專利名稱：作為大麻素受體配體的新型化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為大麻素受體配體的化合物，包含這些化合物的組合物，和使用這些化合物和組合物治療癥狀和病癥的方法。

背景技術(shù)：
(-)-Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)是大麻的主要精神活性成分，通過其與兩種大麻素(CB)受體子型，CB1和CB2的相互作用而產(chǎn)生寬范圍的生物作用。CB1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被高度表達(dá)和在較低程度上在心血管和胃腸體系的各種組織的外周被表達(dá)。相反，CB2受體最豐富地在多個(gè)淋巴器官和免疫體系的細(xì)胞，包括脾，胸腺，扁桃體，骨髓，胰腺和肥大細(xì)胞中被表達(dá)。
Δ9-THC和其它非選擇性CB激動(dòng)劑所引起的治療精神病作用以CB1受體為媒介。這些CB1受體為媒的作用，如精神愉快，鎮(zhèn)靜，低體溫，倔強(qiáng)癥，和焦慮已限制了非選擇性CB激動(dòng)劑的發(fā)展和臨床應(yīng)用。最新研究已經(jīng)表明，CB2調(diào)節(jié)劑在傷害和神經(jīng)病疼痛的臨床前模型中是止痛藥的而沒有造成與CB1受體活化有關(guān)的不利副作用。因此，選擇性地靶向CB2受體的化合物是用于發(fā)展新型止痛藥的有吸引力的方案。
疼痛是疾病的最普通癥狀，而且是病人向醫(yī)師最常提出的抱怨。疼痛通常根據(jù)持續(xù)時(shí)間(急性對(duì)慢性)，強(qiáng)度(溫和，中度，和苛刻)，和種類(傷害對(duì)神經(jīng)病)而分類。
傷害疼痛是最常見種類的疼痛，和由組織損傷所造成，由損傷位處的傷害感受器檢測(cè)。在損傷之后，該部位成為持續(xù)疼痛和觸痛的來源。該疼痛和觸痛被認(rèn)為是＂急性＂傷害疼痛。該疼痛和觸痛隨著愈合的進(jìn)行而逐漸降低且在愈合完成時(shí)消失。急性傷害疼痛的例子包括外科過程(術(shù)后疼痛)和骨折。即使沒有持久的神經(jīng)損害，如果疼痛超過6個(gè)月，＂慢性＂傷害疼痛源自某些癥狀。慢性傷害疼痛的例子包括骨關(guān)節(jié)炎，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，和肌骨架癥狀(如，背痛)，癌疼痛，等。
神經(jīng)病疼痛被國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)定義為＂由神經(jīng)系統(tǒng)中的原始損害或功能障礙所引起或造成的＂。神經(jīng)病疼痛與傷害刺激無關(guān)，但最終被大腦確定為疼痛的神經(jīng)脈動(dòng)的通道在傷害和神經(jīng)病疼痛時(shí)是相同的。術(shù)語神經(jīng)病疼痛包括具有不同病原學(xué)的寬范圍的疼痛綜合癥。三種最常被診斷的神經(jīng)病性質(zhì)的疼痛類型是糖尿病神經(jīng)病，癌神經(jīng)病，和HIV疼痛。另外，神經(jīng)病疼痛在具有各種各樣的其它病癥的患者中被診斷出，包括三叉神經(jīng)痛，皰疹后神經(jīng)痛，創(chuàng)傷神經(jīng)痛，幻肢，以及許多不清楚的或，未知的來源的其它病癥。
對(duì)各種疼痛病原學(xué)的運(yùn)用仍是主要公共健康問題且患者和臨床醫(yī)師都在尋求改進(jìn)的方法以有效地控制疼痛。目前可得的治療或藥物不能有效地治療所有類型的傷害和神經(jīng)病疼痛狀態(tài)。本發(fā)明化合物是可用于治療疼痛，包括傷害和神經(jīng)病疼痛的新型CB2受體調(diào)節(jié)劑。
CB2受體在免疫細(xì)胞表面上的位置促成了這些受體在免疫調(diào)節(jié)和炎癥中的作用。最新研究表明，CB2受體配體具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎癥性能。因此，與CB2受體相互作用的化合物提供一種獨(dú)特的用于治療免疫和炎癥病癥的藥治療法。
綜述 在基本實(shí)施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(I)化合物，或藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，
其中 R1是烷基，鏈烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基烷基，雜芳基烷基，雜芳基氧基烷基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基，雜環(huán)氧基烷基，羥基烷基，或RaRbN-亞烷基-； R2和R3相同或不同，和分別獨(dú)立地是氫，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，疊氮基烷基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；蓟?，芳基烷基，芳基鏈烯基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，鹵代，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)，-(CRjRk)n-ORp，-C(O)H，RcRdN-，RcRdN-亞烷基-，ReRfNC(O)-，或R8-R7；或 R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成視需要稠合至苯并或單環(huán)雜芳基上的4-，5-，6-，或7-元單環(huán)，所述單環(huán)包含0，1，或2個(gè)其它的雙鍵，0或1個(gè)氧原子，和0或1個(gè)氮原子作為環(huán)原子；所述單環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子可視需要通過具有2，3，或4個(gè)碳原子的亞鏈烯基橋而連接，或視需要通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞烷基橋而連接，所述單環(huán)獨(dú)立地是未取代的或用1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自氧代，烷基，烷基磺?；?，鹵代，-OH，-O(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代；所述單環(huán)的同一碳原子上的兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子一起視需要形成3-，4-，5-，或6-元單環(huán)烷基環(huán)，其中單環(huán)烷基環(huán)視需要用1，2，3，4，5，或6個(gè)獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基的取代基取代； 前提是，如果R1是環(huán)烷基烷基，和L2是單鍵，那么R2和R3都不是烷基； R4是橋接環(huán)烷基或橋接雜環(huán)；視需要用1，2，3，4，5，或6個(gè)選自烷基，-ORp，-NRcRd，氧代，鹵代，鹵代烷基，羧基和＝CH2的取代基取代； R7和R8，獨(dú)立地是芳基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜芳基，或雜環(huán)； Ra和Rb分別獨(dú)立地是氫，烷基，烷基羰基，烷基磺?；蓟?，芳基烷基，芳基羰基，芳基磺?；?，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基羰基，雜芳基磺酰基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基，雜環(huán)羰基或雜環(huán)磺?；?； Rc和Rd在每種情況下分別獨(dú)立地是氫，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；蚍蓟榛? Re和Rf在每種情況下分別獨(dú)立地是氫或烷基； L2是單鍵，亞烷基，-NRg-或-NRg-亞烷基-，其中亞烷基部分連接至結(jié)構(gòu)式(I)的R4； Rg是氫或烷基， 表示為R1，R2，R3，Ra，Rb，Rc，Rd，R7，和R8的作為取代基或取代基一部分的芳基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜環(huán)，和雜芳基部分分別獨(dú)立地是未取代的或用1，2，3，4，5，或6個(gè)獨(dú)立地選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基亞硫?；榛鶃喠蝓；榛?，烷基磺酰基，烷基磺?；榛?，烷基硫代，烷基硫代烷基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲?；柞；榛?，鹵代，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氧代，羥基，羥基烷基，-SH，-NO2，-NZ1Z2，和(NZ3Z4)羰基的取代基取代； Z1和Z2分別獨(dú)立地是氫，烷基，鹵代烷基，烷基羰基，或甲酰基； Z3和Z4分別獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基； Rj和Rk在每種情況下分別獨(dú)立地是氫，鹵代，烷基或鹵代烷基； Rp在每種情況下是獨(dú)立地氫，烷基，或鹵代烷基；和 n是1，2，3，4，或5。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含治療有效量本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽以及藥物可接受載體的藥物組合物。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，公開了一種治療疼痛，傷害疼痛，和神經(jīng)病疼痛的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量本發(fā)明化合物，或其藥物可接受鹽以及藥物可接受載體。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種針對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物治療選自炎癥病癥，免疫病癥，神經(jīng)病學(xué)病癥，免疫體系的癌，呼吸障礙，和心血管病癥的病癥的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種針對(duì)所需的哺乳動(dòng)物進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽。
術(shù)語的定義 對(duì)于在任何取代基中或在本發(fā)明化合物或任何其它本文結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上的變量，其定義在每種情況下獨(dú)立于其在其它每一情況下的定義。取代基的組合只有當(dāng)這些組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時(shí)才能夠被允許。穩(wěn)定的化合物是可從反應(yīng)混合物中分離的化合物。
在說明書中引用的所有的專利，專利申請(qǐng)，和文獻(xiàn)在此作為參考完全并入本發(fā)明。在不一致的情況下，本公開內(nèi)容，包括定義，優(yōu)先使用。
在該說明書和所附權(quán)利要求書中所用的以下術(shù)語具有以下含義 本文所用的術(shù)語＂鏈烯基＂是指包含2至10個(gè)碳和包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直或支鏈烴。鏈烯基的代表性例子包括，但不限于，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-葵烯基。
術(shù)語＂亞鏈烯基＂表示衍生自具有2，3，或4個(gè)碳原子的二價(jià)基團(tuán)和包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直或支鏈烴。亞烷基的代表性例子包括，但不限于，-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
本文所用的術(shù)語＂烷氧基＂是指通過氧原子附加至母分子部分上的本文所定義的烷基基團(tuán)。烷氧基的代表性例子包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，和己基氧基。
本文所用的術(shù)語＂烷氧基烷氧基＂是指通過本文所定義的另一烷氧基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷氧基基團(tuán)。烷氧基烷氧基的代表性例子包括，但不限于，叔丁氧基甲氧基，2-乙氧基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，和甲氧基甲氧基。
本文所用的術(shù)語＂烷氧基烷氧基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷氧基烷氧基基團(tuán)。烷氧基烷氧基烷基的代表性例子包括，但不限于，叔丁氧基甲氧基甲基，乙氧基甲氧基甲基，(2-甲氧基乙氧基)甲基，和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
本文所用的術(shù)語＂烷氧基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷氧基基團(tuán)。烷氧基烷基的代表性實(shí)施例包括，但不限于，叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，甲氧基甲基，和3-甲氧基丙基。
本文所用的術(shù)語＂烷氧基羰基＂是指通過本文所定義的羰基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷氧基基團(tuán)。烷氧基羰基的代表性實(shí)施例包括，但不限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，和叔丁氧基羰基。
本文所用的術(shù)語＂烷氧基羰基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷氧基羰基基團(tuán)。烷氧基羰基烷基的代表性例子包括，但不限于，3-甲氧基羰基丙基，4-乙氧基羰基丁基，和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文所用的術(shù)語＂烷基＂是指包含1至10個(gè)碳原子的直或支鏈烴。烷基的代表性例子包括，但不限于，甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，sec-丁基，異丁基，叔丁基，n-戊基，異戊基，4-甲基戊基，新戊基，n-己基，3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，n-庚基，n-辛基，n-壬基，和n-癸基。
本文所用的術(shù)語＂烷基羰基＂是指通過本文所定義的羰基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷基基團(tuán)。烷基羰基的代表性例子包括，但不限于，乙?；?，1-氧代丙基，2，2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基，和1-氧代戊基。
本文所用的術(shù)語＂烷基羰基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的烷基羰基基團(tuán)。烷基羰基烷基的代表性例子包括，但不限于，2-氧代丙基，3，3-二甲基-2-氧代丙基，3-氧代丁基，和3-氧代戊基。
本文所用的術(shù)語＂烷基羰基氧基＂是指通過氧原子附加至母分子部分上的本文所定義的烷基羰基基團(tuán)。烷基羰基氧基的代表性例子包括，但不限于，乙?；趸?，乙基羰基氧基，和叔丁基羰基氧基。
術(shù)語＂亞烷基＂是指衍生自具有1至10個(gè)碳原子的直或支鏈烴的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性例子包括，但不限于，-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用的術(shù)語＂-亞烷基-NRg-＂是指通過本文所定義的-NRg-基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的亞烷基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂烷基亞硫酰基＂是指通過本文所定義的亞硫?；鶊F(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷基基團(tuán)。烷基亞硫?；拇硇岳影ǎ幌抻?，甲基亞硫酰基和乙基亞硫?；?。
本文所用的術(shù)語＂烷基亞硫?；榛⑹侵竿ㄟ^本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷基亞硫?；鶊F(tuán)。烷基亞硫?；榛拇硇岳影ǎ幌抻?，甲基亞硫?；谆鸵一鶃喠蝓；谆?。
本文所用的術(shù)語＂烷基磺酰基＂是指通過本文所定義的磺?；鶊F(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷基基團(tuán)。烷基磺?；拇硇岳影?，但不限于，甲基磺?；鸵一酋；?。
本文所定義術(shù)語＂烷基磺酰基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷基磺?；鶊F(tuán)。烷基磺?；榛拇硇岳影?，但不限于，甲基磺?；谆鸵一酋；谆?。
本文所用的術(shù)語＂烷基硫代＂是指通過硫原子附加至母分子部分上的本文所定義的烷基基團(tuán)。烷基硫代的代表性例子包括，但不限于，甲基硫代，乙基硫代，叔丁基硫代，和己基硫代。
本文所用的術(shù)語＂烷基硫代烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的烷基硫代基團(tuán)。烷基硫代烷基的代表性例子包括，但不限于，甲基硫代甲基和2-(乙基硫代)乙基。
本文所用的術(shù)語＂炔基＂是指包含2至10個(gè)碳原子和包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直或支鏈烴基團(tuán)。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。
本文所用的術(shù)語＂芳基＂是指苯基，雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是萘基，或稠合至環(huán)烷基上的苯基，或稠合至環(huán)鏈烯基上的苯基。雙環(huán)芳基的代表性例子包括，但不限于，二氫茚基，茚基，萘基，二氫萘基，和四氫萘基。三環(huán)芳基例舉為稠合至單環(huán)烷基上的雙環(huán)芳基，或稠合至單環(huán)鏈烯基上的雙環(huán)芳基，或稠合至苯基上的雙環(huán)芳基。三環(huán)芳基環(huán)的代表性實(shí)施例包括，但不限于，蒽，菲，二氫蒽基，芴基，1，2-二氫苊基，和四氫菲基。苯基，雙環(huán)和三環(huán)芳基分別通過在苯基，雙環(huán)和三環(huán)芳基內(nèi)所含的任何碳原子被連接到母分子部分上。
本文所用的術(shù)語＂芳基烷氧基＂是指通過本文所定義的烷氧基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的芳基基團(tuán)。芳基烷氧基的代表性例子包括，但不限于，芐基氧基，2-苯基乙氧基，3-萘基-2-基丙氧基，和5-苯基戊基氧基。
本文所用的術(shù)語＂芳基烷氧基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的芳基烷氧基基團(tuán)。芳基烷氧基烷基的代表性例子包括，但不限于，2-(芐基氧基)乙基和3-(芐基氧基)丙基。
本文所用的術(shù)語＂芳基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的芳基基團(tuán)。芳基烷基的代表性例子包括，但不限于，芐基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-萘基乙基，和1-苯基乙基。
本文所用的術(shù)語＂芳基鏈烯基＂是指通過本文所定義的亞鏈烯基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的芳基基團(tuán)。芳基鏈烯基的一個(gè)例子是2-苯基乙烯基。
本文所用的術(shù)語＂芳基烷基硫代＂是指通過硫原子附加至母分子部分上的本文所定義的芳基烷基基團(tuán)。芳基烷基硫代的代表性例子包括，但不限于，2-苯基乙基硫代，3-萘基-2-基丙基硫代，和5-苯基戊基硫代。
本文所用的術(shù)語＂芳基羰基＂是指通過本文所定義的羰基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的芳基基團(tuán)。芳基羰基的代表性例子包括，但不限于，苯甲?；洼粱?。
本文所用的術(shù)語＂芳基氧基＂是指通過氧原子附加至母分子部分上的本文所定義的芳基基團(tuán)。芳基氧基的代表性例子包括，但不限于，苯氧基，萘基氧基，3-溴苯氧基，4-氯苯氧基，4-甲基苯氧基，和3，5-二甲氧基苯氧基。
本文所用的術(shù)語＂芳基氧基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的芳基氧基基團(tuán)。芳基氧基烷基的代表性例子包括，但不限于，2-苯氧基乙基，3-萘基-2-基氧基丙基和3-溴苯氧基甲基。
本文所用的術(shù)語＂芳基磺酰基＂是指通過本文所定義的磺?；鶊F(tuán)附加至母部分上的本文所定義的芳基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂疊氮基＂是指-N3基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂疊氮基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母部分上的本文所定義的疊氮基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂羰基＂是指-C(O)-基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂羧基＂是指-CO2H基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂羧基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的羧基基團(tuán)。羧基烷基的代表性例子包括，但不限于，羧基甲基，2-羧基乙基，和3-羧基丙基。
本文所用的術(shù)語＂氰基＂是指-CN基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂氰基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的氰基基團(tuán)。氰基烷基的代表性例子包括，但不限于，氰基甲基，2-氰基乙基，和3-氰基丙基。
本文所用的術(shù)語＂環(huán)鏈烯基＂是指在環(huán)中包含零個(gè)雜原子的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)體系。單環(huán)鏈烯基具有3-，4-，5-，6-，7-或8個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子。三或四-元環(huán)體系具有一個(gè)雙鍵，五-或六-元環(huán)體系具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵，和七-或八-元環(huán)體系具有一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)雙鍵。單環(huán)體系的代表性例子包括，但不限于，環(huán)己烯基如2-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基，環(huán)己-1-烯-1-基，和類似物，2，4-環(huán)己二烯-1-基和3-環(huán)戊烯-1-基。雙環(huán)環(huán)體系例舉為稠合至單環(huán)烷基環(huán)上的單環(huán)鏈烯基環(huán)，或稠合至單環(huán)鏈烯基環(huán)上的單環(huán)鏈烯基環(huán)。雙環(huán)環(huán)體系的代表性例子包括，但不限于，3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-茚基，4，5，6，7-四氫-3aH-茚，和八氫萘基。單環(huán)或雙環(huán)環(huán)鏈烯基環(huán)可通過單環(huán)或雙環(huán)環(huán)鏈烯基內(nèi)可被取代的任何碳原子附加至母分子部分上。
本文所用的術(shù)語＂環(huán)鏈烯基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的環(huán)鏈烯基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂環(huán)烷基＂是指單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)，螺環(huán)，或橋接環(huán)體系。單環(huán)烷基是包含3，4，5，6，7，或8個(gè)碳原子，零個(gè)雜原子和零個(gè)雙鍵的碳環(huán)環(huán)體系。單環(huán)體系的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)體系例舉為單環(huán)烷基環(huán)稠合至單環(huán)烷基環(huán)。雙環(huán)環(huán)體系的代表性例子包括，但不限于，雙環(huán)[4.1.0]庚烷，雙環(huán)[6.1.0]壬烷，八氫茚，和十氫萘。三環(huán)環(huán)烷基例舉為稠合單環(huán)烷基環(huán)上的雙環(huán)環(huán)烷基。三環(huán)環(huán)烷基的一個(gè)例子是十氫環(huán)丙[f]茚。螺環(huán)環(huán)烷基例舉為單環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)的同一碳原子上的兩個(gè)取代基形成3-，4-，5-，或6-元單環(huán)烷基。螺環(huán)環(huán)烷基的一個(gè)例子是螺[2.5]辛烷。橋接環(huán)烷基例舉為單環(huán)烷基，雙環(huán)環(huán)烷基或三環(huán)環(huán)烷基，其中基團(tuán)的兩個(gè)非相鄰碳原子通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞烷基橋而連接，或通過具有2，3，或4個(gè)碳原子的亞鏈烯基橋的而連接。橋接單環(huán)烷基也可包含連接該基團(tuán)的兩個(gè)非相鄰碳原子的具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的另一亞烷基橋，。雙環(huán)環(huán)體系的代表性例子包括，但不限于，雙環(huán)[3.1.1]庚烷，雙環(huán)[2.2.1]庚烷，雙環(huán)[2.2.2]辛烷，雙環(huán)[3.2.2]壬烷，雙環(huán)[3.3.1]壬烷，和雙環(huán)[4.2.1]壬烷，三周期[2.2.1.02.6]庚烷，三環(huán)[3.3.1.03.7]壬烷(降金剛烷或八氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯)，和三環(huán)[3.3.1.13.7]癸烷(金剛烷)。本發(fā)明的單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)，螺環(huán)和橋接環(huán)烷基基團(tuán)可通過該基團(tuán)的任何可取代的碳原子附加至母分子部分上。
本文所用的術(shù)語＂環(huán)烷基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的環(huán)烷基基團(tuán)。環(huán)烷基烷基的代表性例子包括，但不限于，環(huán)丁基甲基，2-環(huán)己基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)丙基甲基，和1-環(huán)丙基乙基。
本文所用的術(shù)語＂甲?；⑹侵?C(O)H基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂甲?；榛⑹侵竿ㄟ^本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的甲?；鶊F(tuán)。甲酰基烷基的代表性例子包括，但不限于，甲酰基甲基和2-甲?；一?。
本文所用的術(shù)語＂鹵代＂或＂鹵素＂是指-Cl，-Br，-I或-F。
本文所用的術(shù)語＂鹵代烷氧基＂是指本文所定義的烷氧基基團(tuán)，其中1，2，3，4，5或6個(gè)氫原子被替換為鹵素。鹵代烷氧基的代表性例子包括，但不限于，三氟甲氧基，二氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2-氟乙氧基，和五氟乙氧基。
本文所用的術(shù)語＂鹵代烷氧基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的鹵代烷氧基基團(tuán)。鹵代烷氧基烷基的一個(gè)例子是2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基。
本文所用的術(shù)語＂鹵代烷基＂是指本文所定義的烷基基團(tuán)，其中1，2，3，4，5，6或7個(gè)氫原子被替換為鹵素。鹵代烷基的代表性例子包括，但不限于，氯甲基，2-氟乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，和2-氯-3-氟戊基。
本文所用的術(shù)語＂雜芳基”是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是包含至少一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)，N，和S的雜原子的5或6元環(huán)。5-元環(huán)包含兩個(gè)雙鍵和1，2，3，或4個(gè)雜原子。6元環(huán)包含三個(gè)雙鍵和1，2，3，或4個(gè)雜原子。單環(huán)雜芳基的代表性例子包括，但不限于，呋喃基，咪唑基，異噁唑基，異噻唑基，氧雜二唑基，噁唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，和三嗪基。雙環(huán)雜芳基例舉為稠合至苯基上的單環(huán)雜芳基，或稠合至單環(huán)烷基上的單環(huán)雜芳基，或稠合至單環(huán)鏈烯基上的單環(huán)雜芳基，或稠合至單環(huán)雜芳基上的單環(huán)雜芳基，或稠合至單環(huán)雜環(huán)上的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基的代表性例子包括，但不限于，苯并呋喃基，苯并噁二唑基，1，3-苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并二氧戊基，苯并噻吩基，色烯基，肉啉基，呋吡啶，吲哚基，吲唑基，異吲哚基，異喹啉基，萘啶基，噁唑并吡啶，喹啉基，噻吩并吡啶和噻吩并吡啶基。單環(huán)和雙環(huán)雜芳基基團(tuán)通過該基團(tuán)內(nèi)所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子被連接至母分子部分上。
本文所用的術(shù)語＂雜芳基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的雜芳基。雜芳基烷基的代表性例子包括，但不限于，呋-3-基甲基，1H-咪唑-2-基甲基，1H-咪唑-4-基甲基，1-(吡啶-4-基)乙基，吡啶-3-基甲基，6-氯吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基，(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基，(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基，(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基，(2-(氯)吡啶-4-基)甲基，嘧啶-5-基甲基，2-(嘧啶-2-基)丙基，噻吩-2-基甲基，噻吩-3-基甲基，3-噻吩基丙基，吡啶基甲基，和2-(1H-吲哚基)乙基。
本文所用的術(shù)語＂雜芳基羰基＂是指通過本文所定義的羰基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的雜芳基基團(tuán)。雜芳基羰基的代表性實(shí)施例包括，但不限于，呋-3-基羰基，1H-咪唑-2-基羰基，1H-咪唑-4-基羰基，吡啶-3-基羰基，6-氯吡啶-3-基羰基，吡啶-4-基羰基，(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)羰基，(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基，(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基，(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基，(2-(氯)吡啶-4-基)羰基，嘧啶-5-基羰基，嘧啶-2-基羰基，噻吩-2-基羰基，和噻吩-3-基羰基。
本文所用的術(shù)語＂雜芳基氧基＂是指通過氧原子附加至母分子部分上的本文所定義的雜芳基基團(tuán)。雜芳基氧基的代表性例子包括，但不限于，呋-3-基氧基，1H-咪唑-2-基氧基，1H-咪唑-4-基氧基，吡啶-3-基氧基，6-氯吡啶-3-基氧基，吡啶-4-基氧基，(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基，(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基，(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基，(5-(氰基)吡啶-2-基)氧基，(2-(氯)吡啶-4-基)氧基，嘧啶-5-基氧基，嘧啶-2-基氧基，噻吩-2-基氧基，和噻吩-3-基氧基。
本文所用的術(shù)語＂雜芳基氧基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的雜芳基氧基基團(tuán)。雜芳基氧基烷基的代表性例子包括，但不限于，吡啶-3-基氧基甲基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用的術(shù)語＂雜芳基磺?；⑹侵竿ㄟ^本文所定義的磺酰基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的雜芳基基團(tuán)。
本文所定義術(shù)語＂雜環(huán)＂或＂雜環(huán)的＂是指包含至少一個(gè)雜原子的單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)，螺環(huán)或橋接環(huán)體系。單環(huán)雜環(huán)是包含至少一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)，N，和S的雜原子的3，4，5，6，7，或8-元環(huán)。3或4元環(huán)包含1個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子，和視需要一個(gè)雙鍵。5-元環(huán)包含0或1個(gè)雙鍵，和1，2或3個(gè)選自O(shè)，N和S的在環(huán)中的雜原子。6，7，或8-元環(huán)包含0，1，或2個(gè)雙鍵，和1，2或3個(gè)選自O(shè)，N和S的在環(huán)中的雜原子。單環(huán)雜環(huán)的代表性例子包括，但不限于，氮雜環(huán)丁烷基，氮雜庚環(huán)基，吖丙啶基，二氮雜庚環(huán)基，1，3-二噁烷基，1，4-二噁烷基，1，3-二草脲胺基，1，3-二噻戊環(huán)基，1，3-二噻烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，異噻唑啉基，異噻唑烷基，異噁唑啉基，異噁唑烷基，嗎啉基，氧雜重氮烷基，噁二噁唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫噻吩基，噻二唑基，噻二噁唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代嗎啉基，1，1-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)，硫代吡喃基，和三噻烷基.本發(fā)明的雙環(huán)雜環(huán)例舉為稠合至苯基基團(tuán)上的單環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)烷基基團(tuán)上的單環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)鏈烯基基團(tuán)上的單環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)上的單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)的代表性例子包括，但不限于，1，3-苯并二氧戊基，1，3-苯并二硫醇基，2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基，2，3-二氫-1-苯并呋喃基，2，3-二氫-1-苯并噻吩基，2，3-二氫-1H-吲哚基，和1，2，3，4-四氫喹啉基。螺環(huán)雜環(huán)是指4，5-，6-，7-，或8-元單環(huán)雜環(huán)環(huán)，其中同一碳原子上的兩個(gè)取代基形成4-，5-，或6-元單環(huán)烷基，其中環(huán)烷基視需要用1，2，3，4，或5個(gè)烷基基團(tuán)取代。螺雜環(huán)的一個(gè)例子是5-氧雜螺[3，4]辛烷。三環(huán)雜環(huán)是稠合至苯基上的雙環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)環(huán)烷基上的雙環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)鏈烯基上的雙環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)雜環(huán)上的雙環(huán)雜環(huán)。三環(huán)雜環(huán)的代表性例子包括，但不限于，2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-咔唑基，5a，6，7，8，9，9a-六氫二苯并[b，d]呋喃基，和5a，6，7，8，9，9a-六氫二苯并[b，d]噻吩基。橋接雜環(huán)例舉為單環(huán)雜環(huán)，雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中該基團(tuán)的兩個(gè)非相鄰碳原子通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞烷基橋而連接，或通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞鏈烯基橋而連接。橋接單環(huán)雜環(huán)也可包含連接該基團(tuán)的兩個(gè)非相鄰碳原子的具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的另一亞烷基橋。橋接雜環(huán)的代表性例子包括，但不限于，2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13.7]癸烷，八氫-2，5-環(huán)氧并環(huán)戊二烯，六氫-2H-2，5-橋亞甲基環(huán)戊[b]呋喃，六氫-1H-1，4-橋亞甲基環(huán)戊[c]呋喃，氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和2，4-二氧雜雙環(huán)[4.2.1]壬烷。單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)，螺環(huán)和橋接雜環(huán)基團(tuán)通過該基團(tuán)內(nèi)所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子被連接至母分子部分上。
本文所用的術(shù)語＂雜環(huán)烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的雜環(huán)。雜環(huán)烷基的代表性例子包括，但不限于，四氫吡喃基甲基，2-嗎啉基乙基，和四氫呋喃基甲基。
本文所用的術(shù)語＂雜環(huán)羰基＂是指通過本文所定義的羰基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的雜環(huán)。
本文所用的術(shù)語＂雜環(huán)羰基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的雜環(huán)羰基。
本文所用的術(shù)語＂雜環(huán)氧基＂是指通過氧原子附加至母分子部分上的本文所定義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)氧基的代表性例子包括，但不限于，2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基氧基，吡啶-3-基氧基和喹啉-3-基氧基。
本文所用的術(shù)語＂雜環(huán)氧基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的雜環(huán)氧基基團(tuán)。雜環(huán)氧基烷基的一個(gè)例子是2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基氧基)乙基。
本文所用的術(shù)語＂雜環(huán)磺酰基＂是指通過本文所定義的磺?；鶊F(tuán)附加至母分子部分上的本文所定義的雜環(huán)基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂羥基＂或＂羥基”是指-OH基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂羥基烷基＂是指通過本文所定義的亞烷基基團(tuán)附加至母分子部分上的至少一個(gè)本文所定義的羥基基團(tuán)。羥基烷基的代表性例子包括，但不限于，羥基甲基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2，3-二羥基戊基，2-乙基-4-羥基庚基和2-甲基-丙醇。
術(shù)語＂羥基-保護(hù)基團(tuán)＂或＂O-保護(hù)基團(tuán)＂是指在合成步驟過程中針對(duì)非所需反應(yīng)而保護(hù)羥基基團(tuán)的取代基。羥基-保護(hù)基團(tuán)的例子包括，但不限于，取代的甲基醚，例如，甲氧基甲基，芐基氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基，芐基，和三苯基甲基；四氫吡喃基醚；取代的乙基醚，例如，2，2，2-三氯乙基和t-丁基；甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基，t-丁基二甲基甲硅烷基和t-丁基二苯基甲硅烷基；環(huán)縮醛和縮酮，例如，亞甲基縮醛，丙酮化合物和亞芐基縮醛；環(huán)鄰酯，例如，甲氧基亞甲基；環(huán)狀碳酸鹽；和環(huán)硼酸鹽。常用的羥基-保護(hù)基團(tuán)公開于T.W.Greene和P.G.M Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，第三版，John Wiley & Sons，NewYork(1999)。
本文所用的術(shù)語＂氮保護(hù)基團(tuán)＂是指在合成步驟過程中針對(duì)非所需反應(yīng)用于保護(hù)氨基基團(tuán)的那些基團(tuán)。優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)是乙酰基，苯甲?；?，芐基，芐基氧基羰基(Cbz)，甲?；?，苯基磺?；?，叔丁氧基羰基(Boc)，叔丁基乙?；?，三氟乙?；?，和三苯基甲基(三苯甲基)。
本文所用的術(shù)語＂硝基＂是指-NO2基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂氧代＂是指＝O部分。
本文所用的術(shù)語＂亞硫酰基＂是指-S(O)-基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂磺酰基＂是指-SO2-基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語＂互變異構(gòu)體＂是指從化合物的一個(gè)原子至同一化合物的另一原子的質(zhì)子位移，其中兩種或多種結(jié)構(gòu)上不同的化合物相互處于平衡。
本文所用的術(shù)語＂藥物可接受前藥＂或＂前藥”表示在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適用于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸而沒有過多毒性，刺激，變態(tài)反應(yīng)性響應(yīng)，和類似影響的本發(fā)明化合物的那些前藥。本發(fā)明前藥可例如，通過在血液中的水解而被快速體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物。
詳細(xì)描述 本發(fā)明化合物具有如上所述的結(jié)構(gòu)式(I)。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物中的可變基團(tuán)的具體值如下。這些值可根據(jù)需要與以上或以下規(guī)定的任何其它值，定義，權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> 在結(jié)構(gòu)式(I)化合物中，R1是烷基，鏈烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基烷基，雜芳基烷基，雜芳基氧基烷基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基，雜環(huán)氧基烷基，羥基烷基，或RaRbN-亞烷基-；其中Ra，Rb，和芳基，環(huán)烷基，雜芳基，和雜環(huán)部分的可有可無的取代基如綜述所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是烷基，鏈烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基烷基，羥基烷基，或RaRbN-亞烷基-，其中Ra，Rb，和芳基部分的可有可無的取代基如綜述所述。芳基部分的例子包括，但不限于，苯基和萘基，分別視需要如綜述所述被取代。結(jié)構(gòu)式(I)化合物的其它例子是這樣一些，其中R1是環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基部分視需要如綜述所述被取代。環(huán)烷基部分的例子包括，但不限于，環(huán)丁基，環(huán)戊基，和環(huán)己基，分別獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代。結(jié)構(gòu)式(I)化合物的其它例子包括這樣一些，其中R1是雜芳基烷基，雜芳基氧基烷基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基，或雜環(huán)氧基烷基，其中雜芳基和雜環(huán)部分獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代。本發(fā)明的實(shí)施方案包括，但不限于，這樣一些，其中R1是雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，或雜環(huán)氧基烷基，其中雜芳基和雜環(huán)部分獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代。雜芳基部分的例子包括，但不限于，吲哚基和吡啶基，分別獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代。雜環(huán)部分的例子包括，但不限于，四氫呋喃基，四氫吡喃基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，和1，4-苯并二噁英基，分別獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代。芳基，雜芳基，環(huán)烷基，和雜環(huán)部分的可有可無的取代基是，例如，烷氧基，烷基，氰基，鹵代，鹵代烷氧基，羥基，和-NZ1Z2，其中Z1和Z2如綜述所述。
R2和R3可相同或不同，和如綜述所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地是氫，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，疊氮基烷基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基，芳基烷基，芳基鏈烯基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，鹵代，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)，-(CRjRk)n-ORp，-C(O)H，RcRdN-，RcRdN-亞烷基-，ReRfNC(O)-，或R8-R7，前提是，如果R1是環(huán)烷基烷基，和L2是單鍵，那么R2和R3都不是烷基，和其中n，Rj Rk，Rp，Rc，Rd，Re，Rf，和芳基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜芳基，和雜環(huán)部分的可有可無的取代基如綜述所述。芳基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜芳基，和雜環(huán)部分的可有可無的取代基的例子包括，但不限于，烷氧基，烷基，氰基，鹵代，鹵代烷氧基，羥基，和-NZ1Z2，其中Z1和Z2如綜述所述。芳基部分的例子包括，但不限于，苯基和萘基。環(huán)烷基部分的例子包括，但不限于，環(huán)丙基和環(huán)己基。雜芳基部分的例子包括，但不限于，呋喃基，吡啶基，喹啉基，苯并噻吩基，吲哚基，嘧啶基，吡唑基。雜環(huán)部分包括，但不限于，1，3-苯并二氧戊基。環(huán)鏈烯基部分是，例如，環(huán)己烯基。R7和R8是，例如，苯基。Rj和Rk相同或不同和是，例如，氫，烷基如C1-6烷基(例如，甲基)，或鹵代烷基(例如，三氟甲基)，m是，例如，1。
在另一實(shí)施方案中，R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成如綜述所述的4-，5-，6-，或7-元單環(huán)。本發(fā)明的實(shí)施方案包括結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成如綜述所述的在環(huán)中包含零個(gè)雜原子的單環(huán)。這些單環(huán)的非限定性例子表示為結(jié)構(gòu)式(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，和(vii)。

本發(fā)明的實(shí)施方案包括這樣一些，其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成如綜述所述的包含0或1個(gè)其它的雙鍵，零個(gè)氧原子和零個(gè)氮原子作為環(huán)原子的單環(huán)；和所述單環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞鏈烯基橋連接，或通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。例子包括，但不限于，(v)，(vi)和(vii)。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括這樣一些，其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成如綜述所述的包含0或1個(gè)其它的雙鍵，和一種氧原子和0或1個(gè)氮原子作為環(huán)原子的單環(huán)。這些單環(huán)的例子包括，但不限于，結(jié)構(gòu)式(viii)-(xxii)。

通過由R2，R3，和它們所連接的碳原子形成的每一單環(huán)獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代，和在同一碳原子上的兩個(gè)取代基，與它們所連接的碳原子一起視需要形成如綜述所述的單環(huán)烷基。這些環(huán)視需要與苯并或單環(huán)雜芳基稠合(例如，1，3，4-噁二唑，吡咯，呋喃，和類似物)。
R4是橋接環(huán)烷基或橋接雜環(huán)，視需要如綜述所述被取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R4是是橋接環(huán)烷基，視需要如綜述所述被取代。這些橋接環(huán)烷基中的某些的例子包括，但不限于，表示為結(jié)構(gòu)式(xxiii)-(xxxi)的那些
分別獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代。
在另一實(shí)施方案中，R4是橋接雜環(huán)視需要如綜述所述被取代，這些橋接雜環(huán)中的某些的例子包括，但不限于，表示為結(jié)構(gòu)式(xxxii)，(xxxiii)，(xxxiv)，(xxxv)，(xxxvi)或(xxxvii)的那些
分別獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代。
L2是單鍵，亞烷基，-NRg-或-NRg-亞烷基-，其中亞烷基部分連接至結(jié)構(gòu)式(I)的R4上和Rg是氫或烷基?；衔锏睦影ㄟ@樣一些，其中L2是單鍵。其它例子包括這樣一些，其中L2是-NRg-。其它例子包括這樣一些，其中L2是-NRg-亞烷基-。其它例子是這樣一些，其中L2是亞烷基。本發(fā)明化合物的實(shí)施方案包括這樣一些，其中Rg是氫。
可以理解，本發(fā)明包括具有以上實(shí)施方案，包括特殊，更特殊和優(yōu)選的實(shí)施方案的組合的結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一組結(jié)構(gòu)式(I)化合物，或藥物可接受其鹽，其中R4是視需要取代的橋接雜環(huán)，和R1是烷基，鏈烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基烷基，羥基烷基，或RaRbN-亞烷基-，其中R2，R3，L2，Ra，Rb，和橋接雜環(huán)和芳基部分的可有可無的取代基如綜述所公開。芳基部分的例子包括，但不限于，苯基和萘基。
本發(fā)明的另一方面涉及一組結(jié)構(gòu)式(I)化合物，或藥物可接受其鹽，其中R4是視需要取代的橋接雜環(huán)，和R1是環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中R2，R3，L2，和橋接雜環(huán)和環(huán)烷基部分的可有可無的取代基如綜述所述。環(huán)烷基部分的例子包括，但不限于，環(huán)丁基，環(huán)戊基，和環(huán)己基。
本發(fā)明的另一方面涉及一組結(jié)構(gòu)式(I)化合物，或藥物可接受其鹽，其中R4是視需要取代的橋接雜環(huán)，和R1是雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，或雜環(huán)氧基烷基，和R2，R3，L2，橋接雜環(huán)的可有可無的取代基，和雜芳基和雜環(huán)部分的可有可無的取代基如綜述所述。雜芳基的例子包括，但不限于，吲哚基和吡啶基。表示為R1的雜環(huán)烷基和雜環(huán)氧基烷基的雜環(huán)部分的例子包括，但不限于，四氫呋喃基，四氫吡喃基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，和1，4-苯并二噁英基。
R4的視需要取代的橋接雜環(huán)的例子包括，但不限于，結(jié)構(gòu)式(xxxii)，(xxxiii)，(xxxiv)，(xxxv)，(xxxvi)和(xxxvii)，分別視需要如綜述所述被取代。
本發(fā)明的另一方面涉及一組結(jié)構(gòu)式(I)化合物，或藥物可接受其鹽，其中R4是視需要取代的橋接環(huán)烷基，和R1是烷基，鏈烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基烷基，羥基烷基，或RaRbN-亞烷基-，其中R2，R3，L2，Ra，Rb，和橋接環(huán)烷基和芳基部分的可有可無的取代基如綜述所公開。芳基部分的例子包括，但不限于，苯基和萘基。
本發(fā)明的另一方面涉及一組結(jié)構(gòu)式(I)化合物，或藥物可接受其鹽，其中R4是視需要取代的橋接環(huán)烷基，和R1是環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中R2，R3，L2，和橋接環(huán)烷基和環(huán)烷基部分的可有可無的取代基如綜述所述R1的環(huán)烷基部分的例子包括，但不限于，環(huán)丁基，環(huán)戊基，和環(huán)己基。
本發(fā)明另一方面涉及一組結(jié)構(gòu)式(I)化合物，或藥物可接受其鹽，其中R4是視需要取代的橋接環(huán)烷基，和R1是雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，或雜環(huán)氧基烷基，和R2，R3，L2，可有可無的取代基橋接環(huán)烷基，和雜芳基和雜環(huán)部分的可有可無的取代基如綜述所述。雜芳基部分的例子包括，但不限于，吲哚基和吡啶基。雜環(huán)部分的例子包括，但不限于，四氫呋喃基，四氫吡喃基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，和1，4-苯并二噁英基。
R4的視需要取代的橋接環(huán)烷基的例子包括，但不限于，結(jié)構(gòu)式(xxiii)-(xxxi)，分別視需要如綜述所述被取代。
對(duì)于所有的以上實(shí)施方案，子組的例子包括這樣一些，其中R2和R3相同或不同，和獨(dú)立地是氫，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，疊氮基烷基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，芳基，芳基烷基，芳基鏈烯基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，鹵代，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)，-(CRjRk)n-ORp，-C(O)H，RcRdN-，RcRd-亞烷基-，ReRfNC(O)-，或R8-R7，前提是，如果R1是環(huán)烷基烷基，和L2是單鍵，那么R2和R3都不是烷基，和其中n，RjRk，Rp，Rc，Rd，Re，Rf，和芳基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜芳基，和雜環(huán)部分的可有可無的取代基如綜述所述。
子組的其它例子包括這樣一些，其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成如綜述所述的4-，5-，6-，或7-元單環(huán)。單環(huán)的例子包括，但不限于結(jié)構(gòu)式(i)-(xxii)，分別視需要如綜述所述被取代，和在同一碳原子上的兩個(gè)取代基，與它們所連接的碳原子一起，視需要形成如綜述所述的單環(huán)烷基。每一具有結(jié)構(gòu)式(i)-(xxii)視需要稠合至苯并基團(tuán)或單環(huán)雜芳基上(例如，噁二唑，吡咯，或呋喃)。
子組的其它例子包括這樣一些，其中其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成如綜述所述的在環(huán)中包含零個(gè)雜原子的單環(huán)。這些單環(huán)的非限定性例子表示為結(jié)構(gòu)式(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，和(vii)，分別視需要稠合至苯并或單環(huán)雜芳基環(huán)如，但不限于，吡咯，呋喃或噁二唑上，和分別獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代，和在同一碳原子上的兩個(gè)取代基，與它們所連接的碳原子一起，視需要形成如綜述所述的單環(huán)烷基。
子組的其它例子包括這樣一些，其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成如綜述所述的包含0或1個(gè)其它的雙鍵，零個(gè)氧原子和零個(gè)氮原子作為環(huán)原子的單環(huán)；和所述單環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞鏈烯基橋連接，或通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接。例子包括，但不限于，(v)，(vi)和(vii)，分別視需要稠合至苯并或單環(huán)雜芳基環(huán)如，但不限于，吡咯，呋喃或噁二唑上，和分別獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代，和在同一碳原子上的兩個(gè)取代基，與它們所連接的碳原子一起，視需要形成如綜述所述的單環(huán)烷基。
子組的其它例子包括這樣一些，其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成如綜述所述的包含0或1個(gè)其它的雙鍵，和一種氧原子和0或1個(gè)氮原子作為環(huán)原子的單環(huán)。這些單環(huán)的例子包括，但不限于，結(jié)構(gòu)式(viii)-(xxii)，分別視需要稠合至苯并或單環(huán)雜芳基環(huán)如，但不限于，吡咯，呋喃或噁二唑上，和分別獨(dú)立地是未取代的或如綜述所述被取代，和在同一碳原子上的兩個(gè)取代基，與它們所連接的碳原子一起，視需要形成如綜述所述的單環(huán)烷基。
對(duì)于所有的以上實(shí)施方案，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，和雜環(huán)部分的可有可無的取代基的例子是，例如，烷氧基，烷基，氰基，鹵代，鹵代烷氧基，羥基，和-NZ1Z2，其中Z1和Z2如綜述所述。
對(duì)于所有的以上實(shí)施方案，例子包括這樣一些，其中L2是單鍵。其它例子是這樣一些，其中L2是-NRg-，其中Rg是氫或烷基。其它例子是這樣一些，其中L2是-NRg-亞烷基-和Rg是氫或烷基。其它例子是這樣一些，其中L2是亞烷基。尤其，Rg是氫。
對(duì)于所有的前述實(shí)施方案，表示為R2和R3的芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，和環(huán)鏈烯基部分具有如本文以上所討論的含義。
本發(fā)明化合物可作為立體異構(gòu)體存在，其中存在非對(duì)稱或手性中心。這些立體異構(gòu)體是＂R＂或＂S＂，取決于手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型。本文所用的術(shù)語＂R＂和＂S＂是在IUPAC 1974對(duì)章節(jié)E的建議，基本立體化學(xué)，Pure Appl.Chem.，1976，4513-30中規(guī)定的構(gòu)型。本發(fā)明包括各種立體異構(gòu)體及其各種比率的混合物和被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體可由包含非對(duì)稱或手性中心的市售起始原料合成制備，或制備外消旋混合物，隨后分辨率，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。這些分辨率方法例舉為(1)將對(duì)映異構(gòu)體的混合物連接至手性助劑上，通過再結(jié)晶或色譜分離所得非對(duì)映體混合物和由該助劑釋放光學(xué)純產(chǎn)物或(2)在手性色譜柱上直接分離光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
幾何異構(gòu)體可存在于本化合物中。本發(fā)明包括各種幾何異構(gòu)體和其混合物，源自碳-碳雙鍵，碳-氮雙鍵，環(huán)烷基基團(tuán)，或雜環(huán)基團(tuán)周圍的取代基的布置。碳-碳雙鍵或碳-氮鍵周圍的取代基被稱作Z或E構(gòu)型和環(huán)烷基或雜環(huán)周圍的取代基被稱作順式或反式構(gòu)型。
在本發(fā)明中內(nèi)要理解，本文所公開的化合物可具有互變異構(gòu)現(xiàn)象。
因此，在該說明書內(nèi)的結(jié)構(gòu)式圖可表示僅一種可能互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式?？梢岳斫?，本發(fā)明包括任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，和其混合物，和不僅限于在化合物的命名或結(jié)構(gòu)式圖內(nèi)所采用的任何一種互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式。
簡(jiǎn)稱 在以下方案和實(shí)施例的描述中使用的簡(jiǎn)稱是DME表示二甲氧基乙烷，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc表示乙酸乙酯，EtOH表示乙醇，HATU表示O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽，Et2O表示二乙基醚，Et3N表示三乙胺，HPLC表示高壓液體色譜，MeOH表示甲醇，min表示分鐘，DMSO表示二甲基亞砜；TFA表示三氟乙酸，THF表示四氫呋喃；Ts表示p-CH3PhS(O)2O-；Tf或三氟甲磺酸鹽表示CF3S(O)2O-，和HOBt表示1-羥基苯并三唑水合物。
用于制備化合物的方法 本發(fā)明意欲包括通過合成工藝或通過代謝工藝制備的本發(fā)明化合物。通過代謝工藝進(jìn)行的本發(fā)明化合物的制備包括在人或動(dòng)物體中(體內(nèi))發(fā)生的那些或體外發(fā)生的過程。
本發(fā)明的化合物和工藝結(jié)合以下合成方案和實(shí)施例將得到更好的理解，其中說明了一種可用于制備本發(fā)明化合物的方式。
方案1
如方案1所示，包含胺基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式(1)化合物是市售的或根據(jù)在作為參考并入的本文件或出版物范圍內(nèi)描述的方案和步驟制備，當(dāng)用結(jié)構(gòu)式(2)化合物(其中X是氯或-OH)在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的酸偶聯(lián)條件下處理時(shí)，得到結(jié)構(gòu)式(3)化合物。用于結(jié)構(gòu)式(2)化合物(其中X是氯)和結(jié)構(gòu)式(1)化合物的反應(yīng)的典型條件包括，但不限于，將化合物的等摩爾混合物在溶劑如氯仿，二氯甲烷，或THF中在堿如，但不限于，二異丙基乙胺存在下在0-30攝氏度下攪拌8-24小時(shí)。結(jié)構(gòu)式(2)化合物(其中X是-OH)，和結(jié)構(gòu)式(1)化合物的偶聯(lián)的例子包括將化合物的等摩爾混合物與偶聯(lián)試劑如但不限于二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)，1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，聚合物承載的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(PS-DCC)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)以及偶聯(lián)助劑如但不限于1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)或1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)一起在存在或不存在堿如但不限于N-甲基嗎啉，二異丙基乙胺的情況下在溶劑如，但不限于，THF，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶和氯仿中攪拌。典型反應(yīng)可在0-65攝氏度下進(jìn)行或可在微波反應(yīng)器中進(jìn)行以促進(jìn)偶聯(lián)。
方案2
如方案2所示，結(jié)構(gòu)式(3)化合物可被轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(4)化合物，后者是代表性本發(fā)明化合物。典型條件包括，但不限于，將具有結(jié)構(gòu)式(3)化合物與氫化鈉在DMF中在0攝氏度下處理，隨后加入試劑如R1-Y，其中R1定義如結(jié)構(gòu)式(I)和Y是氯，溴，碘，甲磺?；谆撬猁}或甲苯磺?；Ａ硗?，其它堿如氫氧化鉀或叔丁醇鉀在混合物THF和DMF中，隨后用R1-Y處理，也提供結(jié)構(gòu)式(4)化合物。
方案3
另外，結(jié)構(gòu)式(4)化合物也可根據(jù)在方案3所概述的方法制備。結(jié)構(gòu)式(1)化合物如果用氫化鈉在DMF在0攝氏度下處理，隨后加入試劑如R1-Y，其中R1定義如結(jié)構(gòu)式(I)和Y是氯，溴，碘，甲苯磺酰基，甲磺?；蛉谆撬猁}，得到結(jié)構(gòu)式(6)化合物。另外，結(jié)構(gòu)式(1)化合物可被純凈地加熱或在最小量溶劑的存在下加熱以促進(jìn)與具有結(jié)構(gòu)式R1-Y的化合物混合以得到結(jié)構(gòu)式(6)化合物。結(jié)構(gòu)式(6)化合物可作為鹽或游離堿而被分離。將具有結(jié)構(gòu)式(6)化合物用結(jié)構(gòu)式(3)化合物(其中X是氯或-OH)，在偶聯(lián)條件下根據(jù)方案1中所給出的條件進(jìn)行處理，得到結(jié)構(gòu)式(4)化合物，后者是代表性本發(fā)明化合物。
方案4
如方案4所示，根據(jù)方案1-3所示的方法制備的結(jié)構(gòu)式(7)化合物(其中R100是鹵化物或三氟甲磺酸鹽)在用具有結(jié)構(gòu)式R3B(OH)2的硼酸(其中R3是鏈烯基，芳基，芳基鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜環(huán)，或雜芳基)，鈀催化劑如二氯二(三苯基)膦)鈀(II)和碳酸鈉在包括但不限于DME，乙醇，水或其混合物的溶劑中，在加熱條件下處理，得到在R3位上包含鏈烯基，芳基，芳基鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜環(huán)，或雜芳基取代基的結(jié)構(gòu)式(4)化合物。
方案5
如方案5所示，可以是制備根據(jù)方案1-3所示的方法制備的結(jié)構(gòu)式(9)化合物(其中R100是鹵化物或三氟甲磺酸鹽)在用具有結(jié)構(gòu)式R2B(OH)2的硼酸(其中R2是鏈烯基，芳基，芳基鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜環(huán)，或雜芳基)和鈀催化劑根據(jù)方案4所示的方法處理時(shí)，得到在R2位上包含鏈烯基，芳基，芳基鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜環(huán)，或雜芳基的結(jié)構(gòu)式(4)化合物。
方案6
方案6描述另一制備具有結(jié)構(gòu)式(4)化合物(其中L2是單鍵或亞烷基)的方法。結(jié)構(gòu)式(11)化合物在用草酰氯在包含催化量DMF的二氯甲烷中處理時(shí)，得到具有結(jié)構(gòu)式(12)的酰氯。具有結(jié)構(gòu)式(12)的酰氯用硫氰酸鉀在丙酮中處理，得到結(jié)構(gòu)式(13)化合物。結(jié)構(gòu)式(13)化合物用具有結(jié)構(gòu)式R1-NH2的胺在溶劑如，但不限于，THF中處理，得到結(jié)構(gòu)式(14)化合物。結(jié)構(gòu)式(14)化合物用具有結(jié)構(gòu)式(15)的取代的α-溴-酮在溶劑如但不限于乙醇或乙醇和甲苯的混合物中在加熱條件下處理，得到結(jié)構(gòu)式(4)化合物。
方案7
包含L2基團(tuán)(是-NH-)的結(jié)構(gòu)式(I)化合物可如方案7所示而制備。結(jié)構(gòu)式(16)化合物用具有結(jié)構(gòu)式(17)的胺(其中R4定義如結(jié)構(gòu)式(I))處理，得到結(jié)構(gòu)式(18)化合物。結(jié)構(gòu)式(18)化合物用結(jié)構(gòu)式(6)化合物處理，得到結(jié)構(gòu)式(19)化合物，后者是代表性具有結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
方案8
另外，結(jié)構(gòu)式(6)化合物用具有結(jié)構(gòu)式(20)(其中R4定義如結(jié)構(gòu)式(I))的異氰酸酯處理，得到結(jié)構(gòu)式(19)化合物。
方案9
類似地，結(jié)構(gòu)式(6)化合物用羰基二咪唑處理，隨后用甲基碘處理，得到具有結(jié)構(gòu)式(21)的N-酰咪唑化合物。結(jié)構(gòu)式(21)化合物用具有結(jié)構(gòu)式(22)(其中R4和Rg定義如結(jié)構(gòu)式(I))的胺處理，得到結(jié)構(gòu)式(2)化合物是代表性具有結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
方案10
如方案10所示，結(jié)構(gòu)式(23)化合物(其中R3定義如結(jié)構(gòu)式(I))用吡咯烷和p-甲苯磺酸單水合物在溶劑如但不限于環(huán)己烷中在回流下處理，隨后用硫和氰酰胺在溶劑如甲醇中處理，得到結(jié)構(gòu)式(1)化合物，其中R2是氫。
可以理解，在實(shí)施例章節(jié)中所示的合成方案和特定例子是說明性的和無意于限定如所附權(quán)利要求所規(guī)定的本發(fā)明的范圍。合成方法和具體例子的所有選項(xiàng)，變型，和等同物被包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
用于各個(gè)步驟的最佳反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)所用的特定反應(yīng)物和存在于所用反應(yīng)物中的取代基而變化。除非另有規(guī)定，溶劑，溫度和其它反應(yīng)條件可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地選擇。特定步驟在實(shí)施例章節(jié)中提供。反應(yīng)可按照常規(guī)方式而進(jìn)行，如從殘余物中消除溶劑和根據(jù)本領(lǐng)域一般已知的方法而進(jìn)一步純化如，但不限于，結(jié)晶，蒸餾，萃取，研磨和色譜。除非否則描述，起始原料和試劑是市售的或可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員使用描述于化學(xué)文獻(xiàn)的方法由市售材料制備。
常規(guī)實(shí)驗(yàn)被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，包括對(duì)反應(yīng)條件，試劑和合成路徑的順序的合適操控，對(duì)可能與反應(yīng)條件不相容的任何化學(xué)官能度的保護(hù)，和在該方法的反應(yīng)順序中的合適點(diǎn)上的去保護(hù)。合適的保護(hù)基團(tuán)和使用這些合適的保護(hù)基團(tuán)用于保護(hù)和去保護(hù)不同的取代基的方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的；其例子可在T.Greene和P.Wuts，化學(xué)合成中的保護(hù)基團(tuán)(第三版)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，在此作為參考完全并入本發(fā)明。本發(fā)明化合物的合成可通過類似于以上和在具體例子中所述的合成方案中的方法而進(jìn)行。
起始原料，如果不是可購(gòu)得的，可通過選自以下的步驟而制備標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)，類似于合成已知的，結(jié)構(gòu)類似化合物的技術(shù)，或類似于在合成實(shí)施例章節(jié)中所述的上述方案或步驟的技術(shù)。
如果需要光學(xué)活性形式的本發(fā)明化合物，它可通過使用光學(xué)活性起始原料(例如，通過非對(duì)稱誘導(dǎo)合適的反應(yīng)步驟而制備)進(jìn)行本文所述工藝之一，或通過使用標(biāo)準(zhǔn)步驟(如色譜分離，再結(jié)晶或酶拆分)拆分化合物或中間體的立體異構(gòu)體混合物而得到。
類似地，如果需要本發(fā)明化合物的純幾何異構(gòu)體，它可通過使用純幾何異構(gòu)體作為起始原料進(jìn)行以上工藝之一，或通過使用標(biāo)準(zhǔn)步驟如色譜分離拆分化合物或中間體的幾何異構(gòu)體混合物而得到。
實(shí)施例 實(shí)施例1 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例1A N-1，3-噻唑-2-基金剛烷-1-甲酰胺 向2-氨噻唑(6.1g，61mmol)在250mL0攝氏度THF中的溶液加入金剛烷-1-羰基氯(11g，55mmol)在25mL THF中的溶液，隨后加入三乙胺(17ml，0.12mol)?；旌衔锉慌?5攝氏度，攪拌4小時(shí)，并隨后冷卻至環(huán)境溫度?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尣⒂盟望}水洗滌兩次。含水洗滌物被合并和用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥，過濾和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到11g(78％)標(biāo)題化合物，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.68-1.85(m，6H)，1.97(，J＝3.1Hz，6H)，2.12(s，3H)，6.96(，J＝3.7Hz，1H)，7.44(，J＝3.4Hz，1H)，8.92(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+。
實(shí)施例1B N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?A(0.20g，0.76mmol)在4mL 0攝氏度二甲基甲酰胺中的溶液加入95％氫化鈉(20mg，0.84mmol)?；旌衔镌?攝氏度下攪拌10分鐘并隨后暖至環(huán)境溫度和攪拌另外30分鐘?；旌衔锉焕鋮s至0攝氏度和滴加2-溴乙基甲基醚(70μL，0.68mmol)，(可購(gòu)自Aldrich)?；旌衔锉慌?0攝氏度和攪拌18小時(shí)?；旌衔镉盟銣绮⒂靡宜嵋阴ハ♂?。分層和將有機(jī)相用水并隨后用鹽水洗滌兩次。有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥，過濾，和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，50-75％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到34mg(14％)標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.74(m，6H)，1.96-1.97(m，6H)，2.03(br，3H)，3.34(s，3H)，3.72(，J＝5.0Hz，2H)，4.34(，J＝5.0Hz，2H)，6.52(，J＝4.7Hz，1H)，7.02(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+。分析計(jì)算值C17H24N2O2S:C，63.72；H，7.55；N，8.74。結(jié)果C，63.49；H，7.40；N，8.59。
實(shí)施例2 2-(1-金剛烷基)-N-[(2E)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]乙酰胺 實(shí)施例2A 3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 2-氨噻唑(15g，0.15mol)和2-溴乙基甲基醚(17mL，0.18mol)的混合物在85攝氏度下加熱16小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度之后，所得固體用異丙醇研磨兩次和通過過濾而收集，得到26g(72％)標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm3.27(s，3H)，3.63(t，J＝5.1Hz，2H)，4.23(t，J＝4.9Hz，2H)，7.02(，J＝4.7Hz，1H)，7.38(，J＝4.4Hz，1H)，9.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 159(M+H)+。
實(shí)施例2B 2-(1-金剛烷基)-N-[(2E)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]乙酰胺 金剛烷-1-基-乙酸(39mg，0.20mmol)，3當(dāng)量聚合物鍵接的二環(huán)己基碳酰亞胺(PS-DCC)，1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，22mg，0.16mmol)，N，N-二異丙基乙胺(62mg，0.50mmol)，和實(shí)施例2A的產(chǎn)物(39mg，0.16mmol)被合并在二甲基乙酰胺(DMA，2.8mL)中并在微波中在100攝氏度下加熱420秒?；旌衔锉粸V過Si-碳酸鹽(6mL-1g盒，來自SilicycleChemical分部)并隨后濃縮至無水)。殘余物溶解在1:1 DMSO/MeOH中和通過反相HPLC純化以提供標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.52-1.71(m，12H)1.87-1.94(m，3H)2.15-2.19(m，2H)3.23-3.25(m，3H)3.66(t，2H)4.28(t，2H)6.87(，1H)7.39(，1H)；MS(ESI)m/z 335(M+H)+。
實(shí)施例3 N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例3A 3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 2-氨噻唑(1.0g，10mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(1.8g，12mmol，可購(gòu)自Aldrich)的混合物在85攝氏度下加熱16小時(shí)。固體被冷卻至環(huán)境溫度，用乙醇研磨，并隨后通過過濾而收集，得到1.2g(48％)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+。
實(shí)施例3B N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(0.60g，2.4mmol)和1-金剛烷羧酸(0.43g，2.4mmol)在12mL 0攝氏度THF中的溶液中的溶液加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.989g，2.6mmol)和二異丙基乙胺(0.836mL，4.8mmol)?；旌衔锉患訜嶂?5攝氏度2.5小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度并隨后用乙酸乙酯稀釋?；旌衔镉盟?，飽和含水碳酸氫鈉，和鹽水洗滌兩次。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，20-50％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.57g(71％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.74(t，J＝2.9Hz，6H)，1.97(，J＝3.1Hz，6H)，2.02(s，3H)，2.06-2.14(m，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.33(s，3H)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H)，6.56(，J＝4.7Hz，1H)，6.93(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析計(jì)算值C18H26N2O2S:C，64.64；H，7.83；N，8.38。結(jié)果C，64.46；H，8.06；N，7.99。
實(shí)施例4 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán) 戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例2A的產(chǎn)物(0.40g，2.5mmol)和六氫-2，5-甲醇-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸(0.45g，2.7mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，30-60％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.53g(69％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm1.58-1.66(m，4H)，1.81-1.90(m，4H)，2.21(dd，J＝9.5，2.0Hz，2H)，2.31(s，2H)，2.70(t，J＝6.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.68-3.75(m，2H)，4.37(s，2H)，6.56(，J＝4.7Hz，1H)，7.06(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z307(M+H)+。分析計(jì)算值C16H22N2O2S.0.2H2O:C，62.27；H，7.34；N 8.64。結(jié)果C，62.47；H，7.54；N，8.48。
實(shí)施例5 3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例2A的產(chǎn)物(0.40g，2.5mmol)和3-氯-金剛烷-1-羧酸(0.59g，2.8mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.36g(41％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.67(s，2H)，1.91(，J＝2.71Hz，4H)，2.14(，J＝3.05Hz，4H)，2.21-2.31(m，2H)，2.36(s，2H)，3.34(s，3H)，3.69-3.74(m，2H)，4.32-4.39(m，2H)，6.57(，J＝4.75Hz，1H)，7.07(，J＝4.75Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+。分析計(jì)算值C17H23ClN2O2S:C，57.53；H，6.53；N，7.89。結(jié)果C，57.43；H，6.40；N，7.81。
實(shí)施例6 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例6A 3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 4-甲基噻唑-2-胺(0.75g，6.5mmol)和2-溴乙基甲基醚(73μL，7.8mmol)的混合物在85攝氏度下加熱15小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度并將所得固體用異丙醇研磨。從乙醇中重結(jié)晶，得到0.56g(34％)標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm2.25(，J＝1.4Hz，3H)3.25(s，3H)3.57(t，J＝5.1Hz，2H)4.15(t，J＝5.1Hz，2H)6.68(，J＝1.4Hz，1H)9.40(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+。
實(shí)施例6B N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例6A的產(chǎn)物(0.25g，0.99mmol)和金剛烷-1-羧酸(0.20g，1.1mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，30-60％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.23g(69％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.74(t，J＝2.88Hz，6H)，1.98(，J＝2.37Hz，6H)，2.03(s，3H)，2.32(s，3H)，3.30(s，3H)，3.73(t，J＝5.26Hz，2H)，4.34(s，2H)，6.19(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。分析計(jì)算值C18H26N2O2S:C，64.64；H，7.83；N，8.38。結(jié)果C，64.48；H，8.05；N，8.53 實(shí)施例7 (2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基) -2，3-二氫-1，3-噻唑-4-乙酸乙酯 實(shí)施例7A 2-亞氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-乙酸乙酯溴化氫 2-氨噻唑-4-羧酸乙基酯(17.2g，100mmol)和2-溴乙基甲基醚(15.3g，110mmol)如實(shí)施例2A所述進(jìn)行處理，得到17.1g(83％)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(t，J＝7Hz，3H)3.22(s，3H)3.60(t，J＝15Hz，2H)4.32(t，J＝7Hz，2H)4.35-4.61(m，2H)7.84(s，1H)9.76(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+。
實(shí)施例7B (2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基) -2，3-二氫-1，3-噻唑-4-乙酸乙酯 實(shí)施例7A的產(chǎn)物(6.3g27.5mmol)和1-金剛烷羧酸(5.45g，30.0mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理，得到5.8g(54％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(t，J＝7Hz，3H)1.58-1.79(m，6H)1.86(，J＝2Hz，6H)1.99(s，3H)3.22(s，3H)3.61(t，J＝6Hz，2H)4.31(q，J＝7Hz，2H)4.74(t，J＝6Hz，2H)7.82(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O4S:C，61.20；H，7.19；N，7.09。結(jié)果C，61.13；H，7.26；N，7.09。
實(shí)施例8 N-[(2Z)-4-(羥基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?B的產(chǎn)物(3.68g，10.0mmol)在100mL0攝氏度THF中的溶液加入硼氫化鋰(10mL 2.0M THF溶液)和所得溶液暖至環(huán)境溫度和攪拌過夜。混合物用100mL飽和含水Na2CO3淬滅并用乙酸乙酯稀釋(200mL)。分層并將水相用50mL乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到2.6g(74％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.60-1.76(m，6H)1.85(，J＝3Hz，6H)1.98(s，3H)3.31(s，3H)3.57-3.72(m，2H)4.32(t，J＝6Hz，2H)4.50(，J＝5Hz，2H)6.73(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+。
實(shí)施例9 N-[(2Z)-4-(疊氮基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 向Et3N(0.085mL，0.60mmol)在50mL THF中的溶液加入甲烷磺酰氯(0.044ml，0.55mmol)。在10分鐘之后，加入實(shí)施例8的產(chǎn)物(0.18g，0.51mmol)在10mL THF中的溶液并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入疊氮化鈉(0.39g 6.0mmol)和混合物被加熱回流2小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度之后，混合物用乙酸乙酯稀釋并用水，和鹽水洗滌兩次。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.148g(79％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.61-1.76(m，6H)1.85(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)3.24(s，3H)3.67(t，J＝5Hz，2H)4.27(t，J＝5Hz，2H)4.59(s，2H)6.99(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。
實(shí)施例10 N-[(2Z)-4-(氨基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(0.11g，0.30mmol)在5mL THF中的溶液加入三苯基膦(0.21g，0.60mmol)。混合物被攪拌2小時(shí)，加入水(0.5mL)，和混合物被加熱回流3小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度之后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌兩次。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，0-70％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.079g(76％)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.76(m，6H)1.85(，J＝2Hz，6H)1.99(s，3H)3.57(s，3H)3.66(t，J＝5Hz，2H)4.12-4.25(m，2H)4.34(t，J＝5Hz，2H)6.94(s，1H)8.42(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。分析計(jì)算值C18H27N3O2S:C，61.86；H，7.79；N，12.02。結(jié)果C，61.66；H，7.94；N，11.68。
實(shí)施例11 (2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基) -2，3-二氫-1，3-噻唑-4-甲酰胺 實(shí)施例11A (2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基) -2，3-二氫-1，3-噻唑-4-羧酸 向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(0.39g，10mmol)在20mL乙醇中的溶液加入碳酸鈉(0.32g，30mmol)并將混合物在70攝氏度下加熱過夜?；旌衔镉盟♂尣H用2N HCl水溶液調(diào)節(jié)至2和用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，30-100％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.320g(88％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.77(m，6H)1.86(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)3.24(s，3H)3.58-3.65(m，2H)4.77(t，J＝6Hz，2H)7.77(s，1H)13.67-13.77(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z365(M+H)+。
實(shí)施例11B (2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基) -2，3-二氫-1，3-噻唑-4-甲酰胺 向?qū)嵤├?1A的產(chǎn)物(0.36g，1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液加入草酰氯(0.095mL，1.1mmol)和催化量DMF(2滴)。溶液被攪拌3小時(shí)，隨后在減壓下濃縮。殘余物用THF(10mL)稀釋和加入濃氨水(10mL)。在攪拌1小時(shí)之后，揮發(fā)性組分在減壓下被去除并將混合物EtOAc和水之間分配。相分離和有機(jī)提取物用鹽水洗滌，在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.123g(34％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.60-1.76(m，6H)1.85(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)3.22(s，3H)3.60(t，J＝6Hz，2H)4.70(t，J＝6Hz，2H)7.36(s，1H)7.68(s，1H)8.18(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)。
實(shí)施例12 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-{[(甲基磺?；?氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-(3H)- 叉基]金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?0的產(chǎn)物(0.050g，0.14mmol)在5mL THF和5.0mL三乙胺中的溶液加入甲烷磺酰氯(0.035g，0.28mmol)并將所得混合物攪拌16小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尣⒂盟望}水洗滌兩次。有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.043g(70％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.59-1.75(m，6H)1.85(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)2.95(s，3H)3.20-3.26(m，3H)3.67(t，J＝5Hz，2H)4.27(，J＝6Hz，2H)4.31(t，J＝5Hz，2H)6.77(s，1H)7.59-7.64(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+。
實(shí)施例13 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1- 甲酰胺 實(shí)施例13A N-[(2Z)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 4-三氟甲基-噻唑-2-胺(1.0g，6.0mmol)和1-金剛烷羧酸(1.0g，5.5mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理，得到0.932g(51％)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-1.73(m，6H)1.93(，J＝3Hz，6H)2.02(，3H)7.93(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)。
實(shí)施例13B N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?3A的產(chǎn)物(0.33g，1.0mmol)在5mL DMF中的溶液加入NaH(在礦物油中的60％分散體，0.085g，2.1mmol)。在10分鐘之后，加入2-溴乙基甲基醚(0.15g，11mmol)并將混合物在100攝氏度下加熱30分鐘?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度，用醚稀釋，和用鹽水洗滌(10 x 10mL)。結(jié)合的提取物在硫酸鎂上干燥，過濾和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，0-60％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.061g(16％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.70(s，6H)1.87(，J＝3Hz，6H)2.00(s，3H)3.26(s，3H)3.73(t，J＝6Hz，2H)4.30(t，J＝6Hz，2H)7.83(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+。
實(shí)施例14 N-[(2Z)-4-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例14A 六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羰基氯 向市售六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸(10g，0.06mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液加入草酰氯(8.7g，0.066mol)?；旌衔锉粩嚢柽^夜并隨后在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物作為無色油(11g，99％)。MS(DCI/NH3)m/z 184(M+H)+。
實(shí)施例14B 1-(六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羰基)-3-(2-甲氧基乙基)-硫代脲 向?qū)嵤├?4A的產(chǎn)物(2.0g，10.8mmol)在無水丙酮中的溶液加入硫氰酸鉀(1.05g，10.8mmol)。混合物在室溫下被攪拌過夜，隨后過濾，和在減壓下濃縮。殘余物溶解在THF(50mL)中和加入2-甲氧基乙胺(0.81g，10.8mmol)。混合物在室溫下被攪拌8小時(shí)并隨后濃縮。通過柱色譜(SiO2，25％乙酸乙酯:75％己烷)純化得到0.60g(20％)標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z283(M+H)+。
實(shí)施例14C 六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸[4-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基乙 基)-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺 向?qū)嵤├?4B的產(chǎn)物(0.21g，0.75mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(0.18g，0.75mmol)?；旌衔锉患訜峄亓?小時(shí)并隨后在減壓下濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1M含水NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過制備HPLC在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到65mg(20％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.47-1.64(m，4H)，1.68-1.84(m，4H)，2.05-2.20(m，J＝11.5Hz，2H)，2.27(s，2H)，2.58(t，J＝6.6Hz，1H)，3.03(s，3H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，6.99(s，1H)，7.18-7.34(m，1H)，7.48(td，J＝9.7，2.5Hz，1H)，7.60(td，J＝8.6，6.6Hz，1H)；MS(ESI+)m/z419(M+H)+；分析計(jì)算值C22H24F2N2O2S:C，63.14；H，5.78；N，6.69。結(jié)果C，63.18；H，5.80；N，6.72。
實(shí)施例15 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例15A 3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-叉胺溴化氫 5-甲基-噻唑-2-胺(1.0g，8.8mmol)和2-溴乙基甲基醚(10mL，11mmol)的混合物在85攝氏度下加熱16小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度，用乙醇研磨和固體通過過濾而收集，得到0.90g(40％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.25(，J＝1.4Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.72-3.81(m，2H)，4.36-4.43(m，2H)，6.61(，J＝1.7Hz，1H)，9.54(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z173(M+H)+。
實(shí)施例15B 金剛烷-1-羧酸[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺 實(shí)施例15A的產(chǎn)物(0.21g，0.85mmol)和金剛烷-1-羧酸(0.17g，0.94mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，30-45％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.14g(48％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm1.73(t，J＝3.0Hz，6H)，1.96(，J＝3.0Hz，6H)，1.99-2.08(m，3H)，2.24(，J＝1.36Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.66-3.74(m，2H)，4.24-4.30(m，2H)，6.69(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析計(jì)算值C18H26N2O2S.0.3H2O:C，64.64；H，7.83；N，8.38結(jié)果C，63.41；H，7.74；N，8.04。
實(shí)施例16 (2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基]-2，3-二氫-1-，3-噻唑 -5-羧酸甲酯 實(shí)施例16A 2-(金剛烷-1-羰基亞氨基)-2，3-二氫-噻唑-5-羧酸甲酯 2-氨基-噻唑-5-羧酸甲酯(1.58g，10.0mmole)和1-金剛烷羧酸(1.98g，11mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理，得到1.26g(49％)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.79(m，6H)1.86(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)3.26(s，3H)3.64-3.81(s，3H)8.30(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H) 實(shí)施例16B 2-(金剛烷-1-羰基亞氨基)-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氫-噻唑-5-羧酸甲酯 實(shí)施例16A的產(chǎn)物(0.32g，1.0mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.15g，1.1mmol)如實(shí)施例1B所述進(jìn)行處理提供0.097g(26％)標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.79(m，6H)1.86(，J＝3Hz，6H)1.99(s，3H)3.26(s，3H)3.64-3.75(m，2H)3.81(s，3H)4.37(t，J＝5Hz，2H)8.30(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 378(M+H)+。
實(shí)施例17 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17A 金剛烷-1-羧酸(5-溴噻唑-2-基)-酰胺 2-氨基-5-溴噻唑單溴化氫(3.00g，11.5mmol)，1-金剛烷羰基氯(2.74g，13.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(1.10g，0.90mmol)和三乙胺(3.20mL，23.0mmol)在100mL THF中的混合物在80攝氏度下攪拌48小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度，用100ml乙酸乙酯稀釋和用鹽水洗滌。分層并將水相用2 x 50mL乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，20％乙酸乙酯:80％己烷)純化得到2.55g標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.72(m，6H)1.92(，J＝2.8Hz，6H)1.97-2.04(m，3H)7.55(s，1H)11.50(brm，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M)+，343(M+2)+。
實(shí)施例17B 金剛烷-1-羧酸[5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-3H-噻唑-2-叉基]酰胺 向?qū)嵤├?7A的產(chǎn)物(2.55g，7.43mmol)在60mL THF/DMF(2/1)在0攝氏度中的溶液加入NaH(在礦物油中的60％分散體，386mg，9.66mmol)。該混合物在0攝氏度下攪拌10分鐘，隨后暖至環(huán)境溫度和攪拌30分鐘?；旌衔锉焕鋮s至0攝氏度和加入2-溴乙基甲基醚(0.77mL，8.18mmol)。去除冰浴和混合物被加熱至65攝氏度12小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度，用100mL乙酸乙酯稀釋和用鹽水洗滌。分層并將水相用2x50mL乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，二氯甲烷)純化得到2.55g標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 1.63-1.73(m，6H)1.84(，J＝2.44Hz，6H)1.96-2.01(m，3H)3.26(s，3H)3.69(t，J＝5.34Hz，2H)4.29(t，J＝5.19Hz，2H)7.70(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 399(M)+，401(M+2)+。
實(shí)施例17C N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 燒瓶中裝入在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中的實(shí)施例17B的產(chǎn)物(65.0mg，0.16mmol)，苯基硼酸(24.4mg，0.20mmol)，Na2CO3(2M)(0.24mL，0.48mmol)和PdCl2(PPh3)2(5.6mg，0.008mmol)。混合物在85攝氏度下加熱16小時(shí)。在冷卻至室溫之后，混合物用乙酸乙酯稀釋和用水洗滌。將有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘余物通過制備HPLC在WatersSymmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化，得到28.6mg(45％)標(biāo)題產(chǎn)物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.85-1.89(m，6H)1.97-2.03(m，3H)3.28(s，3H)3.77(t，J＝5.3Hz，2H)4.35(t，J＝5.3Hz，2H)7.30-7.35(m，1H)7.44(t，J＝78Hz，2H)7.53-7.57(m，2H)7.94(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+。
實(shí)施例18 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(65.0mg，0.16mmol)，吡啶-3-硼酸(24.6mg，0.20mmol)，Na2CO3(2M)(0.24mL，0.48mmol)和PdCl2(PPh3)2(5.60mg，0.008mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.4Hz，6H)1.98-2.03(m，3H)3.29(s，3H)3.78(t，J＝5.3Hz，2H)4.36(t，J＝5.3Hz，2H)7.47(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)7.93-7.96(m，1H)8.09(s，1H)8.51(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)8.80(，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H)+。
實(shí)施例19 N-[(2Z)-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，反式-β-苯乙烯硼酸(37.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(0.32mL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O)/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.75(m，6H)1.87(，J＝2.45Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.71(t，J＝5.2Hz，2H)4.31(t，J＝5.2Hz，2H)6.73(，J＝16.3Hz，1H)7.19(t，J＝8.9Hz，2H)7.27(，J＝16.3Hz，1H)7.50(s，1H)7.57-7.63(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)+。
實(shí)施例20 N-[(2Z)-5-(1-苯并噻吩-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，苯并[b]噻吩-2-硼酸(44.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.75(m，6H)1.89(，J＝2.5Hz，6H)1.98-2.03(m，3H)3.29(s，3H)3.77(t，J＝5.4Hz，2H)4.37(t，J＝5.4Hz，2H)7.32-742(m，2H)7.55(s，1H)7.84(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)7.91(s，1H)7.96(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 453(M+H)+。
實(shí)施例21 N-[(2Z)-5-(2-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，2-氟聯(lián)苯-4-硼酸(54.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.76(m，6H)1.89(，J＝2.5Hz，6H)1.98-2.03(m，3H)3.30(s，3H)3.79(t，J＝5.4Hz，2H)4.36(t，J＝5.4Hz，2H)7.39-7.53(m，4H)7.54-7.64(m，4H)8.10(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 491(M+H)+。
實(shí)施例22 N-[(2Z)-5-(4-羥基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)苯酚(55.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.63-1.76(m，6H)1.87(，J＝2.2Hz，6H)1.96-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.75(t，J＝5.4Hz，2H)4.32(t，＝5.4Hz，2H)6.82(，J＝8.9Hz，2H)7.35(，J＝8.6Hz，2H)7.68(s，1H)9.68(br，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 413(M+H)+。
實(shí)施例23 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，3-(三氟甲氧基)苯硼酸(51.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.28(s，3H)3.78(t，J＝5.4Hz，2H)4.35(t，J＝5.4Hz，2H)7.29-7.34(m，1H)7.53-7.60(m，3H)8.11(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 481(M+H)+。
實(shí)施例24 N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，2，4-二氟苯基硼酸(39.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.75(t，J＝5.2Hz，2H)4.38(t，J＝5.4Hz，2H)7.17-7.24(m，1H)7.38-7.46(m，1H)7.63-7.70(m，1H)7.87(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+；分析計(jì)算值C23H26F2N2O2S:C，63.87；H，6.06；N，6.48。結(jié)果C，63.82；H，6.03；N，6.48。
實(shí)施例25 N-[(2Z)-5-(3-呋喃基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，呋喃-3-硼酸(28.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.86(，J＝2.5Hz，6H)1.96-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.74(t，J＝5.22Hz，2H)4.31(t，J＝5.4Hz，2H)6.83(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)7.68(s，1H)7.76(t，J＝1.7Hz，1H)8.00(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+。
實(shí)施例26 N-[(2Z)-5-(3-碘羥芐環(huán)己酸基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，3-碘羥芐環(huán)己酸基硼酸(34.2mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.75(m，6H)1.87(，J＝2.5Hz，6H)1.96-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.75(t，J＝5.4Hz，2H)4.34(t，J＝5.4Hz，2H)5.23(s，2H)6.50-6.54(m，1H)6.67-6.72(m，2H)7.06(t，J＝8.0Hz，1H)7.72(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 412(M+H)+。
實(shí)施例27 N-(2Z)-5-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，2-氟苯基硼酸(39.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.76(t，J＝5.4Hz，2H)4.39(t，J＝5.4Hz，2H)7.27-7.33(m，1H)7.33-7.42(m，2H)7.59-7.65(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。
實(shí)施例28 N-[(2Z)-5-(3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，3-氟苯基硼酸(39.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.77(t，J＝5.2Hz，2H)4.34(t，J＝5.4Hz，2H)7.12-7.19(m，1H)7.34-7.38(m，1H)7.41-7.51(m，2H)8.04(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+；分析計(jì)算值C23H27FN2O2S:C，66.64；H，6.56；N，6.76。結(jié)果C，66.71；H，6.71；N，6.82。
實(shí)施例29 N-(2Z)-5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，4-氟苯基硼酸(39.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.87(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.76(t，J＝5.4Hz，2H)4.34(t，J＝5.4Hz，2H)7.29(t，J＝8.8Hz，2H)7.56-7.62(m，2H)7.90(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。
實(shí)施例30 N-[(2Z)-5-(3-氰基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，3-氰基苯基硼酸(36.8mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.29(s，3H)3.78(t，J＝5.4Hz，2H)4.35(t，J＝5.4Hz，2H)7.64(t，J＝7.8Hz，1H)7.75-7.78(m，1H)7.82-7.86(m，1H)8.09(t，J＝1.4Hz，1H)8.14(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+。
實(shí)施例31 N-[(2Z)-5-(4-氰基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，4-氰基苯基硼酸(36.8mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.76(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.3(m，3H)3.28(s，3H)3.77(t，J＝5.4Hz，2H)4.36(t，J＝5.4Hz，2H)7.74(，J＝8.6Hz，2H)7.88(，J＝8.6Hz，2H)8.20(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+。
實(shí)施例32 N-[(2Z)-5-(1，3-苯并二氧代-5-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，3，4-亞甲基二氧代苯硼酸(41.5mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.75(m，6H)1.87(，J＝2.5Hz，6H)1.96-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.76(t，J＝5.4Hz，2H)4.32(t，J＝5.4Hz，2H)6.06(s，2H)6.97(，J＝0.9Hz，2H)7.18(s，1H)7.80(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 441(M+H)+。
實(shí)施例33 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，吡啶-4-硼酸(30.7mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.4Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.28(s，3H)3.78(t，J＝5.3Hz，2H)4.37(t，J＝5.3Hz，3H)7.53(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)8.29(s，1H)8.58(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H)+。
實(shí)施例34 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-喹啉-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，喹啉-4-硼酸(43.3mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.75(m，6H)1.90(，J＝2.4Hz，6H)1.99-2.03(m，3H)3.30(s，3H)3.80(t，J＝5.3Hz，2H)4.39(t，J＝5.3Hz，2H)7.56(dd，J＝8.2，4.3Hz，1H)8.04-8.09(m，3H)8.16(s，1H)8.42(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)8.88(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z348(M+H)+。
實(shí)施例35 N-[(2Z)-5-(2，3-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，2，3-二氯苯基硼酸(47.7mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.5Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.29(s，3H)3.76(t，J＝5.4Hz，2H)4.39(t，J＝5.4Hz，2H)7.45(t，J＝8.0Hz，1H)7.54(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)7.68(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)7.86(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 466(M+H)+。
實(shí)施例36 N-[(2Z)-5-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，4-氯苯基硼酸39.4mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ1.74-1.83(m，6H)1.98(，J＝2.4Hz，6H)2.01-2.05(m，3H)3.36(s，3H)3.80(t，J＝5.2Hz，2H)4.44(t，J＝5.2Hz，2H)7.42(，J＝8.5Hz，2H)7.53(，J＝8.5Hz，2H)7.67(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+。
實(shí)施例37 N-[(2Z)-5-(2-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(1.80mg，0.52mmol)，2-氯苯基硼酸(97.7mg，0.62mmol)，Na2CO3(2M)(780μL，1.56mmol)和PdCl2(PPh3)2(18.0mg，0.03mmol)在10mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.75(m，6H)1.88(，J＝2.8Hz，6H)1.97-2.02(m，3H)3.29(s，3H)3.76(t，J＝5.2Hz，2H)4.39(t，J＝5.4Hz，2H)7.37-7.46(m，2H)7.55-7.60(m，2H)7.82(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 431(M+H)+。
實(shí)施例38 N-[(2Z)-5-(1H-吲哚-3-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，1H-吲哚-3-基-硼酸(Akhavan-Tafti，Hashem；Eickholt，Robert A.；Lauwers，KennethS.；Handley，Richard S.US 2004166539)(40.2mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mLDME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ 1.74-1.84(m，6H)1.99(，J＝2.4Hz，6H)2.01-2.06(m，3H)3.39(s，3H)3.82(t，J＝5.3Hz，2H)4.45(t，J＝5.2Hz，2H)6.48(，J＝3.1Hz，1H)7.27(，J＝3.4Hz，1H)7.31(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)7.42(，J＝8.2Hz，1H)7.49(s，1H)7.71(，J＝1.5Hz，1H)7.73-7.77(在，1H)；MS(DCI/NH3)m/z436(M+H)+。
實(shí)施例39 N-[(2Z)-5-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，3-氟吡啶-4-硼酸(35.2mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.76(m，6H)1.88(，J＝2.8Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.28(s，3H)3.77(t，J＝5.2Hz，2H)4.42(t，J＝5.4Hz，2H)7.66(dd，J＝6.9，5.1Hz，1H)8.22(s，1H)8.45(dd，J＝5.2，0.9Hz，1H)8.65(，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+。
實(shí)施例40 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基-5-嘧啶-5-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，嘧啶-5-硼酸(31.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.76(m，6H)1.88(，J＝2.8Hz，6H)1.97-2.03(m，3H)3.28(s，3H)3.77(t，J＝5.2Hz，2H)4.42(t，J＝5.4Hz，2H)7.66(dd，J＝6.9，5.1Hz，1H)8.22(s，1H)8.45(dd，J＝5.2，0.9Hz，1H)8.65(，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+。
實(shí)施例41 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，1H-吡唑-3-基硼酸(28.0mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ1.72-1.83(m，6H)1.97(，J＝2.8Hz，6H)1.99-2.05(m，3H)3.36(s，3H)3.78(t，J＝5.2Hz，2H)4.40(t，J＝5.2Hz，2H)7.40(s，1H)7.83(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z387(M+H)+。
實(shí)施例42 N-[(2Z)-5-(2-氟吡啶-3-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例17B的產(chǎn)物(85.0mg，0.21mmol)，2-氟吡啶-3-硼酸(35.2mg，0.25mmol)，Na2CO3(2M)(315μL，0.63mmol)和PdCl2(PPh3))(7.00mg，0.01mmol)在5mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.74(m，6H)1.88(，J＝2.1Hz，6H)1.98-2.02(m，3H)3.28(s，3H)3.76(t，J＝5.2Hz，2H)4.40(t，J＝5.3Hz，2H)7.44-7.48(m，1H)8.02(s，1H)8.14-8.19(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+。
實(shí)施例43 N-[(2Z)-5-(4-氟芐基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋 亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例43A 5-(4-氟-芐基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-噻唑-2-叉基-胺 5-(4-氟-芐基)-噻唑-2-胺(330mg，1.59mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.50mL，5.34mmol)的混合物被加熱至85攝氏度和攪拌12小時(shí)。混合物被冷卻至環(huán)境溫度，用20mL乙酸乙酯稀釋和用飽和含水NaHCO3洗滌。分層和水相用2 x 20mL乙酸乙酯提取并將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，50％乙酸乙酯在二氯甲烷包含0.5％Et3N)純化得到342mg標(biāo)題化合物MS(LC/MS)m/z 267(M+H)+。
實(shí)施例43B 六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸[5-(4-氟-芐基)-3-(2-甲氧基乙 基)-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺 實(shí)施例43A(342mg，1.29mmol)，六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸(256mg，1.54mmol)，HATU(737mg，1.24mmol)和三乙胺(1.08mL，7.74mmol)在20mL DMF的混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋和用水洗滌。將有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘余物通過制備HPLC在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化，得到標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d61)δ1.51-1.61(m，4H)1.64-1.75(m，4H)2.06(，J＝9.2Hz，2H)2.22-2.27(m，2H)2.51-253(m，1H)3.25(s，3H)3.67(t，J＝5.3Hz，2H)3.95(s，2H)4.23(t，J＝5.2Hz，2H)7.15(t，J＝8.8Hz，2H)7.23(s，1H)7.29(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z415(M+H)+。
實(shí)施例44 N-[(2Z)-5-(2-氟芐基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋 亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例44A 5-(4-氟-芐基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-噻唑-2-叉基-胺 5-(2-氟-芐基)-噻唑-2-胺(330mg，1.59mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.50mL，5.34mmol)的混合物根據(jù)實(shí)施例43A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(LC/MS)m/z 267(M+H)+。
實(shí)施例44B N-[(2Z)-5-(2-氟芐基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋 亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例44A(342mg，1.29mmol)，六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸(256mg，1.54mmol)，HATU(737mg，1.24mmol)和三乙胺(1.08mL，7.74mmol)在20mL DMF中的混合物根據(jù)實(shí)施例43B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.61(m，4H)1.65-1.74(m，4H)2.07(，J＝9.2Hz，2H)2.22-2.26(m，2H)2.51-2.53(m，1H)3.24(s，3H)3.66(t，J＝5.3Hz，2H)3.98(s，2H)4.23(t，J＝5.3Hz，2H)7.16-7.22(m，3H)7.23(s，1H)7.29-7.38(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。
實(shí)施例45 N-[(2Z)-5-(3-氟芐基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋 亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例45A 5-(3-氟-芐基)-3-(2-甲氧基乙基)-3H-噻唑-2-叉基-胺 5-(3-氟-芐基)-噻唑-2-胺(330mg，1.59mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.50mL，5.34mmol)的混合物根據(jù)實(shí)施例43A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(LC/MS)m/z 267(M+H)+。
實(shí)施例45B 六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸[5-(3-氟-芐基)-3-(2-甲氧基乙 基)-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺 實(shí)施例45A(342mg，1.29mmol)，六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸(256mg，1.54mmol)，HATU(737mg，1.24mmol)和三乙胺(1.08mL，7.74mmol)在20mL DMF中的混合物根據(jù)實(shí)施例43B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.61(m，4H)，1.65-1.76(m，4H)，2.03-2.11(m，2H)，2.21-2.26(m，2H)，2.48-2.55(m，1H)，3.25(s，3H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.25(t，J＝5.4Hz，2H)，7.03-7.13(m，3H)，7.26(s，1H)，7.33-7.41(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。
實(shí)施例46 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例46A 3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-叉胺溴化氫 4，5-二甲基噻唑-2-胺(9.0g，70mmol)和2-溴乙基甲基醚(7.9mL，84mmol)的混合物在85攝氏度下加熱12小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度并隨后用異丙醇研磨。固體通過過濾而收集和真空干燥，得到10g(56％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，3.25(s，3H)3.56(t，J＝5.1Hz，2H)4.16(t，J＝5.1Hz，2H)9.41(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 129(M+H)+。
實(shí)施例46B N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 產(chǎn)物46A(0.5g，1.9mmol)和金剛烷-1-羧酸(0.67g，3.7mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.74(s，6H)，1.99(s，6H)，2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，3.30(s，3H)，3.72(t，J＝5.3Hz，2H)，4.20-4.53(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+。分析計(jì)算值C19H28N2O2S.0.7H2O:C，63.19；H，8.21；N，7.76結(jié)果C，62.92；H，8.01；N，7.52。
實(shí)施例47 N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺(20mg，0.16mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.20mmol)的混合物在80攝氏度下加熱過夜，得到3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉胺溴化氫，后者沒有純化而使用。烷基化噻唑烷溴化氫(1.25equiv)，1-金剛烷羧酸(1.0equiv)，聚合物鍵接的二環(huán)己基碳二亞胺(PS-DCC，3equiv)，1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，1equiv)，N，N-二異丙基乙胺(3equiv)被合并在二甲基乙酰胺(DMA，2.8mL)中和在微波中被加熱至100攝氏度420秒。混合物被濾過Si-碳酸鹽(6mL-1g盒，來自Silicycle Chemical分部，MeOH洗滌)并隨后濃縮至無水。通過反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ ppm 11.68(q，J＝12.27Hz，6H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.02(m，3H)2.16(s，3H)2.22(s，3H)3.19(s，3H)3.39(dd，J＝5.62，3.74Hz，2H)3.51(dd，J＝5.62，3.74Hz，2H)3.73-3.77(m，2H)4.25(t，J＝5.46Hz，2H)；MS(ESI)m/z 393(M＝H)+。
實(shí)施例48 N-[(2Z)-3-(2-乙氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，1-溴-2-乙氧基乙烷和1-金剛烷羧酸如實(shí)施例47所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.05(t，J＝7.02Hz，3H)1.61-1.76(m，6H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.95-2.03(m，3H)2.16(s，3H)2.21(s，3H)3.43(q，J＝7.07Hz，2H)3.69(t，J＝5.46Hz，2H)4.24(t，J＝5.46Hz，2H)；MS(ESI)m/z 363(M＝H)+。
實(shí)施例49 3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 3-羥基金剛烷-1-羧酸(1000mg，5.10mmol)和1，1′-羰基二咪唑(992mg，6.12mmol)在EtOAc(25mL)中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)?；旌衔镉盟?5mL)和實(shí)施例46A的產(chǎn)物(13620mg，5.10mmol)處理，隨后加熱回流14小時(shí)?；旌衔镉盟♂屜♂尯虴tOAc稀釋并隨后相分離。有機(jī)提取物用水洗滌(2x)和鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，和濃縮。固體從熱EtOAc中重結(jié)晶，得到1430mg(77％)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。分析計(jì)算值C19H26N2O3S:C，62.61；H，7.74；N，7.69。結(jié)果C，62.35；H，8.08；N，7.77。
實(shí)施例50 N-[(2Z)-3-[2-(芐基氧基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，(2-溴乙氧基甲基)-苯和1-金剛烷羧酸如實(shí)施例47所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.58-1.73(m，6H)1.79(，J＝2.50Hz，6H)1.91-2.02(m，3H)2.15(s，3H)2.22(s，3H)3.77(t，J＝5.46Hz，2H)4.29(t，J＝5.46Hz，2H)4.47(s，2H)7.19(，J＝6.55Hz，2H)7.22-7.33(m，3H)；MS(ESI)m/z 425(M＝H)+。
實(shí)施例51 3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例46A的產(chǎn)物(267mg，1.00mmol)和3-氯金剛烷-1-羧酸(215mg，1.00mmol)如實(shí)施例49所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物(221mg，58％)。MS(DCI/NH3)m/z 383，385(M+H)+。分析計(jì)算值C19H27ClN2O2S:C，59.59；H，7.11；N，7.32結(jié)果C，59.37；H，7.26；N，7.37。
實(shí)施例53 (1R，4S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷-1-甲酰胺 實(shí)施例46A的產(chǎn)物(150mg，0.56mmol)，(+)-(1R，4S)-樟腦酰氯(111mg，0.56mmol)和三乙胺(312μL，2.24mmol)在5mL THF中的混合物根據(jù)實(shí)施例1A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.79(s，3H)1.00(s，3H)1.05(s，3H)1.47-1.59(m，1H)1.78-1.89(m，1H)1.90-2.01(m，1H)2.21(s，3H)2.24(s，3H)2.52-2.56(m，1H)3.23(s，3H)3.63(t，J＝5.3Hz，2H)4.24-4.31(m，2H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+。
實(shí)施例54 (1S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺 實(shí)施例46A的產(chǎn)物(150mg，0.56mmol)，(-)-(1S，4R)-樟腦酰氯(111mg，0.56mmol)和三乙胺(312μL，2.24mmol)在5mL THF中的混合物根據(jù)實(shí)施例1A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.79(s，3H)1.00(s，3H)1.05(m，3H)1.47-1.58(m，1H)1.78-1.89(m，1H)1.89-2.01(m，1H)2.21(s，3H)2.24(s，3H)2.52-2.57(m，1H)3.23(s，3H)3.63(t，J＝5.3Hz，2H)4.24-4.32(m，2H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+。
實(shí)施例55 3-({[2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]氨基}羰基) 金剛烷-1-羧酸 金剛烷-1，3-二羧酸(10g，4.4mmol)是溶解在5mL亞硫酰氯和加熱回流1.5小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度并隨后在減壓下濃縮。向未純化酰氯和實(shí)施例46A的產(chǎn)物(0.82g，4.4mmol)在20ml0攝氏度THF中的溶液加入三乙胺(1.4mL，9.7mmol)?；旌衔锉慌?5攝氏度和攪拌6小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尣⒂蔑柡吞妓徕洠望}水洗滌。含水洗滌物被合并和用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ ppm1.62(s，2H)，1.69-1.92(m，10H)，2.08(s，2H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)，12.01(br，1H)；MS(DCI/NH3)m/z393(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O4S.0.3H2O:C，60.37；H，7.24；N，7.04結(jié)果C，60.21；H，7.15；N，7.11。
實(shí)施例56 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán) [3.3.1.13.7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例56A 2-氧雜-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酸甲酯 標(biāo)題化合物根據(jù)例如描述于Partch，R.；Brewster W.；Stokes，B.CroatiaChemical Acta(1986)，58(4)，661-669的步驟進(jìn)行處理。MS(ESI+)m/z197(M+H)+。
實(shí)施例56B 2-氧雜-三環(huán)[3.3.1.13，7癸烷-1-羧酸 向?qū)嵤├?6A(2.5g，12.6mmol)在甲醇/水(1:1，100mL)中的溶液加入5N含水NaOH(3.8mL，19mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并隨后用二氯甲烷提取以去除未反應(yīng)的起始原料。水層(pH約2)用6N HCl水溶液酸化并隨后用二氯甲烷提取。將合并的酸性提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到1.92g標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 183(M+H)+。
實(shí)施例56C 2-氧雜-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酸[3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-3H-噻 唑-2-叉基]-酰胺 向?qū)嵤├?6A的產(chǎn)物(0.22g，0.8mmol)在THF(10mL)中的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.19g，1.0mmol)，1-羥基苯并三唑(0.14g，1.0mmol)，三乙胺(0.45mL，3.2mmol)，和實(shí)施例56B的產(chǎn)物(0.15g，0.8mmol)。混合物在室溫下被攪拌過夜并隨后用乙酸乙酯稀釋，用1M含水NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過制備HPLC在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用梯度10％至100％，乙腈:乙酸銨(10mM)在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到110mg標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.53-1.69(m，2H)，1.80-1.90(m，6H)，1.91-2.02(m，2H)，2.10-2.16(m，2H)，2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，3.24(s，3H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，4.03(s，1H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+；分析計(jì)算值C18H26N2O3S:0.03H2O:C，61.58；H，7.64；N，7.98結(jié)果C，61.20；H，7.45；N，8.00 實(shí)施例57 N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基-噻唑-2-胺(0.20g，1.6mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(0.28g，1.7mmol)的混合物在85攝氏度下加熱14小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度之后，未純化殘余物(0.31g，1.1mmol)和金剛烷-1-羧酸(0.22g，1.2mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.20g(50％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.69-1.79(m，6H)，1.90-2.00(m，6H)，2.00-2.10(m，5H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，3.33(s，3H)，3.40(t，J＝5.9Hz，2H)，4.22(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+。分析計(jì)算值C20H30N2O2S:C，66.26；H，8.34；N，7.73。結(jié)果C，66.00；H，8.60；N，7.37。
實(shí)施例58 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金 剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例58A 4，5-二甲基-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-3H-噻唑-2-叉胺 4，5-二甲基-噻唑-2-胺(0.36g，2.8mmol)和4-溴甲基四氫吡喃(0.75g，4.2mmol)的混合物在85攝氏度下加熱16小時(shí)。殘余物通過制備HPLC純化，得到80mg(13％)標(biāo)題化合物 實(shí)施例58B 金剛烷-1-羧酸[4，5-二甲基-3-(四氫-吡喃-4-基甲基) -3H-噻唑-2-叉基]-酰胺 實(shí)施例58A的產(chǎn)物(0.11g，0.49mmol)和金剛烷-1-羧酸(97mg，0.54mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度)純化得到25mg(13％)標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+。分析計(jì)算值C22H32N2O2S:C，68.00；H，8.30；N，7.21。結(jié)果C，67.61；H，8.67；N，7.17。
實(shí)施例59 N-[(2Z)-3-[3-(芐基氧基)丙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1- 甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，(3-溴-丙氧基甲基)-苯和1-金剛烷羧酸如實(shí)施例47所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.57-1.73(m，6H)1.79-1.85(m，6H)1.19-1.96(m，3H)1.96-2.04(m，2H)2.12-2.17(m，3H)2.18-2.22(m，3H)3.51(t，J＝5.93Hz，2H)4.20(t，2H)4.46(s，2H)7.25-7.38(m，5H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+。
實(shí)施例60 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例60A 3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-叉胺溴化氫 苯并噻唑-2-胺(10.0g，66.6mmol)和2-溴乙基甲基醚(9.39mL，99.9mmol)被合并和加熱在85攝氏度6小時(shí)。深色固體用EtOH研磨，隨后過濾和真空干燥，得到標(biāo)題化合物(15.8g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm3.23(s，3H)，3.69(t，J＝5.1Hz，2H)，4.51(t，J＝5.1Hz，2H)，7.42(dt，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.72(，J＝8.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝1.1，8.0Hz，1H)，10.16(br，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 209(M+H)+。
實(shí)施例60B N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例60A的產(chǎn)物和金剛烷-1-羧酸如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，20-50％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.76(s，6H)，1.95-2.03(m，6H)，2.05(，J＝3.4Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，4.55(t，J＝5.8Hz，2H)，7.21-7.28(m，1H)，7.36-7.47(m，2H)，7.62(，J＝78Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+。分析計(jì)算值C21H26N2O2S:C，68.08；H，7.07；N，7.56。結(jié)果C，68.24；H，7.16；N，7.40。
實(shí)施例61 N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例61A 3-(3-甲氧基-丙基)-3H-苯并噻唑-2-叉胺溴化氫 苯并噻唑-2-胺(1.0g，6.6mmol)和1-溴-3-甲氧基-丙烷(1.2g，7.9mmol)如實(shí)施例2A所述進(jìn)行處理。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到1.7g(89％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm1.90-2.02(m，2H)，3.18(s，3H)，3.39(t，J＝5.9Hz，2H)，4.31(t，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.48(m，1H)，7.53-7.69(m，2H)，8.00(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，10.08(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 233(M+H)+。
實(shí)施例61B N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例61A的產(chǎn)物(0.40g，1.3mmol)和金剛烷-1-羧酸(0.24g，1.3mmol)如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，30-45％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.13g(26％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.76(t，J＝2.9Hz，6H)，2.01(，J＝2.7Hz，6H)，2.06(s，3H)，2.09-2.19(m，2H)，3.32(s，3H)，3.40(t，J＝5.8Hz，2H)，4.49(t，J＝6.8Hz，7H)，7.22-7.28(m，1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.64(，J＝7.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 385(M+H)+。分析計(jì)算值C22H28N2O2S:C，68.72；H，7.34；N，7.28。結(jié)果C，68.75；H，7.62；N，7.26。
實(shí)施例62 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6-(甲基磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛 烷-1-甲酰胺 實(shí)施例62A 金剛烷-1-羧酸(6-甲烷磺?；?苯并噻唑-2-基)-酰胺 市售6-甲烷磺?；?苯并噻唑-2-胺，三乙胺，和金剛烷-1-羰基氯如實(shí)施例17A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(ESI+)m/z391(M+H)+； 實(shí)施例62B 金剛烷-1-羧酸[6-甲烷磺酰基-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑 -2-叉基]-酰胺 實(shí)施例62A的產(chǎn)物，氫化鈉(在礦物油中的60％溶液)和2-溴乙基甲基醚如實(shí)施例17B所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.61-1.80(m，6H)，1.87-1.94(m，6H)，1.99-2.07(m，3H)，3.24(s，3H)，3.26(s，3H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，4.63(t，J＝5.3Hz，2H)，7.82-7.91(m，1H)，7.93-8.03(m，1H)，8.46(，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 449(M+H)+；分析計(jì)算值C22H28N2O42:C，58.90；H，6.29；N，6.24。結(jié)果C，58.86；H，6.30；N，6.25。
實(shí)施例63 N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞 甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例63A 6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-叉胺HBr 市售6-氟-苯并噻唑-2-胺和2-溴乙基甲基醚如實(shí)施例2A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(ESI+)m/z 227(M+H)+。
實(shí)施例63B 六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸[6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并 噻唑-2-叉基]-酰胺 實(shí)施例63A的產(chǎn)物和實(shí)施例14A的產(chǎn)物如實(shí)施例17A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.50-1.90(m，8H)，2.07-2.21(m，2H)，2.29(s，2H)，2.61(t，J＝6.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.74(t，J＝5.3Hz，2H)，4.55(t，J＝5.4Hz，2H)，7.34(td，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 375(M+H)+；分析計(jì)算值C20H23FN2O2S:C，64.15；H，6.19；N，7.48。結(jié)果C，64.03；H，6.24；N，7.40。
實(shí)施例64 N-[(2Z)-5，6-二氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋 亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例64A 5，6-二氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-叉胺溴化氫 市售5，6-二氟-苯并噻唑-2-胺和2-溴乙基甲基醚如實(shí)施例46A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 245(M+H)+。
實(shí)施例64B 六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸[5，6-二氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H- 苯并噻唑-2-叉基]-酰胺 實(shí)施例64A的產(chǎn)物和實(shí)施例14A的產(chǎn)物如實(shí)施例17A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.47-1.67(m，4H)，1.71-1.87(m，4H)，2.10-2.20(m，J＝17Hz，2H)，2.29(s，2H)，2.61(t，J＝6.4Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.73(t，J＝53Hz，2H)，4.54(t，J＝5.4Hz，2H)，7.88(dd，J＝11.4，6.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+；分析計(jì)算值C20H22F2N202S:C，61.21；H，5.65；N，7.14結(jié)果C，61.24；H，5.60；N，7.10。
實(shí)施例65 N-[(2Z)-5-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞 甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例65A 5-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-叉胺 市售5-氟-苯并噻唑-2-胺和2-溴乙基甲基醚如實(shí)施例46A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 227(M+H)+。
實(shí)施例65B 六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸[5-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并 噻唑-2-叉基]-酰胺 實(shí)施例65A的產(chǎn)物和實(shí)施例14A的產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例17A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.52-1.68(m，4H)，1.70-1.86(m，4H)，2.09-2.20(m，2H)，2.29(s，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.74(t，J＝5.4Hz，2H)，4.55(t，J＝5.4Hz，2H)，7.34(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.62-7.73(m，1H)，7.81(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)；MS(ESI+)m/z375(M+H)+；分析計(jì)算值C20H23FN2O2S:C，64.15；H，6.19；N，7.48。結(jié)果C，64.08；H，6.11；N，7.47。
實(shí)施例66 N-[(2Z)-5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例66A 金剛烷-1-羧酸(5-溴-噻唑-2-基)-酰胺
-酰胺 向?qū)嵤├?6A的產(chǎn)物(2.55g，7.43mmol)在60mL THF/DMF(2/1)在0攝氏度中的溶液加入NaH(在礦物油中的60％分散體，386mg，9.66mmol)?；旌衔镌?攝氏度下攪拌10分鐘，隨后暖至環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。在冷卻至0攝氏度，加入2-溴乙基甲基醚(0.77mL，8.18mmol)和混合物被加熱至65攝氏度12小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度，用100mL乙酸乙酯稀釋和用鹽水洗滌。分層和水相用50mL乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，二氯甲烷)純化得到2.55g標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.73(m，6H)1.84(，J＝2.44Hz，6H)1.96-2.01(m，3H)3.26(s，3H)3.69(t，J＝5.34Hz，2H)4.29(t，J＝5.19Hz，2H)7.70(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z399(M)+，401(M+2)+。
實(shí)施例67 N-[(2Z)-5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例67A 金剛烷-1-羧酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺 2-氨基-5-氯噻唑(2.00g，14.9mmol)，1-金剛烷羰基氯(3.54g，17.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(1.10g，0.90mmol)和三乙胺(4.15mL，23.0mmol)在80mL THF中的混合物在80攝氏度下攪拌48小時(shí)混合物被冷卻至環(huán)境溫度，用100mL乙酸乙酯稀釋和用鹽水洗滌。分層和水相用50mL乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，二氯甲烷)純化得到2.27g標(biāo)題化合物MS(DCI/NH3)m/z297(M+H)+。
實(shí)施例67B 金剛烷-1-羧酸[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-3H-噻唑-2-叉基]-酰胺 向?qū)嵤├?7A的產(chǎn)物(2.27g，7.60mmol)在60mL THF/DMF(2/1)在0攝氏度中的溶液加入NaH(在礦物油中的60％分散體，396mg，9.90mmol)。該混合物在0攝氏度下攪拌10分鐘，隨后暖至環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。混合物被冷卻至0攝氏度和2-溴乙基甲基醚(0.79mL，8.40mmol)是加入。去除冰浴和混合物被加熱至75攝氏度12小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度，用100mL乙酸乙酯稀釋和用鹽水洗滌。分層和水相用50mL乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，二氯甲烷)純化得到標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.74(m，6H)1.85(，J＝2.5Hz，6H)1.96-2.01(m，3H)3.26(s，3H)3.70(t，J＝5.2Hz，2H)4.29(t，J＝5.4Hz，2H)7.67(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z355(M+H)+。
實(shí)施例68 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例68A 3-(2-甲氧基-乙基)-4，5，6，7-四氫-3H-苯并噻唑-2-叉胺溴化氫 4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-胺(300mg，1.94mmol)和2-溴乙基甲基醚(600μL，6.40mmol)的混合物根據(jù)實(shí)施例2A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(LC/MS)m/z 213(M+H)+。
實(shí)施例68B N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例68A的產(chǎn)物(293mg，1.00mmol)，六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸(199mg，1.20mmol)，HATU(570mg，1.50mmol)和三乙胺(836mL，6.00mmol)在15mL DMF中的混合物根據(jù)實(shí)施例3B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.62(m，4H)1.67-1.82(m，8H)2.07-2.12(m，2H)2.23-2.27(m，2H)2.45-2.49(m，3H)2.54-2.59(m，2H)3.23(s，3H)3.63(t，J＝5.3Hz，2H)4.16(t，J＝5.5Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。
實(shí)施例69 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例69A 金剛烷-1-羧酸(5，6-二氫-4H-環(huán)戊噻唑-2-基)-酰胺 5，6-二氫-4H-環(huán)戊噻唑-2-胺鹽酸鹽(400mg，2.27mmol)，1-金剛烷羰基氯(540mg，2.72mmol)，4-二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol)和三乙胺(632μL，4.54mmol)在30mL THF中的混合物根據(jù)實(shí)施例1A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
實(shí)施例69B 金剛烷-1-羧酸[3-(2-甲氧基-乙基)-3，4，5，6-四氫-環(huán)戊噻唑-2-叉基]-酰胺 實(shí)施例69A的產(chǎn)物(535mg，1.77mmol)，NaH(在礦物油中的60％分散體(92.0mg，2.30mmol)和2溴乙基甲基醚(183μL，195mmol)在30mLTHF/DMF(2/1)中的混合物根據(jù)實(shí)施例1B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.72(m，6H)1.84(，J＝21Hz，6H)1.95-2.00(m，3H)2.31-2.39(m，2H)2.73(t，J＝7.0Hz，2H)2.78(t，J＝7.0Hz，2H)3.24(s，3H)3.66(t，J＝5.3Hz，2H)4.17(t，J＝5.2Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。
實(shí)施例70 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，8-二氫-2H-1-茚并[1，2-d][1，3]噻唑-2-叉基]六 氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 市售2-溴-茚滿-1-酮和實(shí)施例14B的產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例14C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.55-1.70(m，4H)，1.70-1.86(m，4H)，2.09-2.20(m，J＝9.0，2.5Hz，2H)，2.24-2.34(m，2H)，2.60(t，J＝6.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.74-3.86(m，4H)，4.69(t，J＝5.4Hz，2H)，7.29(td，J＝7.4，0.8Hz，1H)，7.39(td，1H)，7.58(，J＝7.1Hz，1H)，7.74(，J＝7.8Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 395(M+H)+；分析計(jì)算值C23H26N2O2S:C，70.02；H，6.64；N，7.10。結(jié)果C，69.83；H，6.57；N，6.92。
實(shí)施例71 N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氫[1，3]噻唑[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑 -7(4H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例71A 4，5-二氫[1，3]噻唑[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7-胺 至溶液市售5-溴-6，7-二氫-5H-苯并[1，2，5]氧雜二唑-4-酮(1.1g，5.1mmol)在無水乙醇(60mL)中的溶液加入硫代脲。混合物在60攝氏度下攪拌過夜并隨后濃縮。殘余物在己烷中研磨并隨后通過過濾而收集，得到1.3g(90％)標(biāo)題化合物MS(ESI+)m/z 195(M+H)+。
實(shí)施例71B N-4，5-二氫[1，3]噻唑[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑-7-基六氫-2，5-橋亞甲基并 環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例71A的產(chǎn)物和實(shí)施例14A的產(chǎn)物如實(shí)施例17A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 343(M+H)+。
實(shí)施例71C N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氫[1，3]噻唑[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑 -7(4H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例71B的產(chǎn)物和2-溴乙基甲基醚根據(jù)實(shí)施例1B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.44-1.70(m，4H)，1.70-1.87(m，4H)，2.14(，J＝11.2Hz，2H)，2.29(s，2H)，2.59(t，J＝6.8Hz，1H)，3.13(t，J＝7.1Hz，2H)，3.21-3.30(m，5H)，3.63-3.85(m，2H)，4.69(t，J＝5.8Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 401(M+H)+；分析計(jì)算值C20H24N4O3S:C，59.98；H，6.04；N，13.99。結(jié)果C，59.90；H，6.09；N，13.95。
實(shí)施例72 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氫呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例72A 4-溴-二氫-呋喃-3-酮 標(biāo)題化合物根據(jù)例如描述于Baker，Tracy J，Wiemer，DavidF，J.Org.Chem.，1998，63(8)，2613-2618的步驟制備。
實(shí)施例72B 3a-乙氧基-3a，4，6，6a-四氫-呋[3，4-d]噻唑-2-胺 實(shí)施例72A的產(chǎn)物和硫代脲如實(shí)施例71A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 189(M+H)+。
實(shí)施例72C 金剛烷-1-羧酸(3a-乙氧基-3a，4，6，6a-四氫-呋[3，4-d]噻唑-2-基)-酰胺 實(shí)施例72B的產(chǎn)物，三乙胺，和金剛烷-1-羰基氯根據(jù)實(shí)施例1A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
實(shí)施例72D N-[(2Z)-3a-乙氧基-3-(2-甲氧基乙基)四氫呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例72C的產(chǎn)物和2-溴乙基甲基醚根據(jù)實(shí)施例1B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
實(shí)施例72E 金剛烷-1-羧酸[3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氫-3H-呋[3，4-d] 噻唑-2-叉基]-酰胺 至溶液實(shí)施例72D的產(chǎn)物(15mg，0.04mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入p-甲苯磺酸單水合物(2mg)。溶液被加熱回流3小時(shí)并隨后冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用1M含水NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過制備HPLC在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到4mg(30％)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.61-1.76(m，6H)，1.82-1.88(m，6H)，1.93-2.02(m，3H)，3.24(s，3H)，3.63(t，J＝5.0Hz，2H)，4.18(t，J＝5.0Hz，2H)，4.91(s，4H)；MS(ESI+)m/z363(M+H)+； 實(shí)施例73 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氫呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羰基氯(實(shí)施例14A)，2-溴乙基甲基醚和4-溴-二氫-呋喃-3-酮(Baker，TracyJ，Wiemer，DavidF，J.Org.Chem.，1998，63(8)，2613-2618)根據(jù)實(shí)施例72B-E的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.49-1.66(m，4H)，1.67-1.81(m，4H)，2.04-2.15(m，J＝11.5Hz，2H)，2.27(s，2H)，2.55(t，J＝7.0Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.62(t，J＝4.9Hz，2H)，4.16(t，J＝4.9Hz，2H)，4.91(s，4H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+；分析計(jì)算值C18H24N2O3S:C，62.04；H，6.94；N，8.04。結(jié)果C，62.09；H，6.99；N，7.95。
實(shí)施例74 N-[(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氫-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-叉 基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 3-溴四氫-4H-吡喃-4-酮(如Kolasa，Teodozyj；Patel，MeenaV.WO2001016138所述制備)(200mg，1.12mmol)，2-甲氧基乙胺和六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羰基氯(實(shí)施例14A，316mg，1.12mmol)根據(jù)實(shí)施例72B-E的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.55-1.62(m，4H)1.67-1.80(m，4H)2.06-2.14(m，2H)2.23-2.29(m，2H)2.52-2.58(m，1H)2.66-2.73(m，2H)3.23(s，3H)3.64(t，J＝5.3Hz，2H)3.92(t，J＝5.6Hz，2H)4.18(t，J＝5.3Hz，2H)4.52(t，J＝1.9Hz，2H)；MS(ESI+)m/z363(M+H)+。
實(shí)施例75 N-[(2Z)-3-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(50mg，0.19mmol)在1mL0攝氏度二甲基甲酰胺中的溶液加入95％氫化鈉(5.0mg，0.21mmol)?；旌衔镌?攝氏度下攪拌10分鐘，環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，并隨后冷卻至0攝氏度。加入甲基碘(10μL，0.17mmol)和混合物被暖至80攝氏度14小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尣㈦S后用水和鹽水洗滌兩次。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，過濾，和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到30mg(57％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.74-1.75(m，6H)，1.99-2.00(m，6H)，2.04(br，3H)，3.73(s，3H)，6.58(，J＝4.8Hz，1H)，6.91(，J＝4.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 277(M+H)+。
實(shí)施例76 N-[(2Z)-3-丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(0.25g，0.95mmol)在5mL0攝氏度41四氫呋喃二甲基甲酰胺中的溶液加入叔丁醇鉀(0.26g，2.3mmol)?；旌衔镌?攝氏度下攪拌30分鐘，環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，并隨后冷卻至0攝氏度。隨后加入1-碘丁烷(0.50mL，4.8mmol)并將混合物在65攝氏度下加熱5小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋并用水和鹽水洗滌兩次。有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥，過濾，和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.23g(77％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.36(dd，J＝14.9，7.5Hz，2H)，1.70-1.76(m，J＝2.9，2.9Hz，6H)，1.76-1.85(m，2H)，1.95-2.00(m，6H)，2.01-2.06(m，3H)，4.18(t，J＝7.1Hz，2H)，6.56(，J＝4.7Hz，1H)，6.90(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。分析計(jì)算值C18H26N2OS.0.5H2O:C，66.02；N，8.31；N，8.55。結(jié)果C，65.96；H，7.93；N，8.40。
實(shí)施例77 [(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯 實(shí)施例77A (2-亞氨基-1，3-噻唑-3(2H)-基)乙酸乙酯溴化氫 2-氨噻唑(27g，0.27mol)和溴-乙酸乙酯(36mL，0.32mol)在540mL丙酮中的溶液在50攝氏度下加熱6小時(shí)?；旌衔镌跍p壓下濃縮和殘余物用乙醇研磨。固體通過過濾而收集以提供58g(80％)標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，5.00(s，2H)，7.04(，J＝4.7Hz，1H)，7.38(，J＝4.7Hz，1H)，9.62(s，1H)。
實(shí)施例77B [(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯 向?qū)嵤├?7A的產(chǎn)物(0.75g，2.8mmol)和1-金剛烷羧酸(0.56g，3.1mmol)在14mL0攝氏度THF中的溶液加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(12g，3.1mmol)和二異丙基乙胺(1.1mL，6.2mmol)?；旌衔锉患訜嶂?5攝氏度2.5小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度并隨后用乙酸乙酯稀釋?；旌衔镉盟?，飽和含水碳酸氫鈉，和鹽水洗滌兩次。有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥，和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.79g(81％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.69-1.76(m，6H)，1.93-1.94(m，6H)1.92-2.04(m，3H)，4.25(q，J＝7.3Hz，2H)，4.84(s，2H)，6.60(，J＝5.1Hz，1H)，6.93(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+。分析計(jì)算值C18H24N2O3S:C，62.04；H，6.94；N，8.04結(jié)果C，62.24；H，7.08；N，8.04。
實(shí)施例78 N-[(2Z)-3-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?7B的產(chǎn)物(0.18g，0.52mmol)在25mL二乙基醚在0攝氏度中的溶液加入硼氫化鋰(260μL 2.0M THF溶液)?；旌衔镌?攝氏度下攪拌1小時(shí)并隨后在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時(shí)?；旌衔镉盟銣绮⒂枚一烟崛?。有機(jī)相用水和鹽水洗滌。含水洗滌物被合并和用醚提取。將合并的有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度)純化得到0.12g(77％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.75(t，J＝31Hz，6H)，1.95-2.02(m，6H)，2.05(，J＝4.1Hz，3H)，3.98-4.11(m，2H)，4.44(s，2H)，6.71(s，1H)，7.01(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+。
實(shí)施例79 N-[(2Z)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例79A 甲磺酸2-[(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基酯 向?qū)嵤├?8的產(chǎn)物(0.95g，3.1mmol)在15mL 0攝氏度THF中的溶液加入三乙胺(1.3mL，9.3mmol)和甲烷磺酰氯(310μL，4.0mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌15小時(shí)，隨后過濾(EtOAc漂洗)。濾液在減壓下濃縮和通過柱色譜(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.22g(18％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ ppm1.95(，J＝3.1Hz，6H)，2.00-2.09(m，6H)，2.15(s，3H)，2.92(s，3H)，4.49(，J＝5.4Hz，2H)，4.64(，J＝5.4Hz，2H)，4.64(，J＝5.4Hz，2H)，6.59(，J＝4.7Hz，1H)，7.01(，J＝4.7Hz，1H) 實(shí)施例79B N-[(2Z)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?9A的產(chǎn)物(0.22g，0.57mmol)在3mL乙腈中的溶液加入嗎啉(50μL，0.63mmol)，碘化鉀(0.11g，0.63mmol)，和碳酸鉀(0.17g，1.3mmol)?；旌衔飻嚢?6小時(shí)并隨后用二氯甲烷稀釋和用水，飽和含水碳酸鉀和鹽水洗滌。有機(jī)相在無水碳酸鉀上干燥，過濾和在減壓下濃縮。通過制備HPLC純化得到60mg(28％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm1.69-1.79(m，6H)，1.96(，J＝2.8Hz，6H)，2.03(s，3H)，2.48-2.58(m，4H)，2.75(t，J＝6.3Hz，2H)，3.64-3.72(m，4H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，6.55(，J＝4.6Hz，1H)，6.99(，J＝4.6Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 376(M+H)+。分析計(jì)算值C20H29N3O2S:C，63.97；H，7.78；N，11.19。結(jié)果C，63.85；H，7.42；N，10.91。
實(shí)施例80 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(2-苯氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，(2-溴乙氧基)苯和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.57-1.77(m，6H)1.83(，J＝2.50Hz，6H)1.93-2.03(m，3H)2.16(s，3H)2.26(s，3H)4.34(t，J＝5.30Hz，2H)4.46(t，J＝5.30Hz，2H)6.83-7.03(m，3H)7.23-7.36(m，2H)；MS(ESI)m/z 411(M＝H)+。
實(shí)施例81 N-[(2Z)-3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基氧基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例81A 3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基氧基)-乙基]-4，5-二甲基-3H-噻唑-2- 叉胺溴化氫 5-(2-溴乙氧基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英(1.2g，4.7mmol)和4，5-二甲基-噻唑-2-胺(0.50g，3.9mmol)的混合物在85攝氏度下加熱7小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和殘余物從乙醇中重結(jié)晶以提供0.18g(13％)標(biāo)題化合物。
實(shí)施例81B 金剛烷-1-羧酸{3-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基氧基)-乙基]-4，5-二甲 基-3H-噻z-醇-2-叉基}-酰胺 金剛烷-1-羧酸(0.78g，0.12mmol)和實(shí)施例8的產(chǎn)物1A(0.15g，0.39mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，0-15％甲醇/二氯甲烷梯度)純化得到0.11g(60％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.68-1.79(m，6H)，1.96(，J＝2.4Hz，6H)，2.04(，J＝5.4Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.29(s，3H)，4.18-4.30(m，4H)，4.36(t，J＝5.3Hz，2H)，4.51(s，2H)，6.44-6.58(m，2H)，6.72(t，J＝8.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 469(M+H)+。分析計(jì)算值C26H32N2O4S:C，66.64；H，6.88；N，5.98結(jié)果C，66.36；H，6.80；N，5.87。
實(shí)施例82 [(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-3(-2H)-基] 乙酸叔丁酯 實(shí)施例82A (2-亞氨基-4，5-二甲基-噻唑-3-基)乙酸叔丁酯溴化氫 溴乙酸叔丁基酯(1.4mL，9.4mmol)和4，5-二甲基-2-氨噻唑(1.0g，7.8mmol)在85攝氏度下加熱14小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度并將所得固體用乙酸乙酯研磨以提供標(biāo)題化合物。
實(shí)施例82B [2-(金剛烷-1-羰基亞氨基)-4，5-二甲基-噻唑-3-基]-乙酸叔丁基酯 金剛烷-1-羧酸(2.2g，12mmol)和實(shí)施例8的產(chǎn)物2A(2.9g，10mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，20-35％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.25g(63％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δppm1.47(s，9H)，1.71-1.75(m，6H)，1.96-2.00(m，6H)，2.00-2.04(m，3H)，2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，4.85-5.02(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+。分析計(jì)算值C22H32N2O3S:C，65.31；H，7.97；N，6.92結(jié)果C，65.38；H，7.95；N，6.84。
實(shí)施例83 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞 甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸(0.30g，1.8mmol)和實(shí)施例46A的產(chǎn)物(0.37g，2.0mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理。從己烷中重結(jié)晶得到0.25g(70％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.59(，J＝2.7Hz，3H)，1.63(，J＝2.4Hz，3H)，1.80-1.91(m，4H)，2.19(s，3H)，2.21(s，3H)，2.30(，J＝2.0Hz，2H)，2.70(t，J＝6.4Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，4.20-4.44(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析計(jì)算值C18H26N2O2S:C，64.64；H，7.83；N，8.38。結(jié)果C，64.89；H，7.64；N，8.03。
實(shí)施例84 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3，5-二甲基金 剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例46A的產(chǎn)物(0.40g，2.2mmol)和3，5-二甲基-金剛烷-1-羧酸(0.54g，2.6mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.27g(33％)標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 0.85(s，6H)，1.16(s，2H)，1.28-1.44(m，4H)，1.51-1.65(m，4H)，1.79(，J＝2.4Hz，2H)，2.08-2.14(m，1H)，2.18(s，3H)，2.21(s，3H)，3.31(s，3H)，3.70(t，J＝5.4Hz，2H)，4.19-4.39(m，2H)。分析計(jì)算值C18H26N2O2S:C，64.64；H，7.83；N，8.38。結(jié)果C，64.89；H，7.64；N，8.03。
實(shí)施例85 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-]1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例85A 4，5-二甲基-3-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-乙基]-3H-噻唑-2-叉胺溴化氫 4，5-二甲基-噻唑-2-胺和2-(2-溴-乙氧基)-1，1，1，-三氟-乙烷被混合和在65攝氏度下加熱4小時(shí)。殘余物用己烷研磨，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 255(M+H)+。
實(shí)施例85B 金剛烷-1-羧酸{4，5-二甲基-3-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-乙基] -3H-噻唑-2-叉基}-酰胺 向?qū)嵤├?5A的產(chǎn)物(0.20g，0.8mmol)在THF(10mL)中的溶液加入三乙胺(0.4mL)和金剛烷-1-羰基氯(0.2g，1mmol)?；旌衔锉患訜峄亓鬟^夜并隨后在減壓下濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用1M含水NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，和濃縮。通過制備HPLC在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到10mg標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.60-1.75(m，J＝28.8Hz，6H)，1.83(，J＝12.7Hz，6H)，1.93-2.01(m，3H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，3.92(t，J＝5.3Hz，2H)，4.09(q，J＝9.5Hz，2H)，4.28(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 417(M+H)+；分析計(jì)算值C20H17F3N2O25:C，57.67；H，6.53；N，6.73。結(jié)果C，57.53；H，6.55；N，6.69。
實(shí)施例86 N-[(2Z)-3-(2-羥基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例86A 2-(2-亞氨基-4，5-二甲基-噻唑-3-基)-乙醇溴化氫 4，5-二甲基-噻唑-2-胺(1.0g，7.8mmol)和2-溴乙醇(0.68mL，9.4mmol)的混合物如實(shí)施例8A所述進(jìn)行處理以提供0.92g(47％)標(biāo)題化合物1HNMR(DMSO-d6，300 MHz)δ ppm 2.19(s，6H)，3.61-3.68(m，2H)，4.03(t，J＝4.9Hz，2H)，5.14(brs，1H)9.27(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+。
實(shí)施例86B N-[(2Z)-3-(2-羥基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例8的產(chǎn)物6A(0.45g，1.8mmol)和金剛烷-1-羧酸(0.32g，1.8mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，10-20％甲醇/二氯甲烷梯度)純化得到0.34g(57％)標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.73(t，J＝3.1Hz，6H)，1.95(，J＝2.7Hz，6H)，2.04(s，3H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，3.94-4.02(m，2H)，4.27-4.37(m，2H)，5.17(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析計(jì)算值C18H26N2O2S:C，64.64；H，7.83；N，8.38。結(jié)果C，64.63；H，7.91；N，8.28。
實(shí)施例87 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1- 甲酰胺鹽酸鹽 實(shí)施例87A 4，5-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉胺 4，5-二甲基-噻唑-2-胺(1.0g，7.8mmol)，4-(2-氯-乙基)-嗎啉鹽酸鹽(1.6g，8.6mmol)和三乙胺(2.4mL，17.2mmol)的混合物在80攝氏度下加熱。在3小時(shí)之后，加入其它的三乙胺(1.1mL，7.9mmol)是加入并將混合物在80攝氏度下攪拌14小時(shí)，隨后冷卻至環(huán)境溫度和濃縮。殘余物用二氯甲烷稀釋和用飽和含水碳酸氫鈉和水洗滌。有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥，過濾和在減壓下濃縮以提供0.26g(14％)標(biāo)題化合物與4，5-二甲基-噻唑-2-胺的3:1混合物。MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+。
實(shí)施例87B N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-(3H)-叉基]- 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例8的產(chǎn)物7A(0.19g，0.81mmol，31混合物)和金剛烷-1-羧酸(0.16g，0.89mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 404(M+H)+。
實(shí)施例87C 金剛烷-1-羧酸[4，5-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3H-噻唑-2-叉基] -酰胺鹽酸鹽 向?qū)嵤├?的產(chǎn)物7B(0.12g，0.30mmol)在10mL乙醇中的溶液加入0.1mL 4M HCl在1，4-二噁烷中的溶液。混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。固體通過過濾而收集，得到73mg(55％)標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6，300 MHz)δ ppm1.65-1.74(m，6H)，1.85(，J＝2.7Hz，6H)，1.94-2.04(m，3H)，2.17(s，3H)，2.27(s，3H)，3.37-3.54(m，6H)，3.76-3.99(m，4H)，4.48-4.59(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+。分析計(jì)算值C22H33N3O2S.HCl:C，60.05；H，7.79；N，9.55。結(jié)果C，60.26；H，7.87；N，9.45。
實(shí)施例88 N-[(2Z)-3-環(huán)丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，溴環(huán)丁烷和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ ppm0.43-0.53(m，3H)1.21-1.29(m，J＝7.18，7.18Hz，1H)1.60-1.74(m，J＝15.60Hz，7H)1.82(，J＝2.81Hz，6H)1.94-2.03(m，3H)2.17(s，3H)2.24(s，3H)4.06(，J＝7.18Hz，2H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)+。
實(shí)施例89 N-[(2Z)-3-丁-3-烯基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，4-溴-丁-1-基和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.60-1.76(m，6H)1.85(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.04(m，3H)2.15(s，3H)2.20(s，3H)2.46(q，J＝7.18Hz，2H)4.16(t，2H)4.94-5.13(m，2H)5.75-5.90(m，1H)；MS(ESI)m/z345(M+H)+。
實(shí)施例90 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-戊-4-烯基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，5-溴-戊-1-基和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.68(q，6H)1.74-1.81(m，2H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.02(m，3H)2.10(q，2H)2.15(s，3H)2.20(s，3H)4.11(t，2H)4.95-5.13(m，2H)5.80-5.95(m，1H)；MS(ESI)m/z 359(M+H)+。
實(shí)施例91 N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，溴甲基環(huán)丁烷和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.60-1.75(m，6H)1.75-1.93(m，10H)1.92-2.06(m，5H)2.15(s，3H)2.18(s，3H)2.64-2.74(m，1H)4.22(，J＝7.18Hz，2H)；MS(ESI)m/z 359(M+H)+。
實(shí)施例92 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(4-甲基戊基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，1-溴-4-甲基-戊烷和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm0.87(，J＝6.55Hz，6H)1.18-1.27(m，2H)1.54-1.62(m，1H)1.62-1.76(m，8H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.03(m，3H)2.15(s，3H)2.20(s，3H)3.98-4.11(m，2H)；MS(ESI)m/z 374(M＝H)+。
實(shí)施例93 N-[(2Z)-3-乙基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，碘乙烷和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.20-1.29(m，3H)1.68(q，J＝11.96Hz，6H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.03(m，3H)2.16(s，3H)2.21(s，3H)4.14(q，J＝7.18Hz，2H)；MS(ESI)m/z 319(M+H)+。
實(shí)施例94 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(1-苯基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，(1-溴-乙基)苯和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.51-1.75(m，12H)1.91(，J＝6.86Hz，6H)2.03-2.11(m，3H)2.14(s，3H)5.98-6.31(m，1H)7.21(，J＝8.11Hz，2H)7.25(t，J＝7.33Hz，1H)7.34(t，J＝7.49Hz，2H)；MS(ESI)m/z 394(M+H)+。
實(shí)施例95 N-[(2Z)-3-(4-叔丁基芐基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，1-溴甲基-4-叔丁基苯和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.24(s，9H)1.54-1.73(m，6H)1.82(，J＝2.50Hz，6H)1.92-2.01(m，3H)2.10(s，3H)2.13(s，3H)5.39(s，2H)7.19(，J＝8.42Hz，2H)7.36(，J＝8.42Hz，2H)；MS(ESI)m/z437(M+H)+。
實(shí)施例96 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，3-溴甲基吡啶和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.49-1.71(m，6H)1.74(，J＝2.50Hz，6H)1.85-2.02(m，3H)2.19(，J＝11.54Hz，6H)5.44(s，2H)7.29(t，J＝7.33Hz，2H)7.69-7.85(m，1H)8.49(，J＝4.68Hz，1H)；MS(ESI)m/z 382(M+H)+ 實(shí)施例97 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(吡啶-4-基甲基)-1.3-噻唑-2(3)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例97A 金剛烷-1-羧酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺 向4，5-二甲基-噻唑-2-胺鹽酸鹽(1.65g，10.0mmol)在THF(100mL)中的溶液加入三乙胺(4.2mL，30mmol)和金剛烷-1-羰基氯(2.2g，11mmol)。混合物被加熱回流過夜并隨后在減壓下濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用1M NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過柱色譜(SiO2，10％乙酸乙酯90％己烷)純化得到2.15g(74％)標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z291(M+H)+。
實(shí)施例97B 金剛烷-1-羧酸(4，5-二甲基-3-吡啶-4-基甲基-3H-噻唑-2-叉基)-酰胺 向?qū)嵤├?7A的產(chǎn)物(145mg，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入叔丁醇鉀(120mg，1.10mmol)和4-氯甲基-吡啶的鹽酸鹽(82mg，0.5mmol)?；旌衔镌赟mithSynthesizerTM微波中在250攝氏度下加熱15分鐘?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專?M NaHCO3洗滌，和分層。水層用二氯甲烷提取(3x)。將合并的有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(70mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54-1.72(m，6H)，1.75(，J＝2.4Hz，6H)，1.91(s，3H)，2.09(，J＝0.7Hz，3H)，2.17(，J＝0.7Hz，3H)，5.44(s，2H)，7.06-7.20(m，2H)，8.50-8.56(m，J＝6.1Hz，2H)；MS(ESI+)m/z382(M+H)+；分析計(jì)算值C22H27N3OS.0.2H2O:C，68.61；H，7.17；N，10.91。結(jié)果C，68.56；H，7.12；N，10.76。
實(shí)施例98 N-[(2Z)-3-(2-環(huán)己基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，(2-溴乙基)-環(huán)己烷和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm0.93-1.05(m，2H)1.10-1.26(m，3H)1.29-1.38(m，1H)1.48-1.57(m，2H)1.58-1.75(m，9H)1.75-1.83(m，J＝12.79Hz，2H)1.85(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.02(m，3H)2.15(s，3H)2.20(s，3H)4.07-4.18(m，2H)；MS(ESI)m/z 401(M+H)+。
實(shí)施例99 N-[(2Z)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm1.68-1.75(m，6H)1.91(，J＝2.50Hz，6H)1.98-2.04(m，3H)2.13(，J＝4.68Hz，6H)3.04-3.21(m，2H)4.20-4.43(m，2H)6.98(t，J＝7.49Hz，1H)7.09(t，J＝7.64Hz，1H)7.17(，J＝2.18Hz，1H)7.36(，J＝8.11Hz，1H)7.68(，J＝7.80Hz，1H)10.88(s，1H)；MS(ESI)m/z 434(M+H)+。
實(shí)施例100 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-戊-2-炔基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，1-溴-戊-2-炔和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.03(t，J＝7.49Hz，3H)1.64-1.75(m，6H)1.84(，J＝2.50Hz，6H)1.94-2.02(m，3H)2.16(s，3H)2.16-2.22(m，2H)2.28(s，3H)5.00(t，J＝2.18Hz，2H)；MS(ESI)m/z357(M+H)+。
實(shí)施例101 N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[2-(1-萘基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，1-(2-溴-乙基)-萘和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm1.61-1.80(m，6H)1.82-1.93(m，6H)1.95-2.05(m，3H)2.13(，J＝4.06Hz，6H)3.40-3.56(m，2H)4.26-4.52(m，2H)7.34-7.41(m，1H)7.41-7.46(m，1H)7.51-7.60(m，2H)7.78-7.92(m，1H)7.92-8.02(m，1H)8.27-8.44(m，1H)；MS(ESI)m/z445(M+H)+。
實(shí)施例102 N-[(2Z)-3-(2-氯-6-氟芐基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 4，5-二甲基噻唑-2-胺，2-溴甲基-1-氯-3-氟苯和1-金剛烷羧酸根據(jù)實(shí)施例47的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500 MHz)δppm 1.50-1.70(m，12H)1.80-1.93(m，3H)2.17(s，3H)2.22(s，3H)5.42(s，2H)7.11-7.22(m，1H)7.26-7.41(m，2H)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+。
實(shí)施例103 N-[(2Z)-3-(3-羥基丙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例103A 3-(2-亞氨基-4，5-二甲基-噻唑-3-基)-丙烷-1-醇溴化氫 4，5-二甲基-噻唑-2-胺(2.0g，16mmol)和3-溴-丙烷-1-醇(1.6mL，19mmol)根據(jù)實(shí)施例的方法進(jìn)行處理46A，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例103B N-[(2Z)-3-(3-羥基丙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例103A的產(chǎn)物(1.0g，5.4mmol)和金剛烷-1-羧酸(1.1g，5.9mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度)純化得到0.61mg(32％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δppm 1.73(t，J＝2.9Hz，6H)，1.87-1.95(m，2H)，1.97(，J＝2.7Hz，6H)，2.04(s，3H)，2.20(s，3 L)，2.23(s，3H)，3.40-3.48(m，2H)，4.34-4.41(m，2H))；MS(DCI/NH3)m/z349(M+H)+分析計(jì)算值C19H28N2O2S.0.5H2O:C，63.83；H，8.18；N，7.84。結(jié)果。C，6379；H，8.15；N，7.87 實(shí)施例104 [(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸 實(shí)施例104A (2-亞氨基-4，5-二甲基-噻唑-3-基)-乙酸叔丁酯溴化氫 4，5-二甲基-噻唑-2-胺(1.0g，7.8mmol)和溴-乙酸叔丁基酯(1.4mL，9.4mmol)的混合物在85攝氏度下加熱14小時(shí)并隨后冷卻至環(huán)境溫度。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到2.9g標(biāo)題化合物與起始4，5-二甲基-噻唑-2-胺的4:1混合物。
實(shí)施例104B [2-(金剛烷-1-羰基亞氨基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-1，3(2H)-基] 乙酸叔丁基酯 實(shí)施例104A的產(chǎn)物(2.9g，10mmol，4:1混合物)和金剛烷-1-羧酸(2.2g，12mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理，得到2.5g(63％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ ppm 1.47(s，9H)，1.70-1.75(m，6H)，1.96(，J＝2.4Hz，6H)，1.99-2.05(m，3H)，2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，4.84(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+。
實(shí)施例104C [(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸 向?qū)嵤├?04B的產(chǎn)物(2.5g，6.2mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液加入2mL三氟乙酸。溶液攪拌16小時(shí)并隨后在減壓下濃縮。殘余物用二氯甲烷稀釋和用水和鹽水洗滌兩次。有機(jī)提取物在硫酸鎂上干燥，過濾和在減壓下濃縮，得到1.8g(83％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.60-1.73(m，6H)，1.80(，J＝2.7Hz，6H)，1.91-2.00(m，3H)，2.13(s，3H)，2.16(s，3H)，4.86(s，2H)，13.14(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+。分析計(jì)算值C18H24N2O3.S.0.1H2O:C，58.99；H，7.15；N，7.64結(jié)果C，58.74；H，7.14；N，7.54。
實(shí)施例105 N-[(2Z)-3-丁基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例105A 3-丁基-3H-苯并噻唑-2-叉胺碘化氫 苯并噻唑-2-胺(1.0g，6.6mmol)和1-碘丁烷(0.90mL，7.9mmol)如實(shí)施例46A所述進(jìn)行處理。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，提供1.4g(63％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32-1.46(m，2H)，1.60-1.73(m，2H)，4.19-4.28(m，2H)，7.40-7.47(m，1H)，7.54-7.62(m，1H)，7.73(，J＝7.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，10.00-10.13(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+。
實(shí)施例105B N-[(2Z)-3-丁基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例105A的產(chǎn)物(0.35g，1.1mmol)和金剛烷-1-羧酸(0.19g，1.1mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到95mg(25％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.43-1.49(m，2H)，1.76(t，J＝3.1Hz，6H)，1.79-1.87(m，2H)，2.02(，J＝2.7Hz，6H)，2.07(s，3H)，4.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.28-7.36(m，2H)，7.41-7.49(m，1H)，7.67(，J＝7.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+。分析計(jì)算值C22H28N2OS:C，71.70；H，7.66；N，7.60。結(jié)果C，71.79；H，7.63；N，7.49。
實(shí)施例106 [(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯 實(shí)施例106A (2-亞氨基苯并噻唑-3-基)-乙酸乙酯溴化氫 苯并噻唑-2-胺(1.0g，6.6mmol)和溴乙酸乙酯(0.86mL，7.9mmol)在30mL丙酮中的混合物在50攝氏度下加熱6小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和固體用乙醇研磨，通過過濾而收集，和真空干燥以提供1.8g(86％)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ ppm1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，5.28(s，2H)，7.44(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.55(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.68(，J＝7.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，103(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 237(M+H)+。
實(shí)施例106B [2-(金剛烷-1-羰基亞氨基)-苯并噻唑-3-基]-乙酸乙酯 實(shí)施例106A的產(chǎn)物(1.0g，3.2mmol)和金剛烷-1-羧酸(0.57g，3.2mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.47g(37％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.74(s，6H)，1.97(，J＝3.1Hz，6H)，2.04(s，3H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，5.08(s，2H)，7.17(，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.65(，J＝7.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+。分析計(jì)算值C22H26N2O3S.0.2H2O:C0 65.71；H，6.62；N，6.97。結(jié)果，C，65.77；H，6.62；N，686。
實(shí)施例107 N-[(2Z)-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例107A 3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉胺碘化氫 苯并噻唑-2-胺(1.0g，6.6mmol)和甲基碘(0.48mL，7.9mmol)如實(shí)施例46A所述進(jìn)行處理以提供1.2g(60％)標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 3.73(s，3H)，7.39-7.47(m，1H)，7.59dt，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.99(，J＝8.1Hz，1H)，9.99(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 165(M+H)+。
實(shí)施例107B N-[(2Z)-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例107A的產(chǎn)物(0.4g，1.4mmol)和金剛烷-1-羧酸(0.25g，1.4mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，30-45％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到0.14g(31％)標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.76(t，J＝3.1Hz，6H)，2.00-2.03(m，6H)，2.04-2.09(m，3H)，3.87(s，3H)，7.24-7.32(m，2H)，7.43(，J＝8.2，7.2，1.2Hz，1H))，7.64(dt，J＝7.9，0.8Hz，1H)；MS(DCl/NH3)m/z 327(M+H)+。分析計(jì)算值C19H22N2OS:C，69.90；H，6.79；N，8.58。結(jié)果C，69.76；H，7.00；N，8.61。
實(shí)施例108 N-[(2Z)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例108A 3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉胺 苯并噻唑-2-胺(1.0g，6.6mmol)，4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(1.2g，6.6mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)在80攝氏度下加熱16小時(shí)。固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，通過過濾而收集，真空干燥以提供0.45g(26％)標(biāo)題化合物。MS(DCI/N3)m/z 264(M+H)+。
實(shí)施例108B N-[(2Z)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例108A的產(chǎn)物(0.20g，0.76mmol)和金剛烷-1-羧酸(0.15g，0.84mmol)根據(jù)實(shí)施例77B的方法進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，0-30％甲醇/二氯甲烷梯度)純化得到82mg(25％)標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.67-1.82(m，6H)，1.99(，J＝2.7Hz，6H)，2.06(s，3H)，2.62(s，4H)，2.78(s，2H)，3.70(s，4H)，4.53(s，2H)，7.22-7.37(m，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(，J＝7.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 426(M+H)+。分析計(jì)算值C24H31N3O2S.0.2H2O:C，67.16；H，7.37；N，9.79。結(jié)果C，66.92；H，7.59；N，9.83。
實(shí)施例109 1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-叉基]脲 向金剛烷-2-胺(167mg，1.00mmol)在19mL THF和1mL N，N-二異丙基乙胺中的溶液加入氯甲酸4-硝基苯基酯(403mg，2.00mmol)。溶液在攪拌下在被放在單個(gè)節(jié)微波中的密封管中在70攝氏度下照射300sec(最大功率300W)。所得溶液被冷卻至室溫和加入實(shí)施例46A的產(chǎn)物(300mg，1.10mmol)。密封管在攪拌下在120攝氏度下照射1800sec。混合物被冷卻至環(huán)境溫度和在減壓下去除溶劑。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配和相分離。有機(jī)提取物用鹽水洗滌，在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，0-70％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到153mg(39％)標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.46(，J＝14Hz，2H)，1.68(s，2H)，1.73-1.85(m，8H)，2.00(，J＝13Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(s，3H)，3.57(t，J＝6Hz，2H)，3.74(，J＝4Hz，1H)，4.07-4.13(m，2H)，6.59(，J＝7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+。
實(shí)施例110 1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例2A的產(chǎn)物和金剛烷-2-胺根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(300 MHz，DMSO)-d6)δ ppm1.54(，J＝13Hz，2H)，1.71(s，2H)，1.82(，J＝12Hz，8H)，1.99(t，J＝7Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.69(t，J＝5Hz，2H)，3.85(s，1H)，4.46(s，2H)，7.19(s，1H)，7.54(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+。
實(shí)施例111 1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例60A的產(chǎn)物和金剛烷-2-胺根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+。
實(shí)施例112 1-金剛烷-1-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例46A的產(chǎn)物和金剛烷-1-胺根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-(d6)δ ppm1.62(s，6H)，1.93(s，6H)，2.00(s，3H)，2.06(s，3H)，2.12(s，3H)，3.23(s，3H)，3.54(t，J＝5Hz，2H)，4.05(t，J＝5Hz，2H)，6.18(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+。分析計(jì)算值C19H29N3O2S:C，63.79；H，8.04；N，11.56。結(jié)果C，62.93；H，8.04；N，11.56。
實(shí)施例113 1-(六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a-基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二 甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例46A的產(chǎn)物和六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a-胺根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43-1.61(m，4H)，1.77(，J＝9Hz，2H)，1.87-1.98(m，3H)，2.03(s，1H)，2.07(s，3H)，2.12(s，3H)，2.19(s，2H)，2.35(t，J＝6Hz，1H)，3.24(s，3H)，3.53-3.59(m，2H)，4.06(t，J＝5Hz，2H)，6.77(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。分析計(jì)算值C18H27N3O2S.0.4CH2Cl2:C，57.63；H，7.31 N，10 96。結(jié)果C，58.02；H，7.20；N，11.18。
實(shí)施例114 1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例6A的產(chǎn)物和金剛烷-2-胺根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.46(，J＝12Hz，2H)，1.69(s，2H)，1.73-1.86(m，8H)，2.00(，J＝12Hz，2H)，2.21(s，3H)，3.24(s，3H)，3.59(t，J＝5Hz，2H)，3.75(，J＝7Hz，1H)，4.11(t，J＝5Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.65(，J＝8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。分析計(jì)算值C18H27N3O2S:C，61.86；H，7.79；N，12.02。結(jié)果C，61.49；H，7.65；N，11.90。
實(shí)施例115 1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例15A的產(chǎn)物和金剛烷-2-胺根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.45(，J＝12Hz，2H)，1.68(s，2H)，1.79(，J＝13Hz，8H)，1.98(，J＝3Hz，2H)，2.13(，J＝1Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.59(t，J＝5Hz，2H)，3.75(，J＝7Hz，1H)，4.09(t，J＝5Hz，2H)，6.64(，J＝7Hz，1H)，6.85(，。J＝1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。分析計(jì)算值C18H27N3O2S.0.2H2O:C，61.23；H，7.82；N，11.90發(fā)現(xiàn)C，60.85；H，7.71；N，11.69。
實(shí)施例116 1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例116A 4，5-二甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉胺溴化氫 2-氨基-4，5-二甲基噻唑和2-(溴乙基)四氫-2H-吡喃的混合物如實(shí)施例2A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.13-1.31(m，1H)，1.36-1.52(m，3H)，1.64-1.85(m，2H)，2.18(，J＝4Hz，6H)，3.19-3.33(m，1H)，3.49-3.63(m，1H)，3.77-3.89(m，1H)，3.94-4.02(m，2H)，9.34(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+。
實(shí)施例116B 1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例116A的產(chǎn)物和金剛烷-2-胺根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm1.13-1.29(m，1H)，1.39-1.52(m，5H)，1.53-1.64(m，1H)，1.69(s，2H)，1.80(，J＝13Hz，8H)，2.00(，J＝14Hz，3H)，2.07(s，4H)，2.12(s，3H)，3.17(，J＝5Hz，3H)，3.59-3.69(m，1H)，4.09(q，J＝5Hz，1H)，6.34(，J＝7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 404(M+H)+。分析計(jì)算值C22H33N3O2S.0.7H2O:C，63.49；H，8.33；N，10.10。結(jié)果C，63，18；H，8.55；N，9.77。
實(shí)施例117 1-金剛烷-1-基甲基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3- 苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例60A的產(chǎn)物和金剛烷-1-基甲胺根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 400(M+H)+。
實(shí)施例118 1-金剛烷-1-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例60A的產(chǎn)物和金剛烷-1-胺根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 386(M+H)+。
實(shí)施例119 (1S，2R，5S)-1-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基甲基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙 基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例60A的產(chǎn)物和(-)-順式-myrantyl胺(可購(gòu)自Aldrich)根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 388(M+H)+。
實(shí)施例120 1-金剛烷-1-基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑 -2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例120A N-[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]乙酰胺 燒瓶中裝入在200mL21THF/DMF中的2-乙酰氨基-5-氯噻唑(Lancaster，19.3g，110mmol)。向該溶液加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，5.44g，142mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘并隨后加入2-溴乙基甲基醚(18.3g，131mmol)?；旌衔锉慌?5攝氏度和攪拌過夜。在冷卻至室溫之后，混合物用乙酸乙酯稀釋和用水洗滌。將有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮。殘余物通過閃蒸色譜在SiO2上使用0％至100％乙酸乙酯:己烷的梯度純化以提供10.3g(42％)標(biāo)題化合物作為更極性區(qū)位異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.28(s，3H)3.35(s，3H)3.65-3.71(m，2H)4.28-4.36(m，2H)7.00(s，1H)；MS(ESI+)m/z 235(M+H)+。
實(shí)施例120B N-[5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]乙酰胺 燒瓶中裝入在100mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中的實(shí)施例120A的產(chǎn)物(10.2g，42.6mmol)，2，4-二氟苯基硼酸(8.08g，51.1mmol)，Na2CO3(64.0mL2M水溶液，128mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.5g，2.13mmol)?；旌衔锉慌?5攝氏度和攪拌過夜。在冷卻至室溫之后，混合物用乙酸乙酯稀釋和用水洗滌。將有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘余物通過閃蒸色譜在SiO2上使用0％至100％乙酸乙酯:己烷的梯度純化以提供11.5g(86％)標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.17(s，3H)3.27(s，3H)3.71(t，J＝5.3Hz，2H)4.37(t，J＝5.4Hz，2H)7.17-7.24(m，1H)7.38-7.48(m，1H)7.64-7.74(m，1H)7.88(s，1H)；MS(ESI+)m/z 313(M+H)+。
實(shí)施例120C N-5-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉胺 向?qū)嵤├?20B的產(chǎn)物(11.5g，36.8mmol)在100mL THF中的溶液加入25mL 5N HCl水溶液.混合物被暖至40攝氏度和攪拌過夜。在冷卻至室溫之后，溶劑在減壓下被去除和殘余物用乙酸乙酯稀釋?；旌衔镉蔑柡秃甆aHCO3中和至pH7并隨后用水洗滌。將有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘余物通過閃蒸色譜在SiO2上使用0％至100％乙酸乙酯己烷的梯度純化以提供8.5g(85％)標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.27(s，3H)3.57(t，J＝5.3Hz，2H)3.86(t，J＝5.4Hz，2H)7.06-7.14(m，Hz，1H)7.25(s，1H)7.29(dd，J＝9.2，2.7Hz，2H)7.34(dd，J＝5.9，3.2Hz，1H)7.94(s，1H)；MS(ESI+)m/z 271(M+H)+。
實(shí)施例120D 1-金剛烷-1-基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑 -2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例120C的產(chǎn)物和金剛烷-1-胺的混合物根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm1.64(m，6H)1.99(m，9H)3.27(s，3H)3.65(t，J＝5.22Hz，2H)4.19(t，J＝4.91Hz，2H)6.54(s，1H)7.16(td，J＝8.59，2.45Hz，1H)7.38(m，1H)7.57(m，1H)7.61(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 448(M+H)+。
實(shí)施例121 1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑 -2(3H)-叉基]脲 實(shí)施例120C的產(chǎn)物和金剛烷-2-胺的混合物根據(jù)實(shí)施例109的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm1.47(m，2H)1.69(m，2H)1.81(m，9H)2.03(m，2H)3.28(s，3H)3.68(t，J＝5.22Hz，2H)4.24(t，J＝5.83Hz，2H)6.93(，J＝7.06Hz，1H)7.18(td，J＝8.29，2.15Hz，1H)7.38(m，1H)7.56(m，1H)7.63(brs，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 448(M+H)+。
實(shí)施例122 N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例122A 5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻唑-2(3H)亞胺 5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-胺(基質(zhì)，1.5g，8.8mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.91mL，9.7mmol)的混合物暖至85攝氏度和攪拌24小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和材料通過閃蒸柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物，MS(DCI/NH3)m/z229(M+H)+。
實(shí)施例122B N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 通過插管向?qū)嵤├?22A的產(chǎn)物(0.2g，0.88mmol)在15mL四氫呋喃中的溶液在環(huán)境溫度下加入三乙胺(0.48mL，3.4mmol)，隨后加入實(shí)施例14A的產(chǎn)物(1.1mmol)在5mL四氫呋喃中的溶液。該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，隨后用10ml NH4Cl和5mL H2O淬滅。分層和水相用三份5mL CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。通過閃蒸柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的70％己烷)純化得到標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.38(s，9H)，1.53-1.65(m，4H)，1.73-1.90(m，4H)，2.17-2.25(m，2H)，2.26-2.32(m，2H)，2.36(s，3H)，2.67(t，J＝6.6Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，4.17-4.36(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+。分析計(jì)算值C21H32N2O2S:C，66.98；H，8.57；N，7.44結(jié)果C，67.00；H，8.88；N，7.40。
實(shí)施例123 N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] -金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例123A 5-甲基-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亞胺 2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8.7mmol)和2-(溴甲基)四氫呋喃(1.1mL，10mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌24小時(shí)。混合物被冷卻至環(huán)境溫度和通過柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+。
實(shí)施例123B 1-金剛烷羰基氯 1-金剛烷羧酸(0.27g，1.5mmol)在5mL亞硫酰氯中的溶液被暖至回流和攪拌2小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和在減壓下濃縮。殘余物用5mL甲苯稀釋和在減壓下濃縮三次，得到標(biāo)題化合物，后者無需另外純化或表征而使用。
實(shí)施例123C N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] -金剛烷-1-甲酰胺 通過插管向?qū)嵤├?23A的產(chǎn)物(0.15g，0.76mmol)在20mL四氫呋喃中的溶液加入三乙胺(0.32mL，2.3mmol)，隨后加入實(shí)施例123B的產(chǎn)物(1.5mmol)在5mL四氫呋喃中的溶液。該混合物被暖至50攝氏度和攪拌4小時(shí)?；旌衔锉浑S后冷卻至環(huán)境溫度，用10ml NH4Cl淬滅和用10mL乙酸乙酯稀釋。分層和水層用三份5mL乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取物在Na2SO4上干燥，過濾，在減壓下濃縮和通過柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的50％己烷)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.59-1.71(m，2H)，1.71-1.76(m，6H)，1.77-1.90(m，2H)，1.94-2.00(m，6H)，2.00-2.06(m，3H)，2.25(，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.90(m，2H)，4.11-4.37(m，3H)，6.76(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。
實(shí)施例124 N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例124A 5-甲基-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亞胺 2-氨基-5-甲基噻唑(1.2g，11mmol)和2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(1.5mL，12mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌18小時(shí)。混合物被冷卻至環(huán)境溫度和通過閃蒸柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+。
實(shí)施例124B N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例124A的產(chǎn)物(0.15g，0.71mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)和實(shí)施例14A的產(chǎn)物(0.92mmol)在10mL四氫呋喃中如實(shí)施例122B所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.47-1.54(m，3H)，1.59-1.67(m，4H)，1.76-1.90(m，6H)，2.16-2.33(m，8H)，2.61-2.71(m，1H)，3.30-3.43(m，1H)，3.62-3.74(m，1H)，3.90-4.00(m，2H)，4.20-4.34(m，1H)，6.67-6.77(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O2S.0.1H2O:C，66.30；H，7.84；N，7.73。結(jié)果C，66.12；H，7.69；N，7.65。
實(shí)施例125 N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二 烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例125A 3-丁基-5-甲基噻唑-2(3H)-亞胺 2-氨基-5-甲基噻唑(18g，16mmol)和1-溴丁烷(1.9mL，17mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌8小時(shí)。混合物被冷卻至環(huán)境溫度和通過閃蒸柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 171(M+H)+。
實(shí)施例125B N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二 烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例125A的產(chǎn)物(0.20g，1.2mmol)，三乙胺(0.49mL，3.5mmol)和實(shí)施例14A的產(chǎn)物(1.5mmol)在10mL四氫呋喃中如實(shí)施例122B所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ ppm0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.41(m，2H)，1.61-1.64(m，4H)，1.69-1.90(m，6H)，2.19-2.26(m，2H)，2.25(，J＝1.4Hz，3H)，2.27-2.32(m，2H)，2.68(t，J＝66Hz，1H)，4.07(t，J＝7.1Hz，2H)，6.53-6.58(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。分析計(jì)算值C18H26N2OS:C，67.88；H，8.23；N，8.80。結(jié)果C，67.72；H，8.17；N，8.80。
實(shí)施例126 N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-m乙酮ntalene-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例126A 3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亞胺 2-氨基-5-甲基噻唑(1.5g，13.0mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2.0mL，14.5mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌5小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和殘余物通過閃蒸柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:01 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
實(shí)施例126B N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例126A的產(chǎn)物(0.22g，1.0mmol)，三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和實(shí)施例14A的產(chǎn)物(1.3mmol)在10mL四氫呋喃中如實(shí)施例122B所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.57-1.72(m，4H)，1.76-1.91(m，4H)，2.14-2.23(m，2H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，2.28-2.33(m，2H)，2.60-2.68(m，1H)，3.31(s，3H)，3.46-3.51(m，2H)，3.57-3.62(m，2H)，3.82(t，J＝5.3Hz，2H)，4.31(t，J＝5.3Hz，2H)，7.02(q，J＝1.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。分析計(jì)算值C19H28N2O3S:C，62.61；H，7.74；N，7.69。結(jié)果C，62.48；H，7.72；N，7.59。
實(shí)施例127 N-[(2Z)-4-甲?；?3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2.5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例14B的產(chǎn)物和實(shí)施例72A的產(chǎn)物使用實(shí)施例14C所述的方法進(jìn)行處理以得到實(shí)施例73和標(biāo)題化合物的混合物，通過柱色譜進(jìn)行分離。1H NMR(300 MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.48-1.65(m，4H)，1.67-1.85(m，4H)，2.04-2.11(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，2.20-2.34(m，2H)，2.56(t，J＝6.6Hz，1H)，2.62(s，3H)，3.23(s，3H)，3.60(t，J＝5.8Hz，2H)，4.70(t，J＝5.8Hz，2H)，9.90(s，1H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+。
實(shí)施例128 N-[(2Z)-4-(羥基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六 氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 向?qū)嵤├?27(47.0mg，0.14mmol)在甲醇(3mL)中的0攝氏度溶液加入加入硼氫化鈉(6.0mg，0.15mmol)在甲醇(3mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在0攝氏度下攪拌30分鐘并隨后加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物被隨后冷卻，用含水1M HCl水溶液，用飽和含水NaHCO3和用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300 MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.48-1.65(m，4H)，1.66-1.82(m，4H)，2.08(s，1H)，2.12(s，1H)，2.23(s，3H)，2.26(s，2H)，2.52-2.59(m，1H)，3.24(s，3H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，4.34(t，J＝5.8Hz，2H)，4.46(，J＝4.4Hz，2H)，5.29(t，1H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
實(shí)施例129 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 向?qū)嵤├?28(32.0mg，0.09mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液加入氫化鈉(Aldrich，3.7mg，0.15mmol)和甲基碘(Aldrich，15.6mg，0.11mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜隨后用飽和含水NaHCO3淬滅和用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。殘余物通過制備高壓液體色譜在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm 1.47-1.64(m，4H)，1.62-1.84(m，4H)，2.03-2.18(m，2H)，2.27(s，2H)，2.27(s，3H)，2.50-2.62(m，1H)，3.24(，J＝1.4Hz，3H)，324(s，3H)，3.64(t，J＝5.8Hz，2H)，4.26(t，J＝5.8Hz，2H)，4.45(s，2H)；MS(ESI+)m/z365(M+H)+；分析計(jì)算值C19H28N2O3S:C，62.61；H，7.74；N，7.69。結(jié)果C，62.62；H，7.73；N，7.85。
實(shí)施例130 N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例130A N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 2-氨基-5-溴噻唑單溴化氫(14.3g，55.1mmol)，實(shí)施例14A(11.20g，60.65mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.34g，2.8mmol)和三乙胺(20.0ml，1.38mmol)在200mL四氫呋喃中的混合物在22攝氏度下攪拌48小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度，用200mL乙酸乙酯稀釋和用鹽水洗滌。分層和水相用50mL乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，20％乙酸乙酯80％己烷)純化得到標(biāo)題化合物，MS(DCI/NH3)m/z 327(M)+，329(M+2)+。
實(shí)施例130B N-[(2Z)-5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基 并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例130A(5.0g，14.7mmol)和2-溴乙基甲基醚(2.2g，16.1mmol)根據(jù)實(shí)施例的方法進(jìn)行處理17B，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z385(M)+，387(M+2)+。
實(shí)施例130C N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例130B(150mg，0.39mmol)，2，4-二氟苯基硼酸(74.0mg，0.47mmol)，Na2CO3(2M)(584μL，1.17mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(14.0mg，0.02mmol)在10mL二甲氧基乙烷/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ1.53-1.65(m，4H)，1.70-1.82(m，4H)，2.09-2.17(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.58(t，J＝6.6Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.74(t，J＝5.4Hz，2H)，4.36(t，J＝5.4Hz，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.62-7.72(m，1H，)，7.88(s，1H)；MS(ESI+)m/z419(M+H)+。分析計(jì)算值C22H24F2N2O2S:C，63.14；H，5.78；N，6.69。結(jié)果C，62.90；H，5.75；N，6.65。
實(shí)施例131 N-[(2Z)-5-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例131A N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)金剛烷-1-甲酰胺 5-溴噻唑-2-胺(3.0g，11.5mmol)，金剛烷-1-羰基氯(2.74g，13.8mmol)，三乙胺(3.2mL，23mmol)和4-二(甲基氨基)吡啶(1.1g)在四氫呋喃(100mL)中的混合物在80攝氏度下加熱48小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度，濃縮，用水稀釋稀釋和用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過閃蒸色譜(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)純化得到標(biāo)題化合物，MS(ESI)m/z 342(M+H)+ 實(shí)施例131B N-[(2Z)-5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻zol-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例131A(2.55g，7.43mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(0.77mL，8.15mmol)和氫化鈉(60％)(386mg，9.66mmol)在四氫呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(2:1)(60mL)中的溶液在75攝氏度下加熱12小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度，用水稀釋，和用二氯甲烷提取。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過色譜(硅膠，100％二氯甲烷)得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z399(M+H)+。
實(shí)施例131C N-[(2Z)-5-(4-氯苯基)-3(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 10mL微波小瓶中裝入在二甲氧基乙烷/H2O/乙醇(7:3:2)(4mL)中的實(shí)施例131B(85mg，0.21mmol)，4-氯苯基硼酸(48mg，0.31mmol)和2M含水Na2CO3(0.5mL)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(7mg，0.01mmol)并將混合物在85攝氏度下加熱12小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度之后，混合物被濾過Celite和用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過制備高壓液體色譜在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ ppm1.73-1.84(m，6H)196-1.99(m，6H)2.01-2.05(m，3H)3.36(s，3H)3.80(t，J＝5.19Hz，2H)4.44(t，J＝5.19Hz，2H)7.42(，J＝8.54Hz，2H)7.53(，J＝6.71Hz，2H)7.67-7.68(m，1H)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+。
實(shí)施例132 N-[(2Z)-5環(huán)丙基-3-2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲 基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 燒瓶中裝入實(shí)施例130B的產(chǎn)物(150.0mg，0.39mmol)，環(huán)丙基硼酸(Aldrich)(86mg，0.51mmol)，K3PO4(212mg，1.36mmol)和二氯二(三氯己基膦)鈀(II)(29mg，0.04mmol)在5mL H2O/甲苯(1:1)。混合物被暖至100攝氏度和攪拌過夜。在冷卻至室溫之后，混合物用乙酸乙酯稀釋和用水洗滌。將有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘余物通過閃蒸色譜在SiO2上使用0％至100％乙酸乙酯:己烷的梯度純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ 0.59-0.65(m，2H)，0.86-0.95(m，2H)，1.53-1.61(m，4H)，1.65-1.79(m，4H)，1.86-1.97(m，1H)，2.04-2.13(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，2.51-2.56(m，1H)，3.24(s，3H)，3.66(t，J＝5.3Hz，2H)，4.20(t，J＝5.4Hz，2H)，7.15(，J＝1.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 347(M+H)+。
實(shí)施例133 3-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基etyl)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?9(200mg，0.55mmol)在10mL 0攝氏度四氫呋喃中的溶液加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，28mg，0.71mmol)。該混合物在0攝氏度下攪拌10分鐘，隨后暖至環(huán)境溫度。加入硫酸二甲酯(104μL，1.10mmol)?；旌衔锉患訜嶂?0攝氏度36小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯稀釋和用鹽水洗滌。分層和水相用15mL乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾，和濃縮。通過柱色譜(SiO2)使用0％至100％乙酸乙酯:己烷的梯度純化提供標(biāo)題化合物。1HNMR(300 MHz，二甲基亞砜-d6)δ1.52-1.57(m，2H)，1.61-166(m，4H)，1.70-1.78(m，6H)，2.15(s，3H)，2.18-2.23(m，5H)，3.12(s，3H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。Anal，計(jì)算用于C20H30N2O3S.0.25H2O:C，62.71；H，8.03；N，7.31結(jié)果C，6245；H，7.96，N，7.03。
實(shí)施例134 3-乙基-5-羥基-N[(2Z)-3-(2-甲基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-基茚] 金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?6A(230mg，0.86mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(166mg，0.86mmol)，1-羥基苯并三唑(117mg，0.86mmol)，三乙胺(300μL，2.15mmol)，和3-乙基-5-羥基-金剛烷-1-羧酸(Chembridge)(194mg，0.86mmol)?；旌衔镌?0攝氏度下攪拌過夜并隨后用乙酸乙酯稀釋，用1M含水碳酸鈉洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過制備高壓液體色譜在Waters Symmetry C8柱(40mm x100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ 0.77(t，J＝7.5Hz，3H)，1.17(q，J＝7.6Hz，2H)，1.24-1.30(m，4H)，1.40-1.44(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.62-6.67(m，4H)，2.15(s，3H)，2.16-2.19(m，1H)2.20(s，3H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，4.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
實(shí)施例135 3-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例49(200mg，0.55mmol)和硫酸二乙酯(144μL，110mmol)如實(shí)施例133所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ1.05(t，J＝7.0Hz，3H)，1.51-1.56(m，2H)，1.62-1.67(m，4H)，1.70-1.74(m，4H)，1.75-1.79(m，2H)，2.15(，J＝0.7Hz，3H)，2.16-2.19(m，2H)，2.20(s，3H)，3.24(s，3H)，3.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.64(t，J＝5.3Hz，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)ml/z393(M+H)+。分析計(jì)算值C20H30N2O3S:C，64.25；H，8.22；N，7.14結(jié)果C，64.23；H，8.37；N，7.09。
實(shí)施例136 N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞 甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例136A 5-叔丁基噻唑-2-胺 3，3-二甲基丁醛(Aldrich，5.0g，50mmol)，吡咯烷(Aldrich，4.4mL，52mmol)和p-甲苯磺酸單水合物(10mg)在環(huán)己烷(70mL)中的混合物在Dean-Stark汽水分離器下被加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物被傾倒和在減壓下濃縮。殘余物溶解在甲醇(20mL)中并隨后冷卻至0攝氏度。向該溶液加入硫(Aldrich，1.6g，50mmol)和氰酰胺(Aldrich，21g，50mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)和在減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜(SiO2，在二氯甲烷中的2％甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+。
實(shí)施例136B 5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 實(shí)施例136A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用實(shí)施例46A所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 215(M+H)+。
實(shí)施例136C N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞 甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 市售六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸和實(shí)施例136B使用實(shí)施例56C所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.27(s，9H)，1.52-1.62(m，4H)，1.65-1.80(m，4H)，2.03-2.14(m，2H)，2.26(s，2H)，2.53-2.56(m，1H)，3.25(s，3H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，4.23(t，J＝5.6Hz，2H)，7.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)+。
實(shí)施例137 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氫呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧 雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例137A 2-氧雜-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酸[3a-乙氧基-3a，4，6，6a-四氫-呋(3，4-d)噻 唑-2-基]-酰胺 產(chǎn)物實(shí)施例72B和實(shí)施例56B的產(chǎn)物如實(shí)施例56C所述進(jìn)行處理以得到標(biāo)題化合物MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
實(shí)施例137B 2-氧雜-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酸[4，6-二氫-3H-呋(3，4-d) 噻唑-2-基]-酰胺 實(shí)施例137A和p-甲苯磺酸單水合物如實(shí)施例72E所述進(jìn)行處理以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 307(M+H)+。
實(shí)施例137C N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氫呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧 雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例137B和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)使用實(shí)施例76所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.47-1.69(m，2H)，1.79-1.91(m，6H)，1.93-2.03(m，2H)，2.15(s，2H)，3.24(s，3H)，3.61(t，J＝5.1Hz，2H)，4.05(s，1H)，4.19(t，J＝5.1Hz，2H)，4.92(s，4H)；MS(ESI+)m/z365(M+H)+；分析計(jì)算值C18H24N2O4S:C，59.32；H，6.64；N，7.69。結(jié)果C，59.25；H，6.65；N，7.68。
實(shí)施例138 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-四氫-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六 氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例138A 5-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-胺 (四氫-吡喃-4-基)-乙醛(Pharmacore)，吡咯烷，p-甲苯磺酸單水合物，硫和氰酰胺的混合物使用實(shí)施例136A所述的方法進(jìn)行處理以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 185(M+H)+。
實(shí)施例138B 3-(2-甲氧基乙基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 實(shí)施例138A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用實(shí)施例46A所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 24.3(M+H)+。
實(shí)施例138C N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-四氫-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六 氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 市售六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸和實(shí)施例138B使用實(shí)施例56C所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ 1.44-1.66(m，6H)，1.64-1.88(m，6H)，2.03-2.14(m，2H)，226(s，2H)2.52-2.58(m，1H)，2.78-2.99(m，1H)，3.25(s，3H)，3.41(td，J＝11.6，1.9Hz，2H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.82-3.96(m，2H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，7.17(，J＝1.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；分析計(jì)算值C21H30N2O3S:C，64.58；H，7.74；N，7.17。結(jié)果C，64.11；H，7.79；N，7.38。
實(shí)施例139 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例139A 5-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2-胺 4，4，4-三氟縮丁醛(基質(zhì))，吡咯烷，p-甲苯磺酸單水合物，硫和氰酰胺的混合物使用實(shí)施例136A所述的方法進(jìn)行處理以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 183(M+H)+。
實(shí)施例139B 3-(2-甲氧基乙基)-5-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 實(shí)施例139A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用實(shí)施例46A所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(ESI+)m/z 241(M+H)+。
實(shí)施例139C N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 市售六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸和實(shí)施例139B使用實(shí)施例56C所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.58-1.66(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)，2.15-2.25(m，2H)，2.30(s，2H)，2.67(t，J＝6.8Hz，1H)，3.29-3.46(m，5H)，3.66-3.73(m，2H)，4.24-4.34(m，2H)，6.97(s，1H)；MS(ESI+)m/z 389(M+H)+；Anal，計(jì)算用于C21H30N2O3S:C，64.58；H，7.74；N，7.17。結(jié)果C，64.11；H，7.79；N，7.38。
實(shí)施例140 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5- 橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例140A 2-亞氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氫噻唑-5-羧酸乙酯溴化氫 市售乙基2-氨噻唑-5-羧酸鹽(ABCR)和2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用實(shí)施例46A所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，MS(ESI+)m/z 231(M+H)+。
實(shí)施例140B 2-(六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羰基亞氨基)-3-(2-甲氧基乙基)-2，3- 二氫-噻唑-5-羧酸乙基酯 市售六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸和實(shí)施例140A使用實(shí)施例56C所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z379(M+H)+。
實(shí)施例140C 2-(六氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯-3a-羰基亞氨基)-3-(1-羥基甲基) -2，3-二氫-噻唑 實(shí)施例140B和硼氫化鋰(Aldrich，在四氫呋喃中的2M)使用實(shí)施例8所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(ESI+)m/z 337(M+H)+。
實(shí)施例140D N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5- 橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 向?qū)嵤├?40C(120mg，0.34mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液加入叔丁醇鉀(83mg，0.75mmol)和硫酸二甲酯(95mg0.75mmol)。反應(yīng)混合物在75攝氏度下攪拌16小時(shí)，隨后冷卻，用飽和含水NaHCO3淬滅(5mL)和用乙酸乙酯提取(2 x 10mL)。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜使用Analogix

Intelliflash280TM(SiO2，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300 MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.54-1.70(m，4H)，1.73-1.92(m，4H)，2.13-2.24(m，2H)，2.30(s，1H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.36(s，3H)，3.64-3.73(m，2H)，4.22-4.30(m，2H)，4.42(s，2H)，6.95(s，1H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+；分析計(jì)算值C18H26N2O3S:C，61.69；H，7.48；N，7.99。結(jié)果C，61.93；H，7.62；N，7.68。
實(shí)施例141 (1R，3s，5S，7s)-7-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-叉基]雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 實(shí)施例141A (1R，3s，5S，7s)-7-羥基雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸 標(biāo)題化合物由市售2-金剛酮(Aldrich)根據(jù)例如描述于Rezoni，G.E.；Borden，W.T.，J.Org.Chem.(1983)，48，5231-5236的步驟制備。MS(ESI+)m/z 184(M+NH4-H2O)+。
實(shí)施例141B (1R，3s，5S，7s)-7-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-叉基]雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 實(shí)施例141A和實(shí)施例46A使用實(shí)施例56C所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm0.98-1.24(m，3H)，1.39-1.61(m，3H)，1.65-1.76(m，2H)，1.92-2.11(m，5H)，2.14(s，3H)，2.20(s，3H)，3.24(s，3H)，3.63(t，J＝5.3Hz，2H)，3.69-3.82(m，1H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，4.36(，J＝4.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
實(shí)施例142 (1R，3s，5S，7s)-7-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-叉基]雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 實(shí)施例141B，叔丁醇鉀和硫酸二甲酯使用實(shí)施例140D所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.54-1.70(m，4H)，1.73-1.92(m，4H)，2.13-2.24(m，2H)，2.30(s，1H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.36(s，3H)，3.64-3.73(m，2H)，4.22-4.30(m，2H)，4.42(s，2H)，6.95(s，1H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)+；分析計(jì)算值C19H30N2O3S:C，62.26；H，8.25；N，7.64。結(jié)果C，62.18；H，8.38；N，7.50。
實(shí)施例143 1-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]雙 環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺 實(shí)施例46A(150.0mg，0.56mmol)和1-甲氧基-雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸(Alfaro，I.；等人Tetrahedron 1970，26，201-218)(103.2mg，0.56mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ1.24-1.43(m，2H)，1.52-1.71(m，4H)，1.74-1.89(m，3H)，1.89-1.99(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，2.98-3.06(m，1H)，3.12(s，3H)，3.23(s，3H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
實(shí)施例144 3-(乙?；被?-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例46A(150.0mg，0.56mmol)和3-乙?；被?金剛烷-1-羧酸(Iflab)(133mg，0.56mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ1.53-1.60(m，2H)，1.71-1.78(m，6H)，1.80-1.96(m，5H)，1.97-2.01(m，2H)，2.06-2.13(m，2H)，2.15(s，3H)，2.18-2.21(m，3H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
實(shí)施例145 N-[(2Z)-5-環(huán)己-1-烯-1-基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例130B(150.0mg，0.39mmol)，1-環(huán)己烯基硼酸(Combi-Blocks)(59.2mg，0.47mmol)，Na2CO3(2M)(584μL，1.17mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(14.0mg，0.02mmol)在10mL二甲氧基乙烷/H2O/乙醇(7:3:2)中根據(jù)實(shí)施例17C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ 1.55-1.63(m，6H)，1.64-1.79(m，6H)，2.07-2.20(m，4H)，2.22-2.30(m，4H)，2.53-2.58(m，1H)，3.25(s，3H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.4Hz，2H)，5.89(t，J＝4.1Hz，1H)，7.32(s，1H)；MS(ESI+)m/z387(M+H)+。
實(shí)施例146 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1，4-二甲基 -7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺 1，4-二甲基-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1][庚-5-基-2-羧酸甲基酯(Dauben，W.G.；Krabbenhoft，H.O.J.Am.Chem.Soc.(1976)，98(7)，1992-1993)通過烯烴的標(biāo)準(zhǔn)氫化隨后酯的堿性水解而轉(zhuǎn)化成1，4-二甲基-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸。1，4-二甲基-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸和實(shí)施例46A的產(chǎn)物的混合物如實(shí)施例56C進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm 1.18-1.33(m，1H)1.35(s，3H)1.39-1.51(m，1H)1.53(s，3H)1.58-1.72(m，3H)2.16(s，3H)2.21(s，3H)2.24(dd，J＝11.66，4.91Hz，1H)2.83(，J＝4.60，2.15Hz，1H)3.22(s，3H)3.62(t，J＝5.52Hz，2H)4.25(t，J＝5.52Hz，2H)；MS(ESI)m/z 339(M+H)+。
實(shí)施例147 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2- 氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例147A 5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺 1，1，1-三氟丁烷-2-酮(Aldrich)如實(shí)施例139進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，MS(ESI)m/z 183(M+H)+。
實(shí)施例147B 3(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 實(shí)施例147A如實(shí)施例46A進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z241(M+H)+。
實(shí)施例147C N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2- 氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例147B和實(shí)施例56B的混合物如實(shí)施例56C進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.59-1.66(n，2H)1.83-1.90(m，6H)1.96-2.03(m，2H)2.13-2.19(m，2H)2.41(q，J＝3.38Hz，3H)3.27(s，3H)3.68(t，J＝6.14Hz，2H)4.04-4.09(m，1H)4.31(t，J＝6.44Hz，2H)；MS(ESI)m/z 405(M+H)+。
實(shí)施例148 N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜 三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-]-甲酰胺 實(shí)施例120C(151mg，0.56mmol)和實(shí)施例56B的產(chǎn)物(102mg，0.56mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞砜-d6)δ1.59-1.67(m，2H)，1.83-1.93(m，6H)，1.95-2.05(m，2H)，2.13-2.21(m，2H)，3.28(s，3H)，3.74(t，J＝5.3Hz，2H)，4.03-4.10(m，1H)，4.39(t，J＝5.3Hz，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.39-7.49(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.91-7.92(m，1H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
實(shí)施例149 N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]雙環(huán) [2.2.1]庚烷-2-甲酰胺 實(shí)施例120C(151.4mg，0.56mmol)和雙環(huán)[2，2，1]庚烷-2-羧酸(Alfa)(78.5mg，0.56mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞砜-d6)δ 1.01-1.34(m，4H)，1.37-1.53(m，2H)，1.55-1.66(m，1H)，1.69-1.78(m，1H)，2.21-2.29(m，1H)，2.52-2.58(m，1H)，2.87-2.98(m，1H)，3.27(s，3H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，4.37(t，J＝5.4Hz，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.39-7.48(m，1H)，7.61-7.74(m，1H)，7.87(s，1H)；MS(ESI+)m/z 392(M+H)+。
實(shí)施例150 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3a，6a-二甲基 六氫-1H-1，4-橋亞甲基環(huán)戊[c]呋喃-1-甲酰胺 實(shí)施例46A(150mg，0.56mmol)和6，7-二甲基-4-氧雜三環(huán)[4.3.0.03，7]壬烷-3-羧酸(Iflab)(110mg，0.56mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ0.74(s，3H)，0.85(s，3H)，1.19-1.35(m，2H)，1.62-1.82(m，3H)，2.17(s，3H)，2.21(s，2H)，2.22-2.28(m，1H)，3.23(s，3H)，3.41(，J＝7.8Hz，1H)，3.62(，J＝7.8Hz，1H)，3.63(t，J＝5.6Hz，2H)，4.23(t，J＝5.6Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。分析計(jì)算值C19H28N2O3S:C，62.61；H，7.74；N，7.69發(fā)現(xiàn)；C，62.34；H，7.80；N，7.92。
實(shí)施例151 2-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-2-甲酰胺 實(shí)施例46A(150mg，0.56mmol)和2-羥基-金剛烷-2-羧酸(MicroChemistry Ltd.)(110mg，0.56mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ1.41-1.51(m，2H)，1.58-1.76(m，8H)，2.17(s，3H)，2.19-2.21(m，1H)，2.21(s，3H)，2.23-2.29(m，2H)，3.22(s，3H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)，4.63(s，1H)；MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。
實(shí)施例152 2-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-2-甲酰胺 實(shí)施例15A(150mg，0.59mmol)和2-羥基金剛烷-2-羧酸(MicroChemistry Ltd.)(116mg，0.59mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ1.41-1.51(m，2H)，1.57-1.76(m，8H)，2.15-2.20(m，1H)，2.23(s，3H)，2.24-2.30(m，2H)，3.24(s，3H)，3.65(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)，4.65(s，1H)，7.14(s，1H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
實(shí)施例153 N-[(2Z)-3-丁基-5-氯-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例153A 3-羥基-金剛烷-1-羧酸[5-氯-3H-噻唑-(2Z)-叉基]-酰胺 向2-氨基-5-氯噻唑鹽酸鹽(Aldrich)(1.00g，5.84mmol)在四氫呋喃(50mL)中的懸浮液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.12g，5.84mmol)，1-羥基苯并噻唑(0.79g，5.84mmol)，三乙胺(2.04mL，14.6mmol)，和3-羥基金剛烷-1-羧酸(Acros)(1.15g，5.84mmol)。混合物在室溫下被攪拌過夜和用乙酸乙酯稀釋，用1M含水碳酸鈉洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過柱色譜(SiO2)使用0％至100％乙酸乙酯∶己烷的梯度純化提供標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 313(M+H)+。
實(shí)施例153B N-[(2Z)-3-丁基-5-氯-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例153A(312.8mg，1.0mmol)，氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，49.8mg，1.3mmol)和1-溴丁烷(118.1μL，1.1mmol)根據(jù)實(shí)施例的方法進(jìn)行處理66B.通過柱色譜(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲基亞砜-d6)δ0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19-1.31(m，2H)，1.47-1.60(m，6H)，1.67-1.78(m，8H)，2.11-2.20(m，2H)，4.13(t，J＝7.0Hz，2H)，4.42(s，1H)，7.76(s，1H)；MS(ESI+)m/z369(M+H)+。
實(shí)施例154 N-[(2Z)-5-氯-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金 剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例153A(313mg，1.0mmol)，氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，50mg，1.3mmol)和4-溴甲基四氫吡喃(Combi-Blocks)(197mg，1.1mmol)根據(jù)實(shí)施例的方法進(jìn)行處理66B.通過柱色譜(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.19-1.36(m，2H)，1.37-1.48(m，2H)，1.48-1.60(m，6H)11.66-1.74(m，6H)，2.04-2.22(m，3H)，3.18-3.28(m，2H)，3.80-3.88(m，2H)，4.05(，J＝7.1Hz，2H)，4.43(s，1H)，7.76(s，1H)；MS(ESI+)m/z 411(M+H)+。
實(shí)施例155 (1R，2S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-4，7，7-三甲基-3-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺 實(shí)施例46A(150mg，0.56mmol)和(+)-樟腦羧酸(Pfaltz-Bauer)(110mg，0.56mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ 0.80-0.83(m，6H)，0.94-0.97(m，3H)，1.34-1.50(m，2H)，1.57-1.75(m，2H)，2.17(s，3H)，2.21(s，3H)，2.34(t，J＝4.1Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.38(，J＝6.1Hz，1H)，3.58(t，J＝3.4Hz，2H)，4.18(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z365(M+H)+。
實(shí)施例156 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基 -3-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺 實(shí)施例46A(150mg，0.56mmol)和4，7，7-三甲基-3-氧代雙環(huán)[2，2，1]庚烷-1-羧酸(基質(zhì))(110mg，0.56mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ0.75(s，3H)，0.83(s，3H)，0.94(s，3H)，1.26-1.37(m，1H)，1.50-1.62(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，2.07(，J＝18.3Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，2.40-2.48(m，1H)，2.87(dd，J＝18.5，3.2Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，4.25(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。
實(shí)施例157 (1S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)叉基]-7，7- 二甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺 實(shí)施例46A(150mg，0.56mmol)和(S)-(+)-酮蒎酸(Aldrich)(102mg，0.56mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ 0.97(s，3H)，1.16(s，3H)，1.30-1.41(m，1H)，1.56-1.68(m，1H)，1.83-1.98(m，2H)，2.05(t，J＝4.4Hz，1H)，2.17(s，3H)，221(s，3H)，2.31-2.46(m，2H)，3.21(s，3H)，3.60(t，J＝5.4Hz，2H)，4.19(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
實(shí)施例158 (1R，3R，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-5-氧代三環(huán)[2.2.1.03，7]庚烷-3-甲酰胺 實(shí)施例46A(150mg，0.56mmol)和抗3-氧代三環(huán)[2.2.1.03，7]酸(Aldrich)(85.2mg，0.56mmol)如實(shí)施例134所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ1.43-1.48(m，1H)，1.66-1.72(m，1H)，1.77-1.84(m，1H)，2.09(brs，1H)，2.08-2.11(m，1H)，2.18(s，3H)，2.21(s，3H)，2.22-2.28(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，3.02-3.04(m，J＝1.4Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，4.25(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 321(M+H)+。
實(shí)施例159 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]雙環(huán)[2.2.1] 庚烷-7-甲酰胺 制備實(shí)施例46A(267mg，1.00mmol)，雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸(通過Schultz，等人J.Org.Chem.1998，63，9462-9469的方法制備，168mg，1.20mmol)，和2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基異脲四氟硼酸鹽(Alltech，385mg，1.20mmol)在無水乙腈(5mL)中的混合物。加入三乙胺(Aldrich，669μL，486mg，4.80mmol)并將所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。揮發(fā)性組分通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而去除和殘余物通過閃蒸色譜(硅膠35％乙酸乙酯/65％己烷)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ1.13-1.21(m，4H)，1.59-1.66(m，4H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，2.39(br，2H)，2.47(br，1H)，3.23(s，3H)，3.62(t，J＝5.4Hz，2H)，4.22(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI)m/z 309(M+H)+。
實(shí)施例160 N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜 三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例160A 4-甲基苯磺酸(R)-(四氫呋喃-2-基)甲基酯 在15分鐘內(nèi)向(R)-四氫糠醇(Lancaster，1.0g，9.8mmol)在5mLCH2Cl2和5mL吡啶中的溶液分批加入p-甲苯磺酰氯(2.8g，15mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)和用10mL飽和，含水NaHCO3淬滅。分層和水相用三份5mL CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z257(M+H)+，274(M+NH4)+。
實(shí)施例160B (R)-5-甲基-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亞胺 實(shí)施例160A(15g，59mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.68g，5.9mmol)和四丁基碘化銨(1.1g，3.0mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物被暖至85攝氏度和攪拌48小時(shí)。混合物用10mL CH2Cl2稀釋，用10mL10％含水NaHCO3洗滌，在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)純化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例160C 2-氧雜金剛烷-1-羰基氯 實(shí)施例56B(0.1g，0.55mmol)在5mL亞硫酰氯中的溶液被暖至回流和攪拌2小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和在減壓下濃縮。殘余物用5mL甲苯稀釋和在減壓下濃縮三次，得到標(biāo)題化合物，后者無需另外純化或表征而使用。
實(shí)施例160D N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜 三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例160B(0.11g，0.55mmol)，三乙胺(0.23mL，1.6mmol)和實(shí)施例160C(0.55mmol)如實(shí)施例123C所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.60-1.77(m，3H)，1.81-2.07(m，9H)，2.08-2.22(m，4H)，2.29(，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.79(m，1H)，3.82-3.91(m，1H)，4.15-4.36(m，4H)，7.05(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+。分析計(jì)算值C19H26N2O3S.0.2H2O:C，62.34；H，7.27；N，7.65。結(jié)果C，62.25；H，7.32；N，7.67。
實(shí)施例161 N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基 -金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例161A 3-(環(huán)丁基甲基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亞胺 2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8.8mmol)和(溴甲基)環(huán)丁烷(0.98mL，8.8mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌18小時(shí)。混合物被冷卻至環(huán)境溫度和殘余物通過柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z183(M+H)+。
實(shí)施例161B N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基- 金剛烷-1-甲酰胺 3-羥基金剛烷-1-羧酸(Acros，0.22g，1.1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.21g，1.3mmol)在10mL乙酸乙酯中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時(shí)。加入在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的實(shí)施例161A(0.2g，1.1mmol)并將混合物暖至75攝氏度和攪拌16小時(shí)。混合物被冷卻至環(huán)境溫度隨后用5mL飽和含水NH4Cl和10mL乙酸乙酯稀釋。分層和水相用5mL乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的5％甲醇)純化得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.61-1.67(m，2H)，1.71(，J＝3.1Hz，4H)，1.81-1.95(m，9H)，1.96-2.09(m，3H)，2.21-2.26(m，J＝3.4Hz，2H)，2.27(，J＝1.4Hz，3H)，2.74-2.92(m，1H)，4.21(，J＝7.5Hz，2H)，6.97-7.01(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z361(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O2S:C，66.63；H，7.83；N，7.77。結(jié)果C，66.60；H，8.04；N，7.72。
實(shí)施例162 N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán) [3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例161A(0.20g，1.1mmol)，三乙胺(0.46mL，3.3mmol)和實(shí)施例160C(1.1mmol)如實(shí)施例123C所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.67-1.77(m，2H)，180-2.10(m，12H)，2.11-2.22(m，4H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，2.73-2.91(m，1H)，4.13-4.21(m，1H)，4.22(，J＝7.5Hz，2H)，7.01(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+)分析計(jì)算值C19H26N2O2S:C，65.86；H，7.56；N，8.08。結(jié)果C，65.89；H，7.70；N，8.05。
實(shí)施例163 N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例163A 3-(環(huán)丁基甲基)-4，5-二甲基噻唑-2(3H)-亞胺 2-氨基-4，5-二甲基噻唑(1.0g，7.8mmol)和(溴甲基)環(huán)丁烷(0.88mL，7.8mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌18小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和殘余物通過柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1 CH2Cl2C:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z197(M+H)+。
實(shí)施例163B N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷 -1-甲酰胺 實(shí)施例163A(0.20g，1.0mmol)，3-羥基金剛烷-1-羧酸(Acros，0.20g，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.2g，1.2mmol)在10mL乙酸乙酯和5mL N，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例161B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.64(t，J＝2.9Hz，2H)，1.71(，J＝3.1Hz，4H)，1.82-2.08(m，12H)，2.19-2.28(m，8H)，2.73-2.84(m，1H)，4.30(，J＝7.1Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+。分析計(jì)算值C21H30N2O2S:C，67.34；H，8.07；N，7.48。結(jié)果C，67.12；H，7.87；N，7.40。
實(shí)施例164 N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例164A 3-(環(huán)丁基甲基)噻唑-2(3H)-亞胺 2-氨噻唑(1.0g，10mmol)和(溴甲基)環(huán)丁烷(1.1mL，10mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌18小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和殘余物通過柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1 CH2Cl2C:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物，MS(DCI/NH3)m/z 169(M+H)+。
實(shí)施例164B N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例164A(0.20g，1.2mmol)，3-羥基金剛烷-1-羧酸(Acros，0.23g，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.23g，1.4mmol)在7mL乙酸乙酯和5mL N，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例161B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.61-1.67(m，2H)，1.72(，J＝3.1Hz，4H)，1.78-2.10(m，12H)，2.21-2.29(m，2H)，2.80-2.93(m，1H)，4.28(，J＝7.5Hz，2H)，6.84(，J＝4.7Hz，1H)，7.31(，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+。分析計(jì)算值C19H26N2O2S:C，65.86；H，7.56；N，8.08。結(jié)果C，66.00；H，7.61；N，8.07。
實(shí)施例165 3-羥基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例160B(0.23g，1.2mmol)，3-羥基金剛烷-1-羧酸(Acros，0.23g，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.23g，1.4mmol)在10mL乙酸乙酯和5mL N，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例161B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.60-1.66(m，2H)，1.66-1.73(m，5H)，1.80-1.93(m，8H)，1.97-2.10(m，1H)，2.21-2.25(m，2H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.79(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.16-4.35(m，3H)，7.01-7.04(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O3S.0.5H2O:C，62.31；H，7.58；N，7.27。結(jié)果C，62.29；H，7.81；N，7.17。
實(shí)施例166 N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金 剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例166A 3-((1，4-二噁烷-2-基)甲基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亞胺 2-氨基-5-甲基噻唑(0.77g，8.8mmol)和2-碘-甲基-1，4-二噁烷(Synchem-OHG，1.5g，6.7mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌16小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和殘余物通過柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H)+。
實(shí)施例166B N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金 剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例166A(0.2g，0.93mmol)，3-羥基金剛烷-1-羧酸(Acros，0.18g，0.93mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.18g，1.1mmol)在7mL乙酸乙酯和7mLN，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例161B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.61-1.79(m，7H)，1.81-1.91(m，6H)，2.21-2.26(m，2H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，3.55(dd，J＝11.9，3.1Hz，1H)，3.60-3.70(m，2H)，3.76-3.84(m，2H)，3.91-4.01(m，1H)，4.19-4.23(m，2H)，6.98(q，J＝1.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O4S.0.1H2O:C，60.92；H，7.21；N，7.10結(jié)果C，60.69；H，7.16；N，7.03。
實(shí)施例167 N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(順式)-(3-甲氧基環(huán)丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例167A 順式-3-芐基氧基甲基環(huán)丁醇甲基醚 向順式-3-芐基氧基甲基環(huán)丁醇(Albany分子研究所，1.0g，5.2mmol)在10mL0攝氏度四氫呋喃中的溶液加入NaH(0.62g，15.6mmol)。混合物攪拌15分鐘，隨后加入碘甲烷(0.49mL，7.8mmol)并將混合物暖至環(huán)境溫度和攪拌16小時(shí)。一些起始原料剩余(TLC)，因此加入另外的NaH(0.21，5.2mmol)和碘甲烷(0.32mL，5.2mmol)并將混合物攪拌另外2小時(shí)?；旌衔镉?0mL NH4Cl淬滅和用10mL乙酸乙酯稀釋。分層和水層用2 x 5mL乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。通過柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的75％己烷)純化得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+。
實(shí)施例167B (順式-3-甲氧基環(huán)丁基)甲醇 實(shí)施例167A(1.05g，5.2mmol)在10mL乙醇中的溶液被脫氣并將燒瓶充以N2。如此再重復(fù)兩次。加入Pd/C(0.1g，10wt％)并將混合物再次脫氣和充以N2。如此再重復(fù)兩次，隨后燒瓶被放置在1大氣壓的H2下和在室溫下攪拌72小時(shí)?；旌衔锉幻摎獠砍湟訬2，隨后過濾。濾液在減壓下濃縮和通過柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的25％己烷)純化得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 134(M+NH4)+。
實(shí)施例167C 4-甲基苯磺酸(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)甲基酯 實(shí)施例167B(0.49g，4.2mmol)和p-甲苯磺酰氯(0.80g，4.2mmol)在5mL CH2Cl2和5mL吡啶中如實(shí)施例160A進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(DCI/NH3)m/z 288(M+NH4)+。
實(shí)施例167D 5-叔丁基-3-((順式-3-甲氧基環(huán)丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亞胺 實(shí)施例136A(0.25g，1.6mmol)，實(shí)施例167C(0.44g，1.6mmol)和四丁基碘化銨(0.30g，0.81mmol)在0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例160B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)+。
實(shí)施例167E N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(順式)-(3-甲氧基環(huán)丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例167D(0.14g，0.55mmol)，三乙胺(0.23mL，1.6mmol)和實(shí)施例160C(0.55mmol)如實(shí)施例123C所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.34(s，9H)，1.68-1.79(m，3H)，1.88-2.06(m，6H)，2.12-2.24(m，4H)，2.26-2.41(m，3H)，3.17-3.26(m，1H)，3.21(s，3H)，3.69-3.81(m，1H)，4.17-4.21(m，1H)，4.23(，J＝6.1Hz，2H)，7.04(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z419(M+H)+。分析計(jì)算值C19H26N2O2S.0.3H2O.0.3C6H14:C，66.21；H，8.69；N，6.23。結(jié)果C，66.53；H，8.87；N，5.85。
實(shí)施例168 3-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例168A 3-氯金剛烷-1-羰基氯 3-羥基金剛烷-1-羧酸(0.20g，1.0mmol)在8mL亞硫酰氯中的溶液被暖至回流和攪拌2小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和在減壓下濃縮。殘余物用5mL甲苯稀釋和在減壓下濃縮三次，得到標(biāo)題化合物，后者無需另外純化或表征而使用。
實(shí)施例168B 3-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例123A(0.20g，1.0mmol)，三乙胺(0.23ml，1.6mmol)和實(shí)施例168A(1.0mmol)如實(shí)施例123C所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.62-1.76(m，3H)，1.82-1.96(m，6H)，1.99-2.17(m，5H)，2.21-2.30(m，4H)，2.29(，J＝1.4Hz，3H)，3.70-3.79(m，1H)，3.81-3.91(m，1H)，4.18-4.36(m，3H)，7.04(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 395(M+H)+。分析計(jì)算值C20H27N2O2S.0.2H2O:C，60.27；H，6.93；N，7.03。結(jié)果C，60.23；H，6.80；N，6.71。
實(shí)施例169 3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例169A 3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亞胺 2-氨基-5-甲基噻唑(10g，88mmol)和2-溴乙基甲基醚(9.1mL，96mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌4.5小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和殘余物通過閃蒸柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z173(M+H)+。
實(shí)施例169B 3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例169A(0.17g，1.0mmol)，3-羥基金剛烷-1-羧酸(Acros，0.20g，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.20g，1.2mmol)在15mL乙酸乙酯和1mL N，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例161B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.61-1.65(m，2H)，1.70(，J＝3.1Hz，4H)，1.77-1.85(m，4H)，1.87(s，2H)，2.20-2.25(m，2H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，3.33(s，3H)，3.72(t，J＝5.1Hz，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，2H)，6.99(q，J＝1.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+。分析計(jì)算值C18H26N2O3S.0.2H2O:C，61.06；H，7.52；N，7.91。結(jié)果C，61.01；H，7.37；N，7.80。
實(shí)施例170 3-羥基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例123A(0.2g，1.0mmol)，3-羥基金剛烷-1-羧酸(Acros，0.20g，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.20g，1.2mmol)在10mL乙酸乙酯和1mL N，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例161B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.63(t，J＝2.7Hz，2H)，1.66-1.75(m，5H)，1.79-1.93(m，8H)，1.96-2.10(m，1H)，2.21-2.25(m，2H)，2.28(，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.79(m，1H)，3.80-3.91(m，1H)，4.16-4.34(m，3H)，7.02(q，J＝1.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O3S:C，63.80；H，7.50；N，7.44。結(jié)果C，63.56；H，7.56；N，7.43。
實(shí)施例171 N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.1.3，7]癸烷 -1-甲酰胺 實(shí)施例125A(0.10g，0.59mmol)，實(shí)施例160C(0.11mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.11g，0.71mmol)在10mL乙酸乙酯和2mL N，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例161B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm0.92-1.02(m，3H)，1.27-1.42(m，2H)，1.67-1.85(m，4H)，1.88-2.07(m，6H)，2.10-2.22(m，4H)，2.29(，J＝1.4Hz，3H)，4.19(t，J＝7.1Hz，2H)，4.17-4.20(m，1H)，7.03(q，J＝1.4Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析計(jì)算值C18H26N2O2S.0.2H2O:C，63.95；H，7.87；N，8.29結(jié)果C，64.07；H，7.74；N，8.40。
實(shí)施例172 N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜 三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例124A(0.10g，0.47mmol)，三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和實(shí)施例160C(0.47mmol)在5mL四氫呋喃中如實(shí)施例122B所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.17-1.34(m，1H)，1.45-1.59(m，3H)，1.61-1.77(m，3H)，1.82-2.05(m，7H)，2.09-2.22(m，4H)，2.28(，J＝14Hz，3H)，3.33-3.43(m，1H)，3.65-3.76(m，1H)，3.88-3.99(m，1H)，4.06-4.15(m，1H)，4.15-4.21(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，7.00(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O3S:C，63.80；H，7.50；N，7.44。結(jié)果C，63.12；H，7.37；N，7.16。
實(shí)施例173 N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜 三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例173A 4-甲基苯磺酸(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基酯 四氫-2-H-吡喃-4-基甲醇(Combi-Blocks，2.0g，17mmol)和p-甲苯磺酰氯(3.5g，18mmol)在10mL CH2Cl2和10mL吡啶中如實(shí)施例160A進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(DCI/NH3)m/z 288(M+NH4)+。
實(shí)施例173B 5-甲基-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)噻唑-2(3H)-亞胺 實(shí)施例173A(1.9g，7.0mmol)，2-氨基-5-甲基噻唑(0.80g，7.0mmol)和四丁基碘化銨(1.3g，3.5mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例160B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實(shí)施例173C N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜 三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例173B(0.15g，0.71mmol)，三乙胺(0.3mL，2.1mmol)和實(shí)施例160C(0.71mmol)在15mL四氫呋喃和2mL N，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例122C所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.31-1.56(m，4H)，1.72(dd，J＝13.7，1.5Hz，2H)，1.87-2.08(m，6H)，2.10-2.24(m，5H)，2.29(，J＝1.4Hz，3H)，3.37(dt，J＝11.5，2.4Hz，2H)，3.93(，J＝11.6，4.2，2.2Hz，2H)，4.10(，J＝7.5Hz，2H)，4.15-4.20(m，1H)，7.04(q，J＝1.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O3S:C，63.80；H，7.50；N，7.44結(jié)果C，63.43；H，7.38；N，7.33。
實(shí)施例174 N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán) [3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例174A 3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亞胺 2-氨基-5-甲基噻唑(0.87g，7.6mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(基質(zhì)，1.3g，8.5mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌5小時(shí)。混合物被冷卻至環(huán)境溫度和殘余物通過閃蒸柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)純化得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z187(M+H)+。
實(shí)施例174B N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán) [3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例174A(0.11g，0.60mmol)，三乙胺(0.25mL，1.8mmol)和實(shí)施例160C(0.60mmol)在12mL四氫呋喃和2mL N，N-二甲基甲酰胺中如實(shí)施例122B所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.66-1.78(m，2H)，1.87-2.11(m，8H)，2.11-2.22(m，4H)，2.29(，J＝1.4Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.38(t，J＝5.9Hz，2H)，4.16-4.20(m，1H)，4.25(t，J＝7.0Hz，2H)，7.00(q，J＝1.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+。分析計(jì)算值C18H26N2O3S:C，61.69；H，7.48；N，7.99。結(jié)果C，61.46；H，7.24；N，7.91。
實(shí)施例175 N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸 烷-1-甲酰胺 實(shí)施例175A 5-叔丁基-3-丁基噻唑-2(3H)-亞胺 實(shí)施例136A(0.6g，3.8mmol)和1-溴丁烷(0.45mL，4.2mmol)的混合物被暖至85攝氏度和攪拌18小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s至環(huán)境溫度和殘余物通過閃蒸柱色譜(SiO2，在乙酸乙酯中的10％甲醇，隨后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)而純化，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
實(shí)施例175B N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸 烷-1-甲酰胺 實(shí)施例175A(0.21g，1.0mmol)，三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和實(shí)施例160C(1.0mmol)在12mL四氫呋喃中如實(shí)施例122B所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23-1.43(m，2H)，1.34(s，9H)，1.66-1.85(m，4H)，1.89-2.06(m，7H)，2.09-2.28(m，4H)，4.19(t，J＝7.1Hz，2H)，7.05(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z376(M+H)+。分析計(jì)算值C21H32N2O2S:C，66.98；H，8.57；N，7.44。結(jié)果C，66.76；H，8.64；N，7.37。
實(shí)施例176 (1R，4S)-4，7，7-三甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻 唑-2(3H)-叉基]-3-氧代-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺 實(shí)施例160B和(1R)-(+)-樟腦酸(Aldrich)如實(shí)施例2B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NF3)m/z 379(M+H)+。
實(shí)施例177 (1R，4S)-N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-3-氧 代-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺 實(shí)施例125A和(1R)-(+)-樟腦酸(Aldrich)如實(shí)施例2B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+。
實(shí)施例178 N-[(2Z)-4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例178A 4-乙基噻唑-2-胺 1-溴-丁烷-2-酮和硫代脲(0.25g，3.3mmol)在乙醇中的混合物如實(shí)施例71A進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 129(M+H)+。
實(shí)施例1781B 4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 實(shí)施例178A和1-溴-2-甲氧基乙烷如實(shí)施例2A進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 187(M+H)+。
實(shí)施例178C N-[(2Z)-4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例178B和金剛烷-1-羧酸如實(shí)施例17A進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ ppm1.29(t，J＝7.48Hz，3H)，1.69-1.77(m，6H)，1.96(，J＝2.44Hz，6H)，2.03(s，3H)，2.59-2.70(m，2H)，3.30(s，3H)，3.73(t，J＝5.34Hz，2H)，4.28(t，J＝5.34Hz，2H)，6.15(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+。分析計(jì)算值C19H28N2O2S:C，65.48；H，8.10；N，8.04。結(jié)果C，65.40；H，7.98；N，7.90。
實(shí)施例179 N-[(2Z)-4-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例179A 4-環(huán)丙基噻唑-2-胺 2-溴-1-環(huán)丙基-乙酮(0.50g，3.0mmol，Waterstone Technology)和硫代脲(0.23g，3.1mmol)的混合物如實(shí)施例71A進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 141(M+H)+。
實(shí)施例179B 金剛烷-1-羧酸(4-環(huán)丙基三唑-2-基)-酰胺 實(shí)施例179A的產(chǎn)物和金剛烷-1-羧酸如實(shí)施例17A進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
實(shí)施例179C N-[(2Z)-4-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例179B和1-溴-2-甲氧基乙烷的混合物如實(shí)施例17B進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm0.63-0.72(m，2H)，0.89-0.99(m，2H)，1.56(s，1H)，1.74(s，6H)，1.89-1.98(m，6H)，2.03(s，3H)，3.33(s，3H)，3.78(t，J＝5.49Hz，2H)，4.48(t，J＝5.49Hz，2H)，6.08(s，21H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O2S:C，66.63；H，7.83；N，7.77結(jié)果C，66.08；H，7.81；N，7.58。
實(shí)施例181 N-[(2Z)-4-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞 甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例14B(57mg，0.20mmol)和1-溴-3，3-二甲基-丁烷-2-酮(36mg，0.027mL，0.20mmol，Aldrich)的混合物根據(jù)實(shí)施例14C所述的方法進(jìn)行處理。通過柱色譜(SiO2，30-45％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(二甲基亞砜-d6 300 MHz)δ1.37(s，9H)，1.56-1.63(m，4H)，1.69-1.79(m，4H)，2.07-2.18(m，2H)，2.24-2.30(m，2H)，2.53-2.60(m，1H)，3.26(s，3H)，3.75(t，J＝6.78Hz，2H)，4.40(t，J＝6.95Hz，2H)，6.57(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+。
實(shí)施例182 N-[(2Z)-5-環(huán)己基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán) [3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例182A 2-環(huán)己基乙醛 標(biāo)題化合物由2-環(huán)己基乙醇根據(jù)TetrahedronLetters(1995)，36(17)，3019-22所述的工藝制備。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm0.87-1.08(m，2H)，1.13-1.41(m，3H)，1.61-1.80(m，5H)，1.81-1.99(m，1H)，2.29(dd，J＝6.8，2.4Hz，2H)，9.76(t，J＝2.4Hz，1H)。
實(shí)施例182B 5-環(huán)己基噻唑-2-胺 實(shí)施例182A，吡咯烷，p-甲苯磺酸單水合物，硫和氰酰胺使用實(shí)施例136A所述的方法進(jìn)行處理以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 183(M+H)+。
實(shí)施例182C 5-環(huán)己基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 實(shí)施例182B和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用實(shí)施例46A所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 241(M+H)+。
實(shí)施例182D N-[(2Z)-5-環(huán)己基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán) [3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺 實(shí)施例56B和實(shí)施例182C使用實(shí)施例56C所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.16-1.32(m，1H)，1.31-1.46(m，3H)，1.50-1.88(m，8H)，1.87-2.15(m，10H)，2.15-2.27(m，2H)，2.49-2.72(m，1H)，3.34(s，3H)，3.64-3.77(m，J＝4.4Hz，2H)，4.13-4.44(m，2H)，5.34(無，1H)，6.59-6.82(m，J＝7.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)+。
實(shí)施例183 N-[(2Z)-5-氰基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例183A 2-氨噻唑-5-甲腈 標(biāo)題化合物由溴醛在例如描述于U.S.Pat.No.4,324,899的3個(gè)步驟中制備。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm 7.83(s，1H)，8.13(s，2H)。
實(shí)施例183B 金剛烷-1-羧酸(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)-酰胺 實(shí)施例183A和市售金剛烷-1-羰基氯使用描述于實(shí)施例1A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.61-1.75(m，6H)，1.91-1.97(m，6H)，1.96-2.12(m，3H)，8.38(s，1H)，12.60(s，1H)。
實(shí)施例183C N-[(2Z)-5-氰基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 向?qū)嵤├?83B(240mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺/四氫呋喃(1:4，10mL)中的溶液加入叔丁醇鉀(Aldrich，133mg，1.2mmol)和市售，2-溴乙基甲基醚(Aldrich，104μL，1.2mmol)的溶液。反應(yīng)混合物在80攝氏度下攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和含水NaHCO3(10mL)淬滅和用乙酸乙酯提取(3 x 10mL)。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮殘余物通過柱色譜使用Analogix

Intelliflash 280TM(SiO2，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.59-1.77(m，6H)，1.84-1.91(m，6H)，1.95-2.04(m，3H)，3.26(s，3H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，8.54(s，1H)；MS(ESI+)m/z346(M+H)+；分析計(jì)算值C18H23N3O2S:C，62.58；H，6.71；N，12.16。結(jié)果C，62.15；H，6.89；N，11.95。
實(shí)施例184 N-[(2Z)-5-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例184A (4，4-二氟環(huán)己基)甲醇 向鋁氫化鋰(2.6g，69mmol)在二乙基醚(160mL)中的懸浮液慢慢加入市售4，4-二氟環(huán)己烷羧酸乙基酯(基質(zhì)，11.0g，57mmol)在二乙基醚(20mL)中的溶液。反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，隨后在冰浴中冷卻，小心地用順序加入的水(2.6mL)，15％NaOH(2.6mL)和水(7.8mL)淬滅和用乙酸乙酯提取(3 x 100mL)。將混合物過濾和濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例184B 4-甲基苯磺酸(4，4-二氟環(huán)己基)甲酯 向?qū)嵤├?84A(8.5g，57mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入三乙胺(Aldrich，25mL，180mmol)和甲苯磺酰氯(Aldrich，11.4g，60mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)和用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層干燥在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜使用Analogix

Intelliflash 280TM(SiO2，0-50％乙酸乙酯在己烷)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ ppm1.17-1.42(m，2H)1.57-1.69(m，1H)，1.70-1.91(m，4H)，1.93-2.18(m，2H)，2.46(s，3H)，3.86(，J＝6.4Hz，2H)，7.35(，J＝8.5Hz，2H)，7.78(，J＝8.1Hz，2H)。
實(shí)施例184C 2-(4，4-二氟環(huán)己基)乙腈 向?qū)嵤├?84B(4.5g，15mmol)在二甲基亞砜(100mL)中的溶液加入氰化鈉(Aldrich，2.2g，45mmol)。反應(yīng)混合物在80攝氏度下攪拌14小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和含水NaHCO3(50mL)淬滅并用二乙基醚提取(3 x 50mL)。將合并的有機(jī)提取物干燥在無水MgSO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜使用Analogix

Intelliflash 280TM(SiO2，在醚中的50％戊烷)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 177(M+NH4)+。
實(shí)施例184D 2-(4，4-二氟環(huán)己基)乙醛 向?qū)嵤├?84C(3.8g，24mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加二異丁基鋁氫化物(在環(huán)己烷中的1.6M，22.5mL，36mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用1M酒石酸(40mL)淬滅，攪拌1小時(shí)和分層。水層用二氯甲烷提取(3 x 50mL)。將合并的有機(jī)提取物干燥在無水MgSO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物MS(ESI+)m/z162(M+NH4-H2O)+。
實(shí)施例184E 5-(4，4-二氟環(huán)己基)-2，3-二氫噻唑-2-胺 實(shí)施例184D，吡咯烷，p-甲苯磺酸單水合物，硫和氰酰胺使用實(shí)施例136A所述的方法進(jìn)行處理以得到標(biāo)題化合物，MS(ESI+)m/z 219(M+H)+。
實(shí)施例184F 5-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 實(shí)施例184E和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用實(shí)施例46A所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 277(M+H)+。
實(shí)施例184G N-[(2Z)-5-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例184F和金剛烷-1-羰基氯使用描述于實(shí)施例1A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(300 MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.45-1.77(m，8H)，1.75-1.92(m，6H)，1.91-2.16(m，9H)，2.69-2.94(m，1H)，3.25(s，3H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，4.25(t，J＝5.4Hz，2H)，7.21(s，1H)；MS(ESI+)m/z439(M+H)+；分析計(jì)算值C23H32F2N2O2S:C，62.99；H，7.35；N，6.39。結(jié)果C，62.98；H，7.36；N，6.21。
實(shí)施例185 N-[(2Z)-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例185A 5-甲氧基噻唑-2-胺 市售的5-溴噻唑-2-胺的HBr鹽(Aldrich，5.0g，19mmol)被轉(zhuǎn)化成其游離堿。向5-溴噻唑-2-胺在甲醇(100mL)中的溶液加入甲醇鈉(在甲醇中的0.5M，36mL，18mmol)。反應(yīng)混合物在50攝氏度下攪拌14小時(shí)，冷卻和濃縮。殘余物通過柱色譜使用Analogix

Intelliflash 280TM(SiO2，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z131(M+H)+。
實(shí)施例185B 5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 實(shí)施例185A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用實(shí)施例46A所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(ESI+)m/z189(M+H)+。
實(shí)施例185C N-[(2Z)-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例185B和金剛烷-1-羰基氯使用描述于實(shí)施例1A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.55-1.75(m，6H)，1.78-1.91(m，6H)，1.93-2.05(m，3H)，3.27(s，3H)，3.70(t，J＝5.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，6.90(s，1H)；MS(ESI+)m/z351(M+H)+；分析計(jì)算值C18H26N2O3S:C，61.69；H，7.48；N，7.99。結(jié)果C，61.63；H，7.60；N，7.99。
實(shí)施例186 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻 唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例186A 2-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇 標(biāo)題化合物由市售4-甲基噻唑-2-胺(Aldrich)和三水合六氟丙酮(Aldrich)根據(jù)描述于歐洲有機(jī)化學(xué)雜志，(21)，4286-4291；2003的工藝制備。MS(ESI+)m/z 281(M+H)+。
實(shí)施例186B 1，1，1，3，3，3-六氟-2-(2-亞氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氫噻唑-5-基) 丙烷-2-醇溴化氫 實(shí)施例186A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物使用實(shí)施例46A所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 325(M+H)+。
實(shí)施例186C N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻 唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例186B和市售金剛烷-1-羰基氯使用描述于實(shí)施例1A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.53-1.79(m，6H)，1.82-1.91(m，6H)，1.95-2.06(m，3H)，3.25(s，3H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，4.37(t，J＝5.3Hz，2H)，7.74(s，1H)，9.25(s，1H)；MS(ESI+)m/z487(M+H)+；分析計(jì)算值C20H24F6N2O3S:C，49.38；H，4.97；N，5.76。結(jié)果C，49.42；H，4.76；N，5.87。
實(shí)施例187 N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3- 羥基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例187A N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例136A和3-羥基金剛烷-1-羧酸使用實(shí)施例56C所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 335(M+H)+。
實(shí)施例187B N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3- 羥基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例187A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)使用描述于實(shí)施例183C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.27(s，9H)，1.46-1.59(m，6H)，1.69(s，6H)，2.07-2.18(m，2H)，3.26(s，3H)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H)，4.24(t，J5.4Hz，2H)，4.40(s，1H)，7.13(s，1H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+；分析計(jì)算值C21H32N2O3S:C，64.25；H，8.22；N，7.14。結(jié)果:C，64.50；H，8.39；N，6.93。
實(shí)施例188 N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥 基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例188A (四氫-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽 市售(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(Maybridge)，甲苯磺酰氯和三乙胺使用描述于實(shí)施例184B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm 1.05-1.25(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.73-1.94(m，1H)，2.43(s，3H)，3.14-3.28(m，2H)，3.71-3.84(m，2H)，3.88(，J＝6.4Hz，2H)，7.48(，J＝8.5Hz，2H)，7.79(，J＝8.5Hz，2H)。
實(shí)施例188B N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氫-2H-吡喃-4y1甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥 基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例187A和實(shí)施例188A使用描述于實(shí)施例183C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.27(s，9H)，1.30-1.59(m，8H)，1.65-1.73(m，6H)，2.06-2.22(m，3H)，3.18-3.28(m，4H)，3.76-3.89(m，2H)，4.00(，J＝7.1Hz，2H)，4.39(s，1H)，7.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z 433(M+H)+；分析計(jì)算值C24H36N2O3S:C，66.63；H，8.39；N，6.48。結(jié)果，C，66.19；H，8.55；N，6.38。
實(shí)施例189 N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例187A和1-溴丁烷使用描述于實(shí)施例183C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.18-1.33(m，11H)，1.47-1.60(m，6H)，1.63-1.79(m，8H)，2.05-2.20(m，2H)，4.08(t，J＝7.1Hz，2H)，4.38(s，1H)，7.17(s，1H)；MS(ESI+)m/z391(M+H)+；分析計(jì)算值C22H34N2O2S:C，67.65；H，8.77；N，7.17。結(jié)果C，67.62；H，9.07；N，7.13。
實(shí)施例190 N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金 剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例187A和市售四氫糠基溴(Maybridge)使用描述于實(shí)施例183C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δppm1.27(s，9H)，1.45-1.53(m，2H)，1.52-1.59(m，J＝2.7Hz，4H)，1.58-1.66(m，1H)，1.66-1.72(m，6H)，1.73-1.84(m，2H)，1.84-1.95(m，1H)2.08-2.20(m，2H)，3.58-3.69(m，1H)，3.72-3.81(m，1H)4.09-4.17(m，2H)，4.19-4.31(m，1H)，4.40(s，1H)，7.11(s，1H)；MS(ESI+)m/z 419(M+H)+；分析計(jì)算值C23H34N2O3S:C，65.99；H，8.19；N，6.69。結(jié)果:C，65.71；H，8.18；N，6.54。
實(shí)施例191 3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例191A N-(3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基)-3- 羥基金剛烷-1-甲酰胺 4，5，6，7-四氫苯并[d]噻唑-2-胺(Aldrich)和3-羥基金剛烷-1-羧酸的混合物使用實(shí)施例56C所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 333(M+H)+。
實(shí)施例191B 3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例191A和2-溴乙基甲基醚(Aldrich)使用描述于實(shí)施例183C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.44-1.60(m，6H)，1.66-1.71(m，6H)，1.71-1.84(m，4H)，2.07-2.20(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.53-2.61(m，2H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.18(t，J＝5.4Hz，2H)，4.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)+；分析計(jì)算值C21H30N2O3S:C，64.58；H，7.74；N，7.17。結(jié)果C，64.29；H，8.00；N，6.99。
實(shí)施例192 3-羥基-N-[(2Z-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑 -2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例191A和實(shí)施例188A使用描述于實(shí)施例183C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.27-1.45(m，4H)，1.47-1.59(m，6H)，1.66-1.71(m，6H)，1.72-1.85(m，5H)，2.09-2.20(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，2.53-2.59(m，2H)，3.17-3.27(m，2H)，3.76-3.88(m，2H)，3.97(，J＝7.5Hz，2H)4.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z 431(M+H)+；分析計(jì)算值C24H34N2O3S:C，66.94；H，7.96；N，6.51結(jié)果C，66.87；H，8.12；N，6.35。
實(shí)施例193 N-[(2Z)-3-丁基-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]-3- 羥基金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例191A和1-溴丁烷(Aldrich)使用描述于實(shí)施例183C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm0.93(，J＝14.6Hz，3H)，1.24-1.40(m，2H)，1.46-1.59(m，6H)，1.58-1.73(m，8H)，1.72-1.86(m，4H)，2.14(s，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.53-2.60(m，J＝5.3，5.3Hz，2H)，3.95-4.11(m，2H)，4.37(s，1H)；MS(ESI+)m/z 389(M+H)+；分析計(jì)算值C22H32N2O2S:C，68.00；H，8.30；N，7.21結(jié)果C，68.05；H，8.23；N，7.20。
實(shí)施例194 3-羥基-N-[(2Z-)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑 -2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例191A和市售四氫糠基溴(Maybridge)使用描述于實(shí)施例183C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1 NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.47-1.53(m，2H)，1.53-1.59(m，4H)，1.62-1.73(m，7H)，1.71-2.01(m，7H)，2.04-2.26(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，2.54-2.65(m，2H)，3.56-3.67(m，1H)，3.71-3.83(m，1H)，3.87-4.05(m，1H)，4.12-4.31(m，2H)，4.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z417(M+H)+；分析計(jì)算值C23H32N2O3S.0.2H2O:C，65.75；H，7.77；N，6.67。結(jié)果C，65.56；H，7.98；N，6.51。
實(shí)施例195 (1R，3s，5S，7s)-7-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 實(shí)施例195A (1R，3s，5S，7s)-7-羥基-N-(5-甲基噻唑-2-基)雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 實(shí)施例141A和市售5-甲基噻唑-2-胺(Aldrich)使用實(shí)施例56C所述的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z 281(M+H)+。
實(shí)施例195B (1R，3s，5S，7s)-7-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 實(shí)施例195A和市售2-溴乙基甲基醚(Aldrich)使用描述于實(shí)施例183C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δppm0.97-1.29(m，3H)，1.39-1.61(m，3H)，1.64-1.79(m，2H)，1.92-2.15(m，4H)，2.21(s，3H)，3.06-3.21(m，1H)，3.25(s，3H)，3.66(t，J＝5.3Hz，2H)，3.70-3.82(m，1H)，4.23(t，J＝5.3Hz，2H)，4.37(，J＝4.7Hz，1H)，7.10(s，1H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)+；分析計(jì)算值C17H26N2O3S:C，60.33；H，7.74；N，8.28。結(jié)果C，60.02；H，7.91；N，8.27。
實(shí)施例196 (1R，3s，5S，7r)-7-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 在0攝氏度下向?qū)嵤├?95B(100mg，0.3mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入(二乙基氨基)硫三氟化物(95mg，0.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在0攝氏度下攪拌2小時(shí)并隨后在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和含水NaHCO3淬滅(5mL)和用二氯甲烷提取(3 x 5mL)。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜使用Analogix

Intelliflash 280TM(SiO2，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.20-1.76(m，6H)，1.75-1.89(m，2H)，2.02-2.18(m，4H)，2.21(s，3H)，3.25(s，3H)，3.34-3.42(m，1H)，3.66(t，J＝5.3Hz，2H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)，4.89-5.50(m，1H)，7.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z 340(M+H)+。
實(shí)施例197 (1R，3s，5S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-7-氧 代雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 在-78攝氏度下向草酰氯(0.28g，2.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液慢慢加入二甲基亞砜(0.31g，4.0mmol)。在5分鐘之后，加入實(shí)施例195B(0.68g，2mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液?；旌衔镌?78攝氏度下攪拌30分鐘，隨后加入三乙胺(1.1mL，8mmol)。反應(yīng)混合物暖至環(huán)境溫度，隨后加入水(10mL)。分層和水相用乙酸乙酯提取(3 x 10mL)。將合并的有機(jī)提取物順序用1％HCl水溶液(5mL)，水(5mL)，5％含水NaHCO3(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜使用Analogix

Intelliflash 280TM(SiO2，在己烷中的0-100％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.60-1.75(m，3H)，1.76-1.97(m，3H)，2.18-2.24(m，3H)，2.23-2.29(m，2H)，2.31-2.43(m，3H)，2.52-2.64(m，2H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5.1Hz，2H)，4.22(t，J＝5.3Hz，2H)，7.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z337(M+H)+；分析計(jì)算值C17H24N2O3S:C，60.69；H，7.19；N，8.33。結(jié)果:C，60.51；H，7.37；N，8.33。
實(shí)施例198 (1R，3s，5S，7s)-7-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-7-甲基雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺 在-78攝氏度下向甲基鋰(Aldrich，1.6M在二乙基醚，0.47mL，0.75mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液慢慢加入實(shí)施例197(0.10g，0.30mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在-78攝氏度下攪拌2小時(shí)并隨后暖至室溫和攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水(5ml)淬滅和用乙酸乙酯提取(2x10mL)。將合并的有機(jī)提取物在無水Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜使用Analogix

Intelliflash 280TM(SiO2，0-5％甲醇在二氯甲烷)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δppm1.49-1.66(m，4H)，1.69(s，3H)，1.73-1.95(m，4H)，2.12-2.23(m，2H)，2.22-2.29(m，4H)，2.31-2.47(m，1H)，2.59-2.83(m，1H)，3.34(s，3H)，3.68(t，J＝4.9Hz，2H)，4.16-4.36(m，2H)，5.48(，J＝6.4Hz，1H)，6.69(s，1H)；MS(ESI+)m/z 335(M-OH)+ 實(shí)施例199 N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 在-78攝氏度下將在CH2Cl2(40mL)中的實(shí)施例24(1.3g，3.0mmol)用BBr3在CH2Cl2(18mL，18mmol)中的1M溶液進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物暖至室溫和攪拌5小時(shí)?；旌衔镉盟畄uenc手用乙酸乙酯提取將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過制備高壓液體色譜在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.64-1.76(m，6H)1.85-1.9(m，6H)1.96-2.03(m，3H)3.80(q，J＝5.52Hz，2H)4.26(t，J＝5.22Hz，2H)4.97(t，J＝5.22Hz，1H)7.20(td，J＝8.90，2.76，0.92Hz，1H)7.38-7.46(m，1H)7.66(td，J＝8.59，6.14Hz，1H)7.84-7.85(m，1H)；MS(ESI)m/z 419(M+H)+。
實(shí)施例200 N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金 剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例200A N-[(2Z)-5-溴-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例131A和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯使用描述于實(shí)施例131B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 472(M+H)+。
實(shí)施例200B 金剛烷-1-羧酸[5-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-噻 唑-(2Z)-叉基]-酰胺 實(shí)施例200A和2，4-二氟苯基硼酸使用描述于實(shí)施例131C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 505(M+H)+。
實(shí)施例200C N-[5-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例200B在三氟乙酸中的溶液在50攝氏度下加熱3小時(shí)，隨后濃縮。殘余物用飽和含水NaHCO3稀釋，和用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 375(M+H)+。
實(shí)施例200D N-[(2Z)-5-二氟苯基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例200C和2-(溴甲基)四氫呋喃使用描述于實(shí)施例131B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.63-1.75(m，7H)1.80-1.85(m，2)1.85-1.89(m，6H)1.19-1.98(m，1H)1.98-2.03(m，3H)3.66(q，J＝14.95，7.02Hz，1H)3.79(q，J＝6.71Hz，1H)4.22-4.34(m，3H)7.21(td，J16.78，8.24，2.44Hz，1H)7.40-7.46(m，1H)7.67(td，J＝8.85，6.41Hz，1H)7.86-7.87(m，1H)；MS(ESI)m/z 459(M+H)+。
實(shí)施例201 N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(H-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例200C(120mg，0.32mmol)，2-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(62mg，0.35mmol)和氫化鈉(60％分散體在油)(16mg，0.38mmol)在四氫呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(2:1)(1mL)中的混合物在150攝氏度下在微波(Emrys個(gè)人化學(xué))中加熱30分鐘?；旌衔镉盟♂?，和用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過制備高壓液體色譜在WatersSymmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用梯度10％至100％乙腈乙酸銨(10mM)在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.17-1.30(m，1H)1.40-1.51(m，3H)1.60(，J＝13.50Hz，1H)1.64-1.76(m，7H)1.76-1.83(m，1H)1.85-1.89(m，6H)1.96-2.03(m，3H)3.74-3.83(m，1H)3.88(，J＝11.66Hz，1H)4.18-4.28(m，2H)7.20(td，J＝7.98，2.76，2.15Hz，1H)7.38-7.45(m，1H)7.66(td，J＝6.14Hz，1H)7.80(s，1H)；MS(ESI)m/z 473(M+H)+。
實(shí)施例202 N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-乙基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-甲酰胺 實(shí)施例200C和碘甲烷使用描述于實(shí)施例201的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400 MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.36(t，J＝7.06Hz，3H)1.64-1.76(m，6H)1.85-1.91(m，6H)1.96-2.04(m，3H)4.23(q，J＝7.06Hz，2H)7.21(td，J＝8.29，3.07，1.84Hz，1H)7.37-7.46(m，1H)7.68(td，J＝8.90，6.44Hz，1H)7.95(s，1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
實(shí)施例203 N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例200C和碘甲烷使用描述于實(shí)施例201的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.64-1.77(m，6H)1.86-1.92(m，6H)2.00(brs，3H)3.72(s，3H)7.21(td，J＝7.67，2.76，1.84Hz，1H)7.38-7.47(m，1H)7.66(td，J＝15.04，6.44Hz，1H)7.89-7.93(m，1H)；MS(ESI)m/z 389(M+H)+。
實(shí)施例204 3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例204A 3-羥基-金剛烷-1-羧酸[3-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-(2Z)- 叉基]-酰胺 實(shí)施例46A(268mg，1.00mmol)，3-羥基-金剛烷-1-羧酸(189mg，1.05mmol)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(570mg，1.50mmol)和三乙胺(417μl，3.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)?；旌衔镉盟♂?，和用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過色譜(硅膠，100％乙酸乙酯)純化得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 365。
實(shí)施例204B 3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例204A(200mg，0.55mmol)在CHCl3(40mL)中的溶液在室溫下用(二乙基氨基)硫三氟化物(177mg，1.10mmol)處理。反應(yīng)混合物被加熱回流2小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度之后，混合物用水淬滅和用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過制備高壓液體色譜在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用梯度10％至100％乙腈:乙酸銨(10mM)在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.56(，J＝2.44Hz，2H)1.67-1.81(m，4H)1.81(t，J＝4.88，3.36Hz，3H)1.95(，J＝5.80Hz，2H)2.15(s，3H)2.21(s，3H)2.26-2.31(m，2H)3.24(s，3H)3.65(t，J＝5.49Hz，2H)4.25(t，J＝5.49Hz，2H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
實(shí)施例205 3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 3-氯-金剛烷-1-羧酸和實(shí)施例15A混合物的如實(shí)施例3B所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.61(q，J＝32.34，14.04，12.51Hz，2H)1.78(dd，J＝13.12，11.90Hz，4H)2.01-2.12(m，4H)2.17-2.26(m，7H)3.26(s，3H)3.68(t，J＝5.49Hz，2H)4.26(t，J＝5.49Hz，2H)7.15(s，1H)；MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
實(shí)施例206 3，5-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(1H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例206A 3，5-二氯-金剛烷-1-羧酸 向金剛烷-1-羧酸(2.0g，15mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液加入釕氯化物(100mg)和H2O(2.5g)，隨后加入12％次氯酸鈉(20.6g，57.5mmol)。混合物在80攝氏度下加熱12小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，隨后通過加入飽和硫代硫酸鈉而淬滅。pH用1N HCl水溶液調(diào)節(jié)至稍低于7，和用2-丙醇/CH2Cl2(1:3)提取。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例206B 3，5-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例206A的產(chǎn)物和實(shí)施例15A的產(chǎn)物的混合物使用描述于實(shí)施例3B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.71-1.76(m，2H)1.95-2.10(m，4H)2.18(s，3H)2.21-2.25(m，4H)2.34-2.40(m，1H)2.42-2.45(m，2H)3.26(s，3H)3.68(t，J＝5.52Hz，2H)4.26(t，J＝5.22Hz，2H)7.18(s，1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
實(shí)施例207 3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例205的產(chǎn)物(50mg，0.14mmol)在CH2Cl2/醚(3:2)(5mL)中用銀四氟硼酸鹽(272mg，1.4mmol)處理48小時(shí)。通過制備高壓液體色譜在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.53-1.58(m，2H)1.64-1.79(m，4H)1.79-1.83(m，4H)1.95(，J＝5.83Hz，2H)2.21(s，3H)2.25-2.32(brs，2H)3.25(s，3H)3.68(t，J＝5.22Hz，2H)4.25(t，J＝4.91Hz，2H)7.14(s，1H)；MS(ESI)m/z 353(M+H)+。
實(shí)施例208 3，5-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 產(chǎn)物206B的產(chǎn)物使用描述于實(shí)施例207的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1 .76-1.81(m，2H)1.83-1.88(m，4H)2.09(t，J＝3.99Hz，4H)2.11-2.16(m，2H)2.30(，J＝1.23Hz，3H)2.50-2.58(m，1H)3.35(s，3H)3.70(t，J＝5.22，4.60Hz，2H)4.35(t，J＝4.91Hz，2H)6.84(s，1H)；MS(ESI)m/z 371(M+H)+。
實(shí)施例209 3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-叉 基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例209A 5，6-二氫-4H-環(huán)戊[d]噻唑-2-胺鹽酸鹽 2-氯環(huán)戊酮(5.00g，39.5mmol)和硫代脲(3.00g，39.5mmol)的混合物在80攝氏度下加熱3-4分鐘。在冷卻至室溫之后，混合物用乙醇研磨和固體通過過濾而收集，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 141(M+H)+。
實(shí)施例209B 3-羥基-金剛烷-1-羧酸(5，6-二氫-4H-環(huán)戊噻唑-2-基)-酰胺 實(shí)施例209A(921mg，5.19mmol)，3-羥基-金剛烷-1-羧酸(1.22g，6.2mmol)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(2.0g，10.4mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(846mg，10.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(196mg，1.04mmol)在吡啶(20mL)中的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。溶劑被去除和殘余物用水稀釋稀釋和用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過閃蒸色譜(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)純化得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 319(M+H)+。
實(shí)施例209C 3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-叉 基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例209B的產(chǎn)物和1-溴-2-甲氧基乙烷使用描述于實(shí)施例131B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.50(brs，2H)1.56(brs，4H)1.69(brs，6H)2.14(brs，2H)2.29-2.40(m，2H)2.68-2.84(m，4H)3.24(s，3H)3.66(t，J＝5.22Hz，2H)4.17(t，J＝5.22Hz，2H)4.37(s，1H)；MS(ESI)m/z 377(M+H)+。
實(shí)施例210 N-[(2Z)-3-丁基-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]-3-羥基金剛烷 -1-甲酰胺 實(shí)施例209B的產(chǎn)物和1-溴丁烷使用描述于實(shí)施例131B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm0.91(t，J＝7.06Hz，3H)1.22-1.35(m，2H)1.48-1.53(m，2H)1.53-1.59(m，4H)1.63-1.75(m，8H)2.09-2.19(m，2H)2.32-2.42(m，2H)2.70-2.76(m，2H)2.76-2.83(m，2H)4.04(t，J＝7.06Hz，2H)4.37(s，1H)；MS(ESI)m/z 375(M+H)+。
實(shí)施例211 3-羥基-N-[(2Z)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑 -2-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例209B的產(chǎn)物和2-(溴甲基)四氫呋喃使用描述于實(shí)施例131B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.48-1.53(m，2H)1.56(，J＝2.76Hz，4H)1.60-1.69(m，1H)1.67-1.72(m，6H)1.77-1.88(m，2H)1.88-1.99(m，1H)2.15(t，J＝2.45Hz，2H)2.30-2.41(m，2H)2.68-2.88(m，4H)3.63(dd，J＝14.73，7.06Hz，1H)3.76(dd，J＝13.20，7.06Hz，1H)3.97(dd，J＝13.50，7.36Hz，1H)4.14(dd，J＝13.81，3.99Hz，1H)4.19-4.27(m，1H)4.37(s，1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
實(shí)施例212 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-亞甲基-7-氧代 雙環(huán)[3.3.1]壬烷-1-甲酰胺 實(shí)施例212A 3.5-二羥基-金剛烷-1-羧酸 在50攝氏度下向氫氧化鉀(130mg，2.0mmol)和高錳酸鉀(350mg，2.2mmol)在H2O(10mL)中的混合物加入3-溴-金剛烷-1-羧酸(512mg，2.0mmol)。反應(yīng)混合物在98攝氏度下加熱18小時(shí)。在冷卻至環(huán)境溫度之后，混合物通過加入6N HCl水溶液而酸化，隨后加入飽和含水亞硫酸氫鈉?；旌衔镉?-丙醇/CH2Cl2(1:3)提取。有機(jī)提取物濃縮得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例212B 3，5-二羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例15A和實(shí)施例212A的混合物使用描述于實(shí)施例3B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
實(shí)施例212C N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-亞甲基-7-氧代 雙環(huán)[3.3.1]壬烷-1-甲酰胺 實(shí)施例212B(390mg，1.06mmol)在CHCl3中用(二乙基氨基)硫三氟化物(256mg，1.59mmol)處理和混合物被加熱回流2小時(shí)。通過制備高壓液體色譜在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.97-2.22(m，5H)2.24(，J＝1.53Hz，3H)2.26-2.35(m，3H)2.41-2.49(m，2H)2.70(dd，J＝16.57，1.84Hz，1H)3.25(s，3H)3.68(t，J＝5.22Hz，2H)4.27(t，J＝5.22Hz，2H)4.73(t，J＝1.84Hz，2H)7.17(s，1H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
實(shí)施例213 3-羥基-N-[(2Z)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3] 噻唑-2-叉基]金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例209B和4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃使用描述于實(shí)施例131B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.25-1.36(m，2H)1.43(dd，J＝12.51，1.83Hz，2H)1.49-1.53(m，2H)1.53-1.60(m，4H)1.70(，J＝3.05Hz，6H)2.12-2.17(m，3H)2.32-2.42(mi，2H)2.77(dt，J＝26.55，6.71Hz，4H)3.23(td，J＝11 60，1.83Hz，2H)3.84(dd，J＝11.60，2.44Hz，2H3.94(，J＝7.32Hz，2H)4.42(s，1H)；MS(ESI)m/z 417(M+H)+。
實(shí)施例214 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4- 氧代金剛烷-1-甲酰胺 4-氧代-金剛烷-1-羧酸(Apin化學(xué)品)和實(shí)施例15A的混合物使用描述于實(shí)施例3B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.89(，J＝12.21Hz，2H)1.97-2.17(m，8H)2.22(，J＝1.22Hz，3H)2.41-2.47(m，2H)2.47-2.53(m，1H)3.25(s，3H)3.67(t，J＝5.19Hz，2H)4.25(t，J＝5.19Hz，2H)7.15(，J＝1.22Hz，1H)MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
實(shí)施例215 3-氟-5-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 3-氟-5-羥基-金剛烷-1-羧酸(如Jasys，V.J.；等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122，466-473所述制備)和實(shí)施例15A的產(chǎn)物使用描述于實(shí)施例204A的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δppm 1.49-1.65(m，5H)1.65-1.77(m，6H)1.85-1.90(m，2H)2.21(，J＝1.53Hz，3H)2.29-2.38(m，1H)3.25(s，3H)3.67(t，J＝5.52Hz，2H)4.25(t，J＝5.22Hz，2H)7.15(，J＝1.53Hz，1H)；MS(ESI)m/z 3.69(M+H)+。
實(shí)施例216 4，4-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 實(shí)施例214的產(chǎn)物使用描述于實(shí)施例204B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.70-1.94(m，8H)1.94-2.07(m，3H)2.18-2.24(m，2H)2.22(，J＝1.36Hz，3H)3.25(s，3H)3.67(t，J＝5.43Hz，2H)4.25(t，J＝5.09Hz，2H)7.15(，J＝1.36Hz，1H)；MS(ESI)m/z 371(M+H)+。
實(shí)施例217 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1-甲基-2-氧雜三 環(huán)[3.3，1.13，7]癸烷-5-甲酰胺 實(shí)施例212C(50mg，0.14mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液用LiBH4(430ul，0.86mmol)在四氫呋喃中的2.0M溶液處理。向該混合物滴加甲醇(0.10mL，2.5mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)?；旌衔镉眉状己?N HCl水溶液稀釋，隨后用2-丙醇/CH2Cl2(1:3)提取。將有機(jī)提取物干燥和濃縮。通過制備高壓液體色譜在Waters Symmetry C8柱(40mmx 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到標(biāo)題化合物和化合物實(shí)施例218.1H NMR(400MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.04(s，3H)1.47-1.63(m，3H)1.64-1.79(m，4H)1.81-1.92(m，3H)2.14-2.19(m，1H)2.21(s，3H)3.25(s，3H)3.67(t，J＝5.52Hz，2H)4.01-4.07(m，1H)4.25(t，J＝5.22Hz，2H)7.12(s，1H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
實(shí)施例218 (1S，3R，5R)-3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-7-亞甲基雙環(huán)[3.3.1]壬烷-1-甲酰胺 實(shí)施例217描述制備和色譜。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.43(td，J＝12.89，4.41Hz，2H)1.55-1.67(m，2H)1.82-1.88(m，2H)1.91-1.99(m，1H)2.19(dd，J＝12.55，5.76Hz，1H)2.28(，J＝1.36Hz，3H)2.34-2.40(m，2H)2.49-2.65(m，2H)3.34(s，3H)3.73(t，J＝5.43Hz，2H)4.34(t，J5.09Hz，2H)4.54-4.68(m，1H)4.73(brs，2H)7.00(s，1H)；MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
實(shí)施例219 3，5，7-三氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基] 金剛烷-1-甲酰胺 3，5，7-三氟-金剛烷-1-羧酸(如Jasys，V.J.；等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122，466-473所述制備)和實(shí)施例15A使用描述于實(shí)施例3B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.81-1.96(m，4H)2.12-2.24(m，6H)2.27(，J＝1.36Hz，3H)2.40-2.53(m，2H)3.34(s，3H)3.68(t，J＝5.42，4.75Hz，2H)4.26(t，J＝5.09Hz，2H)6.73(，J＝1.36Hz，1H)；MS(ESI)m/z 389(M+H)+。
實(shí)施例220 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1-氧代六氫-2，5- 橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例15A和1-氧代-六氫-2，5-甲醇-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸(如歐洲專利申請(qǐng)EP619316(A1)所述制備)使用描述于實(shí)施例3B的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亞砜-d6)δ ppm1.75-1.83(m，2H)1.84-2.05(m，4H)2.23(s，3H)2.28-2.34(m，4H)2.59-2.64(m，2H)3.26(s，3H)3.68(t，J＝5.19Hz，2H)4.26(t，J＝5.19Hz，2H)7.16(s，1H)；MS(ESI)m/z 335(M+H)+。
實(shí)施例221 N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 實(shí)施例221A 5-溴-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亞胺溴化氫 2-氨基-5-溴噻唑(Aldrich)和2-溴乙基甲基醚如實(shí)施例2A所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+。
實(shí)施例221B 六氫-2，5-甲醇-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸[5-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-噻唑 -(2Z)-叉基]-酰胺 實(shí)施例221A的產(chǎn)物和實(shí)施例14A的產(chǎn)物如實(shí)施例122B所述進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+。
實(shí)施例221C 六氫-2，5-甲醇-并環(huán)戊二烯-3a-羧酸[5-異丙烯基-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-噻 唑-(2Z)-叉基]-酰胺 實(shí)施例221B的產(chǎn)物和丙-1-烯-2-基硼酸使用描述于實(shí)施例131C的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 347(M+H)+。
實(shí)施例221D N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫 -2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺 20mL小瓶中裝入1mL CH2Cl2和二甲氧基乙烷(78μL，0.75mmol)。溶液被冷卻至-10攝氏度和加入二乙基鋅(89mg，0.72mmol)。向該溶液滴加二碘甲烷(402mg，1.5mmol)。在加入完成之后，所得透明溶液被在-10攝氏度下攪拌10分鐘，隨后加入實(shí)施例221C(65mg，0.19mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下被攪拌過夜隨后用水淬滅，和用CH2Cl2。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。通過制備高壓液體色譜在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈:乙酸銨(10mM)的梯度在15分鐘內(nèi)在流速70mL/分鐘下純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm0.82(t，J＝6.71，4.58Hz，2H)0.91(t，J＝5.80，5.19Hz，2H)1.41(s，3H)1.60-1.67(m，4H)1.81-1.88(m，2H)1.90(dd，J＝10.68，2.75Hz，2H)2.16(dd，J＝10.37，0.92Hz，2H)2.29-2.36(m，2H)2.72(t，J＝6.71Hz，1H)3.36(s，3H)3.74(t，J＝4.88Hz，2H)4.41(t，J＝4.88Hz，2H)6.88(s，1H)；MS(ESI)m/z 361(M+H)+。
實(shí)施例222 (1R，4S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-4，7，7-三甲基-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺 實(shí)施例222A (1R)-1-羥基-3-(羥基甲基)-2，2，3-三甲基環(huán)戊烷羧酸 在0攝氏度在N2下向(R)-(+)-樟腦酸(1.019g，5.14mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液慢慢加入1.0M三乙基硼氫化鋰/四氫呋喃(25mL)，隨后反應(yīng)暖至室溫和攪拌4.5小時(shí)。反應(yīng)被冷卻至0攝氏度和通過慢慢加入H2O(0.5mL)而淬滅。加入6N HCl(5mL)并將反應(yīng)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。加入乙腈和重復(fù)蒸發(fā)直至過量水被去除。加入甲醇和蒸發(fā)(5x)以去除硼酸酯。白色殘余物用甲苯和乙腈研磨和過濾以去除不可溶固體。濾液被濃縮，溶解在乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。殘余物用醚處理，濾過短棉塞以去除固體和溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(二甲基亞砜-d6，300MHz)δ ppm0.74(s，3H)，0.82(s，3H)，0.87(s，3H)，1.26-1.35(m，1H)，1.50-1.60(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，2.41-2.50(m，1H)，3.07(，1H)，3.3(br，1H)，3.58(，1H)。
實(shí)施例222B (1R)-4，7，7-三甲基-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-羧酸 在0攝氏度下向?qū)嵤├?22A(125mg)和三苯基膦(366mg)在四氫呋喃(10mL)中的溶液滴加偶氮二甲酸異丙基酯(0.27mL)。反應(yīng)混合物暖至室溫和攪拌過夜。混合物在1N含水NaOH(10mL)和醚(20mL)之間分批和層分離。水相用醚提取兩次以去除非極性有機(jī)提取物，隨后用1N HCl水溶液酸化和用醚提取(3x)。有機(jī)提取物干燥(MgSO4)，過濾和溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ ppm0.93(s，3H)，0.95(s，3H)，1.04(s，3H)，1.5-1.6(m，1H)，1.73-1.85(m1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.24-2.35(m，1H)，3.60(，1H)，3.76(dd，1H)。
實(shí)施例222C (1R，4S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-4，7，7-三甲基-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺 實(shí)施例46A(84mg)，實(shí)施例222B(50mg)，1-羥基苯并三唑水合物(38mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(55mg)和三乙胺(75μL)在四氫呋喃(3mL)中的混合物在密閉容器中在攪拌下被加熱至70攝氏度24小時(shí)，隨后在水中淬滅和用乙酸乙酯提取(2x)。有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和溶劑蒸發(fā)。粗品使用Analogix

IT280TM從0％至100％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行梯度洗脫而色譜處理。在色譜之后，產(chǎn)物溶解在醚中和用0.2N NaOH洗滌以去除極性共洗脫副產(chǎn)物。有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾和溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm0.90(s，3H)，0.92(s，3H)，1.06(s，3H)，1.47-1.57(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)，2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，3.29(s，3H)，3.57(，1H)，3.69-3.77(m，3H)，4.33(br，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+， 實(shí)施例223 (1R，6S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-6，9，9-三甲基-2，4-二氧雜雙環(huán)[4.2.1]壬烷-1-甲酰胺 實(shí)施例223A (1R)-6，9，9-三乙基-2，4-二氧雜雙環(huán)[4.2.1]壬烷-1-羧酸 實(shí)施例222A(131.6mg)，二甲氧基乙烷(0.575mL)和對(duì)甲苯磺酸單水合物(催化)在苯(15mL)中的混合物被攪拌和使用Dean-Stark汽水分離器加熱回流過夜。加入另外0.5mL二甲氧基甲烷和繼續(xù)加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物被蒸發(fā)至無水和在硅膠上使用10％甲醇/CH2Cl2洗脫而閃蒸色譜處理，得到標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm0.88(s，3H)，0.94(s，3H)，1.15(s，3H)，1.88-2.05(m，3H)，2.7-2.85(m，1H)，3.59(s，2H)，5.00(AB q，J＝26.3，7.9Hz，2H)。
實(shí)施例223B (1R，6S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉 基]-6，9，9-三甲基-2，4-二氧雜雙環(huán)[4.2.1]壬烷-1-甲酰胺 實(shí)施例223A(55mg)，實(shí)施例46A(70mg)，1-羥基苯并三唑水合物(35mg)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽(51mg)，三乙胺(0.08mL)在四氫呋喃(2mL)中的混合物在振蕩器上被加熱至70攝氏度24小時(shí)，冷卻，倒入飽和含水NaHCO3中，用乙酸乙酯提取(2x)，有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾和溶劑蒸發(fā)。殘余物通過反相制備高壓液體色譜在WatersSymmetry C8柱(25mm x 100mm，7μm顆粒尺寸)上使用10％至100％乙腈0.1％含水三氟乙酸的梯度在8分鐘(10分鐘運(yùn)行時(shí)間)內(nèi)在流速40mL/min下純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm0.76(s，3H)，0.83(s，3H)，1.32(s，3H)，1.8-2.0(m，3H)，2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，3.0-3.17(m，1H)，3.30(s，3H)，3.58(ABqu，J＝10.1，11.9Hz，2H)，3.70(t，2H)，4.18(dt，1H)，4.43(dt，1H)，5.00(AB qu，J＝17.8，7.8Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+。
實(shí)施例224 (1aR，2R，2aS，5aR，6S，6aS)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-叉基]十氫-2，6-橋亞甲基環(huán)丙[f]茚-1-甲酰胺 向四環(huán)[5.3.1.02，6.08，10]十一烷-9-羧酸(0.43g，2.2mmol，Bennani，Y.L.，等人，U2004077617)在二氯甲烷(11mL)中的溶液加入草酰氯0.21mL，2.4mmol)和催化量二甲基甲酰胺(2滴)?；旌衔锉粩嚢?小時(shí)并隨后在減壓下濃縮，得到四環(huán)[5.3.1.02，6.08，10]十一烷-9-羰基氯。向?qū)嵤├?6A的產(chǎn)物(0.30g，1.1mmol)和三乙胺(0.46mL，3.3mmol)在四氫呋喃(5mL)中的懸浮液加入四環(huán)[5.3.1.02，6.08，10]十一烷-9-羰基氯(0.23g，1.2mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液?；旌衔锉患訜峄亓?4小時(shí)，隨后冷卻至室溫和用水和CH2Cl2稀釋。分層和標(biāo)題有機(jī)提取物用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，和濃縮。通過柱色譜(SiO2，10-35％乙酸乙酯/己烷梯度)純化得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 0.94(，J＝10.5Hz，1H)，1.22(，J＝11.9Hz，1H)，1.45-1.76(m，6H)，1.87-1.98(m，2H)，2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，2.32(s，2H)，2.35-2.43(m，3H)，3.30(s，3H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，4.20-4.33(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+。分析計(jì)算值C20H28N2O2S:C，66.63；H，7.83；N，7.77。結(jié)果C，66.49；H，7.91；N，7.53。
體外方法 本文所述的CB1和CB2放射性配體結(jié)合分析可用于確認(rèn)本發(fā)明化合物用于結(jié)合至CB2(相對(duì)CB1)受體上的選擇性。
人CB1放射性配體結(jié)合分析 穩(wěn)定地表達(dá)人CB2受體的HEK293細(xì)胞被生長(zhǎng)出直至形成融合單層。簡(jiǎn)要地，細(xì)胞在TE緩沖劑(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2，和1mM EDTA)中在蛋白酶抑制劑的存在下使用Polytron進(jìn)行2 x 10秒的爆裂而收獲和勻化，隨后在45,000xg下離心20分鐘。最終膜粒料在儲(chǔ)存緩沖劑(50mMTris-HCl，1mM MgCl2，和1mM EDTA和10％蔗糖)中再勻化和在-78攝氏度下冷凍直至使用。飽和結(jié)合反應(yīng)通過將膜制劑(蛋白質(zhì)濃度5μg/井，用于人CB2)加入在分析緩沖劑(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，和0.5mg/mL無脂肪酸的BSA，pH7.4)中包含[3H]CP-55，940(120Ci/mmol，非選擇性CB激動(dòng)劑，可購(gòu)自Tocris)的深井板的井中而開始。在30攝氏度下培養(yǎng)90分鐘之后，結(jié)合反應(yīng)通過加入300μl/井冷卻分析緩沖劑而終止，隨后快速真空過濾通過UniFilter-96 GF/C過濾器板(在1mg/mL BSA中預(yù)浸漬2小時(shí))。結(jié)合活性在TopCount中使用Microscint-20計(jì)數(shù)。飽和實(shí)驗(yàn)使用0.01至8nM的12種濃度[3H]CP-55，940而進(jìn)行。競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)使用0.5nM[3H]CP-55，940和5種濃度(1nM至10μM)的置換配體而進(jìn)行。加入10μM未標(biāo)記CP-55，940(Tocris，Ellisville，MO)用于評(píng)估非特定結(jié)合。
大多數(shù)本發(fā)明化合物以低于約10,000nM的Ki鍵接(Ki)至CB2受體上。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以低于約200nM的Ki鍵接至CB2受體上。
人CB1放射性配體結(jié)合分析 HEK293人CB1膜購(gòu)自Perkin Elmer。結(jié)合通過將膜(8-12μg/井)加入包含[3H]CP-55，940(120 Ci/mmol，Perkin Elmer；Boston，Mass.)和足夠體積的分析緩沖劑(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2，和0.5mg/mL無脂肪酸的BSA，pH7.4)以達(dá)到總體積250μL的井(Scienceware 96-井深井板，VWR，West Chester，Pa.)而開始。在培養(yǎng)(30攝氏度90分鐘)之后，結(jié)合通過加入300μL/井的冷卻分析緩沖劑和快速真空過濾(FilterMate CellHavester，Perkin Elmer，Boston，Mass.)通過UniFilter-96 GF/C過濾器板(Perkin Elmer，Boston，Mass.)(在0.3％ PEI中預(yù)浸漬至少3小時(shí))而終止，隨后用冷卻分析緩沖劑洗滌5次。結(jié)合活性在TopCount中使用Microscint-20(都來自Perkin Elmer，Boston，Mass.)計(jì)數(shù)。競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)使用1nM[3H]CP-55，940和5種濃度(1nM至10μM)的置換配體而進(jìn)行。加入10μM未標(biāo)記CP-55，940(Tocris，Ellisville，Mo.)用于評(píng)估非特定結(jié)合。大多數(shù)本申請(qǐng)測(cè)試用于CB1結(jié)合的化合物以高于CB2的Ki 10x-1000x的Ki鍵接至CB1受體上。這些結(jié)果表明，本申請(qǐng)的化合物優(yōu)選結(jié)合至CB2受體上，因此是用于CB2受體的選擇性配體。
體內(nèi)方法 動(dòng)物 使用成年雄性Sprague-Dawley鼠(250-300g體重，Charles RiverLaboratories，Portage，Mich.)。動(dòng)物使用和實(shí)驗(yàn)程序受到AbbottLaboratories的公共動(dòng)物護(hù)理和使用委員會(huì)(IACUC)的批準(zhǔn)。對(duì)于所有的外科步驟，動(dòng)物保持在氟烷麻醉(4％用于誘導(dǎo)，2％用于保持)下，和切口位在手術(shù)前后使用10％聚維酮-碘溶液消毒。
手術(shù)后疼痛的切口模型 手術(shù)后疼痛的皮膚切口模型使用以前描述的步驟(Brennan等人，1996，Pain，64，493)制成。所有鼠使用通過鼻錐傳輸?shù)漠悷赏槁樽?。在滅菌步驟之后進(jìn)行右后爪切口。左后爪的平面方面被放置通過無菌塑料布簾中的一個(gè)孔。1-cm縱向切口通過后爪的平面方面的皮膚和筋膜而進(jìn)行，從后跟的鄰近邊緣0.5cm處開始和延伸至腳趾，平面肌肉被升高并被縱向切割，留下肌肉起點(diǎn)和插入點(diǎn)不動(dòng)。皮膚隨后用兩個(gè)墊縫合線(5-0尼龍)包封。在手術(shù)之后，動(dòng)物隨后恢復(fù)2小時(shí)，此時(shí)如下所述評(píng)估觸覺異常性疼痛。為了評(píng)估抗傷害作用，動(dòng)物在皮膚切口之后90分鐘時(shí)用載體或試驗(yàn)化合物進(jìn)行i.p.給藥和在化合物給藥之后30分鐘時(shí)評(píng)估觸覺異常性疼痛。
觸覺異常性疼痛使用校正的von Frey長(zhǎng)絲(Stoelting，Wood Dale，Ill.)測(cè)定，如前所述(Chaplan，S.R.，F(xiàn).W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，對(duì)鼠爪的觸覺異常性疼痛的定量評(píng)估，J.Neurosci.Methods，53，55)。鼠被放入懸空絲網(wǎng)網(wǎng)格上方的倒置單個(gè)塑料籠(20 x 12.5 x 20cm)中，和適應(yīng)試驗(yàn)腔20分鐘。von Frey長(zhǎng)絲從籠的下方垂直通過絲網(wǎng)地板中的開口直接到達(dá)離切口1-3mm(直接相鄰)內(nèi)的區(qū)域，并隨后在該位上保持約8秒，使用足夠的力以使得長(zhǎng)絲輕微彎曲。陽性響應(yīng)包括后爪因?yàn)榧ぐl(fā)物而突然收回，或在去除激發(fā)物之后立即出現(xiàn)的退縮行為。50％收爪閾值使用上下步驟(Dixon，W.J.，1980，對(duì)實(shí)驗(yàn)觀察的有效分析，Ann.Rev.Parmocol.Toxicol.20，441)測(cè)定。
本申請(qǐng)的代表性化合物在低于約300微摩爾/kg下在手術(shù)后疼痛的切口模型中表現(xiàn)出相對(duì)鹽水載體的收爪潛伏期的明顯統(tǒng)計(jì)變化。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本申請(qǐng)的化合物在低于約50微摩爾/kg下在手術(shù)后疼痛的切口模型中具有效力。
炎癥疼痛的完全Freund′s助劑(CPA)模型 慢性炎癥熱感覺過敏通過將150μl CFA在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的50％溶液注入鼠的右后爪的平面表面而誘導(dǎo)；對(duì)照動(dòng)物僅進(jìn)行PBS處理。熱感覺過敏在CFA注射48小時(shí)之后評(píng)估。熱感覺過敏使用Hargreaves等人所述(Hargreaves，等人，1988，Pain 32，77)的市售熱爪刺激器(UniversityAnesthesiology Research and Development Group(UARDG)，UniversityCalifornia，San Diego，Calif.)測(cè)定。鼠被放入安裝在保持在30攝氏度下的玻璃表面上的各個(gè)塑料隔室中，和進(jìn)行20分鐘適應(yīng)。從聚焦投影燈泡發(fā)出的輻射熱形式的熱激發(fā)物隨后被施加到每一后爪的平面表面上。激發(fā)物電流保持在4.50±0.05amp下，和最大曝光時(shí)間被設(shè)定為20.48sec以限制可能的組織損害。后爪從熱激發(fā)物快速收回時(shí)經(jīng)過的時(shí)間使用光二極管運(yùn)動(dòng)傳感器自動(dòng)記錄。每一鼠的右和左后爪在三個(gè)順序試驗(yàn)中在約5分鐘間隔下被測(cè)試。收爪潛伏期(PWL)被計(jì)算為兩個(gè)最短潛伏期的平均值。
本發(fā)明代表性化合物在低于約300微摩爾/kg下在炎癥疼痛的完全Feund′s助劑(CFA)模型中相對(duì)鹽水載體表現(xiàn)出收爪潛伏期的明顯統(tǒng)計(jì)變化。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物在低于約50微摩爾/kg下在炎癥疼痛的完全Freund′s助劑(CPA)模型中具有效力。
神經(jīng)病疼痛的脊柱神經(jīng)結(jié)扎模型 脊柱神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)的(SNL模型)神經(jīng)病疼痛的模型使用由Kim和Chung(Kim，S.H.和J.M Chung，1992，通過鼠的截?cái)嗉怪窠?jīng)結(jié)扎而產(chǎn)生的周圍神經(jīng)病所用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停琍ain50，355)原始描述的步驟而制成。鼠的左L-5和L6脊柱神經(jīng)鄰近脊柱被分離并在DRG的末端用5-0絲縫合線緊密包扎，并小心避免損害L4脊柱神經(jīng)。假鼠進(jìn)行相同的步驟，但沒有神經(jīng)結(jié)扎。所有的動(dòng)物進(jìn)行恢復(fù)至少一周和不超過3周，然后評(píng)估觸覺異常性疼痛。
觸覺異常性疼痛使用校正的von Frey長(zhǎng)絲(Stoelting，Wood Dale，Ill.)測(cè)定，如前所述(Chaplan，S.R.，F(xiàn).W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，對(duì)鼠爪的觸覺異常性疼痛的定量評(píng)估，J.Neurosci.Methods，53，55)。鼠被放入懸空絲網(wǎng)網(wǎng)格上方的倒置單個(gè)塑料籠(20 x 12.5 x 20cm)中，和適應(yīng)試驗(yàn)腔20分鐘。von Frey長(zhǎng)絲被放置垂直于所選后爪的平面表面，并隨后在該位上保持約8秒，使用足夠的力以使得長(zhǎng)絲輕微彎曲。陽性響應(yīng)包括后爪因?yàn)榧ぐl(fā)物而突然收回，或在去除激發(fā)物之后立即出現(xiàn)的退縮行為。50％收爪閾值使用上下步驟(Dixon，W.J.，1980，對(duì)實(shí)驗(yàn)觀察的有效分析，Ann.Rev.Parmocol.Toxicol.20，441)測(cè)定。只有基線閾值核低于4.25g的鼠被用于該研究，和排除表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)缺陷的動(dòng)物。觸覺異常性疼痛閾值還在幾個(gè)對(duì)照組中評(píng)估，包括幼稚，假手術(shù)，和鹽水灌注動(dòng)物井作為神經(jīng)受傷的鼠的對(duì)后爪。
本發(fā)明代表性化合物在神經(jīng)病疼痛的脊柱神經(jīng)結(jié)扎模型中在低于約300微摩爾/kg時(shí)表現(xiàn)出效力。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物在神經(jīng)病疼痛的脊柱神經(jīng)結(jié)扎模型中在低于約100微摩爾/kg下表現(xiàn)出效力。
本文所含的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物結(jié)合至CB2受體上。某些本發(fā)明化合物表現(xiàn)出在涉及神經(jīng)病和傷害疼痛的兩種類型的動(dòng)物疼痛模型中具有止痛藥作用。
除了本文所含的數(shù)據(jù)，幾個(gè)證據(jù)系列證實(shí)了CB2受體在止痛中起作用的判斷。例如，Zimmer等人已經(jīng)報(bào)道，非選擇性大麻素激動(dòng)劑Δ9-THC在CB1受體昏迷鼠中保持一些止痛藥效力(Zimmer，A.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.1999，96，5780-5785)。HU-308是第一高度選擇性CB2激動(dòng)劑之一，被確認(rèn)在持續(xù)疼痛的鼠福爾馬林模型中引起抗傷害響應(yīng)(Hanes，L.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，14228-14233)。CB2選擇性大麻類配體AM-1241在急性熱疼痛(Malan，T.P，等人，Pain，2001，93，239-245；Ibrahim，M.M.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)，持續(xù)疼痛(Hohmann，A.G，等人，J.Parmocol.Exp.Ther.，2004，308，446-453)，炎癥疼痛(Nackley，A.，G.，等人，神經(jīng)科學(xué)，2003，119，747-757；Quartilho，A.等人，Anesthesiology，2003，99，955-60)，和神經(jīng)病疼痛(Ibrahim，M.M，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)的動(dòng)物模型中具有強(qiáng)勁的止痛藥效力。CB2-選擇性部分激動(dòng)劑GW405833，還稱作L768242，在神經(jīng)病，切口，和慢性和急性炎癥疼痛的嚙齒動(dòng)物模型中是有效力的(Valenzano，K，J.，等人，神經(jīng)藥理學(xué)，2005，48，658-672和Clayton，N.，等人，Pain，2002，96，253-260)。這些CB2選擇性配體所引起的止痛藥作用被CB2而不是被CB1受體拮抗劑阻斷。另外，在完全有效的劑量下，AM-1241和GW405833全無典型CB1受體為媒介的CNS副作用，證明CB2受體的調(diào)節(jié)可產(chǎn)生具有降低的副作用傾向性的廣譜疼痛減輕。
CB2調(diào)節(jié)劑有可能具有類阿片節(jié)省作用。嗎啡和非選擇性CB激動(dòng)劑Δ9-THC的止痛藥作用之間的協(xié)同作用已被證實(shí)(Cichewicz，D.L.，LifeSci.2004，74，1317-1324)。因此，CB2配體在與較低劑量嗎啡或其它類阿片結(jié)合使用時(shí)具有附加的或協(xié)同的止痛藥作用，提供了一種用于減少不利類阿片事件，如耐量，便秘，和呼吸抑郁，而不損害止痛藥效力的方法。
CR2受體存在于與免疫功能有關(guān)的組織和細(xì)胞類型中和CB2受體mRNA由人B細(xì)胞，天然致死細(xì)胞，單核細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，和T細(xì)胞表達(dá)(Galiegue等人，Eur.J.Biochem.，1995，232，54-61)。對(duì)CB昏迷鼠的研究已經(jīng)表明CB2受體在調(diào)節(jié)免疫體系中的作用(Buckley，N.E.，等人，Eur.J.Parmocol.2000，396，141-149)。盡管免疫細(xì)胞發(fā)育和變異在昏迷和野生型動(dòng)物中是類似的，Δ9-THC的免疫抑制作用在CB2受體昏迷鼠中不存在，證實(shí)CB2受體涉及免疫調(diào)節(jié)。因此，選擇性CB2調(diào)節(jié)劑可用于治療自身免疫疾病，包括但不限于多發(fā)性硬化，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，體系狼瘡，假麻痹性重癥肌無力，I型糖尿病，過敏性腸綜合征，牛皮癬，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，和肝炎；和免疫相關(guān)的病癥，包括但不限于器官移植中的組織排異，麩質(zhì)敏感性病腸(Celiac疾病)，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，肺氣腫，支氣管炎，急性呼吸二壓迫綜合癥，變應(yīng)性，變應(yīng)性鼻炎，皮炎，和Sjogren′s綜合癥。
小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的免疫細(xì)胞，其中它們調(diào)節(jié)免疫響應(yīng)的起始和進(jìn)行。只要CNS是健康的，它們是靜止的和休止的，具有分支的形態(tài)。小神經(jīng)膠質(zhì)表達(dá)各種受體，使得它們檢視CNS和響應(yīng)病理事件。對(duì)CNS的發(fā)作或損傷導(dǎo)致小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，其特征在于使得響應(yīng)損害的各種形態(tài)變化。分支被收回和小神經(jīng)膠質(zhì)被轉(zhuǎn)換成具有食菌細(xì)胞功能的變形蟲狀細(xì)胞。它們可繁殖，快速遷移至損傷位，和產(chǎn)生和釋放細(xì)胞活素，化學(xué)活素和補(bǔ)充組分(Watkins L.R.，等人，神經(jīng)科學(xué)趨勢(shì)，2001，24(8)，450；Kreutzberg，G.W.，Trends Neurosci，1996，19，312-318)。在小神經(jīng)膠質(zhì)上的CB2受體表達(dá)取決于炎癥態(tài)，CB2在原始的，繁殖的，和遷移的小神經(jīng)膠質(zhì)中相對(duì)休止或完全活化小神經(jīng)膠質(zhì)以較高水平存在(Carlisle，S.J.，等人Int.Immunopharmocol.，2002，2，69)。神經(jīng)炎癥導(dǎo)致小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的許多變化和提升CB2受體和內(nèi)大麻素體系的其它組分?？梢韵胍?，CB2受體在神經(jīng)炎癥過程中可能更容易受藥理作用的影響(Walter，L.，Stella，N.，Br.J.Parmocol.2004，141，775-785)。神經(jīng)炎癥存在于幾種神經(jīng)退化性疾病，和已經(jīng)觀察到小神經(jīng)膠質(zhì)CB2受體的誘導(dǎo)(載體，E.J.，等人，目前的藥物目標(biāo)-CNS &神經(jīng)病學(xué)病癥，2005，4，657-665)。因此，CB2配體在臨床上可能可用于治療神經(jīng)炎癥。
CB2受體表達(dá)已在正常，健康人小腦內(nèi)的血管周圍小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中被檢測(cè)出(Nunez，E.，等人，Synapse，2004，58，208-213)。血管周圍細(xì)胞是位于CNS血管附近和，與實(shí)質(zhì)小神經(jīng)膠質(zhì)和星形膠質(zhì)在一起的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，它們?cè)诒３諧NS內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和血液-大腦閘功能性中起著關(guān)鍵作用(Williams，K，等人，Glia，2001，36，156-164)。CB2受體表達(dá)還已在表示血液-大腦閘的主要組分的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上檢測(cè)出(Golech，S.A.，等人，MolBrain Res.，2004，132，87-92)。最新報(bào)告表明，CB2受體表達(dá)在具有類人猿免疫缺陷病毒誘導(dǎo)的腦炎的獼猴大腦中被提升(Benito，C.，等人，J.Neurosci.2005，25(10)，2530-2536)。因此，影響CB2發(fā)信的化合物可保護(hù)血液-大腦閘和在臨床上可用于治療神經(jīng)炎癥和各種神經(jīng)炎癥病癥，包括與CNS中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染一起發(fā)生的病毒后腦炎。
多發(fā)性硬化是CNS的一種常見的免疫為媒的疾病，其中神經(jīng)原進(jìn)行脈動(dòng)的能力通過脫髓鞘和軸索損害而受損。脫髓鞘因?yàn)槁匝装Y而發(fā)生和最終導(dǎo)致各種不可預(yù)測(cè)地波動(dòng)和一般隨著年齡而變差的臨床癥狀。這些包括疼痛額肌肉痙攣，震顫，協(xié)調(diào)不能，運(yùn)動(dòng)減弱，刮約肌功能障礙，和說話困難(Pertwee，R.G.，Parmocol.Ther.2002，95，165-174)。CB2受體在實(shí)驗(yàn)自身免疫腦脊髓炎(EAE)過程中在活化小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上被提升(Maresz，K.，等人，J.Neurocehem 2005，95，437-445)。CB2受體活化防止炎癥細(xì)胞如白血球聚集到CNS中(Ni，X.，等人，多發(fā)性硬化，2004，10，158-164)和在實(shí)驗(yàn)的漸進(jìn)性脫髓鞘中起著保護(hù)作用(Arevalo-Martin，A.；等人，J.Neurosci.，2003，23(7)，2511-2516)，這些是多發(fā)性硬化發(fā)展的關(guān)鍵特點(diǎn)。因此，CB2受體調(diào)節(jié)劑提供一種獨(dú)特的用于脫髓鞘病理學(xué)的治療方法。
阿耳茨海默氏疾病是一種慢性神經(jīng)退化性病癥，是老年癡呆的最常見形式。最新研究顯示，CB2受體表達(dá)來自阿耳茨海默氏疾病患者大腦的神經(jīng)炎血小板-相關(guān)的小神經(jīng)膠質(zhì)中被提升(Benito，C.，等人，J.Neurosci.，2003，23(35)，11136-11141)。體外，使用CB2激動(dòng)劑JWH-133的治療消除了β-淀粉誘導(dǎo)的小神經(jīng)膠質(zhì)活化和神經(jīng)毒性，作用可被CB2拮抗劑SR144528阻斷(Ramirez，B.G.，等人，J.Neurosci.2005，25(8)，1904-1913)。CB2調(diào)節(jié)劑同時(shí)具有抗炎癥和神經(jīng)保護(hù)作用和因此在臨床上可用于治療神經(jīng)炎癥和提供與阿耳茨海默氏疾病的發(fā)展有關(guān)的神經(jīng)保護(hù)。
增加水平的上皮CB2受體表達(dá)在人炎癥腸疾病組織中被觀察到(Wright，K.，等人，胃腸病學(xué)，2005，129，437-453)。在鼠的內(nèi)毒性炎癥被誘導(dǎo)之后，CB2受體的活化再確立正常的胃腸傳輸(Mathison，R.，等人，Br.J.Parmocol.2004，142，1247-1254)。人結(jié)腸上皮細(xì)胞系中的CB2受體活化抑制TNF-α誘導(dǎo)的白介素-8(IL-8)釋放(Ihenetu，K.等人，Eur.J.Parmocol，2003，458，207-215)。由上皮，如嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)引誘物IL-8釋放的化學(xué)活素在炎癥腸疾病中被提升(Warhurst，A.C.，等人，Gut，1998，42，208-213)。因此，CB2受體調(diào)節(jié)劑的給藥表示一種用于治療胃腸道的炎癥和病癥，包括但不限于炎癥腸疾病，過敏性腸綜合征，分泌腹瀉，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏疾病和胃食管回流疾病(GERD)的新型方案。
肝纖維化作為對(duì)慢性肝損傷的響應(yīng)而發(fā)生和最終導(dǎo)致肝硬化，這由于門靜脈高血壓，肝失敗，和肝蜂窩癌而伴隨的苛刻并發(fā)癥而成為世界健康問題(Lotersztajn，S.，等人，Annu.Rev.Parmocol.Toxicol.，2005，45，605-628)。盡管CB2受體在正常人肝中不可檢測(cè)到，CB2受體是來自患有肝硬化的病人的表達(dá)的肝活組織檢查物質(zhì)。CB2受體在培養(yǎng)物的肝肌成纖細(xì)胞中的活化產(chǎn)生有效的抗纖維發(fā)生作用(Julien，B.，等人，胃腸病學(xué)，2005，128，742-755)。另外，CB2昏迷鼠在慢性供給四氯化碳之后相對(duì)野型鼠產(chǎn)生增強(qiáng)的肝纖維化。CB2受體調(diào)節(jié)劑的供給表示一種用于治療肝纖維化的獨(dú)特的方案。
CB2受體涉及白介素-1受體拮抗劑(IL-lra)所引起的神經(jīng)保護(hù)和抗炎癥機(jī)理(Molina-Holgado，F(xiàn).，等人，J.Neutrosci.，2003，23(16)，6470-6474)。IL-1ra是一種針對(duì)缺血性，興奮毒性，和創(chuàng)傷大腦發(fā)作進(jìn)行保護(hù)的重要的抗炎癥細(xì)胞活素。CB2受體在參與這些神經(jīng)保護(hù)作用中起作用，表明CB2配體可用于治療創(chuàng)傷腦損傷，中風(fēng)，和在緩和大腦損害。
咳嗽是許多炎癥肺疾病的一種主要的和持續(xù)的癥狀，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病，病毒感染，和肺纖維化(Patel，H.J.，等人，Brit.J.Parmocol.，2003，140，261-268)。最新研究已經(jīng)提供了神經(jīng)元CB2受體存在于氣管中的證據(jù)，并已經(jīng)說明了CB2受體活化在咳嗽抑制中的作用(Patel，H.J.，等人，Brit.J.Parmocol.，2003，140，261-268和Yoshihara，S.，等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2004，170，941-946)。外生和內(nèi)原性大麻素配體都通過CB2受體抑制C-纖維的活化和減少器官組織的神經(jīng)原炎癥反應(yīng)(Yoshihara，S.，等人，J.Parmocol.Sci.2005，98(1)，77-82；Yoshihara，S.，等人，變態(tài)反應(yīng)和免疫logy，2005，138，80-87)。因此，CB2-選擇性調(diào)節(jié)劑可作為鎮(zhèn)咳藥劑用于治療肺炎癥，慢性咳嗽，和各種氣管炎癥疾病，包括但不限于哮喘，慢性阻塞性肺疾病，和肺纖維化。
最新研究表明大麻素CB1和CB2受體免疫反應(yīng)性在鼠胰腺β-和非β-細(xì)胞中的存在，將內(nèi)分泌胰腺加入脂肪組織和肝作為用于葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的內(nèi)大麻素調(diào)節(jié)的可能部位，這表明CB2-選擇性調(diào)節(jié)劑可用于治療糖尿病和肥胖(Bermudez-Silva等人，歐洲藥理學(xué)雜志，2007)。
骨質(zhì)疏松癥是一種其特征在于減少的骨質(zhì)量的疾病，導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)的變質(zhì)和增加的易骨折性。年齡與骨損失有關(guān)和50％所有的高加索婦女據(jù)估計(jì)到80歲時(shí)具有骨質(zhì)疏松癥(Ralston，S.H.，Curr.Opin.Parmocol.，2003，3，286-290)?；?qū)琴|(zhì)量密度有主要貢獻(xiàn)和CB2受體基因與人骨質(zhì)疏松癥有關(guān)(Karsak，M.，等人，人分子遺傳學(xué)，2005，14(22)，3389-3396)。破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞通過一種稱作再模型的過程而主要用于保持骨結(jié)構(gòu)和功能，包括骨的回吸和合成(Boyle，W.J.等人，Nature，2003，423，337-342)。CB2受體表達(dá)已經(jīng)在破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞前體細(xì)胞上被檢測(cè)出，和CB2激動(dòng)劑的鼠給藥造成骨形成的一種劑量依賴性增加(Grotenhermen，F(xiàn).和Muller-Vahl，K.，ExpertOpin.Pharmacother.，2003，4(12)，2367-2371)。大麻素反激動(dòng)劑，包括CB2-選擇性反激動(dòng)劑SR144528已經(jīng)表現(xiàn)出能夠抑制作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥模型的鼠的破骨細(xì)胞活性和反卵巢切除術(shù)誘導(dǎo)的骨損失(Ralston，S.H.，等人，Nature Medicine，2005，11，774-779)。因此，CB2調(diào)節(jié)劑可用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，和骨病癥。
動(dòng)脈硬化癥是一種慢性炎癥疾病和是心疾病和中風(fēng)的主要成因。CB2受體已經(jīng)在人和鼠動(dòng)脈粥樣硬化血小板中被檢測(cè)出。低劑量THC在載脂蛋白質(zhì)E昏迷鼠中的給藥減慢了動(dòng)脈粥樣硬化損害的進(jìn)程，和這些作用受到CB2-選擇性拮抗劑SR144528的抑制(Steffens，S.，等人，Nature，2005，434，782-786)。因此，在CB2受體上具有活性的化合物可臨床用于治療動(dòng)脈粥樣硬化。
CB2受體在免疫體系的惡性細(xì)胞上表達(dá)和用于誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡的靶向CB2受體可形成一種治療免疫體系的惡性腫瘤的新型方案。選擇性CB2激動(dòng)劑誘導(dǎo)惡性膠質(zhì)瘤(Sanchez，C.，等人，CancerRes.，2001，61，5784-5789)，皮膚癌(Casanova，M.L.，等人，J.Clin.Invest.，2003，111，43-50)，和淋巴瘤(McKallip，R.J.，等人，血液，2002，15(2)，637-634)的退化。因此，CB2調(diào)節(jié)劑可作為抗癌劑作用于免疫起點(diǎn)腫瘤。
CB2受體的活化已經(jīng)顯示出能夠針對(duì)局部缺血和再灌注的有害的作用而保護(hù)心(Lepicier，P.，等人，Brit.J.Pharm.2003，139，805-815；Bouchard，J.-F.，等人，LifeSci.2003，72，1859-1870；Filippo，C.D.，等人，J.Leukoc.Biol.2004，75，453-459)。因此，CB2調(diào)節(jié)劑可用于治療或預(yù)防心血管疾病和心肌梗塞的發(fā)展。
本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。藥物組合物包含與一種或多種非毒性藥物可接受載體一起配制的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明藥物組合物可口服，直腸，不經(jīng)腸道，胸骨內(nèi)，陰道內(nèi)，局部(作為通過粉末，軟膏或液滴)，口腔或作為口服或鼻噴劑而向人和其它哺乳動(dòng)物給藥。本文所用的術(shù)語＂不經(jīng)腸道是指給藥模式，包括靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，胸內(nèi)，皮下和關(guān)節(jié)間注射和浸泡。
術(shù)語＂藥物可接受載體”是指任何種類的非毒性，惰性固體，半固體或液體填料，稀釋劑，包封材料或配方助劑?？捎米魉幬锟山邮茌d體的材料的某些例子是糖如，但不限于，乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如，但不限于，谷類淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物如，但不限于，鈉羧基甲基纖維素，乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如，但不限于，可可脂和栓劑蠟；油如，但不限于，花生油，棉籽油，紅花油，芝麻油，橄欖油，玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇；酯如，但不限于，油酸乙基酯和月桂酸乙基酯；瓊脂；緩沖劑如，但不限于，氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；Ringer′s溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖劑溶液，以及其它非毒性相容的潤(rùn)滑劑如，但不限于，月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑，釋放劑，包衣劑，增甜，香味和增香劑。防腐劑和抗氧化劑也可根據(jù)配制者的判斷而存在于組合物中。
用于不經(jīng)腸道注射的本發(fā)明藥物組合物包含藥物可接受無菌含水或非水溶液，分散體，懸浮液或乳液以及就在使用之前用于再造成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。合適的含水和非水載體，稀釋劑，溶劑或載體的例子包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇和類似物)，植物油(如橄欖油)，可注射有機(jī)酯(如油酸乙基酯)和其合適的混合物。合適的流動(dòng)性可，例如，通過使用涂料如卵磷脂，在分散體的情況下通過保持所需的顆粒尺寸和通過使用表面活性劑而保持。
這些組合物也可包含助劑如防腐劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑和分散劑。微有機(jī)體作用的預(yù)防可通過加入各種抗細(xì)菌和抗真菌劑，例如，對(duì)羥苯甲酸，三氯叔丁醇，苯酚山梨酸和類似物而確保。也可理想地包括等滲劑如糖，氯化鈉和類似物?？勺⑸渌幬镄问降难娱L(zhǎng)吸收可通過加入延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠而產(chǎn)生。
在某些情況下，為了延長(zhǎng)從藥物的作用，最好減慢皮下或肌內(nèi)注射的藥物的吸收。這可通過使用具有差水溶解度的結(jié)晶或無定形材料的液體懸浮液而實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收速率因此取決于起溶解速率，后者又可取決于晶體尺寸和晶型。另外，不經(jīng)腸道給藥藥物形式的延遲吸收通過將藥物溶解或懸浮在油載體中而實(shí)現(xiàn)。
可注射儲(chǔ)劑形式可通過形成藥物在可生物降解的聚合物如聚環(huán)二酯-聚乙交酯中的微膠囊基質(zhì)而制成。根據(jù)藥物對(duì)聚合物的比率以及所用的特殊聚合物的性質(zhì)，藥物釋放速率可被控制。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(鄰酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)劑可注射配方還通過將藥物束縛在與體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中而制備。
可注射配方可，例如，通過濾過保留細(xì)菌的過濾器或通過引入無菌固體組合物形式的消毒劑而消毒，消毒劑可就在使用之前溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉末和粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性，藥物可接受載體或賦形劑，如枸櫞酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或增量劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；b)粘結(jié)劑如羧甲纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯膠；c)潤(rùn)濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶解延遲劑如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；g)潤(rùn)濕劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑如白陶土和膨潤(rùn)土粘土和i)潤(rùn)滑劑如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉和其混合物混合。在膠囊，片劑和丸劑的情況下，劑型也可包含緩沖劑。
類似形式的固體組合物也可作為填料用于使用載體如乳糖以及高分子量聚乙二醇和類似物的軟和硬填充的明膠膠囊。
片劑，糖衣丸，膠囊，丸劑和粒劑的固體劑型可制成具有涂層和殼如進(jìn)入涂層和藥物配制領(lǐng)域熟知的其它涂層。它們可視需要包含不透明化劑和也可具有組成使得它們僅，或優(yōu)先，在腸道的某個(gè)部分，視需要，以延遲方式釋放活性成分?？梢允褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物物質(zhì)和蠟。
活性化合物也可以是微-包封形式，如果合適，與一種或多種上述載體一起使用。
用于口服給藥的液體劑型包括藥物可接受乳液，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除了活性化合物，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇，異丙醇，碳酸乙基酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-亞丁基二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是，棉籽，野豆，谷物，芽孢，橄欖，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀釋劑，口服組合物也可包括助劑如潤(rùn)濕劑，乳化和懸浮劑，增甜，香味和增香劑。
除了活性化合物，懸浮液可包含懸浮劑例如，乙氧基化異硬脂醇，聚氧基亞乙基山梨醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤(rùn)土，瓊脂-瓊脂，黃芪膠和其混合物。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，可通過將本發(fā)明化合物與合適的非刺激性載體或載體如可可脂；聚乙二醇或在室溫下是固體但在體溫下是液體和因此在直腸或陰道腔中熔化和釋放活性化合物的栓劑蠟混合而制備。
本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體的形式給藥。正如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體一般得自磷脂類或其它脂類物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在水介質(zhì)中的單-或多層水合液晶形成?？梢允褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何非毒性，生理可接受和可代謝脂類。除了本發(fā)明化合物，脂質(zhì)體形式的本組合物可包含穩(wěn)定劑，防腐劑，賦形劑和類似物。優(yōu)選的脂類是單獨(dú)或一起使用的天然和合成磷脂類和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
用于形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的，參見，例如，Prescott，Ed.，細(xì)胞生物學(xué)中的方法，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 etseq。
用于局部給藥本發(fā)明化合物的劑型包括粉末，噴霧，軟膏和吸入劑?；钚曰衔锟稍跓o菌條件與藥物可接受載體和任何需要的防腐劑，可能需要的緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼科配方，眼軟膏，粉末和溶液也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
活性成分在本發(fā)明藥物組合物中的實(shí)際的劑量水平可以改變以得到針對(duì)特殊患者，組合物和模式給藥有效地實(shí)現(xiàn)所需治療響應(yīng)的量的活性化合物。所選的劑量水平取決于特殊化合物的活性，給藥路徑，正在治療的癥狀的嚴(yán)重性和正在治療的病人的癥狀和以往醫(yī)學(xué)歷史。
如果用于以上或其它治療，治療有效量一種本發(fā)明化合物可以純形式或，以藥物可接受鹽，酯或前藥形式(如果這些形式存在)而使用。詞語本發(fā)明化合物的＂治療有效量＂是指在可應(yīng)用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比率下用于至治療病癥的足夠量的化合物。但可以理解，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)進(jìn)行確定。用于任何特殊患者的特定治療有效的劑量水平取決于各種因素，包括正在治療的病癥和該病癥的嚴(yán)重性；所用的特定化合物的活性；所用的特定組合物；病人的年齡，體重，一般健康，性別和飲食；所用的特定化合物的給藥時(shí)間，給藥路徑，和分泌速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與所用的特定化合物組合或一起使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的類似因素。
術(shù)語＂藥物可接受鹽”是指酸加成或堿性加成鹽。鹽可現(xiàn)場(chǎng)在最終分離和純化本發(fā)明化合物過程中或單獨(dú)通過將本發(fā)明化合物的游離堿與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而制成。代表性酸加成鹽的例子包括，但不限于，乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，門冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡萄糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，溴化氫，碘化氫，2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，甲磺酸鹽，煙酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，(L)酒石酸鹽，(D)酒石酸鹽，(DL)酒石酸鹽，硫氰酸鹽，磷酸鹽，谷氨酸鹽，碳酸氫鹽，p-甲苯磺酸鹽，和十一酸鹽。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物通過合成方式而形成或通過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化而形成。
本發(fā)明化合物可存在為未溶劑化以及溶劑化形式，包括水合形式，如半水合物。一般來說，與藥物可接受溶劑如水和乙醇的溶劑化形式就本發(fā)明而言等同于未溶劑化形式。
向人或更低動(dòng)物給藥的本發(fā)明化合物的總每日劑量可以是約0.003至約30mg/kg/天。就口服給藥而言，更優(yōu)選的劑量可以是約0.01至約10mg/kg/天。如果需要，有效的每日劑量可被分成多個(gè)劑量用于給藥；因此，單劑量組合物可包含這些量或用于補(bǔ)足每日劑量的其多個(gè)約數(shù)。
權(quán)利要求
1.根據(jù)結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，
或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中
R1是烷基，鏈烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基烷基，雜芳基烷基，雜芳基氧基烷基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基，雜環(huán)氧基烷基，羥基烷基，或RaRbN-亞烷基-；
R2和R3相同或不同，和分別獨(dú)立地是氫，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，疊氮基烷基，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，芳基，芳基烷基，芳基鏈烯基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，鹵代，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)，-(CRjRk)n-ORp，-C(O)H，RcRdN-，RcRdN-亞烷基-，ReRfNC(O)-，或R8-R7；或
R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成視需要稠合至苯并或單環(huán)雜芳基上的4-，5-，6-，或7-元單環(huán)，所述單環(huán)包含0，1，或2個(gè)其它的雙鍵，0或1個(gè)氧原子，和0或1個(gè)氮原子作為環(huán)原子；所述單環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子可視需要通過具有2，3，或4個(gè)碳原子的亞鏈烯基橋而連接，或視需要通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞烷基橋而連接，所述單環(huán)獨(dú)立地是未取代的或用1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自氧代，烷基，烷基磺?；?，鹵代，-OH，-O(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代；所述單環(huán)的同一碳原子上的兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子一起視需要形成3-，4-，5-，或6-元單環(huán)烷基環(huán)，其中單環(huán)烷基環(huán)視需要用1，2，3，4，5，或6個(gè)獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基的取代基取代；
前提是，如果R1是環(huán)烷基烷基，和L2是單鍵，那么R2和R3都不是烷基；
R4是橋接環(huán)烷基或橋接雜環(huán)；視需要用1，2，3，4，5，或6個(gè)選自烷基，-ORp，-NRcRd，氧代，鹵代，鹵代烷基，羧基和＝CH2的取代基取代；
R7和R8，獨(dú)立地是芳基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜芳基，或雜環(huán)；
Ra和Rb分別獨(dú)立地是氫，烷基，烷基羰基，烷基磺?；?，芳基，芳基烷基，芳基羰基，芳基磺酰基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基羰基，雜芳基磺?；s環(huán)，雜環(huán)烷基，雜環(huán)羰基或雜環(huán)磺?；?；
Rc和Rd在每種情況下分別獨(dú)立地是氫，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基或芳基烷基；
Re和Rf在每種情況下分別獨(dú)立地是氫或烷基；
L2是單鍵，亞烷基，-NRg-或-NRg-亞烷基-，其中亞烷基部分連接至結(jié)構(gòu)式(I)的R4；
Rg是氫或烷基，
表示為R1，R2，R3，Ra，Rb，Rc，Rd，R7，和R8的作為取代基或取代基一部分的芳基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，雜環(huán)，和雜芳基部分分別獨(dú)立地是未取代的或用1，2，3，4，5，或6個(gè)獨(dú)立地選自鏈烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基亞硫酰基，烷基亞硫酰基烷基，烷基磺?；榛酋；榛?，烷基硫代，烷基硫代烷基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰基烷基，甲?；柞；榛?，鹵代，鹵代烷基，鹵代烷氧基，氧代，羥基，羥基烷基，-SH，-NO2，-NZ1Z2，和(NZ3Z4)羰基；
Z1和Z2分別獨(dú)立地是氫，烷基，鹵代烷基，烷基羰基，或甲?；?；
Z3和Z4分別獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基；
Rj和Rk在每種情況下分別獨(dú)立地是氫，鹵代，烷基或鹵代烷基；
Rp在每種情況下是獨(dú)立地氫，烷基，或鹵代烷基；和
n是1，2，3，4，或5。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成視需要稠合至苯并或單環(huán)雜芳基上的4-，5-，6-，或7-元單環(huán)，所述單環(huán)包含0，1，或2個(gè)其它的雙鍵，零個(gè)氧原子和零個(gè)氮原子作為環(huán)原子；所述單環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子可視需要通過具有2，3，或4個(gè)碳原子的亞鏈烯基橋而連接，或視需要通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞烷基橋而連接，所述單環(huán)獨(dú)立地是未取代的或用1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自氧代，烷基，烷基磺?；?，鹵代，-OH，-O(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代；所述單環(huán)的同一碳原子上的兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子一起視需要形成3-，4-，5-，或6-元單環(huán)烷基環(huán)，其中單環(huán)烷基環(huán)視需要用1，2，3，4，5，或6個(gè)獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基的取代基取代。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成視需要稠合至苯并或單環(huán)雜芳基上的4-，5-，6-，或7-元單環(huán)，所述單環(huán)包含0或1個(gè)其它的雙鍵，一種氧原子，和0或1個(gè)氮原子作為環(huán)原子；所述單環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子可視需要通過具有2，3，或4個(gè)碳原子的亞鏈烯基橋而連接，或視需要通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞烷基橋而連接，所述單環(huán)獨(dú)立地是未取代的或用1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自氧代，烷基，烷基磺酰基，鹵代，-OH，-O(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代；所述單環(huán)的同一碳原子上的兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子一起視需要形成3-，4-，5-，或6-元單環(huán)烷基環(huán)，其中單環(huán)烷基環(huán)視需要用1，2，3，4，5，或6個(gè)獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基的取代基取代。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合；其中R4是橋接雜環(huán)。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R4是結(jié)構(gòu)式(xxxii)，(xi)，(xxxiii)，(xxxiv)，(xxxv)，或(xxxvii)
6.權(quán)利要求4的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合；其中R1是烷基，鏈烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基烷基，羥基烷基，或RaRbN-亞烷基-。
7.權(quán)利要求4的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R1是環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，前提是，如果R1是環(huán)烷基烷基，和L2是單鍵，那么R2和R3都不是烷基。
8.權(quán)利要求4的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R1是雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，或雜環(huán)氧基烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R4是橋接環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R4是結(jié)構(gòu)式(xxiii)，(xxiv)，(xxv)，(xxvi)，(xxvii)，(xxviii)，(xxix)，(xxx)，或(xxxi)
11.權(quán)利要求9的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R1是烷基，鏈烯基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，炔基，芳基烷氧基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，羧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基烷基，羥基烷基，或RaRbN-亞烷基-。
12.權(quán)利要求11的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成4-，5-，6-，或7-元單環(huán)包含0或1個(gè)其它的雙鍵，零個(gè)氧原子和零個(gè)氮原子作為環(huán)原子，和所述單環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子是鍵接通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞鏈烯基橋，或鍵接通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞烷基橋，所述單環(huán)獨(dú)立地是未取代的或用1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自氧代，烷基，烷基磺?；?，鹵代，-OH，-O(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代；所述單環(huán)的同一碳原子上的兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子一起視需要形成3-，4-，5-，或6-元單環(huán)烷基環(huán)，其中單環(huán)烷基環(huán)視需要用1，2，3，4，5，或6個(gè)獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基的取代基取代。
13.權(quán)利要求9的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R1是雜芳基烷基，雜環(huán)烷基，或雜環(huán)氧基烷基。
14.權(quán)利要求9的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R1是環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，前提是，如果R1是環(huán)烷基烷基，L2是單鍵，那么R2和R3都不是烷基。
15.權(quán)利要求9的化合物或其藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或組合，其中R1是環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成視需要稠合至苯并或單環(huán)雜芳基上的4-，5-，6-，或7-元單環(huán)，所述單環(huán)包含0，1，或2個(gè)其它的雙鍵，0或1個(gè)氧原子，和0或1個(gè)氮原子作為環(huán)原子；所述單環(huán)的兩個(gè)非相鄰原子可視需要通過具有2，3，或4個(gè)碳原子的亞鏈烯基橋而連接，或視需要通過具有1，2，3，或4個(gè)碳原子的亞烷基橋而連接，所述單環(huán)獨(dú)立地是未取代的或用1，2，3，4，或5個(gè)獨(dú)立地選自氧代，烷基，烷基磺?；?，鹵代，-OH，-O(烷基)，和鹵代烷基的取代基取代；所述單環(huán)的同一碳原子上的兩個(gè)取代基與它們所連接的碳原子一起視需要形成3-，4-，5-，或6-元單環(huán)烷基環(huán)，其中單環(huán)烷基環(huán)視需要用1，2，3，4，5，或6個(gè)獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基的取代基取代。
16.權(quán)利要求1的化合物，選自
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
2-(1-金剛烷基)-N-[(2E)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]乙酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯；
N-[(2Z)-4-(羥基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-(疊氮基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-(氨基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-{[(甲基磺?；?氨基]甲基}-1，3-噻唑-2(31H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-羧酸甲基酯；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(1-苯并噻吩-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2-氟-1，1′-聯(lián)苯-4-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-羥基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-呋喃基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-碘羥芐環(huán)己酸基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-氰基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-氰基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(1，3-苯并二氧代1e-5-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-喹啉-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，3-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(1H-吲哚-3-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-嘧啶-5-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2-氟吡啶-3-基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-氟芐基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2-氟芐基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(3-氟芐基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-乙氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(芐基氧基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
(1R，4S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
(1S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
3-({[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]氨基-}羰基)金剛烷-1-羧酸；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜雙環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[3-(芐基氧基)丙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6-(甲基磺?；?-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5，6-二氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，8-二氫-2H-茚并[1，2-d][1，3]噻唑-2-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氫[1，3]噻唑[4，5-e][2，1，3]苯并二唑-7(4H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氫呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氫呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氫-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
[(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯；
N-[(2Z)-3-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(2-苯氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基氧基)乙基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
[(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-3-(2H)-基]乙酸叔丁酯；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3，5-二甲基金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-羥基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(2-嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺鹽酸鹽；
N-[(2Z)-3-環(huán)丁基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁-3-烯基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-戊-4-烯基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(4-甲基戊基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-乙基-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(1-苯基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-叔丁基芐基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(吡啶-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4，5-二甲基1-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-戊-2-炔基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[2-(1-萘基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-氯-6-氟芐基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-羥基丙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
[(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-4，5-二甲基-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙酸；
N-[(2Z)-3-丁基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
[(2Z)-2-[(1-金剛烷基羰基)亞氨基]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯；
N-[(2Z)-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-嗎啉-4-基甲基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(31H)-叉基]脲；
1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金剛烷-1-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-(六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a-基)-3-[(2Z)-3-[(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氫吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金剛烷-1-基甲基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金剛烷-1-基-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲；
(1S，2R，5S)-1-(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基甲基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金剛烷-1-基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲；
1-金剛烷-2-基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]脲，N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-甲?；?3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-(羥基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(甲氧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(31H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-乙基-5-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氫呋[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜雙環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-四氫-2H-吡喃-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1-H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲基)-1，3噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
(1R，3s，5S，7s)-7-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S，7s)-7-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
1-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]雙環(huán)[2，22]辛烷-2-甲酰胺；
3-(乙酰基氨基)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-環(huán)己基-1-烯-1-基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1，4-二甲基-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜雙環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜雙環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3a，6a-二甲基六氫-1H-1，4-橋亞甲基環(huán)戊[c]呋喃-1-甲酰胺；
2-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-2-甲酰胺；
2-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-2-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-氯-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-氯-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
(1R，2S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-3-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-3-；
(1S，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-7，7-二甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
(1R，3R，4R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-5-氧代三環(huán)[2.2.1.03，7]庚烷-3-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(環(huán)丁基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
3-羥基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-三唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(順式)-(3-甲氧基環(huán)丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
3-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-羥基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
(1R，4S)-4，7，7-三甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-氧代-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
(1R，4S)-N-[(2Z)-3-丁基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三-甲基-3-氧代-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-環(huán)己基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-2-氧雜三環(huán)[3.3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-氰基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[2，2，2-三氟-1-1羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-羥基-N-[(2Z)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
3-羥基-N-[(2Z)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
(1R，3s，5S，7s)-7-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S，7r)-7-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]雙環(huán)[3，3，1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]7-氧代雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
(1R，3s，5S，7s)-7-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-7-甲基雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3-)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-乙基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3，5-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3，5-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]-3-羥基金剛烷-1-甲酰胺；
3-羥基-N-[(2Z)-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-3-亞甲基-7-氧代雙環(huán)[3.3.1]壬烷-1-甲酰胺；
3-羥基-N-[(2Z)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4，5，6-四氫-2H-環(huán)戊[d][1，3]噻唑-2-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基)-4-氧代金剛烷-1-甲酰胺；
3-氟-5-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
4，4-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1-甲基-2-氧雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-5-甲酰胺；
(1S，3R，5R)-3-羥基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-7-亞甲基雙環(huán)[3.3.1]壬烷-1-甲酰胺；
3，5，7-三氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]金剛烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-1-氧代六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基環(huán)丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]六氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯-3a(1H)-甲酰胺；
(1R，4S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-4，7，7-三甲基-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺；
(1R，6S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]-6，9，9-三甲基-2，4-二氧雜雙環(huán)[4.2.1]壬烷-1-甲酰胺；和
(1aR，2R，2aS，5aR，6S，6aS)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-叉基]十氫-2，6-橋亞甲基環(huán)丙[f]茚-1-甲酰胺；
或其藥物可接受鹽。
17.一種藥物組合物，包含治療有效量具有結(jié)構(gòu)式(I)的權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，以及相結(jié)合的藥物可接受載體。
18.一種針對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物治療神經(jīng)病疼痛，傷害疼痛，和炎癥疼痛的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量具有結(jié)構(gòu)式(I)的權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽。
19.一種針對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物治療選自炎癥病癥，免疫病癥，神經(jīng)病學(xué)病癥，免疫體系的癌，呼吸障礙，和心血管病癥的病癥的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量具有結(jié)構(gòu)式(I)的權(quán)利要求1的化合物，或其藥物可接受鹽。
20.一種針對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物提供神經(jīng)保護(hù)的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量具有結(jié)構(gòu)式(I)的權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，或藥物可接受鹽，前藥，前藥的鹽，或其組合，其中R1，R2，R3，R4，和L2定義如說明書，包含這些化合物的組合物，和使用這些化合物和組合物治療癥狀和病癥的方法。
文檔編號(hào)C07D277/46GK101448800SQ200780018601
公開日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2007年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月31日
發(fā)明者M·J·達(dá)特, W·A·凱羅爾, A·S·弗洛爾詹奇克, J·M·弗羅斯特, M·E·加拉赫爾, T·科拉薩, 李彤梅, D·W·奈爾遜, M·V·帕特爾, S·佩迪, A·佩雷斯-梅德拉諾, K·B·賴瑟, K·R·蒂特 申請(qǐng)人:艾博特公司