專利名稱：用作痛敏素受體orl－1配體的氮雜環(huán)丁烷二胺的制作方法
背景技術(shù)：
已知如ORL-1的G蛋白質(zhì)偶合的痛敏素(nociceptin)受體已經(jīng)顯示涉及動(dòng)物模型的疼痛調(diào)節(jié)。其與典型類鴉片受體(μ，k，δ)帶有高相似性，但具有與其天然配位小的交叉反應(yīng)性?，F(xiàn)行類鴉片劑止痛是針對(duì)這些典型類鴉片受體，但具有限制的副作用(例如，耐藥性、物理依存性、呼吸不順、及降低腸胃功能)。ORL-1受體類似于類鴉片受體共存在於CNS區(qū)域，以及其周圍。
痛敏素(ORL-1的內(nèi)生配位體)發(fā)現(xiàn)於1995年，且顯示使ORL-1受體活化的肽配位體，但非典型類鴉片受體。起始受體曾建議痛敏素及ORL-1受體均涉及疼痛感包含的新發(fā)現(xiàn)路徑。其他受體顯示當(dāng)將痛敏素椎管內(nèi)投於嚙齒類動(dòng)物時(shí)可止痛。痛敏素在疼痛的動(dòng)物模型中的活體內(nèi)效力與內(nèi)生類鴉片劑相似。痛敏素也可在投於嚙齒動(dòng)物的腦中時(shí)作為抗焦慮劑。嚙齒動(dòng)物焦慮模型中的活體內(nèi)效力與慣用的苯并二氮雜抗焦慮劑相似。另外，最近提出痛敏素可抑制分離的天竺鼠肺部組織中辣椒辣素引發(fā)的支氣管收縮，因此提出ORL-1可用于治療咳嗽。同時(shí)，這些數(shù)據(jù)建議痛敏素受體促效劑具有明顯的止痛、抗焦慮及止咳性質(zhì)。
發(fā)明概要本發(fā)明的化合物以下式I表示 或其醫(yī)藥上可接受鹽或溶劑化物，或其非立體異構(gòu)物或?qū)τ丑w，其中(a)R1為-(CH2)nCHR4R5、芴基、嘧啶基或
n為0、1、2或3；R2為H；且R3為-C(H)(R)-NR7R8；R為H、芳基、R6-芳基、芳基(CH2)1-2、R6-芳基(CH2)1-2或雜芳基；R4為H、芳基、R6-芳基、雜芳基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C2 -6烯基；R5為芳基、R6-芳基、雜芳基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基或芴基，其條件為當(dāng)R4及R5各為苯基時(shí)，R不為苯基或R6-苯基；或R4為H且R5為四氫萘基或以1或2個(gè)選自鹵素、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基及三鹵基(C1-6)烷基的取代基取代的四氫萘基；R6為1或2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷氧基、羥基、苯基、苯氧基、C1-6烷基、三鹵基(C1-6)烷基、胺基、酰胺基、-NO2-、萘基、苯甲?；捌S基氧基的取代基，或2個(gè)相鄰環(huán)碳原子可以被亞甲基二氧基取代；R7為-(CH2)xR9、四氫萘基、以1或2個(gè)R10基取代的四氫萘基、或C5-7環(huán)烷基；且R8為H；或R7及R8一起形成下式的環(huán) 或 x為0至10；R9為H、C1-6烷氧基、苯基、以1或2個(gè)R10基取代的苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、N-(C1-6烷基)-哌啶基、N-芳基(C1-6烷基)哌啶基或二苯基甲基；R10獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-OCF3及亞甲基二氧基；R11為芳基(C1-6)烷基、二芳基(C1-6)烷基或哌啶基；且R17為H、C1-6烷基或芐基；或
(b)R2為-NHR7或 ，且R3為H；且R1及R7的定義如(a)中的定義。
本發(fā)明另一目的是包括至少一種式I化合物及其醫(yī)藥上可接受載劑的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的化合物為ORL-1受體促效劑，且因此本發(fā)明另一目的是治療咳嗽、疼痛、焦慮、氣喘、酒癮或沮喪的方法，包括投藥於需要該治療的哺乳動(dòng)物有效量的至少一種式I化合物。
本發(fā)明另一目的是治療咳嗽的方法，包括將下列投藥於需要該治療的哺乳動(dòng)物(a)有效量的至少一種式I化合物；及(b)有效量的一種或多種選自包含抗組胺劑、5-脂氧化酶抑制劑、白血球三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺受體促效劑、黃嘌呤衍生物、α-腎上腺受體促效劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗咳嗽祛痰劑、NK1、NK2及NK3速激肽受體拮抗劑、及GABAB促效劑的治療咳嗽、過敏或氣喘癥狀的添加劑。
本發(fā)明又另一目的是包括至少一種式I化合物及一種或多種選自下列添加劑的醫(yī)藥組合物抗組胺劑、5-脂氧合酶抑制劑、白血球三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺受體促效劑、黃嘌呤衍生物、α-腎上腺受體促效劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗咳嗽祛痰劑、NK1、NK2及NK3速激肽受體拮抗劑、及GABAB促效劑。
詳細(xì)說明參考上式I，優(yōu)選的為(a)或(b)的化合物，其中R1為-(CH2)nCHR4R5，且n為0或1，更好為0。R4較好為芳基、R6-芳基、或雜芳基，更好為苯基、R6-苯基或吡啶基。R5較好為芳基或C1-6烷基，更好為苯基、R5-苯基或C2-6烷基，其條件為當(dāng)R為任選的取代苯基時(shí)，R4及R5不為苯基。當(dāng)R6為R4或R5上的取代基時(shí)，其較好為鹵素，尤其是氟。
優(yōu)選的為式I(a)化合物，即其中R2為H且R3為-C(H)(R)-NR7R8。R較好為R6-苯基、芐基或R6-芐基。當(dāng)R6為R上的取代基時(shí)，其較好為1或2個(gè)獨(dú)立選自-CF3、鹵素、芐基氧基及-CH3的取代基，其中鹵素較好為氯或氟。R7及R8較好各為H。
本文中所用的術(shù)語有如以下的定義，除非另有說明
烷基代表含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基等。
烯基代表包括鏈中有一或二個(gè)雙鍵的2至6個(gè)碳原子的烷基鏈，例如乙烯基、丙烯基或丁烯基；烷氧基代表經(jīng)由氧原子共價(jià)鍵合於相鄰元素的烷基基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
芳基代表6-至10個(gè)碳原子的單芳環(huán)或雙環(huán)稠和的碳環(huán)系統(tǒng)，例如苯基及萘基；環(huán)烷基代表3至7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，如定義中的說明；鹵基代表氟、氯、溴、及碘；雜芳基意指包括2至5個(gè)碳原子及1至3個(gè)獨(dú)立選自N、O及S的5至6個(gè)原子的單環(huán)雜芳基，其條件為環(huán)中不含相鄰的氧和/或硫原子。單環(huán)雜芳基的實(shí)例為吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及三唑基。也可使用N-氧化物例如吡啶基N-氧化物。
本發(fā)明的某些化合物可以不同的立體異構(gòu)物型態(tài)(例如，對(duì)映體、非立體異構(gòu)物及阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)存在。本發(fā)明可使用純形式及混合物(包含消旋混合物)的所有該立體異構(gòu)物。
某些化合物在性質(zhì)上為酸性，例如帶有酚是羥基的化合物。這些化合物可形成醫(yī)藥上可接受鹽。該鹽的形式包含鈉、鉀、鈣、鋁、金及銀鹽。而且優(yōu)選為與醫(yī)藥可接受的胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡胺等形成的鹽。
某些堿性化合物也形成醫(yī)藥可接受的鹽，例如酸加成鹽。例如，吡啶基-氮原子可以與強(qiáng)酸形成鹽，但具有堿性取代基如胺基的化合物也與弱酸形成鹽。形成鹽適當(dāng)?shù)娜跛釋?shí)例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、馬來酸、富馬酸、丁二酸、抗壞血酸、蘋果酸、甲磺酸及熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其他無機(jī)酸及羧酸。這些鹽是通過游離堿形式與足量的期望酸接觸，一般方式產(chǎn)生鹽。游離堿形式是通過以適當(dāng)?shù)南A性水溶液如NaOH、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉稀水溶液處理鹽產(chǎn)生。游離堿形式因其個(gè)別鹽形式而在某些物理性質(zhì)上不同，如極性溶劑中的溶解度，但酸及堿鹽對(duì)於本發(fā)明的目的是同等於其個(gè)別游離堿形式。
所有該酸及堿鹽在本發(fā)明的范圍中為醫(yī)藥上可接受鹽，且所有酸及堿鹽均等同於本發(fā)明目的的相對(duì)應(yīng)化合物。
式I的化合物可使用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的程序制備。例如，式I的化合物(其中R3為-C(H)(R)-NR7R8，且其中R7及R8各為H，R為R6-苯基)可依據(jù)下列總的合成反應(yīng)歷程制備 其中R6為胺基或羥基，其需以適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，以本技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法保護(hù)。
以下為上述程序中步驟(A-K)的詳細(xì)說明。該程序是針對(duì)特定化合物列舉，但熟習(xí)本技術(shù)者清楚式I的其他化合物均可以類似程序制備。
本申請(qǐng)中使用下列簡寫RT(室溫)；Et2O(乙醚)；EtOAc(乙酸乙酯)；Ph(苯基)；Et(乙基)；及TFA(三氟乙酸)。
步驟A 含2，4-二溴丁酸乙酯(36.31克，0.132摩爾)的CH3CN(140毫升)溶液中添加胺基二苯基甲烷(73.59克，0.402摩爾)。溶液在RT下攪拌1小時(shí)，接著加熱至55℃20小時(shí)。懸浮液冷卻至RT且以過濾收集沉淀的鹽，且以Et2O洗滌。真空濃縮合并的濾液及Et2O洗滌液，且將殘留物溶於Et2O(400毫升)中。溶液以飽和NaHCO3(100毫升)洗滌，且以Et2O(2×100毫升)萃取洗滌液。合并的乙醚溶液以飽和NaCl(100毫升)洗滌，以MgSO4脫水，且真空濃縮，獲得49.99克緩慢固化的油狀物。該物質(zhì)以SiO2層析，使用2％EtOAc/己烷至10％EtOAc/己烷溶液梯度洗脫。濃縮適當(dāng)?shù)牟糠郑@得25.67克(66％)白色固體所需產(chǎn)物。MSC19H21NO2oH+計(jì)算值m/z＝296.16，實(shí)測(cè)值m/z＝296.1(M+1)+。
下列化合物是以類似程序制備
步驟B
在-75℃及Ar下，於含1a(7.00克，23.7毫摩爾)的無水THF(50毫升)攪拌溶液中經(jīng)由插管於1小時(shí)內(nèi)滴加含1M DiBAL-H的甲苯(28.4毫升，28.4毫摩爾)冷卻(-78℃)溶液。反應(yīng)在-70℃下攪拌1小時(shí)。小心添加許多小量的Na2SO40(H2O)10終止反應(yīng)。反應(yīng)在RT下攪拌，接著以EtOAc(200毫升)稀釋。經(jīng)硅藻土過濾且真空濃縮，獲得5.98克白色固體。以10％EtOAc/己烷分散該物質(zhì)，獲得白色固態(tài)期望的醛2a(3.09克，52％)。MSC17H17NOoH+計(jì)算值m/z＝252.14，實(shí)測(cè)值m/z＝252.20(M+1)+。
下列化合物是以類似程序制備
步驟C
在N2下將含2a(15.00克，59.7毫摩爾)的無水THF(75毫升)溶液冷卻至-40℃。於1.25小時(shí)內(nèi)於該溶液中滴加含0.5M 3-氯苯基溴化鎂(155.2毫升，77.6毫摩爾)的THF溶液。反應(yīng)混合物在逐漸升溫至0℃下攪拌2.5小時(shí)。反通過由滴加水(20毫升)終止反應(yīng)，同時(shí)將溫度維持在0℃。反應(yīng)升溫至RT，且添加額外的水(150毫升)。溶液以EtOAc(2×700毫升)萃取。合并的EtOAc層以鹽水(200毫升)洗滌，且以Na2SO4脫水。真空移除溶劑，獲得20.78克半固態(tài)殘留物。該殘留物以EtOH再結(jié)晶，獲得8.76克白色固態(tài)赤異構(gòu)物3a。濃縮母液獲得橘色油。所得的油在500克SiO2上以3％EtOAc/己烷緩慢梯度漸增至18％EtOAc/己烷洗脫快速層析純化。極性較低的赤型異構(gòu)物3a先洗脫出，獲得3.61克，接著獲得4.20克極性較高的蘇型異構(gòu)物4a。
3a的分析數(shù)據(jù)C23H22ClNOoH+計(jì)算值MS m/z＝364.15，實(shí)測(cè)值m/z＝364.1(M+1)+。4a的分析數(shù)據(jù)C23H22ClNOoH+計(jì)算值MS m/z＝364.15，實(shí)測(cè)值m/z＝364.35(M+1)+。
下列化合物是以類似程序制備
其中R1及R6定義如表中。
下列化合物也以類似程序制備
其中R1及R的定義如表中的定義(其中Ph為苯基)
步驟D
含赤型醇3a(2.00克，5.50毫摩爾)及三苯基膦(2.89克，11.0毫摩爾)的甲苯(27毫升)氬氣除氣的溶液中添加Zn(N3)2o2Pyr絡(luò)合物(1.27克，4.13毫摩爾)。在RT下於25分鐘內(nèi)，在所得懸浮液中滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(2.20毫升，11.0毫摩爾)。需注意稍放熱。反應(yīng)在RT下攪拌1.5小時(shí)，經(jīng)硅藻土過濾，且真空濃縮，獲得8.23克泡狀殘留物。殘留物在450克SiO2上層析純化。赤型及蘇型疊氮化物以油0.5％EtOAc/己烷開始且漸增至6％EtOAc/己烷的梯度洗脫，獲得二個(gè)主要餾份。餾份1含0.96克分別為赤型及蘇型疊氮化物的混合物。餾份2含0.51克極性較高的蘇型疊氮化物5a。
5a的分析數(shù)據(jù)C23H21ClN4oH+的計(jì)算值MS m/z＝389.15，實(shí)測(cè)值m/z＝389.15(M+1)+。
下列化合物是以類似程序制備
下列化合物也以類似程序制備
步驟E 在0℃下，於含蘇型疊氮化物5a(0.50克，1.29毫摩爾)的CH3OH(10毫升)溶液中添加NiCl2o6H2O(1.47克，6.19毫摩爾)。該溶液中分批添加NaBH4(0.39克，10.3毫摩爾。反應(yīng)在0℃下攪拌1.5小時(shí)，接著滴加～3.4毫升水終止反應(yīng)。將其分配在水(40毫升)及EtOAc(100毫升)中。水層以EtOAc(2×100毫升)萃取。合并的EtOAc層以食鹽水(50毫升)洗滌。以無水Na2SO4脫水，且真空濃縮，獲得0.473克油狀物。該油狀物在100克SiO2上以0.5％CH3OH/CH2Cl2開始且漸增至3％CH3OH/CH2Cl2的溶劑梯度洗脫柱層析純化，濃縮適當(dāng)?shù)酿s份，獲得0.31克期望的油狀外消旋蘇型胺7a。以制備HPLC在Chiracel OJ管柱上，以含0.2％Et2NH的5％EtOH/己烷洗脫分離對(duì)映體。
外消旋體7a的分析數(shù)據(jù)C23H23ClN2oH+的計(jì)算值MS m/z＝363.16，實(shí)測(cè)值m/z＝363.10(M+1)+。
第一次洗脫的對(duì)映體7a-E1的分析數(shù)據(jù)C23H23ClN2oH+的計(jì)算值MS m/z＝363.16，實(shí)測(cè)值m/z＝363.30(M+1)+。
第二次洗脫的對(duì)映體7a-E2的分析數(shù)據(jù)C23H23ClN2oH+的計(jì)算值MS m/z＝363.16，實(shí)測(cè)值m/z＝363.30(M+1)+。
下列化合物是以類似程序制備 其中R1及R6定義于表中
下列化合物是以類似程序制備
步驟F 1小時(shí)內(nèi)，於含化合物7d(3.41克，14.4毫摩爾)及Et3N(1.6克，16毫摩爾)的THF(40毫升)攪拌溶液中添加含二碳酸二叔丁酯(3.52克，16毫摩爾)的THF(20毫升)溶液?；旌衔镌凫禦T下攪拌2小時(shí)接著濃縮。殘留物在硅膠上，以5％EtOAc/己烷開始且漸增至20％EtOAc/己烷的溶劑梯度洗脫層析，獲得3.69克(76％)無色油狀產(chǎn)物9a。C18H25ClN2O2oH+的計(jì)算值MS m/z＝337.17，實(shí)測(cè)值m/z＝337(M+1)+。
下列化合物是以類似程序制備 C19H25F3N2O2oH+的計(jì)算值MS m/z＝371.19，實(shí)測(cè)值m/z＝371(M+1)+。
步驟G 在N2下，使含Pd2(dba)3(275毫克，0.3毫摩爾)及DPPB(256毫克，0.6毫摩爾)的THF(3毫升)懸浮液在RT下攪拌30分鐘。將上述催化劑緩慢添加于含化合物9a及硫代水楊酸的THF(35毫升)攪拌溶液中?；旌衔镬禦T下再攪拌2小時(shí)，接著真空濃縮。殘留物在硅膠上，以20％EtOAc/己烷開始且漸增至含1％CH3OH的66％EtOAc/己烷的溶劑梯度洗脫層析，獲得1.15克(73％)淡黃色固體產(chǎn)物10a及0.15克起始物質(zhì)9a(8％)。C15H21ClN2O2oH+計(jì)算值MS m/z＝297.14，實(shí)測(cè)值m/z＝297(M+1)+。
下列化合物是以類似程序制備 C16H21F3N2O2oH+計(jì)算值MS m/z＝331.16，實(shí)測(cè)值m/z＝331(M+1)+。
步驟H見實(shí)例1。
步驟I見實(shí)例2。
步驟J見實(shí)例3步驟K 於CH2Cl2(35毫升)的1-二苯基甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷(2.00克，7.26毫摩爾)(16)中添加二異丙基乙基胺(7.6毫升，44毫摩爾)。溶液冷卻至0℃，且緩慢添加于DMSO(6毫升)中的三氧化硫-吡啶(3.47克，21.8毫摩爾)。溶液攪拌過夜，同時(shí)停用冷卻浴。溶液分配在Et2O(100毫升)及鹽水(50毫升)中。水層以Et2O(2×50毫升)萃取。合并的Et2O層以半飽和的鹽水(100毫升)洗滌，以Na2SO4脫水且真空濃縮。殘留物在60克SiO2上層析，以2％EtOAc/己烷漸增至10％EtOAc/己烷的溶劑梯度洗脫層析。濃縮適度的餾份，獲得1.24克(72％)白色固態(tài)期望的酮17實(shí)例1 使含化合物10a(20毫克，0.067毫摩爾)、4，4′-二氟二苯甲基氯(50毫克，0.21毫摩爾)、NaI(10毫克，0.067毫摩爾)及Et3N(20毫克，0.2毫摩爾)的CH3CN(2毫升)的懸浮液在50℃下攪拌14小時(shí)。真空移除溶劑，殘留物懸浮在TFA(2毫升)及CH2Cl2(2毫升)中?；旌衔镌赗T下攪拌2小時(shí)且濃縮。殘留物以制備TLC，使用含1％CH3OH的33％EtOAc/己烷洗脫純化，獲得12.4毫克(兩步驟產(chǎn)率46％)產(chǎn)物1a，其以HCl/乙醚處理，獲得二鹽酸鹽。C23H21ClF2N2oH+計(jì)算值MS m/z＝399.14，實(shí)測(cè)值m/z＝399(M+1)+。
使用于性層析，在Chiralcel OD或OJ柱，針對(duì)游離氨及其N-Boc衍生物解析對(duì)映體，且以符號(hào)E1或E2示于表中。
下列化合物是以類似程序制備



實(shí)例2 含化合物10b(20毫克，0.061毫摩爾)、1-萘醛(11毫克，0.070毫摩爾)及乙酸(0.06毫摩爾)的CH2Cl2(1.5毫升)攪拌溶液中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(21毫克，0.10毫摩爾)。懸浮液在RT下攪拌15小時(shí)。將TFA(1.5毫升)添加于溶液中，且使混合物在RT下攪拌1小時(shí)。經(jīng)濃縮且殘留物以制備TLC，使用含1％CH3OH的33％EtOAc/己烷洗脫純化，獲得9.8毫克產(chǎn)物(Ex.2a)。游離胺以HCl/Et2O處理，獲得二鹽酸鹽。C22H21F3N2oH+計(jì)算值MS m/z＝371.17，實(shí)測(cè)值m/z＝371(M+1)+。
下列化合物是以類似程序制備
實(shí)例3 含2a(50毫克，0.20毫摩爾)的THF(1毫升)安瓶中添加1M3-氯-芐基胺(0.22毫升，0.2毫摩爾)的1，2-二氯乙烷溶液。使溶液攪拌30分鐘，接著添加三乙酰氧基硼氫化鈉(42毫克，0.20毫摩爾)。約2小時(shí)後，以飽和NaHCO3終止反應(yīng)，且以EtOAc萃取。有機(jī)層以Na2SO4脫水，經(jīng)濃縮且將殘留物溶于Et2O中。醚溶液中添加約1毫升1M HCl/Et2O，獲得二鹽酸鹽3a的沉淀固體。C24H25ClN2oH+計(jì)算值MS m/z＝377.18，實(shí)測(cè)值m/z＝377(M+1)+。
下列化合物以該還原胺化途徑制備


下列二級(jí)胺以該還原胺化途徑制備 實(shí)例4下列氮雜環(huán)丁烷以實(shí)例3的反應(yīng)性胺化途徑，以1-二苯甲基-3-吖丁啶酮開始制備


依類似方式，制備下列二級(jí)胺 實(shí)例5下列二氮雜環(huán)丁烷以實(shí)例3的還原胺化途徑制備

化合物的生化活性痛敏素結(jié)合檢驗(yàn)在含50mM HEPES(pH 7.4)、10mM NaCl、1mM MgCl2、1毫克/毫升牛血清蛋白及0.025％崔西桿菌素的緩沖液中，以不同濃度的[I125][Tyr14]痛敏素(3-500pM)培養(yǎng)表現(xiàn)ORL-1受體的CHO細(xì)胞膜制劑(2毫克)。許多研究，是在緩沖液50mM tri-HCI(pH 7.4)、1毫克/毫升牛血清蛋白及0.025％崔西桿菌素中進(jìn)行檢驗(yàn)。樣品在室溫(22℃)下培養(yǎng)1h。與薄膜結(jié)合的放射線示蹤配位體結(jié)合以0.1％聚乙二亞胺預(yù)浸泡的GF/B過濾器上，使用Brandell細(xì)胞收取器收取，且以5毫升冷卻蒸餾水洗滌5次。以在1μM痛敏素存在下進(jìn)行的類似檢驗(yàn)平行測(cè)定非特定結(jié)合，所有分析點(diǎn)均在全部且非特定結(jié)合的復(fù)制下進(jìn)行。Ki的計(jì)算是使用本技術(shù)中習(xí)知的方法進(jìn)行。
針對(duì)本發(fā)明的化合物，Ki值經(jīng)測(cè)定在約0.009至約50μM的間，且優(yōu)選為Ki值在約0.009至約0.500μM間的化合物。
促效活性使用歐洲藥理期刊，336，(1997)，p.233-242所述的程序，測(cè)定本發(fā)明化合物的促效活性。
咳嗽研究式I化合物對(duì)辣椒素引發(fā)的咳嗽的作用以天竺鼠進(jìn)行，依據(jù)Bolser等人在英國藥理期刊(1995)114，735-738中的方法評(píng)估。該模式為評(píng)估可能的止咳藥活性的廣用方法。將斷食隔夜的雄性Hartley天竺鼠(350-450克，Charles River，Bloomington，MA，USA)置於12″×14″透明室中。使該動(dòng)物暴露於以噴射噴霧器(Puritan Bennett，Lenexa，KS，USA)產(chǎn)生的氣溶辣椒素(300μM，4分鐘)，以引發(fā)咳嗽反應(yīng)。每天天竺鼠均僅暴露辣椒素一次。以置於室中的麥克風(fēng)偵測(cè)咳嗽的次數(shù)，且以訓(xùn)練有素的觀察者確認(rèn)。麥克風(fēng)的訊號(hào)傳遞至波動(dòng)描述器，提供咳嗽數(shù)目的記錄。在氣溶化辣椒素之前提供載劑(甲基纖維素1毫升/公斤p.o.)或試驗(yàn)化合物2小時(shí)。也測(cè)試氯苯胺丁酸(3毫克/公斤p.o.)的咳嗽活性作為正對(duì)照。
呼吸測(cè)量研究是對(duì)重量450至550克的雄性Hartley天竺鼠進(jìn)行。動(dòng)物斷食隔夜，但提供水及自由活動(dòng)。將天竺鼠置於全部身體但頭在外的體積變化記錄器中，且在動(dòng)物的頭部加上橡膠項(xiàng)圈，使天竺鼠集體基變化記錄器的間為氣密。測(cè)量氣流作為覆蓋體積變化記錄器的壁上1英寸孔洞的金屬網(wǎng)壓差。使用前置放大電路及肺功能電腦(BuxcoElectronics，Sharon，CT.，型號(hào)XA)，將氣流訊號(hào)整合成與體積成正比的訊號(hào)。頭部室附接於體積變化記錄器上，且在研究期間，來自壓縮氣體源(21％O2，其余為N2)循環(huán)經(jīng)過頭部室。進(jìn)行所有咳嗽測(cè)量且天竺鼠呼吸該循環(huán)空氣。
各動(dòng)物肢體基訊號(hào)饋入數(shù)據(jù)需求/分析系統(tǒng)(Buxco Electronics，型號(hào)XA)，其是以呼吸至呼吸的基礎(chǔ)計(jì)算規(guī)律的體積及呼吸速率。這些訊號(hào)會(huì)目視的顯示在監(jiān)控器上。記錄規(guī)律的體積及呼吸速率作為每分鐘的平均值。
使天竺鼠在體積變化記錄器中調(diào)適30分鐘。在該30分鐘最後獲得基準(zhǔn)線測(cè)量。將天竺鼠自體積變化記錄器移開，且口服投藥該試驗(yàn)化合物(例如10毫克/公斤，p.o.)、氯苯胺丁酸(3毫克/公斤，p.o.)或甲基纖維素載劑placebo(2毫升/公斤，p.o.)。投藥後立即將天竺鼠置於體積變化記錄器中，在連通頭部室及循環(huán)空氣，且在治療後30、60、90及120分鐘實(shí)測(cè)量呼吸變化。該研究是在ACUC規(guī)范#960103下進(jìn)行。
數(shù)據(jù)分析規(guī)律體積(VT)、呼吸速率(f)記錄的體積(MV＝VT)在藥物或載劑投藥後，針對(duì)基準(zhǔn)條件及各時(shí)點(diǎn)進(jìn)行。結(jié)果以平均±SEM表示。
本發(fā)明的方法可投藥一至三種式I化合物，優(yōu)選為一種。
對(duì)於哺乳動(dòng)物的咳嗽治療，式I的痛敏素受體ORL-1促效劑可伴隨一種或多種選自抗組胺劑、5-脂氧合酶抑制劑、白血球三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺受體促效劑、黃花色質(zhì)衍生物、α-腎上腺受體促效劑、主細(xì)胞安定劑、抗咳嗽劑、祛痰劑、NK1、NK2及NK3速激肽受體拮抗劑、及GABAB促效劑治療咳嗽、過敏或氣喘癥狀的另外藥劑投藥。式I化合物可與一種至三種另外藥劑并用，較好為一或二種，更好為一種。
抗組胺劑的非限制實(shí)例包含阿司咪唑、阿扎他啶、氮斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、色替辛(certirizine)、氯苯那敏、氯斯馬汀、塞克力嗪、卡瑞斯汀、塞庚啶、卡比沙明、碳乙氧基蘿雷塔啶(descarboethoxyloratadine)(亦已知為SCH-34117)、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、氟雷替嗪(efletirizine)、非梭非納啶(fexofenadine)、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、亦塊塔嗪(equitazine)、米胺色林、諾柏斯汀、美克洛嗪、諾雷斯塔米唑(norastemizole)、哌香豆司特、美吡拉敏、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利馬嗪及曲普利啶。
組織胺H3受體拮抗劑的非限制實(shí)例包含硫代過酰胺(thioperamide)、英普味定、布立馬胺、克芐波皮(clobenpropit)、因五胺(impentamine)、咪芬替定、S-索普咪定、R-索普咪定、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199及氯氮平。其他化合物也可以已知方法輕易評(píng)估，以決定在H3受體的活性，包含天竺鼠腦膜分析及天竺鼠神經(jīng)回腸收縮分析，二者均敘述於美國專利第5,352,707號(hào)中。另一種有用的分析使用老鼠腦膜且敘述於West等人的“二種H3-組織胺受體Subtype的確認(rèn)”，分子藥理學(xué)，第38冊(cè)，第610-613頁(1990)。
“白血球三烯抑制劑”一詞包含抑制、限制、阻止或者與白血球三烯的作用或活性相互作用的任何藥劑或化合物。白血球三烯抑制劑的非限制實(shí)例包含EP 0 480 717中所述的夢(mèng)塔硫卡(montelukast)[R-(E)]-1[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基l-甲基]環(huán)丙烷乙酸及其鈉鹽；WO 97/28797及美國專利第5,270,324號(hào)中所述的1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷乙酸及其鈉鹽；WO 97/28797及美國專利第5,472,964號(hào)中敘述的1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯塞吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷乙酸及其鈉鹽；WO 97/28797及EP173,516中所述的N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基[-對(duì)-(4-苯基丁氧基)苯酰胺]；WO 97/28797及EP199,543中所述的拉伏流卡(zafirlukast)(環(huán)戊基-3-[2-甲氧基-4-[(鄰-甲苯基磺?；?胺基甲?；鵯芐基]-1-甲基引朵-5-胺基甲酸酯)；及美國專利第5,296,495及日本專利JP08325265 A中所述的[2-[[2(4-第三丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸。
“5-脂氧化酶抑制劑”或“5-LO抑制劑”包括抑制、限制、阻止或與5-脂氧化酶的酶催作用的另外作用的任何藥劑或化合物。5-脂氧化酶抑制劑的非限制實(shí)例包含齊留通、多西苯醌、吡前列素、ICI-D2318及ABT 761。
β-腎上腺素受體促效劑的非限制實(shí)例包括沙丁胺醇、比托特羅、異他林、間丙特醇(mataproterenol)、過丁特醇(perbuterol)、沙美特羅、特布他林、異丙腎上腺素、麻黃堿及腎上腺素。
黃嘌呤衍生物的非限制實(shí)例為茶堿。
α-腎上腺素受體促效劑的非限制實(shí)例包括芳烷基胺(例如苯基丙醇胺及偽麻黃堿)、咪唑(例如萘甲唑林、羥甲唑啉、四氫唑林及塞洛唑啉)及環(huán)烷基胺(例如丙己君)。
肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑的非限制實(shí)例包含萘多羅米納。
抗咳嗽劑的非限制實(shí)例包括可待因、右美沙芬、苯佐那酯、氯苯達(dá)諾及那可丁。
祛痰劑的非限制實(shí)例為愈創(chuàng)甘油醚。
NK1、NK2及NK3速激肽受體拮抗劑的非限制實(shí)例包括CP-99,994及SR 48968。
GABAB促效劑的非限制實(shí)例包括巴氯芬酸及3-胺基丙基膦酸。
由本發(fā)明所述化合物制備醫(yī)藥組合物，其中的惰性醫(yī)藥可接受載劑可為固體或液體。固態(tài)制劑包含粉末、錠劑、可分散的顆粒、膠囊、藥包及栓劑。粉末及錠劑可包括約5至約70％的活性成分。適當(dāng)?shù)墓虘B(tài)載劑為技術(shù)領(lǐng)域中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。錠劑、粉末、藥片及膠囊可以適用口服投藥的固體劑量形式使用。
對(duì)於制備栓劑，是先熔融低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可油混合物，且通過攪拌將活性成分均勻分散於其中。接著將熔融均質(zhì)混合物倒入適合大小的模具中，使其冷卻且因此固化。
液態(tài)制劑包括溶液、懸浮液及乳液?？商峒暗膶?shí)例為非腸胃注射的水或水-丙二醇溶液。
液態(tài)制劑也可包括經(jīng)鼻投藥的溶液。
適用於吸入的氣溶膠制劑可包括溶液及粉末狀固體，其可與醫(yī)藥上可接受載劑如惰性壓縮氣體并用。
也包括可在使用前轉(zhuǎn)化成口服或非腸胃投藥的液態(tài)制劑的固態(tài)制劑。該液態(tài)包含溶液、懸浮液或乳液。
本發(fā)明化合物以可經(jīng)皮輸送。經(jīng)皮組合物可為乳霜、乳液、氣溶膠及/或乳液的形式，且可包括可貯存類基質(zhì)的經(jīng)皮貼片，如本技術(shù)領(lǐng)域中為該目的慣用的。
優(yōu)選該化合物為口服投藥。
優(yōu)選，醫(yī)藥制劑為單位劑量形式。依該形式，可將制劑細(xì)分成含適量活性成分，例如有效量以達(dá)到所需目的的單位劑量。
制劑的單位劑量中活性化合物量可依特殊應(yīng)用改變，或在約0.1毫克至約1000毫克間調(diào)整，更好約1毫克至300毫克。
實(shí)際使用的劑量可依病患易需要及欲治療癥狀的嚴(yán)重性而變。特殊狀況的適當(dāng)劑量的決定為熟習(xí)本技術(shù)的人所了解。通常，治療是以低於化合物的最佳劑量的小劑量開始。隨後，劑量小增量增加，直到達(dá)到環(huán)境下的最佳作用為主。為方便起見，若需要可區(qū)分總每日劑量且在一天中分次投藥。
本發(fā)明化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽的投藥量及頻度可依據(jù)臨床量判斷調(diào)整，該因素如年齡、病患狀況及大小以及欲治療的病癥的嚴(yán)重性調(diào)整。通常建議的劑量為口服投藥10毫克至2000毫克/天，較好為10至1000毫克/天，且分成二至四次劑量，以減輕疼痛、焦慮、沮喪、氣喘或酒癮。該化合物在該劑量范圍中投藥時(shí)為無毒。
為治療咳嗽，單位劑量中的痛敏素受體ORL-1促效劑的量較好約0.1毫克至1000毫克，更好約1毫克至約300毫克。通常建議的劑量為口服投藥1毫克至2000毫克/天，較好為1至1000毫克/天，分成二至四次劑量。當(dāng)治療咳嗽時(shí)，痛敏素受體ORL-1促效劑可配合一種或多種選自治療咳嗽、過敏或氣喘癥狀的另外藥劑投藥抗組胺劑、5-脂氧合酶抑制劑、白血球三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺受體促效劑、黃花色質(zhì)衍生物、α-腎上腺受體促效劑、主細(xì)胞安定劑、抗咳嗽祛痰劑、NK1、NK2及NK3速激肽受體拮抗劑、及GABAB促效劑。痛敏素受體ORL-1促效劑及另外的藥劑較好為合并劑量的形式(例如單一錠劑)投藥，但也可分開投藥。另外的藥劑是以可有效提供減輕咳嗽、過敏或氣喘癥狀的量投藥，較好每單位劑量約0.1毫克至1000毫克，更好約1毫克至300毫克。另外藥劑的一般建議量為1毫克至2000毫克/天，較好1至1000毫克/天，且分成二至四劑量。
以下為含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥劑量形式的實(shí)例。本發(fā)明在醫(yī)藥組合物目的的范圍并不受以下實(shí)例限制。
醫(yī)藥劑量形式實(shí)例實(shí)例A-片劑
制造方法在適用的混練機(jī)中混合編號(hào)1及2為時(shí)10-15分鐘。使混合物與編號(hào)3造粒。若需要可經(jīng)粗網(wǎng)目(例如1/4″，0.63公分)研磨濕潤的顆粒。烘乾濕潤的顆粒。若需要可過篩乾燥的顆粒，且與編號(hào)4混合且混合10-15分鐘。添加編號(hào)5且混合1-3分鐘。將該混合物壓縮至適當(dāng)大小，且在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上稱重。
實(shí)例B-膠囊
制造方法在適當(dāng)?shù)膿胶蠙C(jī)中混合編號(hào)1、2及3約10-15分鐘。添加編號(hào)4且混合1-3分鐘。將混合物充填於在適合制膠囊機(jī)上的二片式硬質(zhì)膠囊中。
當(dāng)本發(fā)明配合前述特定具體例敘述時(shí)，許多改變、改良及變化對(duì)於熟習(xí)本技術(shù)領(lǐng)域的人均為顯而易見。所有該改變、改良及變化均在本發(fā)明的精神及范圍中。
權(quán)利要求
1.一種以下式表示的化合物 或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物；或其非立體異構(gòu)物或?qū)τ丑w；其中(a)R1為-(CH2)nCHR4R5，芴基；嘧啶基或 n為0、1、2或3；R2為H；且R3為-C(H)(R)-NR7R8；R為H、芳基、R6-芳基、芳基(CH2)1-2、R6-芳基(CH2)1-2或雜芳基；R4為H、芳基、R6-芳基、雜芳基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C2 -6烯基；R5為芳基、R6-芳基、雜芳基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基或芴基，其條件為當(dāng)R4及R5各為苯基時(shí)，R不為苯基或R6-苯基；或R4為H且R5為四氫萘基或以1或2個(gè)選自鹵素、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基及三鹵基(C1-6)烷基的取代基取代的四氫萘基；R6為1或2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷氧基、羥基、苯基、苯氧基、C1-6烷基、三鹵基(C1-6)烷基、胺基、酰胺基、-NO2、萘基、芐?；捌S基氧基的取代基，或2個(gè)相鄰環(huán)碳原子可以亞甲基二氧基取代；R7為-(CH2)xR9、四氫萘基、以1或2個(gè)R10基取代的四氫萘基、或C5-7環(huán)烷基；且R8為H；或R7及R8一起形成下式的環(huán) 或 x為0至10；R9為H、C1-6烷氧基、苯基、以1或2個(gè)R10基取代的苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、N-(C1-6烷基)-哌啶基、N-芳基(C1-6烷基)哌啶基或二苯基甲基；R10獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-OCF3及亞甲基二氧基；R11為芳基(C1-6)烷基、二芳基(C1-6)烷基或哌啶基；且R17為H、C1-6烷基或芐基；或(b)R2為-NHR7或 且R3為H；且R1及R7的定義如(a)中的定義。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-(CH2)nCHR4R5，且n為0或1。
3.如權(quán)利要求2的化合物，其中n為0，R4為苯基、R6-苯基或吡啶基，且R5為苯基、R6-苯基或C2-5烷基。
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為H且R3為-C(H)(R)-NR7R8。
5.如權(quán)利要求4的化合物，其中R為R6-苯基、芐基或R6-芐基，且R6為1至2個(gè)獨(dú)立選自-CF3、鹵素、芐基氧基及-CH3的取代基。
6.如權(quán)利要求1的化合物，其選自下列
7.一種醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包括治療有效量的至少一種與醫(yī)藥上可接受載劑結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
8.一種醫(yī)藥組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物；治療有效量的一種或多種選自下列的另外藥劑抗組胺劑、5-脂氧化酶抑制劑、白血球三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺受體促效劑、黃嘌呤衍生物、α-腎上腺受體促效劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗咳嗽祛痰劑、NK1、NK2及NK3速激肽受體拮抗劑、及GABAB促效劑；及醫(yī)藥上可接受的載劑。
9.如權(quán)利要求1的化合物在治療咳嗽、疼痛、焦慮、氣喘、沮喪或酒癮方面的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9的應(yīng)用，進(jìn)一步包括投藥一種或多種治療咳嗽、過敏或氣喘病癥的其它藥劑，該藥劑選自抗組胺劑、5-脂氧化酶抑制劑、白血球三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺受體促效劑、黃嘌呤衍生物、α-腎上腺受體促效劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗咳嗽祛痰劑、NK1、NK2及NK3速激肽受體拮抗劑、及GABAB促效劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種下式的痛敏素(NOCICEPTIN)ORL－1受體促效劑其中(a)R
文檔編號(hào)A61P11/06GK1585747SQ02822671
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月16日
發(fā)明者D·A·伯奈特, M·A·凱普琳, M·F·塞爾尼基, M·S·多馬斯基, G·D·何, D·杜西安, 吳溫良 申請(qǐng)人:先靈公司