專(zhuān)利名稱：4,4－二氟－1,2,3,4－四氫－5h－1－苯并氮雜衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥品，具體涉及作為中樞性尿崩癥、夜間尿頻治療藥有用的新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其鹽以及以該化合物為有效成分的醫(yī)藥品。
背景技術(shù)：
精氨酸加壓素(AVP)是下丘腦-垂體系統(tǒng)生物合成、分泌的由9個(gè)氨基酸組成的肽。AVP的受體可分為V1a、V1b和V23個(gè)亞型，已知AVP對(duì)末稍的主要藥理作用為經(jīng)V1a受體介導(dǎo)的血管收縮作用和經(jīng)V2受體介導(dǎo)的抗利尿作用。作為選擇性刺激V2受體的藥物合成了作為肽的去氨加壓素(除去AVP的1位的半胱氨酸的氨基、并將8位的精氨酸變?yōu)閐型的肽)，用于中樞性尿崩癥的治療(日本內(nèi)分議學(xué)會(huì)雜志，54，676-691，1978)。然而，去氨加壓素的口服劑型的生物利用度非常低，為得到效果需要用高劑量。因此，去氨加壓素制劑價(jià)格高昂，并且常常由于個(gè)體間的吸收差異而產(chǎn)生副作用。因此期待著開(kāi)發(fā)出選擇性刺激V2受體的生物利用度高的非肽類(lèi)抗利尿藥。
另一方面，隨著醫(yī)療的多樣化和高齡化，藥物單獨(dú)使用在變少，很多場(chǎng)合同時(shí)給予多個(gè)藥物，或錯(cuò)開(kāi)時(shí)間給予多個(gè)藥物，在刺激AVP的藥物的領(lǐng)域也同樣如此。藥物在肝臟中受到藥物代謝酶的作用而失活，轉(zhuǎn)變成代謝產(chǎn)物，而在這類(lèi)藥物代謝酶中最重要的是細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP)。CYP存在多種同工型，如經(jīng)同一同工型的CYP代謝的多個(gè)藥物在該代謝酶上竟?fàn)帲瑒t認(rèn)為根據(jù)這些藥物對(duì)CYP的親和性會(huì)發(fā)生不同的、某種程度的代謝抑制。結(jié)果出現(xiàn)血中濃度上升和血中半衰期延長(zhǎng)等藥物相互作用。
這樣的藥物相互作用，除了企圖得到相加作用、協(xié)同作用而使用的場(chǎng)合，都是不良的作用，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)意外的副作用。因此希望研制對(duì)CYP親和性低、藥物相互作用的可能性小的醫(yī)藥品。
以前，作為顯示選擇性刺激V2受體的抗利尿作用的非肽類(lèi)化合物，在國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO 99/06409號(hào)、WO 99/06403號(hào)和WO 00/46224號(hào)中記載有通式(A)、通式(B)或通式(C)表示的三環(huán)化合物。
(式中的符號(hào)，參照各公報(bào))此外，國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO 01/49682號(hào)記載有通式(D)表示的稠合氮雜衍生物。
(式中的符號(hào)，參照該公報(bào))此外，國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO 97/22591號(hào)及日本專(zhuān)利2926335號(hào)公報(bào)記載有通式(E)表示的苯并氮雜衍生物，日本專(zhuān)利3215910號(hào)公報(bào)、日本專(zhuān)利特開(kāi)平11-349570號(hào)公報(bào)及特開(kāi)2000-351768號(hào)公報(bào)記載有通式(F)或通式(G)表示的苯并雜環(huán)化合物。
(式中的符號(hào)，參照各公報(bào))然而，這些公報(bào)均未揭示4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物。
此外，關(guān)于4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物，雖在國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO 95/06035號(hào)、WO 98/39325號(hào)、日本專(zhuān)利特開(kāi)平9-221475號(hào)公報(bào)中分別有所記載，但只是對(duì)其作為對(duì)AVP受體或催產(chǎn)素受體具有拮抗作用的化合物有所揭示，并未對(duì)任何V2受體的激動(dòng)作用以及中樞性尿崩癥及夜間尿頻有關(guān)的方面記載。
在此狀況下，迫切希望開(kāi)發(fā)以治療中樞性尿崩癥及/或夜間尿頻為目的的生物利用度高的非肽類(lèi)抗利尿藥。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者對(duì)于預(yù)期對(duì)中樞性尿崩癥及/或夜間尿頻有效的具有V2受體激動(dòng)作用的化合物進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物具有良好的效果，從而完成了本發(fā)明。此外，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物與以前已知的具有V2受體激動(dòng)作用的苯并氮雜衍生物相比，對(duì)藥物代謝酶CYP3A4及CYP2C9的抑制作用極低，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了作為中樞性尿崩癥及/或夜間尿頻治療藥有用的下列通式(I)表示的新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽，以及以這些化合物中的任一種為有效成分的醫(yī)藥品，特別提供了作為中樞性尿崩癥治療劑或夜間尿頻治療劑的醫(yī)藥品，作為精氨酸加壓素V2受體激動(dòng)劑的醫(yī)藥品。
[式中符號(hào)具有以下含義。
R1-OH、-O-低級(jí)烷基或可被取代的氨基。
R2可被1個(gè)以上的鹵素取代的低級(jí)烷基或鹵素。
R3、R4一方為-H、低級(jí)烷基或鹵素，另一方為可被取代的非芳香族環(huán)狀胺基或可被取代的芳香族環(huán)狀胺基。
R5-H、低級(jí)烷基或鹵素。]
本發(fā)明化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有下列特征，即在被取代的亞甲基取代的苯并氮雜環(huán)碳原子的相鄰環(huán)碳原子上有二氟基。本發(fā)明化合物由于存在二氟基，所以不發(fā)生與羰基共軛的雙鍵的異構(gòu)化，因而在體內(nèi)也十分穩(wěn)定。
這些化合物中，較好的是R1為通式(II)所示的基或通式(III)所示的基的由上述通式(I)表示的新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。
[式中符號(hào)具有以下含義。
A單鍵、低級(jí)亞烷基或-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-。
R11可被選自-OH、-O-低級(jí)烷基、-CO2H、-CO2-低級(jí)烷基及可被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲酰基的基團(tuán)取代的低級(jí)烷基或-H。
R12(1)A表示單鍵或低級(jí)亞烷基時(shí)，為可分別被取代的芳基、環(huán)烷基、芳香族雜環(huán)或非芳香族雜環(huán)，或-H、-OH、-O-低級(jí)烷基、-CO2H、-CO2-低級(jí)烷基，或可被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?2)A表示-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-時(shí)，為式(III)表示的基，或式(IV)表示的基。
B單鍵或低級(jí)亞烷基。
R13、R14與相鄰的氮原子形成一體的可被取代的非芳香族環(huán)狀胺基。]這些化合物中，更好的是R1為通式(II)表示的基或通式(III)表示的基的上述通式(I)表示的新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍物或其制藥學(xué)上允許的鹽；進(jìn)一步好的是R1為通式(II)表示的基或通式(III)表示的基，R3為可被取代的非芳香族環(huán)狀胺基或可被取代的芳香族環(huán)狀胺基，R4為-H、低級(jí)烷基或鹵素，R5為-H的上述通式(I)表示的新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽；特別好的是R1為通式(II)表示的基或通式(III)表示的基，R3為可被取代的非芳香族環(huán)狀胺基或可被取代的芳香族環(huán)狀胺基，R4為-H，R5為-H的上述通式(I)表示的新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽；最好的是R1為通式(II)表示的基或通式(III)表示的基，R3為甲基吡唑基、吡咯烷基或甲基吡咯烷基，R4為-H，R5為-H的上述通式(I)表示的新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽；進(jìn)一步最好的是選自A組化合物和B組化合物的化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽；更加好的是選自A組化合物的化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽。
這里，A組化合物包括下列化合物。
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-[1-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰)-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基]乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(2-羥基乙基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基]-N-(2-羥基乙基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(1-{2-氯-4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰}-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(1-{2-氯-4-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰}-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基)乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[4-(3，4-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；以及
(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺。
B組化合物包括下列化合物。
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-[3-(羥基甲基)苯基]乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-[4-(羥基甲基)苯基]乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]乙酰胺；3-[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰)氨基]苯甲酰胺；4-{[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰)氨基]甲基}苯甲酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-[3-(3-甲氧基甲基)苯基]乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-[3-(1-羥基乙基)苯基]乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-[3-(甲基磺酰)苯基]乙酰胺；(2Z)-N-(3-乙酰苯基)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(3-甲基苯基)乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-[3-(2-羥基乙基)苯基]乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)乙酰胺；1-((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰)哌啶-3-甲酰胺；(2Z)-N-[4-(氨基磺酰)芐基]-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(2-羥基環(huán)己基)乙酰胺；(2Z)-N-[3-(2-氨基2-氧代乙基)苯基]-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰)氨基]苯基}丙酰胺；(2E)-3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰)氨基]苯基}丙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(2-氧代四氫呋喃-3-基)乙酰胺；3-[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰)氨基]-N-甲基苯甲酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-{2-[2-(羥基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-{2-[3-(羥基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；(2Z)-N-[3-(乙酰氨基)苯基]-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(2-氧代四氫噻吩-3-基)乙酰胺；
(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[2-氯-4-(3-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[2-氯-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[2-氯-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(2-羥基乙基)乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(2-羥基乙基)乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{1-[2-氯-5-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；以及(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-[4-(1，2-二羥基乙基)苯基]乙酰胺。
此外，本發(fā)明提供了能成為制造作為中樞性尿崩癥及/或夜間尿頻治療藥有用的上述通式(I)表示的新穎的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽時(shí)有用的中間體，即通式(V)所示的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。
[式中符號(hào)具有以下含義。
R21低級(jí)烷基。
R22氯或三氟甲基。
R23、R24一方為-H，另一方為可被保護(hù)的肼基。]另外，R21較好為甲基或乙基，更好為甲基。
以下對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明。
本說(shuō)明書(shū)中，“低級(jí)烷基”指C1-6的直鏈或支鏈的碳鏈的1價(jià)基，具體可例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或異丙基、叔丁基等結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，較好是C1-3烷基的甲基、乙基、丙基、異丙基。
“低級(jí)鏈烯基”指C2-6的直鏈或支鏈的有不飽和鍵的碳鏈的1價(jià)基，具體可例舉乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-己烯基或3-己烯基，或2-甲基烯丙基等結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，較好是乙烯基、烯丙基。
“低級(jí)亞烷基”指C1-6的直鏈或支鏈的碳鏈的2價(jià)基，具體可例舉亞甲基、亞乙基、亞丙基、甲基亞甲基、甲基亞乙基、二甲基亞甲基等。
“環(huán)烷基”指可有部分的不飽和鍵的C3-8的非芳香族烴環(huán)的1價(jià)基，具體可例舉環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)己烯基、環(huán)辛二烯基等。
“芳基”指單環(huán)至3環(huán)的C6-14的芳香族烴環(huán)的1價(jià)基，具體可例舉苯基、萘基等，較好是苯基。
“芳香族雜環(huán)”指單環(huán)至3環(huán)的含氮、氧、硫等雜原子的芳香環(huán)的1價(jià)基，具體可列舉吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并咪唑基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、嘧啶基、苯并噻唑基、吡唑基、吲唑基、吡咯基、噁唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基等，較好是吡啶基。
“非芳香族雜環(huán)”指可含有部分不飽和鍵、可與芳基或芳香族雜環(huán)稠合的含氮、氧、硫等雜原子的5至7元環(huán)的1價(jià)基，具體可例舉吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基等，較好是吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基。
“芳香族環(huán)狀胺基”指可含氮、氧、硫的5至7元環(huán)的芳香族環(huán)狀胺的1價(jià)基，具體可例舉苯并咪唑基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、吡咯基、咪唑基等，較好是吡唑基。
“非芳香族環(huán)狀胺基”指可有部分的不飽和鍵、可含氮、氧、硫的3至10元環(huán)的非芳香族環(huán)狀胺，較好為5至7元環(huán)的非芳香族環(huán)狀胺的1價(jià)基，具體可例舉吡咯烷基、哌啶基、氮雜基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡唑烷基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫吡咯基、吡咯啉基、二氫吡咯啉基等，較好是吡咯烷基、哌啶基、二氫吡咯基。
“鹵素”指鹵素原子的1價(jià)基，具體可例舉氟、氯、溴、碘等。
本說(shuō)明書(shū)中“可被取代”一詞所允許的取代基只要是通常用作各基的取代基的取代基即可，各基還可有1個(gè)以上的取代基。R1中“可被取代的氨基”具體可例舉上述通式(II)及(III)表示的基。R12中“可分別被取代的芳基、環(huán)烷基、芳香族雜環(huán)或非芳香族雜環(huán)”，以及R13、R14、R3、R4中“可被取代的非芳香族環(huán)狀胺基”、“可被取代的芳香族環(huán)狀胺基”中所允許的取代基可例舉以下(a)至(h)表示的基。另外，RA表示可被選自-OH、-O-低級(jí)烷基、可被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基、可被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲?；⒎蓟?、芳香族雜環(huán)及鹵素的1個(gè)以上的基取代的低級(jí)烷基。
(a)鹵素；(b)-OH、-O-RA、-O-芳基、-OCO-RA、氧代(＝O)；(c)-SH、-S-RA、-S-芳基、-SO-RA、-SO-芳基、-SO2-RA、-SO2-芳基、可被1個(gè)或2個(gè)RA取代的氨磺?；?；(d)可被1個(gè)或2個(gè)RA取代的氨基、-NHCO-RA、-NHCO-芳基、NHSO2-RA、-NHSO2-芳基、硝基；(e)-CHO、-CO-RA、-CO2H、-CO2-RA、可被1個(gè)或2個(gè)RA取代的氨基甲?；⑶杌?；(f)可被選自-OH、-O-低級(jí)烷基、可被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基、可被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?、芳基、芳香族雜環(huán)、鹵素及RA的1個(gè)以上的基分別取代的芳基或環(huán)烷基；(g)可被選自-OH、-O-低級(jí)烷基、可被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基、可被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲?；⒎蓟?、芳香族雜環(huán)、鹵素及RA的1個(gè)以上的基分別取代的芳香族雜環(huán)或非芳香族雜環(huán)；(h)可被1個(gè)以上選自上述(a)至(g)所表示的取代基分別取代的低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基。
作為R23及R24中“可被保護(hù)的肼基”中允許的保護(hù)基，只要是通常用作氨基的保護(hù)基的保護(hù)基即可，可參照Greene及Wuts著的《Protective Groupsin Organic Synthesis(third edition)》。具體可例舉乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、鄰苯二甲酰亞胺基，較好是叔丁氧基羰基。
通式(I)表示的本發(fā)明化合物中，根據(jù)取代基的種類(lèi)有時(shí)含有手性碳原子，因此可能存在光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體的混合物和分離的光學(xué)異構(gòu)體。此外，本發(fā)明化合物中有時(shí)存在互變異構(gòu)體，本發(fā)明包括這些異構(gòu)體的分離體以及它們的混合物。
本發(fā)明的化合物有時(shí)形成鹽，這樣的鹽只要是制藥學(xué)上允許的鹽都包括在本發(fā)明中。具體可例舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等有機(jī)酸形成的酸加成鹽，與包含鈉、鉀、鈣、鎂等金屬的無(wú)機(jī)堿，甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸等有機(jī)堿形成的鹽和銨鹽等。此外，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上允許的鹽的各種水合物和溶劑合物以及具有多晶型的物質(zhì)。而且，本發(fā)明化合物中包括所有在機(jī)體內(nèi)代謝而轉(zhuǎn)化為具有上述通式(I)的化合物或其鹽的化合物，即所謂前體藥物。作為形成本發(fā)明的前體藥物的基團(tuán)，可列舉Prog.Med.，5；2157-2161，1985.中記載的基團(tuán)，以及廣川書(shū)店1990年出版的《醫(yī)藥品的開(kāi)發(fā)》第7卷分子設(shè)計(jì)163-198頁(yè)記載的基團(tuán)。
(制造法)本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上允許的鹽可利用基于其基本骨架或取代基種類(lèi)的特征，適用各種公知的合成法制造。以下例舉代表性的制法。但有時(shí)根據(jù)官能團(tuán)的種類(lèi)，在原料乃至中間體階段將該官能團(tuán)用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，即可容易轉(zhuǎn)化成該官能團(tuán)的基取代，這在制造技術(shù)上也是有效的。此后，根據(jù)需要除去保護(hù)基，可得到所需的化合物。這樣的官能團(tuán)可例舉羥基、羧基和氨基等，這樣的保護(hù)基可例舉Greene及Wuts著《Protective Groups in OrganicSynthesis(third edition)》中記載的保護(hù)基，可根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)使用。
制法1
工序1 (式中，R2、R3、R4的含義如前所述，X及Y的一方為-H、低級(jí)烷基或鹵素，另一方為離去基團(tuán)或氨基，下同)本工序是用可被取代的非芳香族環(huán)狀胺或芳香族環(huán)狀胺(“(1b)”)取代化合物(1a)的離去基團(tuán)X或Y制造化合物(1c)的工序，或使氨基X或Y轉(zhuǎn)化為吡咯-1-基的工序。這里，作為離去基團(tuán)X或Y，可列舉鹵素原子、甲硫基、1H-苯并三唑-1-基氧、甲磺酰氧、對(duì)甲苯碘酰氧、三氟甲磺酰氧。
R3或R4的一方表示吡咯時(shí)，X或Y的一方表示氨基，這時(shí)可參考J.Med.Chem.，28(10)，1405，1985.合成化合物(1c)。
X或Y表示離去基團(tuán)時(shí)，較好為I、Br、三氟甲磺酰氧基的情況下，可通過(guò)使用了Pd(O)的偶合反應(yīng)合成化合物(1c)。此反應(yīng)可參考TetrahedronLetters，Vol.38，No.66，pp.6359-6362，1997.。
X表示離去基團(tuán)時(shí)，較好為F、Cl的情況下，可經(jīng)置換反應(yīng)合成化合物(1c)。此反應(yīng)可在無(wú)溶劑時(shí)或在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類(lèi)，乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類(lèi)，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亞砜(DMSO)，乙酸乙酯(EtOAc)等酯類(lèi)，乙腈等對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑或甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、2-丙醇等醇類(lèi)溶劑中，使用等摩爾或者一方過(guò)量的化合物(1a)與化合物(1b)，于室溫至加熱回流下進(jìn)行。根據(jù)不同化合物有時(shí)在有機(jī)堿(較好為三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)或金屬鹽類(lèi)堿(較好為碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉)的存在下進(jìn)行更有利。在R3或R4的一方表示可被取代的吡唑基時(shí)，也可不用化合物(1b)而用可被保護(hù)的肼，較好是用一叔丁氧基羰基保護(hù)的肼進(jìn)行取代反應(yīng)，然后根據(jù)需要除去保護(hù)基，經(jīng)酰基乙醛的醛保護(hù)體(例如乙酰乙醛縮二甲醇)作用而形成可被取代的吡唑環(huán)。在形成此吡唑環(huán)時(shí)，于室溫至加熱下并在酸(較好為鹽酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸等)存在下進(jìn)行更有利。
工序2
本工序是將制法1的工序1中所得化合物(1c)水解而制造化合物(1d)的工序。
對(duì)化合物(1c)的水解反應(yīng)可在芳香族烴類(lèi)、醚類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、醇類(lèi)溶劑、DMF、DMA、DMSO、吡啶、水等對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中，在硫酸、鹽酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)酸，甲酸、乙酸等有機(jī)酸或氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氨等堿存在下，于冷卻至加熱回流下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可根據(jù)化合物適當(dāng)選擇。
工序3 (式中，R5的含義如前所述，下同。)本工序是經(jīng)化合物(1e)與制法1的工序2所得的化合物(1d)或其反應(yīng)性衍生物的酰胺化反應(yīng)制造本發(fā)明化合物(1f)的方法。
作為化合物(1d)的反應(yīng)性衍生物，可列舉甲酯、乙酯、叔丁酯等通常的酯，酰氯、酰溴等酰鹵，酰胺，與N-羥基苯并三唑，對(duì)硝基酚和N-羥基琥珀酰亞胺等的活性酯，對(duì)稱型酸酐，與烷基碳酰鹵等鹵代羥酸烷基酯、三甲基乙酰鹵、對(duì)甲苯磺酰氯等的混合酸酐，與二苯基磷酰氯、N-甲基嗎啉反應(yīng)而得到的磷酸類(lèi)混合酸酐等的混合酸酐等。
化合物(1d)與游離酸進(jìn)行反應(yīng)時(shí)或活性酯不分離而進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，最好使用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，1’-羰基雙-1H-咪唑(CDI)、二苯基磷酰疊氮(DPPA)、二乙基磷酰腈和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)等縮合劑。
特別在本發(fā)明中，酰氯法、活性酯化劑與縮合劑共存而反應(yīng)的方法、通常的酯以胺處理的方法可簡(jiǎn)便容易地制得本發(fā)明化合物，較為便利。
根據(jù)反應(yīng)使用的反應(yīng)性衍生物和縮合劑的不同，可在鹵代烴類(lèi)、芳香族烴類(lèi)、醚類(lèi)、酯類(lèi)、乙腈、DMF和DMSO等對(duì)反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑中，在冷卻下、冷卻至室溫下或室溫至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)時(shí)如果使用過(guò)量的化合物(1e)，并在N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，則對(duì)反應(yīng)的順利進(jìn)行有時(shí)更有利。也可使用吡啶鹽酸鹽、吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽、N，N-二甲基苯胺鹽酸鹽等弱堿與強(qiáng)酸形成的鹽?？捎眠拎ぷ鳛槿軇?。
特別好的是在乙腈、DMF等溶劑中，在吡啶、N，N-二甲基苯胺等堿或吡啶鹽酸鹽等鹽的存在下使反應(yīng)進(jìn)行。
工序4 (式中，NRR′表示可被取代的氨基，較好為上述式(II)或(III)，下同。)本工序是將制法1的工序3所得的本發(fā)明化合物(1f)水解，制得本發(fā)明化合物(1g)，再經(jīng)化合物(1h)與化合物(1g)或其反應(yīng)性衍生物的酰胺化反應(yīng)制造本發(fā)明化合物(I)的工序。
各反應(yīng)可按制法1的工序2或工序3進(jìn)行。
制法2 本制法是將化合物(1e)在工序1中水解形成化合物(2a)，然后使化合物(1h)與所得的化合物(2a)或其反應(yīng)性衍生物通過(guò)工序2的酰胺化反應(yīng)形成化合物(2b)，再使所得的化合物(2b)與化合物(1d)或其反應(yīng)性衍生物通過(guò)工序3的酰胺化反應(yīng)制造化合物(I)的方法。
工序1的反應(yīng)可參照制法1的工序2進(jìn)行，工序2及工序3的反應(yīng)可參照制法1的工序3進(jìn)行。
制法3 本制法是使制法2的工序2所得的化合物(2b)與化合物(3a)或其反應(yīng)性衍生物通過(guò)工序1的酰胺化反應(yīng)形成化合物(3b)，然后在工序2中以化合物(1b)取代工序1所得的化合物(3b)的離去基團(tuán)X或Y，或如制法1的工序1所示，以可被保護(hù)的肼基進(jìn)行取代，形成可被取代的吡唑環(huán)，制造本發(fā)明化合物(I)的方法。這里，離去基團(tuán)X或Y與制法1的工序1所述相同。
工序1的反應(yīng)可參照制法1的工序3進(jìn)行，工序2的反應(yīng)可參照制法1的工序1進(jìn)行。
制法4 本制法是使化合物(1e)與化合物(3a)或其反應(yīng)性衍生物通過(guò)工序1的酰胺化反應(yīng)得到化合物(4a)，然后在工序2中將化合物(4a)水解形成化合物(4b)，再使化合物(1h)與所得的化合物(4b)或其反應(yīng)性衍生物通過(guò)工序3的酰胺化反應(yīng)形成化合物(3b)，接著在工序4中以化合物(1b)取代工序3所得的化合物(3b)的離去基團(tuán)X或Y，或如制法1的工序1所示，以可被保護(hù)的肼進(jìn)行取代，構(gòu)成可被取代的吡唑環(huán)，制造本發(fā)明化合物(I)的方法。這里，離去基團(tuán)X或Y與制法1的工序1所述相同。
工序1及工序3的反應(yīng)可參照制法1的工序3進(jìn)行，工序2的反應(yīng)可參照制法1的工序2進(jìn)行，工序4的反應(yīng)可參照制法1的工序1進(jìn)行。
制法5 本制法是在工序1中以化合物(1b)取代制法4的工序1所得的化合物(4a)的離去基團(tuán)X或Y，或如制法1的工序1所示，以可被保護(hù)的肼進(jìn)行取代，構(gòu)成可被取代的吡唑環(huán)，形成本發(fā)明化合物(1f)后，在工序2中將化合物(1f)水解，形成本發(fā)明化合物(1g)，再使化合物(1h)與化合物(1g)或其反應(yīng)性衍生物通過(guò)工序3中的酰胺化反應(yīng)制造本發(fā)明化合物(I)的方法。這里，離去基團(tuán)X或Y與制法1的工序1所述相同。
工序1的反應(yīng)可參照制法1的工序1進(jìn)行，工序2的反應(yīng)可參照制法1的工序2進(jìn)行，工序3的反應(yīng)可參照制法1的工序3進(jìn)行。
這樣制造的本發(fā)明化合物可作為游離體分離精制，或依常法進(jìn)行成鹽處理，作為鹽分離精制。分離、精制可采用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過(guò)濾、重結(jié)晶、各種色譜法等通常的化學(xué)操作進(jìn)行。
各種異構(gòu)體可利用異構(gòu)體之間的物理化學(xué)性質(zhì)的差異用常法分離。例如，外消旋混合物可通過(guò)與酒石酸等通常的光學(xué)活性酸形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的光學(xué)拆分法等一般的消旋體拆分法，得到光學(xué)純的異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體混合物可通過(guò)分步結(jié)晶或各種色譜等進(jìn)行分離。此外，光學(xué)活性化合物可用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性原料來(lái)制造。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的化合物及其鹽對(duì)精氨酸加壓素V2受體有良好的刺激作用。因此，本發(fā)明化合物具有基于此作用特點(diǎn)的抗利尿作用、釋放凝血VIII因子及馮威勒布蘭特(von Willebrand)因子的作用，對(duì)各種排尿障礙、尿崩或出血狀態(tài)有用，可有效地診斷、預(yù)防及治療尿頻、尿失禁、遺尿、中樞性尿崩癥、夜間尿頻、夜尿癥、自發(fā)性出血、血友病、馮威勒布蘭特病、尿毒癥、先天性或后天性血小板功能障礙、外傷性及手術(shù)時(shí)出血、肝硬化等。
此外，本發(fā)明化合物對(duì)藥物代謝酶CYP3A4及CYP2C9的抑制作用極小，因而與經(jīng)CYP3A4或CYP2C9代謝的其他藥物產(chǎn)生相互作用的可能性比以前所知的具有精氨酸加壓素V2受體激動(dòng)作用的苯并氮雜衍生物少，在可安全地用于與多種藥物的合并療法這一點(diǎn)上是令人滿意的。
作為經(jīng)CYP3A4代謝的藥物，可例舉辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、咪達(dá)唑侖、硝苯地平、氨氮地平、尼卡地平等，作為經(jīng)CYP2C9代謝的藥物，可例舉雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、甲苯磺丁脲、格列本脲、氯沙坦等(綜合臨床，48(6)，1427-1431，1999.)。
本發(fā)明化合物的藥理作用通過(guò)以下試驗(yàn)方法被確認(rèn)。
(1)V2受體結(jié)合試驗(yàn)參照田原等的方法(British Journal of Pharmacology，Vol 125，p.1463-1470，1998)，制備表達(dá)人V2的CHO細(xì)胞膜標(biāo)本。將膜標(biāo)本2ug與[3H]-精氨酸加壓素(以下簡(jiǎn)稱“[3H]-加壓素”，0.5nM，比活度＝75Ci/mmol)及試驗(yàn)化合物(10-10～10-5M)一起在含有10mM MgCl2、0.1％牛血清白蛋白(BSA)的總量250ul的50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH＝7.4)中于25℃培養(yǎng)60分鐘。其后用細(xì)胞收集器分離游離型[3H]-加壓素與受體結(jié)合型[3H]-加壓素，使受體結(jié)合型[3H]-加壓素吸著在單濾板GF/B的玻璃濾器上。充分干燥后，與微量培養(yǎng)板閃爍混合物混合，用頂部計(jì)數(shù)器(top counter)測(cè)定受體結(jié)合型[3H]-加壓素的量，再用下式算出抑制率。
抑制率(％)＝100-(C1-B1)/(C0-B1)×100
C1在已知濃度的試驗(yàn)化合物與[3H]-加壓素共存而處理受體膜標(biāo)本時(shí)，與膜標(biāo)本結(jié)合的[3H]-加壓素的量。
C0在試驗(yàn)化合物不存在時(shí)處理[3H]-加壓素與受體膜標(biāo)本的情況下，與膜標(biāo)本結(jié)合的[3H]-加壓素的量。
B1在過(guò)量的加壓素(10-6M)與[3H]-加壓素共存而處理受體膜標(biāo)本時(shí)，與膜標(biāo)本結(jié)合的[3H]-加壓素的量。
由上式算出抑制率為50％時(shí)的試驗(yàn)化合物的濃度(IC50值)，由此用下式計(jì)算試驗(yàn)化合物對(duì)受體的親和性，即解離常數(shù)(Ki)。
解離常數(shù)(Ki)＝IC50/(1+[L]/Kd)[L][3H]-加壓素的濃度，Kd由飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)求得的[3H]-加壓素對(duì)受體的解離常數(shù)。
表1對(duì)V2受體的親和性

比較化合物是指國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)WO 97/22591號(hào)記載的實(shí)施例32的化合物(化合物名2-[(5R)-1-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-5-基]-N-異丙基乙酰胺)。
如表1所示，本發(fā)明化合物對(duì)V2受體具有高親和性。
(2)抗利尿試驗(yàn)(靜脈給藥)實(shí)驗(yàn)使用10～12周齡的Wistar系雄性大鼠，每組5只。A組給予實(shí)施例135的化合物0.3mg/kg，B組給予實(shí)施例201的化合物0.3mg/kg，C組給予含DMSO的生理食鹽水1ml/kg作為比較，均為靜脈內(nèi)給藥，15分鐘后經(jīng)口強(qiáng)制給予蒸餾水30ml/kg(水負(fù)荷)。給予水負(fù)荷2小時(shí)后在代謝籠中采集尿，以水負(fù)荷量作為100％，計(jì)算尿量作為尿排泄率。為了進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用各組的1小時(shí)后的尿排泄率和2小時(shí)后的尿排泄率的平均值。其結(jié)果見(jiàn)表2。
表2抗利尿作用(靜脈內(nèi)給藥)

由表2可知，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗利尿作用。
(3)抗利尿試驗(yàn)(口服)實(shí)驗(yàn)使用10～12周齡的Wistar系雄性大鼠。使其口服試驗(yàn)化合物，15分鐘后強(qiáng)制口服蒸餾水30ml/kg(水負(fù)荷)。給予水負(fù)荷4小時(shí)后在代謝籠中采集尿，將水負(fù)荷量作為100％，計(jì)算尿量作為尿排泄率。評(píng)價(jià)采用使尿排泄率減少50％所必需的試驗(yàn)化合物的劑量(ED50)。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3抗利尿作用(口服給藥)

由表3可知，本發(fā)明化合物不僅可靜脈內(nèi)給藥，在口服時(shí)也有優(yōu)良的抗利尿作用。
(4)細(xì)胞色素P450(3A4)酶抑制試驗(yàn)參照Crespi等的方法(Analytical Biochemistry，248，188-190，1997)進(jìn)行試驗(yàn)。
用96孔板將底物7-芐氧基-4-(三氟甲基)香豆素(5×10-5M)、試驗(yàn)化合物(4.9×10-8～5×10-5M)及酶(5×10-9M)，在總量200μl的含8.2μM NADP+、0.41mM葡萄糖-6-磷酸鹽、0.41mM MgCl2及0.4單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的200mM磷酸緩沖液(pH＝7.4)中，于37℃培養(yǎng)30分鐘。此后，加含80％乙腈的0.5M 2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇水溶液使反應(yīng)停止，用熒光讀板器測(cè)定熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長(zhǎng)409nm，熒光波長(zhǎng)530nm)。用下式計(jì)算抑制率，求出抑制率為50％時(shí)的試驗(yàn)化合物濃度(IC50)。其結(jié)果見(jiàn)表4。
抑制率(％)＝100-(C1-B1)/(C0-B1)×100C1存在已知濃度的試驗(yàn)化合物、酶和底物時(shí)的熒光強(qiáng)度；C0不加試驗(yàn)化合物，僅存在酶和底物時(shí)的熒光強(qiáng)度；B1空白孔的熒光強(qiáng)度。
(5)細(xì)胞色素P450(2C9)酶抑制試驗(yàn)參照Crespi等的方法(Analytical Biochemistry，248，188-190，1997)進(jìn)行試驗(yàn)。
用96孔板將底物7-甲氧基-4-(三氟甲基)香豆素(7.5×10-5M)、試驗(yàn)化合物(4.9×10-8～5×10-5M)及酶(10-8M)，在總量200μl的含8.2μM NADP+、0.41mM葡萄糖-6-磷酸鹽、0.41mM MgCl2及0.4單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的200mM磷酸緩沖液(pH＝7.4)中，于37℃培養(yǎng)45分鐘。此后加含80％乙腈的0.5M 2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇水溶液使反應(yīng)停止，用熒光讀板器測(cè)定熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長(zhǎng)409nm，熒光波長(zhǎng)530nm)。再用與上述(4)相同的公式計(jì)算抑制率，求出抑制率為50％時(shí)的試驗(yàn)化合物濃度(IC50)。其結(jié)果見(jiàn)表4。
表4對(duì)CYP(3A4及2C9)的抑制作用

如表4所示，本發(fā)明化合物對(duì)藥物代謝酶CYP3A4及CYP2C9顯示出極低的抑制作用。其中的比較化合物與表1中所說(shuō)明的相同。
本發(fā)明的醫(yī)藥品可用1種以上通式(I)所示的本發(fā)明化合物與通常用于制劑的藥劑用單體、賦形劑及其他添加劑以常規(guī)方法制備。給藥可采用下列任何形式，即以片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等口服，靜注、肌注等注射劑或栓劑、經(jīng)鼻、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮等非經(jīng)口給藥等。
本發(fā)明的用于口服的固體組合物包括片劑、散劑、顆粒劑等。這類(lèi)固體組合物中將1種以上的活性物質(zhì)與至少1種惰性稀釋劑，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅鋁酸鎂等混合。根據(jù)常法，組合物中可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑，纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，乳糖等穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬氨酸等助溶劑等。片劑或丸劑必要時(shí)可包以蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯等的糖衣或者胃溶性或腸溶性薄膜。
口服的液體組合物包括藥劑上允許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，含有常用的惰性稀釋劑，例如精制水、乙醇。該組合物可含有惰性稀釋劑以外的濕潤(rùn)劑、懸浮劑等助劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑。
非口服的注射劑包括無(wú)菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑和乳濁劑。水性溶液劑、懸浮劑可含注射用蒸餾水及生理鹽水。非水性的溶液劑、懸浮劑有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、EtOH等醇類(lèi)、聚山梨酯80等。這類(lèi)組合物還可含防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、分散劑、乳糖等穩(wěn)定劑、谷氨酸和天冬氨酸等助溶劑等助劑。它們可經(jīng)濾菌器過(guò)濾、配合殺菌劑或照射等方法而無(wú)菌化。它們也可制成無(wú)菌的固體組合物，在使用前以無(wú)菌水或無(wú)菌的注射用溶劑溶解后使用。
通?？诜r(shí)的日劑量，按體重約0.0001～50mg/kg，較好約為0.001～10mg/kg，更好為0.01～1mg/kg，它們可1次或分2～4次給藥。靜脈給藥時(shí)，日劑量按體重約0.0001～1mg/kg，較好約為0.0001～0.1mg/kg，1日1次或分?jǐn)?shù)次給藥。劑量宜考慮癥狀、年齡、性別等不同情況決定。但劑量會(huì)隨各種條件變動(dòng)，有時(shí)比上述劑量小時(shí)已足夠。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下用實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例。實(shí)施例中使用的原料化合物也包括新化合物，這些原料化合物從公知化合物制備的方法作為參考例加以說(shuō)明。
參考例1將2-氯-4-氟苯甲酸甲酯20.85g溶解于N-甲基吡咯烷酮150ml，向其中加入碳酸鉀30.68g及3-甲基吡唑9.38ml，于120℃攪拌3小時(shí)。再加入3-甲基吡唑1.79ml，于120℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后加水，以EtOAc進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌后，以硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以己烷-EtOAc(20∶1)洗脫，得9.25g的2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯。
與參考例1同樣制得參考例2～40的化合物。
參考例41將4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯2.0g溶于乙酸10ml，向其中加入2，5-二甲氧基四氫呋喃2.0ml，加熱回流15分鐘。反應(yīng)液冷卻后蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑尤隕tOAc及飽和NaHCO3水溶液進(jìn)行萃取。有機(jī)層以鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以己烷-EtOAc(4∶1)洗脫，得2.1g的2-氯-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯。
與參考例41同樣制得參考例42的化合物。
參考例43將4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯2.0g溶于甲苯20ml，向其中加入吡咯烷1.08ml、碳酸銫4.0g，三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)200mg及(R)-(+)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘200mg，加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后加水和EtOAc進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以己烷-EtOAc(25∶1)洗脫，得0.784g的2-甲基-4-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯。
與參考例43同樣制得參考例44的化合物。
參考例45將參考例1的化合物9.25溶于乙酸10ml和6M HCl水溶液10ml中，加熱回流13小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后注入冰水中，濾取析出的結(jié)晶，得8.56g的2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸。
參考例46將參考例2的化合物10.7g溶解于MeOH 60ml和5M NaOH水溶液20ml，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，以2M HCl水溶液中和，蒸除溶劑。向所得殘?jiān)屑铀?，濾取析出的結(jié)晶，得10.17g的2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酸。
與參考例46同樣制得參考例47～88的化合物。
表5～8所示為上述參考例化合物的結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)數(shù)據(jù)。表中符號(hào)的含義如下所述。
Rf參考例編號(hào)，MS質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)(未特別說(shuō)明時(shí)為FAB-MS(M+H)+，MM、MN、ME分別表示FAB-MS(M)+、FAB-MS(M-H)+、EI-MS(M)+，Rb、Rc、Rd通式中的取代基(Me甲基，Et乙基，iPr異丙基，cPr環(huán)丙基，tBu叔丁基，Ph苯基，pra吡唑基，pyrr吡咯烷基，mor嗎啉基，the噻吩基，imid咪唑基，bimid苯并咪唑基，pige哌啶基，di二，取代基前的數(shù)字表示取代位置。因此，例如3-Me-1-pra表示3-甲基吡唑-1-基，3，3-diMe-1-pyrr表示3，3-二甲基吡咯烷-1-基，3-(2-the)-1-pra表示3-噻吩-2-基吡唑-1-基。
表5


表5續(xù)

表6


表7


表7續(xù)

表8


參考例89將(2Z)-(4，4二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基)乙酸甲酯8.0g溶解于MeOH 20ml和THF 20ml，向其中加入1M NaOH水溶液45ml，于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)液在減壓下濃縮，在殘?jiān)屑尤?M HCl水溶液中和。然后，向其中加入氯仿進(jìn)行萃取。有機(jī)層以鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得4.57g羧酸中間體。將此羧酸中間體4.57g溶解于DMF 45ml，加入-2-吡啶甲基胺2.22ml、1-羥基苯并咪唑(HOBt)3.6g及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCL)5.6g，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。接著，在反應(yīng)液中加入水、EtOAc進(jìn)行萃取。有機(jī)層以鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以氯仿-MeOH(25∶1)洗脫，得6.849g的(2Z)-2-(4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺。
FAB-MS；330.([M+H]+)參考例90在實(shí)施例6的化合物1.37g、HOBt 0.45g、EDCI·HCl 0.63g、DMF 15ml的溶液中加入肌氨酸甲酯鹽酸鹽0.46g及三乙胺0.47g，于室溫徹夜攪拌。然后，在反應(yīng)液中加入飽和NaHCO3水溶液及EtOAc進(jìn)行萃取。有機(jī)層以水、鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后將所得的酯中間體溶解于MeOH20ml，加1M NaOH水溶液5ml，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸除溶劑后，在所得的粗生成物中加入1M HCl水溶液，濾取析出的白色結(jié)晶，以水洗滌后減壓干燥，得1.43g的[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰(甲基)氨基)乙酸。
FAB-MS；529.([M+H]+)實(shí)施例1室溫下在1，2-二氯乙烷200ml與2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸21.0g的懸浮液中加入亞硫酰氯15ml和DMF3滴后，于70℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后蒸除溶劑，干燥得酰氯。向其中加入(2Z)-(4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1苯并氮雜-5-亞基)乙酸甲酯22.5g，于冰冷卻下加吡啶200ml，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后蒸除溶劑，加稀鹽酸水和EtOAc進(jìn)行萃取。有機(jī)層以鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以己烷-EtOAc(9∶1～4∶1)洗脫，得38.0g的(2Z)-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酸甲酯。
實(shí)施例2冰冷卻下在4-溴-2-甲基苯甲酸3.0g、THF 20ml、DMF1滴的溶液中加入草酰氯1.9ml，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，反應(yīng)液在減壓下濃縮，在殘?jiān)屑尤爰妆?ml，再次濃縮。在所得殘?jiān)屑尤脒拎?0ml、(2Z)-(4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基)乙酸甲酯3.5g，于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)液濃縮后，加入氯仿及1M HCl水溶液進(jìn)行萃取處理。有機(jī)層以水、鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，再以己烷-EtOAc(6∶1)洗脫，得5.94g的(2Z)-[1-(4-溴-2-甲基苯甲酰)-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基]乙酸甲酯。
實(shí)施例3冰冷卻下在2-(三氟甲基)苯甲酸4.62g、硫酸30ml的溶液中加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲3.48g。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，將反應(yīng)液滴入冰水中。向其中加入5M NaOH水溶液將反應(yīng)液的pH值調(diào)整為12后，加氯仿進(jìn)行萃取。在水層中加濃鹽酸將溶液的pH值調(diào)整為1后，加氯仿進(jìn)行萃取。有機(jī)層以水、鹽酸洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，在殘?jiān)屑覶HF20ml、DMF1滴，于冰冷卻下加草酰氯2.5ml后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，在殘?jiān)屑蛹妆?0ml再次濃縮。在所得的殘?jiān)屑舆拎?0ml、(2Z)-(4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基)乙酸甲酯6.2g，于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)液濃縮后，加氯仿及1M HCl水溶液進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以己烷-EtOAc(6∶1)洗脫，減壓濃縮所得的殘?jiān)訣tOH結(jié)晶，得3.66g的(2Z)-{1-[4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酸甲酯。
實(shí)施例4在實(shí)施例2的化合物2.0g、甲苯30ml的溶液中加入肼甲酸叔丁酯22.35g、碳酸銫1.43g、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)400mg及1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵740mg，于100℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，濾除不溶物，在濾液中加EtOAc及10％檸檬酸水溶液進(jìn)行萃取。有機(jī)層以水、鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以己烷-EtOAc(2∶1)洗脫，得1.0g的1-(4-{[(5Z)-4，4-二氟-5-(2-甲基-2-氧代亞乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1苯并氮雜-1-基]羰基}-3-甲基苯基)肼甲酸叔丁酯。
實(shí)施例5在實(shí)施例4的化合物1.0g、EtOAc 10ml的溶液中加入4M HCl-EtOAc溶液10ml，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，在殘?jiān)屑尤腼柡蚇aHCO3水溶液及氯仿進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，在殘?jiān)屑覯eOH 40ml及乙酰乙醛縮二甲醇275mg，加熱回流1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加濃鹽酸3滴，再加熱回流30分鐘。反應(yīng)液冷卻后減壓濃縮。在殘?jiān)屑语柡吞妓釟溻c水溶液及氯仿進(jìn)行萃取。有機(jī)層以水、鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以己烷-EtOAc(4∶1)洗脫，得561mg的(2Z)-{4，4-二氟-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酸甲酯。
實(shí)施例6使38.0g實(shí)施例1的化合物溶解于MeOH 120ml、THF 120ml中，于室溫向其中加入1M NaOH水溶液100ml，攪拌10小時(shí)。減壓下整除反應(yīng)液中約200ml的溶劑，在冰冷卻下向殘存的反應(yīng)液中加0.5M HCl水溶液，攪拌1小時(shí)。濾出析出的白色沉淀物，干燥得36.5g粉狀的(2Z)-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-1H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酸。
實(shí)施例7向?qū)嵤├?的化合物229mg、HOBt 71mg、EDCI·HCl 101mg、DMF3ml的溶液加噻吩-2-基甲胺35mg，于室溫徹夜攪拌。然后，在反應(yīng)液中加飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿進(jìn)行萃取。有機(jī)層以無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以氯仿-MeOH(30∶1)洗脫，減壓濃縮，所得的殘?jiān)?-丙醇-二異丙基醚混合溶劑結(jié)晶，得61mg(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺。
實(shí)施例8使210mg實(shí)施例6的化合物溶解于20ml二氯乙烷，向其中加亞硫酰氯2ml，于室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液減壓濃縮，在殘?jiān)屑蛹妆皆俅螡饪s。將所得酰氯溶解于30ml乙腈，于室溫滴入30ml氨水中。室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，濾出所析出的白色物質(zhì)，干燥得259mg粉狀的(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-苯并氮雜)乙酰胺。
實(shí)施例9將實(shí)施例14的化合物915mg溶解于MeOH 20ml中，向其中加1M NaOH水溶液3ml，于室溫?cái)嚢?5.5小時(shí)。減壓蒸餾反應(yīng)液后，以1M HCl水溶液使之呈酸性，用氯仿萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得的羧酸中間體溶于DMF 10ml，加2-吡啶甲基胺0.24ml、HOBt0.39g和EDCI·HCl 0.61g，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，在反應(yīng)液中加水及EtOAc進(jìn)行萃取。有機(jī)層以鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以氯仿-MeOH(35∶1)洗脫，減壓濃縮將所得殘?jiān)芙庥贓tOAc，加4M HCl-EtOAc溶液0.4ml，減壓下蒸除溶劑。將所得殘?jiān)訣tOH結(jié)晶，得0.456g的(2Z)-2-[1-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰)-4，4-二氯-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例10將實(shí)施例93的化合物0.25g溶解于MeOH 10ml，加1MNaOH水溶液10ml，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)液中加1M HCl水溶液進(jìn)行中和，再向其中加氯仿進(jìn)行萃取。有機(jī)層以水、鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘?jiān)訣tOAc-己烷混合溶劑結(jié)晶，得116mg的[((2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰)氨基]乙酸。
實(shí)施例11在實(shí)施例10的化合物258mg、HOBt71mg、EDCI·HCl 101mg、THF 5ml的溶液中加2.0M甲胺-THF溶液0.5ml，于室溫徹夜攪拌。在反應(yīng)液中加飽和NaHCO3水溶液及氯仿進(jìn)行萃取。有機(jī)層以無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑所得的粗生成物用硅膠色譜進(jìn)行分離，以氯仿-MeOH(30∶1)洗脫，減壓濃縮將所得殘?jiān)?-丙醇-己烷混合溶劑結(jié)晶，得51mg的(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-[2-(甲基氨基)2-氧代乙基]乙酰胺。
實(shí)施例12在參考例90的化合物265mg的THF5ml的溶液中加1，1’-羰基雙-1H-咪唑82mg，于室溫?cái)嚢?小時(shí)后加氨水，于室溫再攪拌22小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加水及EtOAc進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌后，以無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑將所得的粗生成物用硅膠色譜進(jìn)行分離，以氯仿-MeOH(100∶1)洗脫，減壓濃縮將所得殘?jiān)?-丙醇-二異丙醚混合溶劑結(jié)晶，得41mg的(2Z)-N-[2-氨基-2-氧代乙基]-N-甲基-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺。
實(shí)施例13冰冷卻下在參考例85的化合物0.35g、THF10ml、DMF1滴的溶液中加入亞硫酰氯0.22ml，于室溫對(duì)反應(yīng)液攪拌2.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑蛹妆?ml，再次濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谝译?0ml，加入?yún)⒖祭?9的化合物0.4g、吡啶0.4ml，于80℃攪拌17小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后蒸除溶劑，所得殘?jiān)屑尤肼确录?0％檸檬酸水溶液進(jìn)行萃取。有機(jī)層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、鹽酸洗滌后，以無(wú)水硫酸鈉干燥。溶劑蒸除后，殘?jiān)霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，以氯仿-MeOH-氨水(25∶0∶0.1)洗脫，減壓濃縮將所得殘?jiān)芙庥贓tOAc，加4M的HCl-EtOAc溶液0.18ml，減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)訣tOH結(jié)晶，得0.176g的(2Z)-2-[1-(2-氯-4-哌啶-1-基苯甲酰)-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺鹽酸鹽。
上述實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)數(shù)據(jù)見(jiàn)表X。用與這些實(shí)施例化合物同樣的制造法得到的實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)與物理數(shù)據(jù)見(jiàn)表9～表16。表中符號(hào)的含義如下所述。
Ex實(shí)施例編號(hào)，Salt鹽(HCl鹽酸鹽，無(wú)記載游離體)，Syn制造法(數(shù)字表示同樣制造的實(shí)施例編號(hào))，RA、RB、RC、RD、R1A通式中的取代基(nPen正戊基，cHex環(huán)己基，Ac乙酰基，Ms甲磺?；?，Boc叔丁氧基羰基，py吡啶基，fur呋喃基，thia噻唑基，bthia苯并噻唑基，例如-NH2CH2-(2-py)表示吡啶-2-基甲基氨基，-NH2CH2-(4-HO-3-MeO-Ph)表示4-羥基-3-甲氧基芐基氨基，2-HOCH2-1-pipe表示2-羥基甲基哌啶-1-基。
表9


表10


表10續(xù)

表10續(xù)

表11


表11續(xù)
表11續(xù)

表11續(xù)

表12


表13


表14


表15


表16


表17所示為一些實(shí)施例化合物的NMR數(shù)據(jù)。表中“NMR”表示以(CH3)4Si為內(nèi)標(biāo)、未特別說(shuō)明時(shí)以DMSO-d6為測(cè)定溶劑的1H-NMR中的峰的δ(ppm)。
表17

表17(續(xù))

表17(續(xù))

表17(續(xù))

表17(續(xù))

表17(續(xù))

以下，表18中所示為本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。它們可用上述制造法、實(shí)施例記載的方法以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解的方法，或上述方法的改良法容易地制得。
表中“No”表示化合物編號(hào)。
表18


表18(續(xù))
表18(續(xù))
表18(續(xù))
表18(續(xù))
表18(續(xù))

表18(續(xù))
表18(續(xù))

表18(續(xù))

權(quán)利要求
1.通式(I)所示的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽， 式中符號(hào)具有以下含義R1-OH、-O-低級(jí)烷基或可被取代的氨基，R2可被1個(gè)以上的鹵素取代的低級(jí)烷基或鹵素，R3、R4一方為-H、低級(jí)烷基或鹵素，另一方為可被取代的非芳香族環(huán)狀胺基或可被取代的芳香族環(huán)狀胺基，R5-H、低級(jí)烷基或鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為-OH、-O-低級(jí)烷基、式(II)所示的基或式(III)所示的基， 式中符號(hào)具有以下含義A單鍵、低級(jí)亞烷基或-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-，R11可被選自-OH、-O-低級(jí)烷基、-CO2H、-CO2-低級(jí)烷基及可被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲?；幕鶊F(tuán)取代的低級(jí)烷基或-H，R12(1)A表示單鍵或低級(jí)亞烷基時(shí)，為可分別被取代的芳基、環(huán)烷基、芳香族雜環(huán)或非芳香族雜環(huán)，或-H、-OH、-O-低級(jí)烷基、-CO2H、-CO2-低級(jí)烷基，或可被1個(gè)或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?2)A表示-低級(jí)亞烷基-C(＝O)-時(shí)，為式(III)表示的基或式(IV)表示的基， B單鍵或低級(jí)亞烷基，R13、R14與相鄰的氮原子形成一體的可被取代的非芳香族環(huán)狀胺基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R1為通式(II)表示的基或通式(III)表示的基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R3為可被取代的非芳香族環(huán)狀胺基或可被取代的芳香族環(huán)狀胺基，R4為-H、低級(jí)烷基或鹵素，R5為-H。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R4為-H。
6.權(quán)利要求1～5所述的化合物中的(2Z)-2-{1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-[1-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰)-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基]乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}-N-(2-羥基乙基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基]-N-(2-羥基乙基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(1-{2-氯-4-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰}-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基)乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(1-{2-氯-4-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰}-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基)乙酰胺；(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺；(2Z)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{1-[4-(3，4-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰]-4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺或(2Z)-2-{4，4-二氟-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰]-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜-5-亞基}乙酰胺或其制藥學(xué)上允許的鹽。
7.醫(yī)藥品，其特征在于，以權(quán)利要求1所述的任一化合物為有效成分。
8.如權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥品，其特征還在于，為中樞性尿崩癥治療劑或夜間尿頻治療劑。
9.如權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥品，其特征還在于，為精氨酸加壓素V2受體激動(dòng)劑。
10.通式(V)所示的4，4-二氟-1，2，3，4-四氫-5H-1-苯并氮雜衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽， 式中符號(hào)具有以下含義R21低級(jí)烷基，R22氯或三氟甲基，R23、R24一方為-H，另一方為可被保護(hù)的肼基。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有優(yōu)良的精氨酸加壓素V
文檔編號(hào)A61P43/00GK1585752SQ0282260
公開(kāi)日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2002年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月16日
發(fā)明者古鹽裕之, 冢本一成, 倉(cāng)持孝博, 赤松清二郎, 齋藤親 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社