專(zhuān)利名稱(chēng)：用于測(cè)量生物標(biāo)記概況的系統(tǒng)和方法
用于測(cè)量生物標(biāo)記概況的系統(tǒng)和方法本申請(qǐng)含有2009年8月25日創(chuàng)建、大小148，658字節(jié)、以電子形式作為文件名 71021-W0-PCT_SequenceListing_ST25. txt提交的序列表。序列表在此整體引入作為參考。
1發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了通過(guò)概況分析且比較相對(duì)于患病受試者的在對(duì)照受試者中基因的 mRNA表達(dá)水平，鑒定在患有病癥的受試者中的轉(zhuǎn)錄概況的方法和組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過(guò)測(cè)定與此類(lèi)受試者中的生物標(biāo)記相關(guān)的轉(zhuǎn)錄概況，用于預(yù)測(cè)和診斷受試者中的病癥例如情感障礙的方法和組合物。背景技術(shù)：
本申請(qǐng)自始至終通過(guò)在括號(hào)內(nèi)引用提及各種出版物。這些出版物的公開(kāi)內(nèi)容整體在此引入本申請(qǐng)內(nèi)作為參考，以便更全面地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域狀態(tài)。目前精神病診斷分類(lèi)，特別是用于情感障礙的那些，缺乏獨(dú)特的臨床描述，并且不包括生物學(xué)特征以描繪一種診斷實(shí)體與另一種。盡管今天的分類(lèi)法允許進(jìn)一步指定情感障礙例如主要性抑郁障礙的臨床特征，但標(biāo)準(zhǔn)仍是主要討論的問(wèn)題且不一定遵循生物學(xué)原理 (Parker，等人 Am. J. Psychiatry 2000,157(8) :1195-1203)。在情感障礙中，存在許多臨床分割，例如雙相型障礙I和II、精神抑郁癥和主要性抑郁障礙，包括精神病性抑郁癥、重度與輕度或中度抑郁癥比較、憂郁癥與非典型抑郁癥比較等。像這樣，對(duì)于這些分割沒(méi)有描述獨(dú)特的生物學(xué)標(biāo)記或生物標(biāo)記。此外，缺乏關(guān)于特定病癥的分割可以具有治療牽涉。此外，共病對(duì)于無(wú)法描繪2種病癥存在的醫(yī)生是成問(wèn)題的。總的來(lái)說(shuō)，精神病學(xué)中的臨床評(píng)估和非特異性臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)突出了關(guān)于生物學(xué)標(biāo)記的需要，以便識(shí)別共享類(lèi)似生物學(xué)的需要。這看起來(lái)是關(guān)于情感障礙的特定困境，因?yàn)榇嬖陉P(guān)于顯示臨床差異和獨(dú)特生物學(xué)特征的亞型的新出現(xiàn)證據(jù)(Gold和Chrousos，Mol. Psychiatry 2002,7(3) :254-275) 0然而，迄今為止，沒(méi)有生物學(xué)標(biāo)記一致地顯示描繪就情感障礙而言的患者群體的分割。先前研究已探索了測(cè)量具有抑郁癥的受試者與對(duì)照受試者比較，或在治療前和后的受試者中的生物學(xué)改變的測(cè)試，例如地塞米松/促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(DEX/CRH)測(cè)試。然而，此類(lèi)測(cè)試已在少量患者中進(jìn)行檢查，仍未再現(xiàn)，和/或仍未使生物學(xué)讀數(shù)與特
(Ising， Μ.等)κ, Biol. Psychiatry, 2006 Nov 20, e-pub ahead of print ； Kunugi, H.等人，Neuropsychopharm. 2006,31 (1) :212-20)。這是適當(dāng)?shù)模驗(yàn)榕R床上相關(guān)的生物標(biāo)記必須與特定生物學(xué)和特定表型相關(guān)，并且理想地，應(yīng)通過(guò)治療回到正常水平。對(duì)于糖尿病、阿爾茨海默氏病和癌癥已鑒定了蛋白質(zhì)生物標(biāo)記(參見(jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7，125，663 ；7, 097，989 ；7, 074，576 ；和6，925，389。)然而，用于檢測(cè)蛋白質(zhì)生物標(biāo)記的方法，例如質(zhì)譜法和與抗體特異性結(jié)合，通常獲得不能再現(xiàn)的數(shù)據(jù)，并且這些方法不利于高流通量使用。使用微陣列的高流通量表達(dá)分析方法已用于評(píng)估基因表達(dá)改變，具有混合結(jié)果或無(wú)關(guān)結(jié)果(Brenner，S.等人 Nat Biotechnol. 2000,18(6) 597-8 ；Schena 等人Science. 1995,270(5235) :467-70 ；Velculescu, V. Ε.等人，Science. 1995,270(5235) 484-7)。由于測(cè)量的基因表達(dá)與受試者數(shù)目的大量比，并且考慮到抑郁性病癥的異質(zhì)性，對(duì)于微陣列數(shù)據(jù)預(yù)期大量假陽(yáng)性。(關(guān)于綜述，參見(jiàn)Iwamoto K和Kato T.， Neuroscientist 2006,12(4) :349-61 ；Bunney WE, ^A, Am J Psychiatry2003,160(4) 657-66 ；和 Iga J, Ueno S 和 Ohmori T.，Ann Med 2008,40(5) :336_42。)Sibille 等人 (Neuropsychopharm. 2004,29(2) :351-61)執(zhí)行了大規(guī)?；蚪M分析，然而，未發(fā)現(xiàn)關(guān)于與抑郁癥和自殺相關(guān)的分子差異證據(jù)，并且無(wú)法再現(xiàn)關(guān)于先前發(fā)現(xiàn)與抑郁癥相關(guān)的基因在表達(dá)水平中的改變。因?yàn)榇祟?lèi)困難，一致概況仍未得到鑒定。關(guān)于多重相關(guān)基因的聚焦陣列和qPCR已用于鑒定應(yīng)激相關(guān)基因，但這些研究仍未鑒定與抑郁癥相關(guān)的診斷概況(Rokutan等人，J.Med. Invest. 2005，52 (3-4) :137-44; Ohmori等人，J. Med. Invest. 2005, 52 (Suppl) :266-71)。在大鼠腦區(qū)域中，特定基因的轉(zhuǎn)錄改變已牽涉情緒和焦慮的控制，然而，這些改變與人血樣無(wú)關(guān)(W02007106685A2)。3發(fā)明概述本發(fā)明提供了診斷測(cè)試受試者中的情感障礙的方法，該方法包括評(píng)估測(cè)試受試者的生物標(biāo)記概況中的多個(gè)生物標(biāo)記的多個(gè)特征是否滿(mǎn)足值集合，其中滿(mǎn)足該值集合預(yù)測(cè)測(cè)試受試者具有所述情感障礙，并且其中多個(gè)特征是多個(gè)生物標(biāo)記的可測(cè)量方面，多個(gè)生物標(biāo)記包含表IA中列出的至少2個(gè)生物標(biāo)記。本發(fā)明還提供了計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品包含計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)和其中嵌入的計(jì)算機(jī)程序機(jī)制，所述計(jì)算機(jī)程序機(jī)制包含用于執(zhí)行診斷方法的指令。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了計(jì)算機(jī)，所述計(jì)算機(jī)包含一個(gè)或多個(gè)處理器和與一個(gè)或多個(gè)處理器連接的存儲(chǔ)器，所述存儲(chǔ)器存儲(chǔ)用于執(zhí)行診斷方法的指令。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了測(cè)定測(cè)試受試者顯示出情感障礙癥狀的可能性的方法，該方法包括評(píng)估測(cè)試受試者的生物標(biāo)記概況中的多個(gè)生物標(biāo)記的多個(gè)特征是否滿(mǎn)足值集合，其中滿(mǎn)足該值集合提供了測(cè)試受試者顯示出情感障礙癥狀的所述可能性，并且其中多個(gè)特征是多個(gè)生物標(biāo)記的可測(cè)量方面，所述多個(gè)生物標(biāo)記包含表IA中列出的至少2個(gè)生物標(biāo)記。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了其為關(guān)于從多個(gè)對(duì)照受試者中收集的每種生物樣品的轉(zhuǎn)錄分析測(cè)量的轉(zhuǎn)錄概況。例如，本發(fā)明提供了其為關(guān)于從多個(gè)抑郁、嚴(yán)重抑郁或雙相型受試者中收集的每種生物樣品的轉(zhuǎn)錄分析測(cè)量的轉(zhuǎn)錄概況。本發(fā)明進(jìn)一步提供了其為關(guān)于從多個(gè)邊緣型人格障礙受試者中收集的每種生物樣品的轉(zhuǎn)錄分析測(cè)量的轉(zhuǎn)錄概況。本發(fā)明還提供了其為關(guān)于從多個(gè)PTSD受試者中收集的每種生物樣品的轉(zhuǎn)錄分析測(cè)量的轉(zhuǎn)錄概況。本發(fā)明還提供了包含存儲(chǔ)在例如數(shù)據(jù)庫(kù)中的第一批多個(gè)對(duì)照受試者的集體測(cè)量的轉(zhuǎn)錄概況。使用分類(lèi)算法使包含第二批多個(gè)受試者例如患病受試者的集體測(cè)量的轉(zhuǎn)錄概況與第一批多個(gè)對(duì)照受試者的轉(zhuǎn)錄概況比較。分類(lèi)算法提供了使受試者各自分類(lèi)的輸出。本發(fā)明提供了用于診斷情感障礙的方法，通過(guò)鑒定患者中的轉(zhuǎn)錄概況，使此類(lèi)轉(zhuǎn)錄概況與對(duì)照受試者或?qū)φ帐茉囌呓M的概況比較，從而基于轉(zhuǎn)錄概況中改變的存在或不存在診斷患者的情感障礙。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了用于診斷具有情感障礙的受試者的方法，其包括
(a)從多個(gè)對(duì)照受試者和多個(gè)患病受試者中獲得生物樣品；(b)測(cè)量在多個(gè)對(duì)照受試者和多個(gè)患病受試者樣品中基因的mRNA表達(dá)水平，其中所述基因選自 ADA、ARRB1、ARRB2、CD8a、CD8b、CREB1、CREB2、DPP4、ERK1、ERK2、Gi2、Gs、GR、 IL1 b、IL6、IL8、INDO、MAPK14、MAPK8、MKP1、MR、ODC1、P2X7、PBR、PREP、RGS2、S1OOA10、SERT 禾口 VMAT2 ；(c)收集關(guān)于來(lái)自多個(gè)對(duì)照受試者和多個(gè)患病受試者的每種基因的mRNA表達(dá)水平且將其作為mRNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)介質(zhì)中；(d)借助于分類(lèi)算法加工此類(lèi)mRNA數(shù)據(jù)；和(e)提供使受試者分類(lèi)的輸出數(shù)據(jù)，從而診斷受試者具有情感障礙。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于預(yù)測(cè)受試者對(duì)情感障礙的易感性的方法，通過(guò)使受試者選自下述的基因轉(zhuǎn)錄概況與多個(gè)對(duì)照受試者的基因轉(zhuǎn)錄概況比較來(lái)進(jìn)行ADA、ARRBU ARRB2、CD8a、CD8b、CREBl、CREB2、DPP4、ERKl、ERK2、Gi2、Gs、GR、ILlb、IL6、IL8、INDO、 MAPK14、MAPK8、MKP1、MR、0DC1、P2X7、PBR、PREP、RGS2, S100A10、SERT 和 VMAT2。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了用于預(yù)測(cè)受試者顯示出情感障礙癥狀的可能性的方法， 其包括(a)從多個(gè)對(duì)照受試者和多個(gè)患病受試者中獲得生物樣品；(b)測(cè)量在多個(gè)對(duì)照受試者和多個(gè)患病受試者樣品中基因的mRNA表達(dá)水平，其中所述基因選自 ADA、ARRB1、ARRB2、CD8a、CD8b、CREB1、CREB2、DPP4、ERK1、ERK2、Gi2、Gs、GR、 IL1 b、IL6、IL8、INDO、MAPK14、MAPK8、MKP1、MR、ODC1、P2X7、PBR、PREP、RGS2、S1OOA10、SERT 禾口 VMAT2 ；(c)收集關(guān)于來(lái)自多個(gè)對(duì)照受試者和多個(gè)患病受試者的每種基因的mRNA表達(dá)水平且將其作為mRNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)介質(zhì)中；(d)借助于分類(lèi)算法加工此類(lèi)mRNA數(shù)據(jù)；和(e)提供使受試者分類(lèi)的輸出數(shù)據(jù)，從而預(yù)測(cè)受試者顯示出情感障礙癥狀的可能性。4附圖簡(jiǎn)述

圖1是依照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)舉例說(shuō)明。圖2A和2B。如通過(guò)qPCR方法經(jīng)由拷貝/ng⑶R測(cè)量的(ρ < 0. 001 ；曼-懷二氏 (Mann Whitney)檢驗(yàn))，分別顯示在對(duì)照受試者與抑郁受試者比較中ARRBl ( β -抑制蛋白 1)和Gi2(鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白ai2)的相對(duì)mRNA水平的散點(diǎn)圖。圖3A和;3B。如通過(guò)qPCR方法經(jīng)由拷貝/ng CDR測(cè)量的(ρ < 0. 001 ；曼-懷二氏檢驗(yàn))，分別顯示在對(duì)照受試者與抑郁受試者比較中ΜΑΡΚ14(ρ38絲裂原活化蛋白激酶14) 和ODCl (鳥(niǎo)氨酸脫羧酶1)的相對(duì)mRNA水平的散點(diǎn)圖。圖4A、4B和4C。如通過(guò)qPCR方法經(jīng)由拷貝/ng CDR測(cè)量的(ρ < 0. 001 ；曼-懷二氏檢驗(yàn))，分別顯示在對(duì)照受試者與嚴(yán)重抑郁受試者比較中ERKl (細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1)、 Gi2(鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白ai2)和MAPK14(p38絲裂原活化蛋白激酶14)的相對(duì)mRNA水平的散點(diǎn)圖。圖5A、5B和5C。如通過(guò)qPCR方法經(jīng)由拷貝/ng CDR測(cè)量的(ρ < 0. 001 ；曼-懷二氏檢驗(yàn))，分別顯示在對(duì)照受試者與嚴(yán)重抑郁/雙相型受試者比較中Gi2 (鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白ai2)、GR(a-糖皮質(zhì)激素受體)和MAPK14 (p38絲裂原活化蛋白激酶14)的相對(duì) mRNA水平的散點(diǎn)圖。圖6A、6B和6C。如通過(guò)qPCR方法經(jīng)由拷貝/ng CDR測(cè)量的(ρ < 0. 001 ；曼-懷二氏檢驗(yàn))，分別顯示在對(duì)照受試者與邊緣型人格障礙受試者比較中Gi2(鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白ai2)、MAPK14(p38絲裂原活化蛋白激酶14)和MR(鹽皮質(zhì)激素受體)的相對(duì)mRNA 水平的散點(diǎn)圖。圖7A、7B和7C。如通過(guò)qPCR方法經(jīng)由拷貝/ng CDR測(cè)量的(ρ < 0. 001 ；曼-懷二氏檢驗(yàn))，分別顯示在196個(gè)對(duì)照受試者與66個(gè)急性PTSD受試者比較中ARRB2 ( β -抑制蛋白2)、ERK2 (細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2)和RGS2 (G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)劑2)的相對(duì)mRNA水平的散點(diǎn)圖。圖8A和8B。圖8A是執(zhí)行SLR算法的舉例說(shuō)明，所述SLR算法執(zhí)行基因選擇和訓(xùn)練，在抑郁受試者與對(duì)照比較的分類(lèi)中評(píng)分為93%的準(zhǔn)確度、PPV = 93%和NPV = 94%。 在RF基因選擇前，支持向量機(jī)(Support Vector Machine) (SVM)分類(lèi)器在抑郁受試者與對(duì)照比較的分類(lèi)中評(píng)分為88%的準(zhǔn)確度、PPV = 89%和NPV = 88%。圖8B顯示基于在抑郁受試者與對(duì)照比較的分類(lèi)中每種方法的統(tǒng)計(jì)參數(shù)，隨機(jī)森林(Random Forest) (RF)從表IA 中選擇14種基因，并且逐步邏輯回歸(St印wise Logistic Regression) (SLR)選擇17種基因。在分類(lèi)過(guò)程的選擇步驟時(shí)通過(guò)RF和SLR方法選擇的重疊基因以灰色顯示。圖9。圖9描述了關(guān)于其平均表達(dá)水平(轉(zhuǎn)錄值)在嚴(yán)重抑郁患者和對(duì)照之間顯著不同(P < 0. 05)的基因。這些基因根據(jù)計(jì)算的-Log(P)值量級(jí)進(jìn)行排序，如表5A中可見(jiàn)的。圖10。圖10表示對(duì)于每個(gè)受試者根據(jù)由ERKl和MAPK14組成的轉(zhuǎn)錄概況的嚴(yán)重抑郁受試者和對(duì)照受試者分布。嚴(yán)重抑郁受試者由空心圓圈(〇)表示，并且對(duì)照受試者由實(shí)心三角(▲)表示。X和Y軸分別描述了關(guān)于ERKl和MAPK14的轉(zhuǎn)錄值(拷貝/ng cDNA)。圖11。圖11表示對(duì)于每個(gè)受試者根據(jù)由Gi2和ILlb組成的轉(zhuǎn)錄概況的嚴(yán)重抑郁受試者和對(duì)照受試者分布。嚴(yán)重抑郁受試者由空心圓圈(〇)表示，并且對(duì)照受試者由實(shí)心三角(▲)表示。X和Y軸分別描述了關(guān)于Gi2和ILlb的轉(zhuǎn)錄值(拷貝/ng cDNA)。圖12。圖12表示對(duì)于每個(gè)受試者根據(jù)由ERKl和ILlb組成的轉(zhuǎn)錄概況的嚴(yán)重抑郁受試者和對(duì)照受試者分布。嚴(yán)重抑郁受試者由空心圓圈(〇)表示，并且對(duì)照受試者由實(shí)心三角(▲)表示。X和Y軸分別描述了關(guān)于ERKl和ILlb的轉(zhuǎn)錄值(拷貝/ng cDNA)。圖13。圖13表示對(duì)于每個(gè)受試者根據(jù)由ARRBl和MAPK14組成的轉(zhuǎn)錄概況的嚴(yán)重抑郁受試者和對(duì)照受試者分布。嚴(yán)重抑郁受試者由空心圓圈(〇)表示，并且對(duì)照受試者由實(shí)心三角(▲)表示。X和Y軸分別描述了關(guān)于ARRBl和MAPK14的轉(zhuǎn)錄值(拷貝/ng cDNA)。5發(fā)明詳述本發(fā)明允許通過(guò)評(píng)估生物標(biāo)記概況中的生物標(biāo)記特征快速且準(zhǔn)確診斷情感障礙。 這些生物標(biāo)記概況從受試者的生物樣品構(gòu)建。5.1 定義
如本文使用的，“情感障礙”應(yīng)意指特征在于一致、普遍的情緒改變且影響思維、情緒和行為的精神障礙。情感障礙的例子包括但不限于抑郁性障礙、焦慮癥、雙相型障礙、精神抑郁癥和分裂情感性障礙。焦慮癥包括但不限于廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、強(qiáng)迫性障礙、 恐怖癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。抑郁性障礙包括但不限于主要性抑郁障礙(MDD)、緊張性抑郁癥、憂郁性抑郁癥、非典型抑郁癥、精神病性抑郁癥、產(chǎn)后憂抑郁癥、雙相型抑郁癥和輕度、 中度或重度抑郁癥。人格障礙包括但不限于偏執(zhí)型、反社會(huì)型和邊緣型人格障礙?！吧飿?biāo)記”是事實(shí)上任何可檢測(cè)的化合物，例如蛋白質(zhì)、肽、蛋白聚糖、糖蛋白、脂蛋白、碳水化合物、脂質(zhì)、核酸(例如DNA，例如cDNA或擴(kuò)增的DNA，或RNA例如mRNA)、有機(jī)或無(wú)機(jī)化學(xué)制品、天然或合成聚合物、小分子(例如代謝產(chǎn)物)，或前述任何的區(qū)別分子或區(qū)別片段，其存在于或衍生自生物樣品，或客觀測(cè)量且評(píng)估為正常生物學(xué)過(guò)程、致病性過(guò)程或?qū)τ谥委煾深A(yù)的藥理學(xué)應(yīng)答指示劑，或其指示的任何其他特征。參見(jiàn)Atkinson，A.J.， ^A Biomarkers and Surrogate Endpoints :Preferred Definitions and Conceptual Framework, Clinical Pharm. &Therapeutics，2001 March ；69 (3) :89_95。如這個(gè)內(nèi)容中使用的“衍生自”指當(dāng)檢測(cè)時(shí)指示存在于生物樣品中的特定分子的化合物。例如，特定cDNA的檢測(cè)可以指示特定RNA轉(zhuǎn)錄物在生物樣品中的存在。作為另一個(gè)例子，與特定抗體結(jié)合的檢測(cè)可以指示生物樣品中特定抗原(例如，蛋白質(zhì))的存在。此處，區(qū)別分子或片段是當(dāng)檢測(cè)時(shí)指示上文鑒定化合物的存在或豐度的分子或片段。生物標(biāo)記可以例如從生物樣品中分離，在生物樣品中直接測(cè)量，或在生物樣品中檢測(cè)或在生物樣品中待測(cè)定。生物標(biāo)記可以例如是功能的、部分功能的或無(wú)功能的。在一個(gè)實(shí)施方案中，分離且使用生物標(biāo)記，例如以產(chǎn)生可以促進(jìn)各種診斷測(cè)定中的生物標(biāo)記檢測(cè)的特異性結(jié)合抗體。任何免疫測(cè)定可以使用能夠結(jié)合生物標(biāo)記分子(例如，F(xiàn)ab、F(ab' )2、 Fv或scFv片段)的任何抗體、抗體片段或其衍生物。此類(lèi)免疫測(cè)定是本領(lǐng)域眾所周知的。 此外，如果生物標(biāo)記是蛋白質(zhì)或其片段，那么它可以進(jìn)行測(cè)序，并且可以使用充分確定的技術(shù)克隆其編碼基因。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“生物標(biāo)記種類(lèi)”指本文描述的生物標(biāo)記的任何區(qū)別部分或區(qū)別片段，例如本文描述的特定基因的剪接變體(例如，下文表IA中列出的基因)。此處，區(qū)別部分或區(qū)別片段是當(dāng)檢測(cè)時(shí)指示上文鑒定的轉(zhuǎn)錄物、cDNA、擴(kuò)增核酸或蛋白質(zhì)的存在或豐度的分子部分或片段?！吧飿?biāo)記概況”包含多個(gè)一種或多種類(lèi)型的生物標(biāo)記(例如，mRNA分子、cDNA分子、蛋白質(zhì)和/或碳水化合物或其指示等)，連同生物標(biāo)記的特征例如可測(cè)量方面(例如豐度)。生物標(biāo)記概況包含至少2個(gè)此類(lèi)生物標(biāo)記，其中生物標(biāo)記可以在相同或不同類(lèi)別中， 例如核酸和碳水化合物。生物標(biāo)記概況還可以包含至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95 或100個(gè)或更多個(gè)生物標(biāo)記。在一個(gè)實(shí)施方案中，生物標(biāo)記概況包含數(shù)百個(gè)或甚至數(shù)千個(gè)生物標(biāo)記。生物標(biāo)記概況可以進(jìn)一步包含一種或多種對(duì)照或內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。在一個(gè)實(shí)施方案中， 生物標(biāo)記概況包含充當(dāng)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的至少一個(gè)生物標(biāo)記。如本文在這個(gè)內(nèi)容中使用的，術(shù)語(yǔ) “指示”僅指其中生物標(biāo)記概況含有關(guān)于核酸、mRNA分子、cDNA分子、蛋白質(zhì)和/或碳水化合物、或任何其他形式的生物標(biāo)記，而不是生物標(biāo)記分子實(shí)體其自身的標(biāo)志、數(shù)據(jù)、縮寫(xiě)或其他相似標(biāo)記的情況。例如，本發(fā)明的示例性生物標(biāo)記概況包含表IA中的基因名稱(chēng)。
生物標(biāo)記概況中的每個(gè)生物標(biāo)記包括相應(yīng)“特征”。如本文使用的，“特征”指生物標(biāo)記的可測(cè)量方面。特征可以包括例如如示例性生物標(biāo)記概況1中舉例說(shuō)明的，來(lái)自受試者的生物樣品中生物標(biāo)記的存在或不存在示例性生物標(biāo)記概況權(quán)利要求
1.一種診斷測(cè)試受試者中的情感障礙的方法，所述方法包括評(píng)估所述測(cè)試受試者的生物標(biāo)記概況中的多個(gè)生物標(biāo)記的多個(gè)特征是否滿(mǎn)足值集合， 其中滿(mǎn)足所述值集合預(yù)測(cè)所述測(cè)試受試者具有所述情感障礙，并且其中所述多個(gè)特征是所述多個(gè)生物標(biāo)記的可測(cè)量方面，所述多個(gè)生物標(biāo)記包含表IA中列出的至少2個(gè)生物標(biāo)記。
2.權(quán)利要求1的方法，所述方法進(jìn)一步包括將所述測(cè)試受試者是否具有所述情感障礙的診斷輸出至用戶(hù)界面裝置、監(jiān)測(cè)器、可觸摸計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)、或局部或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)；或以用戶(hù)可讀形式顯示所述測(cè)試受試者是否具有所述情感障礙的診斷。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記由表IA中列出的2- 個(gè)生物標(biāo)記組成。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記由表IA中列出的3-20個(gè)生物標(biāo)記組成。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記包含表IA中列出的至少2個(gè)生物標(biāo)記。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記包含表IA中列出的至少3個(gè)生物標(biāo)記。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記包含表IA中列出的至少4個(gè)生物標(biāo)記。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)特征由對(duì)應(yīng)于表IA中列出的2- 個(gè)生物標(biāo)記的2-29個(gè)特征組成。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)特征由對(duì)應(yīng)于表IA中列出的3-15個(gè)生物標(biāo)記的3-15個(gè)特征組成。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記包含對(duì)應(yīng)于表IA中列出的至少2個(gè)生物標(biāo)記的至少2個(gè)特征。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記包含ERKl和MAPK14。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記包含Gi2和IL-lb。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記包含ARRBl和MAPK14。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記包含ERKl和ILlb。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記包含ARRBl、IL6和⑶8a。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記包含ARRB1、ODCl和P2X7。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記是核酸。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述多個(gè)生物標(biāo)記中的每個(gè)生物標(biāo)記是DNA、cDNA、擴(kuò)增的 DNA、RNA 或 mRNA。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述測(cè)試受試者的生物標(biāo)記概況中的所述多個(gè)生物特征中的特征是所述多個(gè)生物標(biāo)記中的生物標(biāo)記的可測(cè)量方面，并且關(guān)于所述特征的特征值使用 得自所述測(cè)試受試者的生物樣品進(jìn)行測(cè)定。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述特征是所述生物標(biāo)記在生物樣品中的豐度，并且所述生物樣品是全血。
21.權(quán)利要求1的方法，所述方法進(jìn)一步包括在評(píng)估步驟前構(gòu)建所述第一個(gè)值集合。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述構(gòu)建步驟包含將數(shù)據(jù)分析算法應(yīng)用于得自群體成員的特征。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述群體包含來(lái)自不具有情感障礙的第一批多個(gè)對(duì)照受試者的第一批多個(gè)生物樣品，和來(lái)自具有情感障礙的第二批多個(gè)受試者的第二批多個(gè)生物樣品。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述數(shù)據(jù)分析算法是決策樹(shù)、微陣列預(yù)測(cè)分析、多重累計(jì)回歸樹(shù)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、聚類(lèi)算法、主成分分析、最近鄰分析、線性判別分析、二次判別分析、支持向量機(jī)、進(jìn)化法、相關(guān)向量機(jī)、遺傳算法、投影追蹤或加權(quán)表決。
25.權(quán)利要求21的方法，其中所述構(gòu)建步驟生成決策規(guī)則，并且其中所述評(píng)估步驟包含將所述決策規(guī)則應(yīng)用于所述多個(gè)特征，以便測(cè)定它們是否滿(mǎn)足所述第一個(gè)值集合。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述決策規(guī)則將所述群體中的受試者分類(lèi)為(i)不具有情感障礙的受試者和(ii)的確具有情感障礙的受試者，其準(zhǔn)確度70%或更大。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述決策規(guī)則將所述群體中的受試者分類(lèi)為(i)不具有情感障礙的受試者和(ii)的確具有情感障礙的受試者，其準(zhǔn)確度90%或更大。
28.權(quán)利要求1的方法，其中所述情感障礙是雙相型障礙I、雙相型障礙II、心境惡劣障礙或抑郁障礙。
29.權(quán)利要求1的方法，其中所述情感障礙是輕度抑郁癥、中度抑郁癥、重度抑郁癥、非典型抑郁癥、憂郁抑郁癥或邊緣型人格障礙。
30.一種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品包含計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)和其中嵌入的計(jì)算機(jī)程序機(jī)制，所述計(jì)算機(jī)程序機(jī)制包含用于執(zhí)行權(quán)利要求1的方法的指令。
31.權(quán)利要求30的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中所述計(jì)算機(jī)程序機(jī)制進(jìn)一步包含指令用于將所述測(cè)試受試者是否具有所述情感障礙的診斷輸出至用戶(hù)界面裝置、監(jiān)測(cè)器、可觸摸計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)、或局部或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)；或以用戶(hù)可讀形式顯示所述測(cè)試受試者是否具有所述情感障礙的診斷。
32.—種計(jì)算機(jī)，其包含一個(gè)或多個(gè)處理器；與所述一個(gè)或多個(gè)處理器連接的存儲(chǔ)器，所述存儲(chǔ)器存儲(chǔ)用于執(zhí)行權(quán)利要求1的方法的指令。
33.權(quán)利要求32的計(jì)算機(jī)，其中所述存儲(chǔ)器進(jìn)一步包含指令用于將所述測(cè)試受試者是否具有所述情感障礙的診斷輸出至用戶(hù)界面裝置、監(jiān)測(cè)器、可觸摸計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)、或局部或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)；或以用戶(hù)可讀形式顯示所述測(cè)試受試者是否具有所述情感障礙的診斷。
34.一種測(cè)定測(cè)試受試者顯示出情感障礙癥狀的可能性的方法，所述方法包括評(píng)估所述測(cè)試受試者的生物標(biāo)記概況中的多個(gè)生物標(biāo)記的多個(gè)特征是否滿(mǎn)足值集合， 其中滿(mǎn)足所述值集合提供了所述測(cè)試受試者顯示出情感障礙癥狀的所述可能性，并且其中所述多個(gè)特征是所述多個(gè)生物標(biāo)記的可測(cè)量方面，所述多個(gè)生物標(biāo)記包含表IA中列出的至少2個(gè)生物標(biāo)記。
35.權(quán)利要求34的方法，所述方法進(jìn)一步包括將所述測(cè)試受試者顯示出情感障礙癥狀的可能性輸出至用戶(hù)界面裝置、監(jiān)測(cè)器、可觸摸計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)、或局部或遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)；或以用戶(hù)可讀形式顯示所述測(cè)試受試者顯示出情感障礙癥狀的可能性。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于診斷具有情感障礙的患者的方法和系統(tǒng)。該方法也用于預(yù)測(cè)受試者中對(duì)于情感障礙的易感性。
文檔編號(hào)G06F19/24GK102224256SQ200980142889
公開(kāi)日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2009年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月27日
發(fā)明者C·P·G·格拉爾, I·安東尼耶維克, J·B·維斯蒂森, J·塔姆, R·阿泰米什恩 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司