C(O)O-或-S(O2)-；L2是-S(O2)-；L3是-C(O)-或-S(O2)-；R1選自叔丁基、異丙基、新戊基、2-三氟甲基-2-丙基、1，1-二(三氟甲基)-1-乙基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2-吡啶基和2-嘧啶基；R2是H、F、(C1-C6)烷基、OH或烷氧基；R3＝R4＝H；R5是H；R6是CH3或CF3；A是苯基、吲哚基或吡啶基；X選自H、F、Cl、Br、CF3、-OCH3、-OCF3和-OCHF2；且n是0-2。
9.權(quán)利要求1的化合物，是下式的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物， 其中R1、R2、R3、R4、R6、A、L1、L2、L3和X如下表中所定義 CB＝共價鍵*R3和R4一起形成羰基(C＝O)。
10.權(quán)利要求1的化合物，是下式的化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物， 其中R1、R2、R6、A、L1和X如下表中所定義 CB＝共價鍵*R3和R4一起形成羰基(C＝O)。
11.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
13.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
14.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
15.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
16.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
18.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
19.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
20.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
21.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
22.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
23.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
24.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
25.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
26.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu) 其中X和R2與權(quán)利要求1中相同；且R1是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基各自可以是未取代的或任選地被1-5個相同或不同的并且獨立地下列的基團取代鹵素、烷基-環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、(C1-C6)烷氧基和OH；
27.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu) 其中X是F、Cl、OH或CN；R1是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基各自可以是未取代的或任選地被1-5個X基團獨立地取代；且R2是H、OH、F、CH3、CF3或環(huán)丙基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu) 其中X和R2與權(quán)利要求1中相同。
29.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu) 其中X是F、Cl、OH或CN；R1是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基各自可以是未取代的或任選地被1-5個X基團獨立地取代；且R2是H、OH、F、CH3、CF3或環(huán)丙基；R5是H或烷基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
31.藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
32.藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求9的化合物和可藥用載體。
33.藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求10的化合物和可藥用載體。
34.一種治療癌癥、炎性疾病、免疫調(diào)節(jié)性疾病或呼吸道疾病的方法，包括給有此治療需求的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
35.一種治療下述疾病的方法，包括給有此治療需求的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物，其中所述疾病是皮膚T細胞淋巴瘤、類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、青光眼、糖尿病、敗血癥、休克、類肉瘤病、原發(fā)性肺纖維化、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜病變、硬皮病、骨質(zhì)疏松、腎缺血、心肌梗塞、腦中風、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、隱原性纖維肺泡炎、銀屑病、移植物排斥反應(yīng)、特應(yīng)性皮炎、血管炎、變態(tài)反應(yīng)、季節(jié)性過敏性鼻炎、節(jié)段性腸炎、炎性腸疾病、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸道窘迫綜合癥、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或支氣管炎。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所治療的適應(yīng)癥或疾病選自類風濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、季節(jié)性過敏性鼻炎、銀屑病、移植物排斥反應(yīng)和慢性阻塞性肺病。
37.藥物組合物的制備方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合。
38.一種治療類風濕關(guān)節(jié)炎的方法，包括給有此治療需求的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物和至少一種選自下列的化合物COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、甾類化合物和抗-TNF-α化合物。
39.一種治療類風濕關(guān)節(jié)炎的方法，包括給有此治療需求的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求10的化合物和至少一種選自下列的化合物COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、甾類化合物和抗-TNF-α化合物。
40.權(quán)利要求38的方法，其中COX-2抑制劑是塞來昔布或萬絡(luò)，COX-1抑制劑是吡羅昔康，免疫抑制劑是甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶或環(huán)孢菌素，甾類化合物是β-倍他米松，抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
41.權(quán)利要求39的方法，其中COX-2抑制劑是塞來昔布或萬絡(luò)，COX-1抑制劑是吡羅昔康，免疫抑制劑是甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶或環(huán)孢菌素，甾類化合物是β-倍他米松，抗-TNF-α化合物是依那西普或英夫利昔單抗。
42.治療類風濕關(guān)節(jié)炎的組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和選自下列的化合物COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、甾類化合物和抗-TNF-α化合物。
43.治療類風濕關(guān)節(jié)炎的組合物，其包含有效量的權(quán)利要求10的化合物和選自下列的化合物COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、甾類化合物和抗-TNF-α化合物。
44.權(quán)利要求42的組合物，其中COX-2抑制劑是塞來昔布或萬絡(luò)，COX-1抑制劑是吡羅昔康，免疫抑制劑是甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶或環(huán)孢菌素，甾類化合物是β-倍他米松，抗-TNF-α化合物是依那西普或英夫利昔單抗。
45.權(quán)利要求43的方法，其中COX-2抑制劑是塞來昔布或萬絡(luò)，COX-1抑制劑是吡羅昔康，免疫抑制劑是甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶或環(huán)孢菌素，甾類化合物是β-倍他米松，抗-TNF-α化合物是依那西普或英夫利昔單抗。
46.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括給有此治療需求的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物和有效量的選自Avonex、重組干擾素β-1b、考帕松的化合物。
47.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，包括給有此治療需求的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求10的化合物和有效量的選自Avonex、重組干擾素β-1b、考帕松的化合物。
48.一種治療多發(fā)性硬化癥的組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和選自Avonex、重組干擾素β-1b、考帕松的化合物。
49.一種治療多發(fā)性硬化癥的組合物，其包含有效量的權(quán)利要求10的化合物和選自Avonex、重組干擾素β-1b、考帕松的化合物。
50.一種治療銀屑病的方法，包括給有此治療需求的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物與選自免疫抑制劑、甾類化合物和抗-TNF-α化合物的化合物。
51.一種治療銀屑病的方法，包括給有此治療需求的哺乳動物施用有效量的權(quán)利要求10的化合物與選自免疫抑制劑、甾類化合物和抗-TNF-α化合物的化合物。
52.權(quán)利要求50的方法，其中免疫抑制劑是甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶或環(huán)孢菌素，甾類化合物是β-倍他米松，抗-TNF-α化合物是依那西普或英夫利昔單抗。
53.權(quán)利要求51的方法，其中免疫抑制劑是甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶或環(huán)孢菌素，甾類化合物是β-倍他米松，抗-TNF-α化合物是依那西普或英夫利昔單抗。
54.一種治療銀屑病的組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和選自免疫抑制劑、甾類化合物和抗-TNF-α化合物的化合物。
55.一種治療銀屑病的組合物，其包含有效量的權(quán)利要求10的化合物和選自免疫抑制劑、甾類化合物和抗-TNF-α化合物的化合物。
56.權(quán)利要求54的組合物，其中免疫抑制劑是甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶或環(huán)孢菌素，甾類化合物是β-倍他米松，抗-TNF-α化合物是依那西普或英夫利昔單抗。
57.權(quán)利要求55的方法，其中免疫抑制劑是甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶或環(huán)孢菌素，甾類化合物是β-倍他米松，抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
58.一種治療季節(jié)性過敏性鼻炎和/或哮喘的方法，包括聯(lián)合施用有效量的權(quán)利要求1的化合物和H1拮抗劑。
59.一種治療季節(jié)性過敏性鼻炎和/或哮喘的組合物，其包含有效量的H1拮抗劑和有效量的權(quán)利要求1化合物。
60.權(quán)利要求59的組合物，其中H1拮抗劑選自克敏能、Clarinex、仙特明和Allegra。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物或該化合物的可藥用鹽，它們表現(xiàn)出抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性。還公開了包含所述化合物的藥物組合物。
文檔編號A61P19/02GK1585749SQ02822675
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者R·J·弗里亞里, J·A·柯茲洛夫斯基, B·B·夏卡爾, M·K·C·王, 周古威, B·J·拉維, 石寧陽, 董林, 陳里, 舒佑漢 申請人:先靈公司