專利名稱：含有fexofenadine的口溶性片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有fexofenadine包衣顆粒的口溶性片劑。本發(fā)明還涉及所述fexofenadine包衣顆粒，所述口溶性片劑的制備方法和用途。
在本發(fā)明的論述正文中，術(shù)語(yǔ)“口溶性片劑”是指在口頰腔內(nèi)與唾液接觸時(shí)，能在不到60秒鐘，最好不到40秒鐘內(nèi)崩解形成容易吞咽的懸浮液的片劑。
崩解時(shí)間，相當(dāng)于該片劑放入口頰腔與唾液接觸至形成懸浮液(由于片劑崩解而無(wú)需咀嚼)被吞咽所經(jīng)歷的時(shí)間。
背景技術(shù)：
Fexofenadine是一種已知的合成性抗過(guò)敏藥物，其化學(xué)名稱是(±)-4-[1-羥基-4-[4(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸。
Fexofenadine是特芬奈啶(terfenadine)的一種代謝產(chǎn)物，是具有選擇性外周H1-受體拮抗活性的一種抗組胺物質(zhì)。
Fexofenadine的資料可從例如美國(guó)專利號(hào)4,254,129中得知，是本領(lǐng)域中眾所周知的，并且已經(jīng)有商品供應(yīng)，具體是商品名為Allegra_的口服片劑或膠囊劑。
以商品名Allegra_可獲得的片劑，含有30、60、或180毫克fexofenadine氯氫化合物(依用量而定)，以及賦形劑，交聯(lián)羥甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素和預(yù)膠凝化淀粉。所述片劑包有一種薄膜，這種薄膜以羥丙基甲基纖維素為基礎(chǔ)，并混合有氧化鐵、聚乙二醇、聚維酮(povidone)、二氧化硅酮、和二氧化鈦。
Fexofenadine口服具有高度活性。盡管已有許多口服藥物制劑，但仍然需要商品化可接受的，患者特別是兒童和老年人服用方便而能接受的口服fexofenadine制劑。
配制口服fexofenadine藥物組合物的一個(gè)特殊的難題是，其具有令人不愉快的強(qiáng)烈苦味和余味。
配制Fexofenadine口服藥物組合物的另一個(gè)難題是，其溶解度很低，尤其是在胃內(nèi)條件下(fexofenadine HCl在pH 1.2的緩沖水溶液中的溶解度為0.2毫克/ml)。
為此，非常需要開(kāi)發(fā)含有fexofenzdine的具有掩蔽苦味性能，同時(shí)允許口服后從該顆粒中快速釋放此活性成分而被機(jī)體快速吸收的包衣顆粒。
此外，有些患者，特別是兒童和老年人，吞嚥片劑甚至液體有困難。
據(jù)估計(jì)，有50％的人有吞咽片劑困難問(wèn)題。這造成很差的或甚至不能順從的治療，對(duì)治療效果有負(fù)面影響(H.Seager，1998，J Pharm.Pharmacol.50，375-382)。
納入本文作為參考的美國(guó)專利US 5,464,632，US 6,106,861，WO 00/27357和WO 00/51568中，已描述了口服崩解性多顆粒性片劑。其活性成分以包衣微晶體或包衣微粒形式存在。
迄今，還沒(méi)有一種fexofenadine口服制劑，適合于吞咽困難的患者，或者適合于服用非液態(tài)藥物困難的患者。
為此，迫切期望要解決這一難題，開(kāi)發(fā)一種含有fexofenadine的口溶片劑，其具有掩蔽苦味的性能可產(chǎn)生愉快口感，這種片劑服用時(shí)，不會(huì)令患者不愉快，其獲得的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，在生物學(xué)上至少相當(dāng)于常規(guī)fexofenadine口服制劑，例如，商品名Allegra_可購(gòu)買到的那些片劑。
本申請(qǐng)人驚奇地發(fā)覺(jué)，將含有fexofenadine作為活性成分的藥片制成包衣顆粒形式，加入至少含有一種崩解劑、可溶性稀釋劑和潤(rùn)滑劑，以及任選的溶脹劑、抗靜電劑、滲透劑、甜味劑、香味劑和著色劑的賦形劑混合物可獲得這些特性。
本發(fā)明涉及的口溶性片劑，能夠在頰腔內(nèi)與唾液接觸后，在不到60秒鐘，最好不到40秒鐘內(nèi)，形成一種容易吞咽的懸浮液。這類片劑內(nèi)含有包衣顆粒形式的活性成分fexifenadine，和至少含有一種崩解劑、可溶性稀釋劑、和潤(rùn)滑劑，以及任選的溶脹劑、抗靜電劑、滲透劑、甜味劑、香味劑和著色劑的賦形劑混合物。
令人驚奇的是，雖然本發(fā)明的這類片劑能在口頰腔內(nèi)崩解而釋放出相當(dāng)于常規(guī)制劑的活性成分，但它們還具有令人愉快的口味。
而且發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的這類口溶性片劑顯示了高度的穩(wěn)定性和物理完整性。例如，在貯藏、操作、包裝等時(shí)，能保持其良好的崩解性能。
Fexofenadine可以以其外消旋酯形式或單一對(duì)映體形式，或外消旋酯或其單一對(duì)映體的游離堿形式或酸加成鹽形式使用。可以采用常規(guī)方法從其游離堿形式制備其酸性加成鹽形式，反之也然。適用的酸加成鹽形式的例子包括氫氯化物、乳酸鹽、和抗壞血酸鹽，優(yōu)選氫氯化物。Fexofenadine的氫氯化物鹽形式為首選。
在一優(yōu)選實(shí)施例中，fexofenadine顆粒的粒度是100％的粒子平均粒度小于20微米。
本發(fā)明的片劑中，所述的各種劑型fexofenadine均以包衣顆粒提供。
本專利申請(qǐng)書中，“fexofenadine”這一術(shù)語(yǔ)，用于命名其各種專用劑型。
據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施例，本發(fā)明的片劑用歐洲藥典(2.9.8)的測(cè)試方法測(cè)定，硬度不低于15牛頓(N)。
據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施例，本發(fā)明的片劑，含有fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的包衣顆粒，和賦形劑混合物。賦形劑混合物與包衣顆粒的比率按重量計(jì)為0.4∶9，優(yōu)選1.5∶5，更優(yōu)選2∶3。該賦形劑混合物含有-至少一種崩解劑，-可溶性稀釋劑，-潤(rùn)滑劑，-和任選的滲透劑，溶脹劑，抗靜電劑，甜味劑，香料劑和著色劑。
崩解劑選自，以商品名如Ac-di-sol_提供的交聯(lián)羥甲纖維素、以商品名如Kollidon_提供的crospovidone，及它們的混合物。
據(jù)本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例，本發(fā)明片劑中所用的可溶性稀釋劑可提供結(jié)合特性。這種具有結(jié)合特性的可溶性稀釋劑含有不到13個(gè)碳原子的多元醇，為平均粒徑100-150微米的直接可壓縮產(chǎn)品形式，或者為平均粒徑小于100微米的粉末形式。這類多元醇宜選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、和麥芽糖醇，據(jù)認(rèn)為山梨醇不可單獨(dú)使用。在僅使用一種具有結(jié)合特性的可溶性稀釋劑的情況下，可采用其直接可壓縮產(chǎn)品形式，而在至少使用兩種具有結(jié)合特性的可溶性稀釋劑情況下，其中一種可采用直接可壓縮產(chǎn)品形式，另一種用粉末形式，該多元醇可采用同一種類型，其中直接可壓縮性多元醇與粉末狀多元醇的比例是99/1至20/80，優(yōu)選80/20至20/80。
崩解劑的比例，按該片劑的重量計(jì)是3-15％，優(yōu)選5-15％。采用崩解劑混合物時(shí)，每一種崩解劑按重量計(jì)為1-10％之間，優(yōu)選5-10％。其中可溶性稀釋劑比例按重量計(jì)為30-90％，優(yōu)選40-60％。
潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、延胡索酸硬脂酸鈉、微粉聚乙二醇(micronised Macrogol 6000)、白細(xì)胞殺菌素(leukine)、苯甲酸鈉，以及它們的混合物。
潤(rùn)滑劑用量按該片劑重量計(jì)為0-3％，優(yōu)選1-2％。
可將潤(rùn)滑劑分散在賦形劑混合物內(nèi)，或按照一優(yōu)選實(shí)施例，噴霧在片劑的外表面。例如，按照本發(fā)明片劑的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施例，潤(rùn)滑劑是粉末形式，至少有一部分分散在該片劑的表面。
滲透劑可產(chǎn)生親水性網(wǎng)絡(luò)，有利于唾液滲入片劑中從而促使其崩解。
此滲透劑具體選自對(duì)水性溶劑有高親和力的二氧化硅，例如，膠體二氧化硅(Aerosil_)、沉淀二氧化硅 244)、麥芽糊精、β-環(huán)糊精、以及它們的混合物。
滲透劑的用量，根據(jù)該片劑的重量計(jì)為0-5％，優(yōu)選0.5-2％。
可將溶脹劑加入賦形劑混合物內(nèi)。所述的溶脹劑選自淀粉、變性淀粉、或微晶體纖維素。
可加入抗靜電劑以助其流動(dòng)。所述的抗靜電劑選自微粉型或非微粉型滑石粉、熱解法二氧化硅(Aerosil_R972)、膠體二氧化硅(Aerosil_200)、沉淀二氧化硅 244)、以及它們的混合物。
可將甜味劑加入賦形劑混合物中，甜味劑選自天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、偏糖精酸鈉、新橘皮苷二氫查爾酮、sucralose、干草糖一胺、以及它們的的混合物。
香味劑和著色劑是制備片劑藥物對(duì)常規(guī)采用的成分。
本發(fā)明還涉及fexofenadine的或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的包衣顆粒。
Fexofenadine苦味掩蔽可用一種或多種聚合物包衣顆粒化的fexofenadine微晶體而實(shí)現(xiàn)。
按照本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施例，顆?；膄exofenadine或其藥學(xué)可接受的鹽類之一，其特性在于顆粒應(yīng)包衣，其成分含有-Fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的微晶體，，-至少一種粘合劑，-任選含有稀釋劑，抗靜電劑、甜味劑和/或著色劑。
此外，該顆?；馁x形劑還可含有崩解劑和/或表面活性劑。
粘合劑選自纖維素型聚合物、例如，乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；丙烯酸聚合物，例如不溶性丙烯酸酯與氨甲丙烯酸酯的共聚物、聚丙烯酸酯或聚甲丙烯酸共聚物；聚維酮(povidone)、共聚酮(copovidone)、聚乙烯醇類、褐藻酸、褐藻酸鈉、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、蔗糖及其衍生物、胍爾豆膠、聚乙二醇等，優(yōu)選丙烯酸聚合物，最優(yōu)選Eudragit_E100，以及它們的混合物。
為了提高fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的顆粒化，可任選地采用稀釋劑。
該類稀釋劑選自微晶纖維素、蔗糖、磷酸二鈣、淀粉、乳糖和低于13個(gè)碳原子的多元醇，如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇；藥學(xué)上可接受的氨基酸，如甘氨酸以及它們的混合物。
用作幫助流動(dòng)的抗靜電劑選自微粉化或非微粉化滑石粉、熱解法二氧化硅(Aerosil_R972)、膠體二氧化硅(Aerosil_200)、沉淀二氧化硅 244)、以及它們的混合物。
可將常規(guī)的藥學(xué)上可接受的甜味劑和/或著色劑加入fexofenadine的顆粒中。
在一具體實(shí)施例中，fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的顆粒，形成了fexofenadine微晶體顆粒的核心，外包至少一層fexofenadine成分。
所述包衣的核心特征是，該核心及其包衣層含有按重量計(jì)70％-95％，優(yōu)選80％-95％的fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，并用至少一種粘合劑補(bǔ)足至100％。所述包衣顆粒的核心宜為球形。這種特殊的結(jié)構(gòu)，本申請(qǐng)人過(guò)去曾在法國(guó)專利申請(qǐng)F(tuán)R 00 14803中已有論述。
按照本發(fā)明另一項(xiàng)實(shí)施例，該顆粒含有-10-95％，優(yōu)選50-70％的fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一，-相對(duì)于fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一重量，至多20重量％，優(yōu)選至多10重量％的粘結(jié)合劑，-相對(duì)于所述顆粒的重量，至多5重量％，優(yōu)選2重量％抗靜電劑，-任選加入一種稀釋劑以達(dá)到100％。
為了保證有效地掩蔽該活性物質(zhì)的苦味，和溶解性能，使該活性物質(zhì)70％以上在30分鐘內(nèi)釋放，優(yōu)選90％以上在30分鐘內(nèi)釋放，需用含有至少一種包衣用聚合物的包衣組合物包衣該顆粒，所述包衣用聚合物選自纖維素聚合物、丙烯酸聚合物，以及它們的混合物。
纖維素聚合物中，優(yōu)選采用纖維素乙酯、纖維素羥丙基酯(HPC)和纖維素羥丙甲基酯(HPMC)。
丙烯酸聚合物中，優(yōu)選使用不溶性丙烯酸酯與氨甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit_RL100或RS100，或Eudragit_RL30D或RS30D)、聚丙烯酸酯(Eudragit_NE30D)、或甲丙烯酸共聚物(Eudragit_L100-55或Eudragit_L30D，Eudragit_E100，Eudragit_EPO…)，可單獨(dú)使用，或與pH-依賴性的聚合物聯(lián)用或混合使用。優(yōu)選Eudragit_E 100或Eudragit_EPO與Eudragit_NE30d的混合物。
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施例中，粘合劑和包衣用聚合物是同一種聚合物。
制成的包衣液體，或者是水溶液，或用有機(jī)溶劑制備。據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施例，此包衣液，適于采用常規(guī)的噴霧加層裝置進(jìn)行噴霧。例如，裝有頂部插入物或底部(würster)插入物的一種流態(tài)化床裝置。
可任選加入滲透劑、增塑劑、可溶性物質(zhì)、崩解劑和表面活性劑，作為包衣添加劑。
增塑劑選自甘油三醋酸酯、三醋酸乙酯、三檸檬酸乙酯(Eudraflex_)、鈦酸乙酯，或它們的混合物。所用的增塑劑比例按包衣用聚合物重量計(jì)，最多約為30％，優(yōu)選10％。
可溶性物質(zhì)具體選自碳原子數(shù)少于13個(gè)的多元醇。
崩解劑或表面活性劑可在形成顆粒和包衣過(guò)程中加入，以增進(jìn)其分解。
表面活性劑可以是，陰離子型、非離子型、陽(yáng)離子型、或兩性離子型表面活性劑。
崩解劑選自以商品名如Ac-di-sol_購(gòu)得的交聯(lián)羥甲纖維素、以商品名如Kollidon CL_購(gòu)得crospovidone和它們的混合物。
含有fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的包衣顆粒的粒度范圍，須適合用可接受的包衣材料獲得有效的苦味掩蔽，并具有良好的口感。
本發(fā)明包衣顆粒的粒度分布宜在150-500微米之間，優(yōu)選在150-425微米之間。其中至少50％，優(yōu)選至少70％的顆粒的粒度范圍在150-425微米之間，和不到15％的顆粒粒度低于150微米。粒度的測(cè)定可采用常規(guī)方法，優(yōu)選用篩分方法。
為了獲得如上的粒度分布，需要采用顆?；苽洳襟E。
在一項(xiàng)特定的實(shí)施例中，本分明的包衣顆粒含有-10-95％，優(yōu)選40-70％的fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一優(yōu)選fexofenadine HCl，形成的顆粒，-和5-90％，優(yōu)選10-70％，更優(yōu)選25-55％的包衣用聚合物，優(yōu)選Eudragit_E100，其中以相對(duì)于fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的顆粒重量，表示該百分率數(shù)值，-0-10％的滲透劑，優(yōu)選膠體二氧化硅，此百分率以相對(duì)于包衣用聚合物的重要表示。
具體條件下工作比例的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍之內(nèi)。上述所有標(biāo)定的比例和相對(duì)的重量范圍應(yīng)地理解為，只是表明優(yōu)選的，或者只是具有個(gè)別意義，并不在最廣泛方面限制本發(fā)明。
關(guān)于本發(fā)明任何一種賦形劑的詳述可參見(jiàn)Fiedler，H.P.“Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrezende Gebiete”，。編輯CantorVerlag Aulendorf，第4版修訂和增刊(1996)；“藥用賦形劑手冊(cè)”第2版，A.Wade和P.J.Weller編輯(1994)，美國(guó)華盛頓，美國(guó)藥物學(xué)協(xié)會(huì)與英國(guó)倫敦藥物學(xué)出版社聯(lián)合出版發(fā)行；或者，可從有關(guān)制造廠商獲得，其內(nèi)容納入本申請(qǐng)書中作為參考。
本發(fā)明還涉及制備fexofenadine包衣顆粒方法，該方法包括以下連續(xù)步驟-將fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的微晶體與抗靜電劑和/或稀釋劑干性混合，-將上述步驟獲得的混合物，用至少一種粘合劑溶液或懸浮液噴霧制成顆粒，-任選地通過(guò)噴霧在所獲得的顆粒上加上一層含有fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一和至少一種粘合劑的懸浮液或溶液，-用包衣組合物的懸浮液包裹獲得的顆粒，-干燥所獲得的包衣顆粒。
本發(fā)明還涉及制備含有fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的包衣顆粒的口溶性片劑的制備方法。
該制備方法包括以下連續(xù)步驟-將fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的微晶體，任選地和抗靜電劑、稀釋劑、滲透劑、甜味劑和/或著色劑進(jìn)行干性混合；-通過(guò)用至少含一種粘合劑的溶液或懸浮液噴霧以上獲得的混合物制成顆粒，
-任選地通過(guò)噴霧在所獲得的顆粒上加上一層含有fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一和至少一種粘合劑的懸浮液或溶液，-通過(guò)在其上噴霧包衣組合物的懸浮液或分散包衣組合物溶液，包裹以上獲得的顆粒，-干燥所獲得的包衣顆粒，-將包衣顆粒物與含有至少一種崩解劑、可溶性稀釋劑、和任選的潤(rùn)滑劑、滲透劑、溶脹劑、甜味劑、抗靜電劑、香味劑和著色劑的賦形劑混合物進(jìn)行干性混合，-將包衣顆粒和賦形劑的混合物壓制成片劑。
可將潤(rùn)滑劑與賦形劑混合制成片劑，但優(yōu)選在壓片前噴霧在沖壓的表面。
在方法中，混合、制粒和包衣各步驟，可在不同的或同一設(shè)備中進(jìn)行。各步驟可在相同不同的賦形劑混合物存在下進(jìn)行。
對(duì)于顆粒制備，可采用高剪切混合機(jī)、行星式混合機(jī)、或配有插入物的流態(tài)化床，底部噴霧制粒法切線噴霧制粒法、頂部噴霧制粒法都可采用。優(yōu)選底部噴霧制粒法。
在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施例中，每一個(gè)步驟都在流態(tài)化空氣基床中進(jìn)行的，例如，但是不限于，Glatt GPCG-1、GPCG-3、GPCG-5、或GPCG-120。
對(duì)于包衣，可采用頂部噴霧和切線噴霧法以及包層法，優(yōu)選用底部噴霧法進(jìn)行包衣。
對(duì)于將包衣顆粒與賦形劑壓制成片劑，可以采用各種沖壓機(jī)。根據(jù)片劑的劑量，沖壓機(jī)的壓制直徑在6-17毫米范圍。
可采用不同形狀的沖壓機(jī)，例如，平片沖壓機(jī)，優(yōu)選采用錐形沖壓機(jī)，或馬球形沖壓機(jī)。
本發(fā)明的口溶性片劑，顯示在口頰腔內(nèi)與唾液相接觸后，不必咀嚼，在不到60秒鐘，優(yōu)選不到40秒鐘內(nèi)迅速崩解。并具有令人愉快的口味，和適口性，由于提高了服藥和吞咽容易性，因而特別方便患者的服用，易為患者所接受。
此外，本發(fā)明的片劑顯示出令人驚訝的高度物理穩(wěn)定性，并且容易處理和包裝。
根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施例，本發(fā)明的片劑含有以下組分-用Eudragit_E 100包衣的fexofenadine HCl顆粒，-和含有Eudragit_E 100、甘露醇粉、甘露醇顆粒、crospovidone、沉淀的二氧化硅、甜味劑和香味劑等的賦形劑混合物。
為制備所述片劑，采用異丙醇作為溶劑，并在包衣和制粒過(guò)程將其除去。
按照一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施例，本發(fā)明的片劑含有以下組分Fexofenadine包衣顆粒-FexofenadineHCl 40-80％-Eudragit_E100 20-60％-沉淀的二氧化硅 0-5％其中的百分率根據(jù)包衣顆粒的重量計(jì)算。
片劑配方中的賦形劑-Fexofenadine包衣顆粒 10-45％-甘露醇粉和/或顆粒 50-90％-Crospovidone 2-15％-沉淀的二氧化硅0-5％-硬脂酸鎂 0-5％-Svcralose 0-5％-香料劑0-2％其中的百分率按片劑的重量計(jì)算。
為制備所述片劑，采用異丙醇作為溶劑，并在包衣和制粒過(guò)程將其除去。
此片劑對(duì)于成年人、6歲兒童和老年人的季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的治療特別有效。本發(fā)明還涉及上述fexofenadine和賦形劑混合物的包衣顆粒用于治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎相關(guān)癥狀藥物的用途。
本發(fā)明還涉及治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎相關(guān)癥狀的方法。該方法是口服本發(fā)明的fexofenadine片劑。
可有效治療的癥狀包括，噴嚏、鼻液溢、鼻/上腭/咽喉部癢感、癢感/流涕、鼻炎。
本發(fā)明片劑的用途可采用標(biāo)準(zhǔn)的生物利用度測(cè)試驗(yàn)或標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型進(jìn)行觀察。例如，確定此種片劑產(chǎn)生的fexofenadine HCl血液水平，是否相當(dāng)于達(dá)到服用已知的fexofenadine口服劑型如片劑的治療效果時(shí)的血液水平。
當(dāng)然，其適當(dāng)劑量將取決于宿主和待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。然而，一般在動(dòng)物模型中獲得滿意結(jié)果表明這是每日治療所取得的結(jié)果。對(duì)人的治療表明每日劑量范圍，約為每天常規(guī)給予10毫克到500毫克，優(yōu)選30毫克到180毫克，例如，劑量分為每天4次，或者每天一次。Fexofenadine HCl的優(yōu)選劑量，6-11歲的兒童約為每天2次約30毫克；成年人和12歲的兒童和老年人是每天2次約60毫克，或每天1次180毫克。
以下實(shí)施例將對(duì)于本發(fā)明進(jìn)行了更加詳細(xì)的論述。
實(shí)施例用于制備實(shí)施例1-4中的顆粒的fexofenadine HCl的粒度，可采用常規(guī)的激光裝置進(jìn)行測(cè)定。
粒度分布特性如下表所示
在以下實(shí)施例中，采用了如下賦形劑·以商品名Eudragit_EPO或Eudragit_E100銷售的甲丙烯酸聚合物固體。
·以商品名Eudragit_NE30D銷售的聚丙烯酸酯固體。
·甘露醇粉末·甘露醇顆粒300·Sucralose·天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯·薄荷油、野莓等作為香味劑·以商品名
244銷售的沉淀的二氧化硅·以商品名PVP K 90銷售的聚乙烯吡咯烷酮實(shí)施例1-4是關(guān)于fexofenadine包衣顆粒的制備方法。
實(shí)施例1顆粒加工步驟取500克fexofenadine HCl與15克
244混合，在流態(tài)化床中，加入用水配制成16％(重量/重量)的465克Eudragit_EPO/Eudragit_NE30D(50/50)混合物，制成顆粒。
包衣步驟將以上獲得的顆粒放入裝有頂部插管的流態(tài)化床中，用水配制成16％(重量/重量)的465克Eudragit_EPO/Eudragit_NE30D(50/50)混合物在顆粒上噴霧進(jìn)行包衣。
包衣材料的用量為fexofenadine HCl顆粒重量的12.5％。
所得包衣顆粒的分散率用以下方法進(jìn)行測(cè)定-裝置 美國(guó)藥典(USP)II型裝置(漿葉方法)-速度 50轉(zhuǎn)/分鐘-容量 900毫升HCl0.001N，pH3.0*-溫度 37.00℃±0.50℃-采樣(5毫升)2.5、7.5、15、30、和60分鐘-高效液相層析法檢 紫外線，波長(zhǎng)220納米測(cè)-高效液相層析法柱 ZorbaxSB-苯基，5微米，4.6×250毫米-注入量 20微升-移動(dòng)相 乙睛0.03克分子乙酸，含有三乙胺，pH5.23(36∶64)-分散介質(zhì) HCl0.0001N，用鄰位-磷酸調(diào)節(jié)pH3.0±0.05(必要時(shí))其結(jié)果如表l所示表1
30分鐘之后80％，fexofenadine分解，苦味掩蔽有效。
實(shí)施例2顆粒加工步驟取500克fexofenadine HCl與15克的
244混合，放入流態(tài)化床中，加入8％(重量/重量)含30克PVP K 90的水溶液，制成顆粒。
包衣步驟將以上獲得的顆粒放入裝有頂部插管的流體休床中，用水配制成16％(重量/重量)的Eudragit_EPO/Eudragit_NE30D(60/40)混合物在顆粒上噴霧進(jìn)行包衣。
包衣材料的用量為fexofenadine HCl顆粒重量的40％。
粒度分布(篩分法)見(jiàn)下表2表2
所述顆粒分解率的測(cè)定方法如實(shí)施例1所述。
結(jié)果見(jiàn)下表3表3
30分鐘之后，80％以上的fenxifenadine分解，苦味掩蔽有效。
實(shí)施例3顆粒加工步驟取1000克fexofenadine HCl與30克
244混合，放入裝有Wurster插管的流態(tài)化床中，加入1500克Eudragit_E100用異丙醇配成的12％(重量/重量)溶液，制成顆粒。
包衣步驟將以上獲得的顆粒放入裝有頂部插管的流態(tài)化床中，將3900克Eudragit_E100用異丙醇配成的12％(重量/重量)并含有1％
244的聚合物分散液在顆粒上噴霧，進(jìn)行包衣。
包衣材料的用量為fexofenadine HCl顆粒重量的38％。
粒度分布(篩分法)見(jiàn)下表4表4
所述顆粒分解率測(cè)定方法如實(shí)施例1所述。
結(jié)果見(jiàn)下表5表5
30分鐘之后，80％以上的fenxifenadine分解，苦味掩蔽有效。
實(shí)施例4顆粒加工步驟取1000克fexofenadine HCl與30克
244混合，在行星式混合器中，加入400克用異丙醇配制成12％(重量/重量)的Eudragit_E100溶液，制成顆粒。
包衣步驟將以上獲得的顆粒放入裝有Wurster插管的流態(tài)化床中，將含有1％ FP244異丙醇配成的12％(重量/重量)Eudragit_E100溶液在顆粒上噴霧，進(jìn)行包衣。
包衣材料的用量為fexofenadine HCl顆粒重量的30％。
所述顆粒的分率測(cè)定方法如實(shí)例1所述。
結(jié)果見(jiàn)下表6表6
在30分鐘之后，100％的fenxifenadine分解，苦味掩蔽有效。
實(shí)施例5-8涉及片劑的制備方法。
實(shí)施例5采用具有不同包衣比率的fexofenadine包衣顆粒，制備T1、T2、和T3三種類型片劑。Fexofenadine的包衣顆粒按上述實(shí)施例3的方法獲得，但采用30、35、和40三種不同包衣比率。然后，分別取數(shù)量相當(dāng)于180毫克的fexofenadineHCl的所述各型包衣顆粒，加入下述片劑賦形劑，充分混合15分鐘Crospovidone 10％二氧化硅 0.5％硬脂酸鎂 0.5％天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯 2％香料劑 1％甘露醇粉末(60微米)/顆粒(330微米)(2/1)加至100％百分率以占片劑總重量的百分率表示。
將混合均勻的材料裝入制片機(jī)，該制片機(jī)內(nèi)裝有14毫米直徑的馬球形沖壓頭。
即可獲得T2、T2、和T3片劑。
測(cè)定了如此獲得的每種片劑的重量、硬度、口腔內(nèi)崩解時(shí)間、口感和苦味。結(jié)果見(jiàn)表7所示。
表7
T1、T2、和T3三種類型片劑表現(xiàn)出可接受的分解率，味道良好和令人愉快的口感，在口頰腔內(nèi)不到30秒鐘就可崩解。
實(shí)施例6如實(shí)例5所述，有三種類型的片劑(T4、T5、T6)制成30、35和40包衣比率的fexofenadine包衣顆粒，但所用的fexofenadine HCl量相當(dāng)于每片含有30毫克。
將混合均勻的材料裝入制片機(jī)，該制片機(jī)內(nèi)裝有如表8所述的馬球形沖壓頭。
結(jié)果見(jiàn)表8所示。
表8
實(shí)施例7按照實(shí)施例5的T2配方制備片劑T7，所用甘露糖醇粉/甘露糖醇顆粒的比例為1/1，每片含有相當(dāng)于180毫克量的fexofenadine HCl。
將混合均勻的材料裝入制片機(jī)，該制片機(jī)內(nèi)裝有直徑14mm的馬球形沖壓頭。
評(píng)價(jià)了口中的崩解時(shí)間、口感以及味道。結(jié)果見(jiàn)表9。
表9
甘露糖醇粉/甘露糖醇顆粒的比例為1/1(w/w)的片劑7表現(xiàn)具有良好的味道和滋味，令人愉快的口感，在口頰腔內(nèi)不到30秒鐘就崩解。
實(shí)施例8按照實(shí)施例5的T2配方制備三種片劑(T8、T9/T10)，但采用5、7.5和10重量％三種不同比例的Crospovidone。
將混合均勻的材料裝入制片機(jī)，該制片機(jī)內(nèi)裝有直徑14mm的馬球形沖壓頭。
獲得片劑T8、T9、和T10。評(píng)價(jià)了其在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間、硬度、口感和味道。結(jié)果見(jiàn)表10所示。
表10
片劑T8、T9、和T10表現(xiàn)具有可接受的味道，以及令人愉快的口感，在口頰腔內(nèi)不到30秒鐘崩解。
實(shí)施例9藥物動(dòng)力學(xué)研究用本發(fā)明的兩種片劑(T11和T12)與Allegra_180毫克(參照品)作對(duì)比，進(jìn)行了生物等價(jià)關(guān)系的研究。
15例個(gè)體服用T 11，設(shè)參照品，13例個(gè)體服用T12，分別設(shè)參照品。
T11和T12的代表性組成如下T11T12Fexofenadine HCl包衣顆粒Fexofenadine HCl 48.4％ 58.2％EudragitE 10047.4％ 37.7％二氧化硅 4.2％ 4.1％片劑相當(dāng)于180毫克fexofenadine HCl的包衣顆 30％Crospovidone5％二氧化硅0.5％硬脂酸鎂1％Sucrallose 2％香味劑 0.2％甘露醇粉末(60微米)/顆粒(330微米)(1/1)加至 100％所述的片劑按上述實(shí)施例5所述方法制備。
將所述片劑(原型品和參照品)給予禁食患者。獲得的各原型品A和B以及參照品的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)列于表11和12中表11
T11在禁食條件下，其生物利用率要稍高于參照品。
表12
在禁食條件下，T12與參照片劑相比較，兩者具有生物學(xué)等價(jià)關(guān)系。
權(quán)利要求
1.一類口溶性片劑，其特征在于，該片劑在口頰腔內(nèi)接觸唾液時(shí)不到60秒鐘內(nèi)能崩解形成一種容易吞咽的懸浮液，該片劑中含有(i)包衣顆粒形式的fexofenadine，或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。和(ii)包含至少一種崩解劑、可溶性稀釋劑、潤(rùn)滑劑的賦形劑混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的口溶性片劑，該片劑能夠在不到40秒鐘內(nèi)崩解。
3.如權(quán)利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，所述賦形劑混合物中還含有溶脹劑、抗靜電劑、滲透劑、甜味劑、香味劑或著色料。
4.如權(quán)利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，其中賦形劑混合物與包衣顆粒的重量比是0.4∶9。
5.如權(quán)利要求4所述的口溶性片劑，其特征在于，其中賦形劑混合物與包衣顆粒的重量比是1.5∶5。
6.如權(quán)利要求5所述的口溶性片劑，其特征在于，其中賦形劑混合物與包衣顆粒的重量比是2∶3。
7.如權(quán)利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，其中的崩解劑選自交聯(lián)羥甲纖維素、crospovidone，或其混合物。
8.如權(quán)利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，其中的可溶性稀釋劑具有結(jié)合性能，含有少于13個(gè)碳原子的多元醇，或者為直接可壓縮性產(chǎn)品形式，其平均粒度為100-500微米；或者為平均粒度不到100微米的粉末形式。這種多元醇最好選自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麥芽糖醇；據(jù)認(rèn)為，山梨醇不能單獨(dú)使用，在僅有一種具有結(jié)合性能的可溶性稀釋劑情況下，可選用直接可壓縮性產(chǎn)品形式；而在至少有兩種具有結(jié)合性能的可溶性稀釋劑情況下，其中一種是可直接壓縮性產(chǎn)品形式，另一種為粉末形式；可采用相同的多元醇，直接可壓縮性多元醇與粉末多元醇的比例為99/1至20/80，優(yōu)選80/20至20/80。
9.如權(quán)利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，以所述片劑重量計(jì)，其中崩解劑的比例為3-15重量％，可溶性稀釋劑為30-90重量％。
10.如權(quán)利要求9所述的口溶性片劑，其特征在于，以所述片劑重量計(jì)，其中崩解劑的比例為5-15重量％，可溶性稀釋劑為40-60重量％。
11.如權(quán)利要求1所述的口溶性片劑，其特征在于，其中的潤(rùn)滑劑(殺菌)選自硬脂酸鎂、硬脂酸、富馬酸硬脂酰鈉、微粉化的聚氧乙二醇、白細(xì)胞素、苯甲酸鈉和它們的混合物。
12.如權(quán)利要求3所述的口溶性片劑，其特征在于，其中的甜味劑選白天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、偏糖精酸鈉、新橘皮苷二氫查爾酮、sucralose、干草糖單胺和它們的的混合物。
13.如權(quán)利要求11所述的口溶性片劑，其特征在于，其中的潤(rùn)滑劑是粉末形式，并且至少有一部分分布在該片劑表面。
14.Fexofenadine或其藥學(xué)上可接受鹽之一的顆粒，其特征在于，這些顆粒具有包衣，并且含有-Fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的鹽之一的微晶體，-至少一種粘合劑選自纖維素聚合物，例如乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；丙烯酸聚合物，例如不溶性丙烯酸酯-氨甲丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯或聚異丁烯酸酯共聚物；聚維酮(povidones)、共聚維酮(copovidones)、聚乙烯醇、褐藻酸、褐藻酸鈉、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、蔗糖及其衍生物、胍爾豆膠、聚乙二醇和它們混合物。
15.如權(quán)利要求14所述的顆粒，其還含有稀釋劑，選自微晶體纖維素、蔗糖、磷酸二鈣、淀粉、乳糖和低于13個(gè)碳原子的多元醇，例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇，藥物學(xué)上可接受的氨基酸，例如甘氨酸和它們的混合物；以及抗靜電劑，選自微粉化或非微粉化的滑石粉、熱解法二氧化硅、沉淀和膠體二氧化硅；甜味劑或著色劑。
16.如權(quán)利要求14所述的顆粒，其還含有崩解劑，選自交聯(lián)羥甲纖維素、crospovidine，及其混合物；或表面活性劑，包括陰離子型、非離子型、陽(yáng)離子型或兩性離子型表面活性劑。
17.如權(quán)利要求15所述的顆粒，其含有-10-15％的fexofenadine，或其藥學(xué)上可接受的一種鹽，-相對(duì)于fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽重量，至多20重量％的粘合劑，-相對(duì)于所述顆粒的重量，至多5重量％的抗靜電劑。
18.如權(quán)利要求17所述的顆粒，其含有-50-70％的fexofenadine，或其藥學(xué)上可接受的一種鹽，-相對(duì)于與fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的重量，至多10重量％的粘合劑，-相對(duì)于所述顆粒的重量，至多2重量％的抗靜電劑。
19.如權(quán)利要求17所述的顆粒，其還含有稀釋劑，以達(dá)到100％。
20.如權(quán)利要求18所述的顆粒，其還含有稀釋劑，以達(dá)到100％。
21.如權(quán)利要求14所述的顆粒，其特征在于，其外部涂布有一層包衣組合物，包衣組合物含有至少一種包衣用聚合物，選自纖維素聚合物，例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；丙烯酸聚合物，例如不溶性丙烯酸酯與氨甲基丙烯酸酯的共聚物、聚丙烯酸酯或甲丙烯酸共聚物和它們的混合物。
22.如權(quán)利要求21所述的顆粒，其特征在于，其中的包衣組合物還含有滲透劑，增塑劑、溶解劑、崩解劑、或表面活性劑。
23.如權(quán)利要求14所述的顆粒，其含有-10-95％的fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的顆粒，-5-90％的包衣用聚合物，其百分比以相對(duì)于fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的顆粒的重量的重量％表示，-0-10％的滲透劑，其百分比以相對(duì)于包衣用的聚合物的重量的重量％表示。
24.如權(quán)利要求23所述的顆粒，其含有-40-75％的fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種的顆粒，-10-70％的包衣用聚合物，其百分比以相對(duì)于fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的顆粒重量的重量％表示，-0-10％的膠體二氧化硅作為滲透劑，其百分比以相對(duì)于包衣用聚合物的重量的重量％表示。
25.如權(quán)利要求24所述的顆粒，其含有25-55％的包衣用聚合物。
26.如權(quán)利要求23所述的顆粒，其含有fexofenadine的氫氯酸鹽。
27.如權(quán)利要求14所述的fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的包衣顆粒，所述顆粒用含有fexofenadine的包衣層包裹，其中所述顆粒和包衣層各含有70-95重量％的fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽，并至少用一種粘合劑加到100％。
28.如權(quán)利要求27所述的fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的包衣顆粒，所述顆粒用含有fexofenadine的包衣層包裹，其中所述顆粒和包衣層各含有重量計(jì)為80％-95％的fexofenadine或其藥學(xué)可接受的一種鹽，并至少用一種粘合劑加到100％。
29.如權(quán)利要求14所述的顆粒制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟-干性混合fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽類的微晶體；-用含有至少一種粘合劑的溶液或懸浮液噴霧，上述步驟獲得的混合物，-用包衣組合物懸浮液包裹以上獲得的顆粒，-對(duì)獲得的包衣顆粒進(jìn)行干燥處理。
30.如權(quán)利要求15所述的顆粒的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟-干性混合fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的微晶體和抗靜電劑或稀釋劑，-用含有至少一種粘合劑的溶液或懸浮液噴霧上述步驟混合物制成顆粒，-用包衣組合物的懸浮液包裹以上獲得的顆粒，-對(duì)獲得的包衣顆粒進(jìn)行干燥處理。
31.如權(quán)利要求27所述顆粒的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟-干性混合fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的微晶體與抗靜電劑或稀釋劑，-用含有至少一種粘合劑的溶液或懸浮液噴霧上述步驟獲得的混合物制成顆粒，-通過(guò)噴霧在顆粒上加上一層含有fexofenadine或其藥學(xué)方上可接受的一種鹽和至少一種粘合劑的懸浮液或溶液，-用包衣組合物懸浮液包裹以上獲得的顆粒，-對(duì)獲得的包衣顆粒進(jìn)行干燥處理。
32.如權(quán)利要求31所述的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟-干性混合fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的微晶體和抗靜電劑或稀釋劑，-用含有至少一種粘合劑的溶液或懸浮液噴霧上述步驟獲得的混合物制成顆粒，-通過(guò)噴霧在顆粒上加上一層含有fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽和至少一種粘合劑的懸浮液或溶液，-用包衣組合物懸浮液包裹以上獲得的顆粒，-對(duì)獲得包衣顆粒物進(jìn)行干燥處理。
33.如權(quán)利要求1所述的片劑的制備方法，該方法包括如下連續(xù)步驟-制備fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種的包衣顆粒，-干性混合該包衣顆粒和含有至少一種崩解劑和可溶性稀釋劑的賦形劑混合物，-將包衣顆粒和賦形劑的混合物壓制成片劑。
34.如權(quán)利要求3所述的片劑制備方法，其特征在于，所述賦形劑混合物還含有潤(rùn)滑劑、滲透劑、溶脹劑、甜味劑、抗靜電劑、香味劑和著色料。
35.治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎相關(guān)癥狀的方法，其特征在于，該方法是口服給予患者權(quán)利要求1所述的口溶性片劑。
36.如權(quán)利要求1所述的fexofenadine或其藥學(xué)上可接受的一種鹽的口溶性片劑，該片劑的生物活性相等于人體生物利用度研究中的Allegra_片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口溶性片劑，這類片劑在口頰腔內(nèi)接觸唾液時(shí)，能在不到60秒鐘，最好不到40秒鐘內(nèi)崩解形成容易吞咽的懸浮液。該片劑含有包衣顆粒形式的FEXOFENACINE和含有至少一種崩解劑、可溶性稀釋劑、潤(rùn)滑劑和任選的溶脹劑、滲透劑、甜味劑、香味劑和調(diào)色劑等賦形劑混合物；本發(fā)明還涉及這類口溶性片劑和其中加入的包衣顆粒的制備工藝，以及所述口溶性片劑治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的用途。
文檔編號(hào)A61K47/12GK1592622SQ02822602
公開(kāi)日2005年3月9日 申請(qǐng)日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月16日
發(fā)明者A·法漢, D·馬里喬, P·齊尼弗 申請(qǐng)人:愛(ài)的發(fā)